Medycyna Metaboliczna - 2016, Tom XX, NR 1

2 0 L AT Z C Z Y T E L N I K A M I
kwartalnik/quarterly
numer/number
1
tom/volume
XX
rok/year
2016
Metabolic Medicine - advances in research and therapy of diabetes mellitus,

obesity, atherosclerosis, endocrinopathies, metabolic diseases
Numer monograficzny
95-ta rocznica odkrycia insuliny:
1921 2016
Innowacyjne koncepcje
i zalecenia
WSPCZESNA
INSULINOTERAPIA
CUKRZYCY
Contemporary insulintherapy
of diabetes mellitus
*
Autorzy: Jan Tato, Anna Czech, Magorzata Bernas,

Zofia Szczeklik-Kumala,Waldemar Karnafel, Roman az
* dla lekarzy wszystkich specjalnoci *
Wydawca: Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej, Warszawa

Czasopismo w bazie www.medycyna-metaboliczna.pl
Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyszego 4 pkt
Index Copernicus 4,7 pkt
Punkty edukacyjne 20 pkt
Cena: 20 z, prenumerata roczna: 80 z
Innovative concepts
and recommendations
Niespenione potrzeby w leczeniu cukrzycy

moliwo regeneracji
lub zachowania czynnoci
komrki beta
systemowa
profilaktyka wstanie
przedcukrzycowym
eliminacja ubocznych
dziaa lekw
leki ukierunkowane na
pierwotne przyczyny cukrzycy
opnianie postpu choroby
bezpieczna, ciga, intensywna

kontrola glikemii
wykorzystanie potencjau redukcji

powika cukrzycy
znaczce zmniejszanie
insulinoopornoci
rejestr i program
zwalczania cukrzycy
systemowa profilaktyka
powika cukrzycy
akceptowanie terapii
wieloskadnikowej
wsparcie spoeczne i ekonomiczne
* APEL *
Zesp Redakcji Medycyny Metabolicznej iwsppracujca grupa diabetologw
apeluje do Ministra Zdrowia, rodowiska diabetologw iosb zcukrzyc oopracowanie
ipilne wprowadzenie wrealn praktyk Narodowego Programu Profilaktyki iLeczenia
Cukrzycy na lata 2016-2020 (3 miliony chorych, 5 milionw osb zagroonych cukrzyc dane International Diabetes Federation, 2013).
Dziaania spoeczne mog ograniczy stan inertia prophylactica wdiabetologii.
Medycyna Metaboliczna
Rok 2016
Tom XX
RADA NAUKOWA I PROGRAMOWA
REDAKCJA
Redaktorzy Naczelni:
Czonkowie Redakcji:
Adres Redakcji
i Wydawcy
Warunki prenumeraty
Nr 1
prof.drhab. med. Jean-Philippe ASSAL (Szwajcaria)

doc.drRudolf CHLUP (Czechy)
prof.drhab. med. Barbara CYBULSKA (Warszawa)
prof.drmed. John DAY (Anglia)
prof.drhab. Aldona DEMBISKA-KlE (Krakw)
prof.drmed. Marek GRZYWA (Rzeszw)
prof.drmed. Markolf HANEFELD (Niemcy)
prof.drhab. med. Franciszek KOKOT (Katowice)
prof.drIngrid MLHAUSER (Niemcy)
prof.drmed. Arne MELANDER (Szwecja)
prof.drhab. med. Kazimierz OSTROWSKI (Warszawa)
prof.drhab. med. Daniel POMETTA (Genewa)
prof.drhab. med. Danuta PUPEK-MUSIALIK (Pozna)
prof.drmed. Jan SKRHA (Czechy)
prof.drmed. Kazimierz WARDYN
prof.drhab. med. Jan Tato
prof.drhah. med. Anna Czech
prof.drhab. med. Elbieta Bandurska-Stankiewicz
prof.drhab. med. Tomasz Bednarczuk
drmed. Magorzata Bernas
drhab. med. Mariusz Jasik
prof.drhab. med. Waldemar Karnafel
drmed. Marek Kowrach
drmed. Zofia Szczeklik-Kumala
ul. Pocka 15C/73, 01-237 Warszawa
Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej
(c/oJ. Tato) j.taton@interia.pl
tel. kom. 506-203-860
Zamwienie prenumeraty naley przesa doRedakcji naadres:
Redakcja Medycyny Metabolicznej (c/oJ. Tato),
ul. Pocka 15C/73, 01-231 Warszawa
lub j.taton@interia.pl, tel. 506-203-860.
Naleno zaprenumerat naley opaci nafaktur, ktr dla uproszczenia
procedury w3-cim kwartale roku przele Redakcja
Koszt jednego numeru 20z, prenumerata roczna 80z.
Zastrzegamy prawo redagowania iskracania nadesanych tekstw.

Nie ponosimy odpowiedzialnoci zatre zamieszczonych reklam iogosze.
Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl
Spis treci
Contents
WPROWADZENIE
INTRODUCTORY REMARKS
Historia insuliny: jak wysiki badawcze ulepszaj losy

milionw ludzi 8
History of insulin: how the scientific efforts better

the destiny of the millions of people 8
CZ I. PATOFIZJOLOGICZNE PODSTAWY WSPCZESNYCH

KONCEPCJI INSULINOTERAPII
PART I. PATHOPHYSIOLOGICAL BASE FOR CONTEMPORARY

CONCEPTS OF INSULINTHERAPY
Fizjologia wysp trzustkowych i wydzielania insuliny: implikacje

dla insulinoterapii 14
Physiology of pancreatic islets and insulin secretion: implications

for insulintherapy 14
Dziaanie insuliny na komrki i tkanki: molekularne zaburzenia

wpywajce na skuteczno insulinoterapii 25
Actions of insulin on cells and tissues: molecular disturbances

influencing insulintherapy 25
Podstawowe i reaktywne wydzielanie i zmiany stenia insuliny

w krwi i w pynie rdmiszowym: implikacje dla insulinoterapii 31
Basal and reactive insulin secretion and fluctuations of insulin

concentration in blood and interstitial fluid: implications for
insulintherapy 31
Terapeutyczne znaczenie lekw inkretynowych: przydatno

w insulinoterapii 34
Therapeutic significance of incretin drugs: utility

in insulintherapy 34
CZ II. WSPCZESNE PREPARATY INSULINY I JEJ ANALOGW
PART II. INNOVATIVE INSULIN PREPARATIONS AND THEIR

ANALOGUES
Preparaty biotechnologicznej insuliny ludzkiej 40
Biotechnological, human insulin preparations 40
Szybko dziaajce analogi insuliny: lepsze moliwoci ksztatowania

posikowego poziomu insuliny 44
Fast-acting insulin analogues: more efficient creation of prandial

insulin levels 44
Dugodziaajce, bezszczytowe analogi insuliny 48
Long-acting, peakless insulin analogues 48
CZ III. CELE, WSKAZANIA I ALGORYTMY INSULINOTERAPII
PART III. AIMS, INDICATIONS AND ALGORHYTHMS

OF INSULINTHERAPY
Cele kliniczne, wskazania i kryteria oceny skutecznoci

insulinoterapii w rnych typach cukrzycy 58
Clinical aims, indications and efficacy assessment criteria

of insulintherapy in different types of diabetes mellitus 58
Szczeglne problemy w pocztkowym okresie leczenia insulin

lub jej analogami 66
Specific problems during the initial period of insulin

or its analogues administration 66
Postpowanie w praktyce planowej, dugotrwaej insulinoterapii 72
Planned, long-term management rules in practical insulintherapy 72
Wybr klinicznego algorytmu codziennego stosowania insuliny

lub analogw 79
Choosing the every-day clinical algorhythm of insulin

or its analogues administration 79
Insulinoterapia za pomoc zmodernizowanych, osobistych

pomp insulinowych 85
Insulintherapy with modernized, personal insulin pumps 85
Zasada patient-centered care w insulinoterapii cukrzycy 92
The principle of patient centered care in diabetes

mellitus insulinotherapy 92
CZ IV. NAGLCE OKOLICZNOCI W INSULINOTERAPII
CZ IV. INSULINTHERAPY IN DIABETIC EMERGENCY

SYNDROMES
Insulinoterapia w stanach ostrego niedoboru insuliny

hospitalizacja z powodu kwasicy ketonowej, ostrego zespou
hiperosmolarnego lub kwasicy mleczanowej 96
Insulintherapy for the acute insulin deficiency states

hospitalization due to ketotic acidosis, acute hyperosmolar
syndrome or lactic acidosis 96
Insulinoterapia w okresie okoooperacyjnym lub

w przypadkach wybranych, dodatkowych chorb 101
Insulintherapy in the peri-operative period and for selected

diseases additional to diabetes mellitus 101
CZ V. NIEPODANE DZIAANIA INSULINOTERAPII
CZ V. SIDE-EFFECTS OF INSULINTHERAPY
Profilaktyka i leczenie niepodanych dziaa insuliny

i jej analogw 106
Prophylactics and therapy of insulin or its analogues

side-effects 106
Hipoglikemia poinsulinowa: metody profilaktyki i leczenia 108
Post-insulin hypoglycemia: methods of prophylactics

and therapy 108
Insulinoterapia a ryzyko wystpienia nowotworw zoliwych 114
Insulintherapy and the risk of cancer 114

Nr 1/2016 Medycyny Metabolicznej przedstawia caoksztat problemw i zalece w zakresie wspczesnej insulinoterapii cukrzycy: patofizjologia biosyntezy i wydzielania insuliny jako podstawa fizjologicznie
ukierunkowanej insulinoterapii, przegld biotechnologicznie wytwarzanych preparatw insuliny, rnych
grup jej analogw i odpowiednich algorytmw ich stosowania w rnych okolicznociach klinicznych,
wspczesne koncepcje i zmiany w ich praktycznych zaleceniach.
Kady lekarz lub przedstawiciel innych zawodw medycznych zajmujcy si leczeniem cukrzycy znajdzie
w tym numerze wiadomoci jak optymalizowa insulinoterapi.
*
Autorzy opracowa nr 1/2016 Medycyna Metaboliczna

Wspczesna insulinoterapia cukrzycy
Profesor zw. dr. hab. med. Jan Tato by kierownikiem Katedry iKliniki Chorb Wewnetrznych iDiabetologii WUM, prorektorem WUM ds. nauki, pracowa wJoslin Clinic, Harvard Medical School wBostonie, Klinicznym Szpitalu Uniwersytetu Genewskiego iUniwersytetu wDsseldorfie, Szpitalu Diabetologicznym Steno wKopenhadze oraz Szpitalu Klinicznym Uniwersytetu
wLund, wSzwecji. By czonkiem Rady Europejskiego Towarzystwa Bada Cukrzycy iekspertem
wiatowej Organizacji Zdrowia wdziedzinie cukrzycy. Peni funkcj przewodniczcego Towarzystwa Edukacji Terapeutycznej. Jest redaktorem naczelnym czasopisma naukowego Medycyna
Metaboliczna iczonkiem rad redakcyjnych innych czasopism, rwnie zagranicznych. Autor lub
wspautor wielu prac naukowych zdziedziny chorb metabolicznych, 32 monografii zawodowo-naukowych dla lekarzy,
wtym take tumaczonych na jzyki obce, odznaczony wieloma nagrodami take midzynarodowymi.
Profesor dr hab. med. Anna Czech bya kierownikiem Katedry iKliniki Chorb Wewntrznych iDiabetologii II Wydziau Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Naley
do grona wybitnych diabetologw, opublikowaa ponad 300 prac naukowych zzakresu diabetologii ichorb metabolicznych - wtym wiele przedstawianych na zjazdach midzynarodowych.
Jest autork lub wspautork 21 monografii zawodowych inaukowych.
Jest czterokrotn laureatk nagrody ministra zdrowia za osignicia naukowe, otrzymaa take wiele innych prestiowych wyrnie. Penia funkcj konsultanta krajowego wdziedzinie
diabetologii. Bardzo aktywnie dziaa na rzecz polepszania warunkw leczenia osb zcukrzyc
ipoprawy jakoci ich ycia, za co zostaa odznaczona specjalnymi nagrodami Ministra Zdrowia iod pacjentw - Stowarzyszenia Osb zCukrzyc wPolsce.
Dr med. Magorzata Bernas jest adiunktem wKlinice Chorb Wewntrznych, Diabetologii
iEndokrynologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Naukowo ipraktycznie zajmuje si
intensywn opiek nad chorymi na cukrzyc. Jest konsultantem-diabetologiem. Jest czonkiem
zarzdu Towarzystwa Edukacji Terapeutycznej iredaguje czasopismo Medycyna Metaboliczna.
Zostaa wyrniona za osignicia badawcze aspektw psychospoecznych iedukacyjnych cukrzycy. Autorka wielu opracowa naukowych oraz monografii zawodowych zdziedziny cukrzycy
przedstawianych take zagranic.

Prof. dr hab. med. Waldemar Karnafel, kierownik Katedry iKliniki Gastroenterologii

iChorb Przemiany Materii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego wlatach 1997-2014,
od 2015 Konsultant wInstytucie Medycyny Wsi wLublinie. Autor lub wspautor 280 prac
naukowych publikowanych midzy innymi wPolskim Archiwum Medycyny Wewntrznej,
Medycynie Metabolicznej, American Journal of Gastroenterology, Diabetes Care. Wyda 35
monografii iby autorem lub wspautorem 35 monografii i118 rozdziaw wzakresie chorb
metabolicznych, przedstawi wiele doniesie naukowych na zjazdach krajowych izagranicznych. Liczba cytowa 717.
Dr med. Zofia Szczeklik-Kumala bya przez wiele lat pracownikiem iadiunktem wKatedrze
iKlinice Chorb Wewntrznych iDiabetologii II Wydz. Lek. WUM. Ma wieloletnie dowiadczenie wpraktyce diabetologicznej atake wdydaktyce uniwersyteckiej ipracach naukowych.
Opublikowaa 92 prace naukowe szczeglnie wzakresie problemw patogenezy angiopatii cukrzycowej ikardiodiabetologii. Jest czonkiem zarzdu Towarzystwa Edukacji Terapeutycznej
iczonkiem redakcji naukowego czasopisma Medycyna Metaboliczna. Przedstawiaa swoje
osignicia naukowe na wielu konferencjach wkraju izagranic. Zostaa wyrniona specjalnymi
nagrodami naukowymi idydaktycznymi.
Dr Roman az pracowa jako diabetolog przez wiele lat wKatedrze iKlinice Chorb Wewntrznych iDiabetologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego iMazowieckiego Szpitala
Brdnowskiego. Szczeglnie zajmowa si metodami optymalizacji leczenia cukrzycy iprofilaktyki naczyniowych powika. Opublikowa 32 prace naukowe oklinicznym charakterze. Jest
konsultantem- diabetologiem wII Katedrze iKlinice Poonictwa iChorb Kobiecych WUM.
uwaga
ZAPOWIED PUBLIKACJI WNUMERZE 2/2016

Wnastpnym numerze Medycyny Metabolicznej planuje si przedstawi publikacje nastpujcych problemw:
leki przeciwcukrzycowe aryzyko raka, behawioralne aspekty leczenia dietetycznego, rozszerzenie pojcia ipraktyki komunikacji lekarza zpacjentem (cukrzyca) oraz Monitor profilaktyki ileczenia powika sercowych inaczyniowych wcukrzycy zbir praktycznie ujtych zalece profilaktyki ileczenia chorb sercowo-naczyniowych
wcukrzycy, wspczesny internet wnaukowej komunikacji wdiabetologii.
Zachcamy czytelnikw do aktywnej wsppracy

WPROWADZENIE
INTRODUCTORY REMARKS
Wedug danych International Diabetes Federation liczba osb zcukrzyc stosujcych insulin na wiecie wynosi ok.
40 mln. Zuywaj oni kilkanacie ton insuliny rocznie owartoci ponad 15 mld USD.
WPolsce rejestr Narodowego Funduszu Zdrowia wroku 2014 wykaza 648 000 osb zcukrzyc leczonych insulin.
Mona oszacowa, e roczny koszt insuliny itake jej analogw, na ktry skada si suma refundacji patnej przez budet
pastwowy oraz dopaty ze strony pacjentw, przekroczy 1 mld PLN.
To s olbrzymie liczby, mimo to naley przewidywa, e wprzyszoci bd wzrasta.
Jednoczenie insulinoterapia jest przedmiotem wielu odkrywczych bada patofizjologicznych, farmakodynamicznych
ifarmakokinetycznych. Obok klasycznej insuliny projektuje si iwprowadza do praktyki liczne, nowe grupy analogw
insuliny oraz preparaty biosymilarne. Aktywny jest postp techniczny dotyczcy podawania insuliny automatyczne
osobiste pompy insulinowe sterowane systemem cigego oznaczania stenia glukozy wpynie rdtkankowym lub
ulepszone metody samokontroli glikemii. Osobiste pompy insulinowe maj obecnie mniejsze rozmiary, s atwiejsze
wuytkowaniu, sprawnie zwikszaj skuteczno ibezpieczestwo insulinoterapii.
Coraz szerszy zakres analogw insuliny umoliwia wprowadzanie bardziej indywidualnie dobieranych algorytmw
insulinoterapii. Dotycz one zarwno algorytmw zanalogami szybkimi wskojarzeniu zanalogami bardzo powolnymi jak ialgorytmw podawania tylko analogw powolnych do wytwarzania poziomu insuliny bazalnej, stosowanych
wcukrzycy typu 2.
Produkcja, formy farmakologiczne, sposoby stosowania imonitorowania wynikw insulinoterapii, atake opanowanie
problemw spoecznych iekonomicznych, jakie ona sprawia, musz by bezwzgldnie optymalne.
Ztych wzgldw konieczne jest szybkie przenoszenie najnowszych osigni bada patofizjologicznych, farmakologicznych iklinicznych do praktyki insulinoterapii cukrzycy. Umoliwiaj one tworzenie nowych koncepcji insulinoterapii, nowych klinicznych przesanek, wskaza imetod, ktre maj obecnie charakter leczenia indywidualizowanego,
skupionego na osobie pacjenta. Wymagaj odpowiedniego do takich klinicznych zada przygotowania lekarzy isystemw
opieki diabetologicznej.
Tym celom ma suy przedstawiona wsystematyczny sposb jako nr 1/2016 Medycyny Metabolicznej problematyka wspczesnych koncepcji oraz innowacji wleczeniu cukrzycy insulin lub jej analogami. Obejmuje wspczesne koncepcje tego leczenia dyskutowane wwiatowym pimiennictwie jak iwasne dowiadczenie kliniczne zespou autorskiego.
Wimieniu zespou autorskiego
Prof. zw. dr hab. med. Jan Tato
Prof dr hab. med. Anna Czech
Cele leczenia u chorych na cukrzyc typu 2

HbA1C (%) wg standaryzacji DCCT
Glukoza w osoczu krwi ylnej na czczo i przed posikami (mmol/l mg/dl)
po posikach (mmol/l mg/dl)
6,5
6,0 (110)
< 7,8 (140)
Cinienie ttnicze (mmHg)
< 130/80
Cholesterol cakowity (mmol/l mg/dl)

Cholesterol LDL (mmol/l mg/dl)
Cholesterol HDL (mmol/l mg/dl)
Cholesterol nie HDL (mmol/l mg/dl)
Trjglicerydy (mmol/l mg/dl)
< 4,5 (175)

< 1,9 (70)
> 1,0 (40) (dla kobiet wyszy o 0,275 (10)
< 3,4 (130)
< 1,7 (150)

HISTORIA INSULINY:
JAK WYSIKI BADAWCZE ULEPSZAJ LOSY MILIONW LUDZI
HISTORY OF INSULIN:
HOW THE SCIENTIFIC EFFORTS BETTER THE DESTINY
OF THE MILLIONS OF PEOPLE
Cukrzyca jest chorob, ktra od tysicleci wystpuje na wszystkich kontynentach idotyczy ludzi wszystkich ras. Ma
swoj szczegln histori.
Era staroytna pozostawia wiele dokumentw opisujcych objawy choroby odpowiadajce cukrzycy. Najstarszym,
bo pochodzcym z1550 roku p.n.e., dokumentem dotyczcym cukrzycy jest papirus przechowywany wmuzeum uniwersytetu wLipsku. Odkry go w1872 roku wLuksorze (Egipt) niemiecki egiptolog G. Ebers std nazwa papirus Ebersa. Medyczne pisma staroytnych Arabw, Chiczykw iHindusw take zawieraj opisy objaww odpowiadajcych
cukrzycy. Okoo 200 roku n.e. turecki lekarz Areteusz zKapadocji (y wlatach 130-200 n.e.) pierwszy uy okrelenia
diabeta co oznacza wjzyku greckim przeciekanie (podkrelenie faktu wypijania wikszej iloci wody ijednoczenie
oddawania wikszych iloci moczu przez osoby znieleczon cukrzyc). Pniej do tej nazwy dodano aciski przymiotnik mellitus, co oznacza osmaku miodu, sodki. Wredniowieczu wielu znanych lekarzy zajmowao si cukrzyc:
wszyscy, zpowodu braku wiedzy, zmaym powodzeniem.
Nowoczesna era bada ileczenia cukrzycy rozpocza si w1869 roku, kiedy Paul Langerhans obroni wBerlinie
prac doktorsk, wktrej wykaza istnienie wtrzustce specjalnych komrek, rozsianych jak wyspy (insula = wyspa).
czno objaww cukrzycy zpatologi trzustki po raz pierwszy dowiadczalnie udowodnili w1889 r. Oskar Minkowski iJoseph van Mering (1). Totalna pankreatektomia upsw wywoywaa wich dowiadczeniach cukrzyc. czyli
te wspzalenoci zwyspami specjalnych komrek wtrzustce, jak to opisa wczeniej Paul Langerhans, nie wiedzc
jeszcze jaka jest ich fizjologiczna rola. Wpierwszej dekadzie XX wieku znaczenie tych dowiadcze iodkry wleczeniu
cukrzycy starali si wykorzysta Georg Zuelzer wNiemczech (2) iD.A. Scott wUSA (3). Sporzdzali wycigi ztrzustki
ipodawali je osobom zcukrzyc - np. uczyni to w1906 r. Georg Zuelzer. Uzyska redukcj glikemii ale bardzo due
toksyczne dziaania jego wycigu nakazay przerwa te dowiadczenia.
Stay si one jednak przesank do zaproponowania w1909 r. przez J. de Meyera (Belgia) nazwy insuline dla wtedy
hipotetycznej substancji przeciwcukrzycowej wekstraktach ztrzustki (4).
Podobne eksperymenty wtym samym czasie wykonywa N.C. Paulescu wRumunii. Warunki jego pracy byy jednak
bardzo trudne; dowiadczenia przerwa take wybuch Iwojny wiatowej (1914) (La pancrine et le proced de sa fabrication, Brevet dìnvention No6254, Ministere de lÌndustrie du Commerce de Roumanie, 1922).
W1911 r. Ismael Kleiner (Rockefeller Institute Nowy Jork, USA) wykaza, e doylne wstrzykniecie wycigu ztrzustki, ktry przygotowywa obnia glikemi. Jednak znowu towarzyszce temu dowiadczeniu toksyczne efekty uniemoliwiay jego zastosowanie uludzi. Zpowodu braku rodkw I. Kleiner zmuszony by przerwa swoje prace (3).
W1920 r. 22-letni chirurg Frederick Grant Banting zatrudni si jako demonstrator anatomii wLondon Western University, Ontario, Kanada. Do bada nad izolacj insuliny zainspirowa go artyku The Relation of the Islets of Langerhans
to Cases of Pancreatic Lithiasis (Surgery, Gynecology and Obstetrics) napisany przez Moses Barona (5). F.G. Baunting
zapisa wtedy wswoim notatniku Diabetes Ligate pancreastic ducts of dog. Keep dogs alive till acini degenerate leaving
islets. Try to isolate the internal secretion of these to relieve glycorea (6).
Zgosi si zt ide do kierownika Katedry Fizjologii Uniwersytetu wToronto (Kanada) J.J.R. Macleoda. Ten da mu
moliwo pracy przy planowanym dowiadczeniu oraz pomoc studenta by to Charles Herbert Best. Dowiadczenia
rozpoczto 17 maja 1921 r. Polegay na podwizywaniu przewodu trzustkowego upsw inastpnie sporzdzania wycigw zpozostaej tkanki trzustki.
Wiele psw wtoku tych dowiadcze gino. Jednak udao si F.G. Bantingowi iCh. Bestowi uzyska wycig, ktry
usun objawy cukrzycy po raz pierwszy upsa Marjorie. Wtedy J.J.R. Macleod przyczy do zespou tych pionierskich
eksperymentatorw biochemika J.B. Collipa (7) zUniwersytetu Alberta (Kanada).
Po raz pierwszy przedstawili oni wyniki swoich prac iprzeciwcukrzycowy ekstrakt zwysp trzustki na konferencji
American Physiological Association 30 grudnia 1921 r. wNew Haven (USA) (8, 9).

Nastpnie przedstawianie tego rodzaju wynikw F.G. Banting iCh. Best oraz J.B. Collip powtarzali na rnych,
oficjalnych konferencjach wraz zJ.J.R. Macleodem. Nie byo jednak miedzy tymi badaczami dobrej zgody co do roli
kadego znich wodkryciu insuliny.
W1923 r. F.G. Banting iJ.J.R. Macleod otrzymali Nagrod Nobla. Banting podzieli si nagrod zBestem aMacleod
zCollipem.
Wkocu wyniki bada tego zespou wzakresie izolacji insuliny stay si punktem wyjcia dziaa nad wytworzeniem
preparatw insuliny do celw terapeutycznych podjtych przez firm Eli Lilly zIndianapolis (USA G.H.A. Cloves).
Ju wczerwcu 1922 r. wyprodukowano pierwsze preparaty insuliny do celw lecznictwa ztrzustek wieprzowych; produkcj t szybko rozwijano. Zakad Eli Lilly odwiedzi wkrtce August Krogh duski laureat nagrody Nobla, ktry
poszukiwa leku dla swojej, chorej na cukrzyc, maonki. Zpomoc utalentowanego chemika H.G. Hagedorna rozpocz
wKopenhadze (Dania) w1923 r. produkcj insuliny wNordisk Insulin Laboratory (9).
Produkcja insuliny, doskonalenie jej preparatw, wiatowe upowszechnienie insulinoterapii a do obecnego wytworzenia analogw byo zawsze - od tych czasw, obecnie ibdzie wprzyszoci bardzo aktywne inaukowo nowatorskie.
Obecnie produkcja insuliny ztrzustek zwierzcych odesza do historii. Wpnych latach 70-tych rozpoczto produkcj
ludzkiej insuliny za pomoc technologii zuyciem odpowiedniego, rekombinowanego DNA wczonego do genotypu
bakterii np. Escherichia coli. Bakterie wytwarzaj wtedy ludzk insulin. Pierwsze tego rodzaju biotechnologiczne preparaty insuliny ludzkiej wprowadzono do lecznictwa w1982 r.
Postpy inynierii genetycznej umoliwiy producentom wprowadza zmiany wsekwencji aminokwasw wczsteczce
ludzkiej insuliny. Tego rodzaju dziaania umoliwiy uzyskiwanie zmienionych wbudowie czsteczek insuliny, ktre
wykazyway inne farmakokinetyczne cechy anieli czsteczki natywnej insuliny ludzkiej. Stworzono wten sposb grup
analogw insuliny. W1990 r. pojawi si pierwszy analog insulina Lispro, ktry mia szybsze ikrtsze dziaanie anieli
konwencjonalna insulina ludzka wroztworze (10, 11). Wlad za tym osigniciem pojawio si do celw klinicznych
wiele innych analogw insuliny oszybkim lub powolnym dziaaniu (12) (tab. 1).
Tab 1. Kronika wydarze w zakresie doskonalenia produkcji insuliny jako leku
Rok
Osignicie
Badacze
1922
Pierwsze kliniczne zastosowanie insuliny
Hospital for Sick Children,

Toronto
1926
Otrzymanie insuliny w stanie krystalicznym
Abel
1928
Stwierdzenie, e insulina jest biakiem
Wintersteiner i wsp.
1934
Zastosowanie cynku do krystalizacji insuliny
Scott
1936
Uzyskanie insuliny protaminowej
Hagedorn i wsp.
1936
Uzyskanie insuliny cynkowo-protaminowej
Scott i Fisher
1946
Uzyskanie insuliny izofanowej (NPH)
Krayenbhl i Rosenberg
1949
Rekrystalizacja (oczyszczanie) zmniejsza liczb odczynw alergicznych
Jorpes
1951-52
Uzyskanie preparatw insuliny typu Lente
Hallas-Mller i wsp.
1959
Uzyskanie preparatu mieszaniny insuliny o dwufazowym szczycie dziaania

(Rapitard)
Schlichtkrull
1961
Uzyskanie preparatu insuliny w roztworze o odczynie obojtnym
Schlichtkrull i wsp.
1966
Wykazanie za pomoc elektroforezy dyskowej heterogennoci preparatw

insuliny
Mirsky i Kawamura
1961
Wykrycie proinsuliny
Steiner
1970
Wytworzenie insuliny monokomponentnej (wysokooczyszczonej)
Schlichtkrull i wsp.
1974
Wprowadzenie cigego wlewu insuliny pompa insulinowa
Pfeiffer i wsp., Albisser i wsp.
1979-84
Uzyskanie ludzkiej insuliny
Goedler i wsp., Chance i wsp.,

Marcussen i wsp.
1980-82
Implantacja pomp insulinowych, udoskonalenie zewntrznych pomp

insulinowych
Buchwald i wsp., Irsigler i wsp.,

Scheda i wsp.

Rok
Osignicie
Badacze
1985-88
Wytworzenie technologii biosyntezy insuliny ludzkiej przez rekombinowane

paeczki okrnicy (Escherichia coli) wiele preparatw
Chance i wsp. (Eli Lilly),

Goedel i wsp.
1986
Biotechnologiczne otrzymywanie ludzkiej insuliny przez rekombinowane

drode piekarskie (Sacharomyces cerevisiae) wiele preparatw
Marcussen i wsp.
(Novo-Nordisk),
Thim i wsp. (Novo-Nordisk)
1996-1999
Wprowadzenie izofanowej, krystalicznej formy analogw insuliny
Brange i wsp. (Novo-Nordisk)
2000
Zastosowanie w lecznictwie fabrycznie przygotowanych mieszanin szybkich

analogw insuliny Lis 28 Pro 29 (Humalog Eli Lilly) i powolnej, izofanowej
formy tego analogu Humalog-NPL
Liczne zespoy badawcze

Eli Lilly (USA)
2000
Wprowadzenie do lecznictwa szybkiego analogu insuliny Aspart B 28 (Novo

Rapid Novo Nordisk) i powolnego preparatu Lis B 29 tetradecanoyl
des B 30 (z ligandem reszta kwasu mirystynowego) preparat insuliny
Detemir Novo Nordisk
Marcussen i zespoy
Novo Nordisk (Dania)
2001
Wprowadzenie do lecznictwa insuliny 21 A Gly 30 Ba L Arg 30 B

L Arg (HOE 901), powolnego analogu insuliny insulina Glargine (Lantus
Sanofi-Aventis)
zespoy Sanofi-Aventis (Niemcy)
2008 2010 - 2015
Wprowadzenie do praktyki leczniczej analogw GLP-1 oraz inhibitorw

DPP-4, analogw insuliny o bardzo szybkim dziaaniu oraz analogw o bardzo
przeduonym dziaaniu
wiele zespow
PRODUKCJA INSULINY WPOLSCE

Produkcj insuliny wPolsce rozpoczto ju wr. 1924 r. wPastwowym Zakadzie Higieny wWarszawie. Wtym zakresie istotne zasugi organizacyjne ma dyrektor dr Jzef Celarek. Pocztkowo problemem produkcji insuliny zajmowa
si pniejszy odkrywca witamin Kazimierz Funk. Najbardziej istotny wkad wnis in. Tomasz Spasowicz. Zdoby
on dowiadczenie zarwno wKanadzie, jak iStanach Zjednoczonych. Wykorzysta je skutecznie przy doskonaleniu
produkcji insuliny wPolsce (10).
Obecnie wiele preparatw insuliny wytwarzaj metodologi biotechnologiczn Zakady Polfa wTarchominie koo
Warszawy oraz take Zakady Bioton (tab. 2).
Tab 1. Kronika wydarze w zakresie doskonalenia produkcji insuliny jako leku w Polsce.
Rok
Osignicie
Badacze
1924
Pocztek wytwarzania insuliny
Pastwowy Zakad Higieny. Warszawa.

Kazimierz Funk, Jzef Celarek, Tomasz
Spasowicz i inni
1953
Odnowienie produkcji insuliny
Tarchomiskie Zakady Farmaceutyczne

Polfa Tarchomin S.AwWarszawie,
Zjednoczenie Wytwrni Surowic
iSzczepionek Biomed wWarszawie
1993
Uzyskanie wysoko oczyszczonych preparatw insuliny wieprzowej

serii WO-S 6 rodzajw preparatw, w tym NPH i preparaty
cynkowe oraz mieszanki Isomix 3, 4 i 5

Polfa Tarchomin S.A, Zesp Fabryczny,
Warszawa
Badania kliniczne: Artur Czyyk i zesp,
Jan Tato, Anna Czech i zesp, inne
zespoy
10

Rok
Osignicie
Badacze
2000
Uzyskanie serii preparatw insuliny ludzkiej, Gensulin

biotechnologiczn metod rekombinacji szczepw paeczki okrnicy
Bioton Sp. z o.o., Instytut Antybiotykw

i Biotechnologii w Warszawie,
Bioton Sp. z o.o. (Macierzysz k. Warszawy);
Piotr Borowicz, M. Jaromiska,
L. Karabin i zesp
Badania kliniczne:
Jan Tato, Anna Czech i zesp,
Waldemar Karnafel i zesp,
Jzef Drzewoski i zesp i inne zespoy
2004
Wprowadzenie serii preparatw insuliny ludzkiej otrzymywanych

metod biotechnologiczn

Polfa Tarchomin S.A w Warszawie,
Badania kliniczne:
Jan Tato, Anna Czech i zesp,
inne zespoy,
Jzef Drzewoski i zesp
Badanie obserwacyjne analizujce stosowanie insulin z serii

Gensulin - Progens first. step
Wielu badaczy
Opracowanie zbiorcze pod red. Anny Czech
Badanie obserwacyjne oceniajce skuteczno ibezpieczestwo

leczenia za pomoc preparatw insuliny Polhumin
Opracowanie zbiorcze pod red. Jana

Tatonia
FLAME OF HOPE
W1989 r. krlowa Elbieta (Anglia) zapalia wssiedztwie Banting House National Historic Site wOntario (Kanada)
Pomie nadziei (Flame of Hope), ktry ma si pali a do momentu wynalezienia sposobu cakowitego wyleczenia
cukrzycy. Jak dotd pomie ten si pali iwzywa do intensyfikacji naukowych bada wdiabetologii.
PIMIENNICTWO
1. Mering J Von, Minkowski O, Diabetes mellitus nach pankreasextirpation. Arch Exp. Pathol Pharmacol (Leipzig) 26,
371-87, 1890.
2. Zelzer GL, ber Versuche einer spezifischen Ferment-therapie des Diabetes. Zeit fr Exp Path und Ther 1908, 307.
3. Bliss M: The Discovery of Insulin, Toronto, McClelland and Stewart, 1982, Chicago, University of Chicago Press,
1983.
4. De Mayer J, Contribution lètude de la pathognie du diabte pancreatique, Arch Int de Physiologie 121-80, 1909.
5. Barron M, The relation of the islets of Langerhans to diabetes with special reference to cases of pancreatic lithiasis.
Surg Gyn Obst 31, 437-48, 1920.
6. Banting Notebook: 1920-21, Fisher Rare Book Library. University of Toronto, Toronto, Canada.
7. Collip JB, The original method as used for the isolation of insulin in semipure form for the treatment of the first
clinical cases, J Biol Chem LV, XI-XII, 1923.
8. Bliss M, The History of Insulin, Diabetes Case, 1993, 16, Suppl 3, 4 (December).
9. anting FG, Best CH, The internal secretion of the pancreas. J Lab Clin Med 7, 256-71, 1922.
10. Tato J, Czech A, Wieki ucz, Historia bada ileczenia cukrzycy, Termedia Wyd. Medyczne, Pozna, 2011.
11. Strachan MWJ, Frier BM, Insulin Therapy, Springer, 2013.
12. Karamitos DT, The story of insulin discovery, Diabetes Res Clin Pract, 92, 2011, S2.
13. Sanders LJ, From Thebes to Toronto and 21st century: an incredible journey, Diabetes Spectrum 2002, 15, 56.
14. Di Mario U, Leontti F, Pugliese G iwsp.: Diabetes in the New Millenium. Chichester, John Wiley and Sons, New
York 2000.
15. Umpierrez GE (red.), Therapy for Diabetes Mellitus, wyd. 6, American Diabetes Association, Alexandria, Virginia,
USA, 2014.
11
NOVO-NORDISK dowiadczenie iprzyszo dla dobra osb zcukrzyc

Historia firmy NOVO-NORDISK rozpocza si w1921 roku, bezporednio po odkryciu insuliny przez F.G. Bantinga, Ch. H. Besta iJ.J.R. Macleoda wKanadzie. Dr Marie Krogh, jako lekarz iosoba zcukrzyc, wraz ze swoim
mem Augustem Krogh, laureatem nagrody Nobla wdziedzinie fizjologii, od razu docenili znaczenie tego odkrycia
iuzyskali zezwolenie na produkcj insuliny wDanii. Przekonali do tego zamiaru Hansa Ch. Hagedorna pniejszego
twrc insuliny protaminowej.
Obok produkcji preparatw insuliny zaoyciele firmy NOVO-NORDISK od pocztku rozwijali specjalistyczn
opiek nad osobami zcukrzyc. Tworzyli odpowiednie fundacje oraz zaoyli szeroko znany szpital diabetologiczny
Steno Memorial Hospital wKopenhadze.
Wzakresie bezporedniej opieki dla chorych firma NOVO-NORDISK wytworzya seri oryginalnych penw
insulinowych, atake zrealizowaa specjalne programy badawcze ispoeczne jak np. program DAWN.
Aktualnie oferta preparatw insuliny NOVO-NORDISK jest niezwykle bogata. Obejmuje biotechnologiczne insuliny ludzkie oraz analogi insuliny ornym farmakokinetycznym profilu. Umoliwiaj one tworzenie, indywidualnie przystosowanych do potrzeb pacjentw, algorytmw insulinoterapii bazalnej oraz algorytmw insulinoterapii
intensywnej.
Insulinoterapia bazalna obejmuje pacjentw zcukrzyc, ktrzy stosuj insulinoterapi do wytworzenia skutecznego
terapeutycznie poziomu insuliny wcigu caej doby za pomoc 1 wstrzyknicia.
Insulinoterapia intensywna polega na wytwarzaniu poziomw insuliny bazalnej (midzyposikowej) oraz naladujcych fizjologi doposikowych zwyek insuliny.
Do tych celow NOVO-NORDISK oferuje peny zakres moliwoci. S to biotechnologiczne insuliny ludzkie
Actrapid Penfill (1), Insulatard Penfill oraz ich dwufazowe mieszanki jak Mixtard 30, 40 i50 Penfill, dajce midzyposikowe idoposikowe stenia insuliny we krwi (2).
Bardzo wybitnym osigniciem wumoliwieniu stosowania insulinoterapii s oryginalne analogi insuliny wytwarzane przez NOVO-NORDISK. S to szybkie analogi jak NovoRapid-Penfill (3, 4) iwolne analogi jak Levemir
(5) oraz insulina degludec (Tresiba) (6, 7). Insulin NovoRapid podaje si bezporednio przed posikami, wczasie
albo te bezporednio po posiku. Wolne analogi podaje si 1 raz dziennie niezalenie od posiku. NOVO-NORDISK
oferuje take seri mieszanek analogu szybkiego ianalogu protaminowego. S to preparaty dajce szybki szczyt doposikowego przyrostu insuliny we krwi idugotrwae, midzyposikowe jej stenie NovoMix 30 (30% szybkiego
analogu) oraz NovoMix 50 (50% szybkiego analogu) (8, 9).
Unikalna struktura insuliny degludec pozwala na uzyskiwanie nowych koformulacji analogw insuliny, zarejestrowanych przez EMA (European Medicine Agency). S to:
1. R
yzodeg - koformulacja insuliny degludec oraz insuliny aspart. Lek czy unikalne cechy obu insulin zapewniajc wyrwnanie glikemiczne przy niskim ryzyku hipoglikemii (10).
2. Xultophy - koformulacja insuliny degludec oraz liraglutydu. Lek nie powoduje przyrostu masy ciaa, zapewnia
doskonae wyrwnanie glikemiczne przy bardzo niskim ryzyku hipoglikemii (11).
NOVO-NORDISK jest take pionierem wwytwarzaniu terapeutycznych inkretyn. Analogiem glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) jest Liraglutyd (Victoza) modyfikacja czsteczki wydua okres ptrwania tej inkretyny
do 14 godzin. Victoza podawana jest raz dziennie; powodujc redukcj HbA1C ijednoczenie spadek masy ciaa
wcukrzycy skojarzonej zotyoci. Dodatkowo notowano obnienia skurczowego cinienia ttniczego (2).
Preparaty insuliny ijej analogw oraz inkretyny firmy NOVO-NORDISK zapewniaj osiganie optymalnej jakoci
leczenia cukrzycy.
NOVO-NORDISK czy dla dobra osb zcukrzyc wielkie dowiadczenie iaktualny rozwj insulinoterapii dla
dobra pacjentw teraz iwprzyszoci.
Referencje:
1. Actrapid EMEA/H/C/000424 IG/0642. 2. Mixtard - EMEA/H/C/000428-WS0454. 3. NovoRapid - EMEA/
H/C/000258 IG/0642. 4. Heller SR, Colagiuri S, Vaaler S iwsp, Hypoglycemia with insulin aspart: adouble-blind,
randomised, crossover trial in subjects with Type 1 diabetes, Diabet Med. 2004, 21(7), 769-75. 5, Levemir - EMEA/
H/C/000528 II/0070.
6. Tresiba EMEA/H/C/0002498 N/0016. 7. Ratner RE, Gough SC, Mathieu C iwsp. Hypoglycemia risk with
insulin degludec compared with insulin glargine in type 2 and type 1 diabetes: apre-planned meta-analysis of phase 3
trials, Diabetes Obes Metab. 2013, 5(2), 175-84, doi: 10.1111/dom.12032. 8. NovoMix - EMEA/H/C/000308 N/0083.
9. Davidson JA, Liebl A, Christiansen JS iwsp., Risk for nocturnal hypoglycemia with biphasic insulin aspart 30
compared with biphasic human insulin 30 in adults with type 2 diabetes mellitus: ameta-analysis, Clin Ther, 2009,
31(8), 1641-51. 10. Ryzodeg - EMEA/H/C/002499 N/0015. 11. Xultophy - EMEA/H/C/002647 II/0002. 12. Victoza - EMEA/H/C/001026 WS/0778.
12

I.
PATOFIZJOLOGICZNE PODSTAWY
WSPCZESNYCH KONCEPCJI
INSULINOTERAPII.
PATHOPHYSIOLOGICAL BASE
FOR CONTEMPORARY CONCEPTS
OF INSULINTHERAPY.
Metabolizm komrek itkanek organizmu ludzkiego jest podstaw jego ycia izdrowia. Podlega wielu regulacyjnym
mechanizmom, ktre go adaptuj do zmiennych yciowych potrzeb. Fizjologiczny zakres tych mechanizmw yciowych
jest wieloskadnikowy. Wrd nich szczegln rol peni regulacyjne wpywy insuliny gwnego hormonu anabolizmu,
wytwarzania energii, ywotnoci iwzrostu komrek itkanek organizmu.
Niedobr biosyntezy, wydzielania idziaania insuliny jest gwn przyczyn powstawania objaww cukrzycy, zagroenia ycia izdrowia zjej powodu. Wczci Itego opracowania przedstawiono zarys molekularnych mechanizmw
biosyntezy, wydzielania idziaania insuliny.
Umoliwia on uzyskanie odpowiedzi na nastpujce zasadnicze pytanie:
Jak stosowane do substytucji patogennego niedoboru insuliny wspczesne koncepcje itechniki insulinoterapii cukrzycy
mog si zbliy do celw fizjologicznych leczenia?
FIZJOLOGIA WYSP TRZUSTKOWYCH

I WYDZIELANIA INSULINY:
IMPLIKACJE DLA INSULINOTERAPII
PHYSIOLOGY OF PANCREATIC ISLETS AND INSULIN SECRETION:
IMPLICATIONS FOR INSULINTHERAPY
Insulina jest jednym zhormonw najsilniej iwielokierunkowo regulujcych metabolizm iwzrost komrek. Jej
dziaania maj dwukierunkowy charakter.
Wstanie midzyposikowym (fasting state) wydzielanie insuliny, jej stenie we krwi iwpynach midzykomrkowych oraz dziaanie na receptory komrkowe
zmniejsza si. Powoduje to przewag dziaania czynnikw uwalniajcych substraty energetyczne zich zapasw
pobudzenie adrenosympatyczne, zwikszenie dziaania
katecholamin, kortyzolu, glukagonu, hormonu wzrostu
iodpowiednich cytokin nasila katabolizm. Pojawia si
nasilenie lipolizy, glikogenolizy iproteinolizy.
Ryc. 1. Kierunki wpyww regulacyjnych insuliny na metabolizm wtroby, mini i tkanki tuszczowej.
14

Ryc. 2.
Schemat budowy wyspy trzustkowej. Komrki beta pozostajc w cisej cznoci

z innymi komrkami. Kada wyspa ma arteriol doprowadzajc krew, sie woniczek
Ryc. 2. Schemat budowy wyspy
trzustkowej.
Komrki pozostaj w cisej cznoci z innymi komorkami. Kada wyspa ma
i yk
odprowadzajc.
arteriol doprowadzajc krew, sie woniczek i yk odprowadzajc.
Odwrotnie, wokresie przyjmowania posikw (fed

state) wchaniane zprzewodu pokarmowego substraty
metaboliczne pobudzaj wydzielanie insuliny, nasilaj si
procesy anaboliczne, zwiksza si dziaanie regulatorw
anabolicznych pobudzenie parasympatykomimetyczne,
zmniejszenie wpywu katecholamin, kortyzolu, glukagonu,
dziaanie odpowiednich anabolicznych cytokin komrkowych. Powstaje nasilenie lipogenezy, glikogenosyntezy
i proteinosyntezy. Te zmiany daj impulsy wzrostowe
irozwojowe komrek (1, 2, 3). Pojawia si zwikszenie
transportu glukozy do komrek.
Dziaanie insuliny jest modyfikowane przez indywidualny poziom insulinowraliwoci czyli odwrotnie
insulinoopornoci komrek i tkanek. Moe ona by
wgranicach fizjologicznych niska lub wwarunkach patologicznych wysoka.
Wcukrzycy powysze fizjologiczne procesy regulacji
metabolizmu s patologicznie zmienione. Niedobr biosyntezy iwydzielania insuliny lub nadmierny wzrost insulinoopornoci, albo obydwa te procesy jednoczenie, powoduj przewag procesw katabolizmu. Mog one mie
charakter oglny lub odnosz si do niektrych narzdw
iukadw, np. do metabolizmu wtroby lub mini.
Do celw efektywnego stosowania insulinoterapii,
wskazane jest przypomnienie podstawowych informacji
dotyczcych komrek wysp trzustkowych.
Struktura ifunkcje wysp trzustkowych czy insulinoterapia moe je zastpi?
Wyspy trzustkowe charakteryzuj si szczeglnymi
strukturalnymi ifizjologicznymi cechami, jak:
W12-14 tygodniu ycia podowego trzustka jest ju
uksztatowana ipodejmuje funkcj wydzielnicz,
Trzustka zdrowego czowieka zawiera 1-3 miliony
wysp.
rednica przecitnej wyspy wynosi 200 m, znajduje si

wniej 3-5 tys. komrek. Wrd nich mona wyrni
8-10 rodzajw wyspecjalizowanych komrek: komrki
wydzielajce insulin, -glukagon, -somatostatyn; inne
komrki wydzielajce gastryn, peptyd trzustkowy (PP),
oraz inne jeszcze nie zbadane dokadnie hormony. Komrki stanowi 70% komrkowej populacji wysp (5, 6).
Kada komrka ma bezporedni styczno zukadem
wrotnym naczy wosowatych atake komunikuje si
z innymi komrkami ukadu wyspowego, szczeglnie
zkomrkami wydzielajcymi glukagon. Moliwe jest
zobrazowanie strukturalnych pocze midzy komrkami. Insulina wydzielana jest do krenia wrotnego,
jej stenie wkrwi wrotnej jest 2-4 razy wiksze anieli
wobwodowej.
Wyspy endokrynnych iparakrynnych komrek wobrbie trzustki stanowi wieloskadnikowy ukad czynnociowy. (ryc. 2).
Wbezporedniej cznoci zkomrkami pozostaj
zakoczenia nerwu bdnego (acetylocholina) iukadu adrenergicznego (katecholaminy), atake ukadu nerwowego
muskarynowego (muskaryna). Pomidzy poszczeglnymi
komrkami istniej wewntrzne poczenia isygnalizacja ich czynnociowego stanu, np. pobudzenie komrek
przenosi si wtrnie na komrki . Wdrugiej fazie poposikowej hiperglikemii pojawia si zwyka wydzielania
glukagonu. Wwyspach znajduj si take komrki odotd
niesprecyzowanym charakterze, wydzielane s take peptydy onie wyjanionym znaczeniu. Mog one wpywa na
czynnociowy stan komrek (7).
Komrki .
Wprzecitnej wyspie znajduje si 3-5 tysicy komrek
(ryc. 3).
S uoone wjej centrum, wsznurach usytuowanych
w stosunku do sieci woniczek krwiononych w ten

15
Ryc. 3. Mikroskopia elektronowa cytoplazmy komrki

(zamraanie, fragmentaryzacja, powiekszenie 100 000),
widoczne ziarnistoci insuliny.
Ryc. 4.
sposb, e kada komrka ma bezporedni kontakt

zwoniczk.
Charakterystyczne cechy metaboliczne komrki to:
dekarboksylacja aminokwasw do biogennych amin
(naley do ukadu APUD- amine precursors uptake and
aminoacid decarboxylation),
zmienno potencjau elektrycznego (jak neurocyty),
obecno receptora dla toksyny tca,
niska replikacja,
zawarto glukozo-6-fosfatazy i glukokinazy (jak
hepatocyty),
zoone unerwienie: adrenergiczne, acetylocholinergiczne, muskarynowe, dopaminergiczne, wraliwe na
endogenne opioidy,
czynnociowa reakcja na wiele hormonw: inkretyny, katecholaminy, glukagon, somatostatyna, hormon
wzrostu, prostaglandyny (hamowanie lub modulowanie
przez PGE2), zwrotne zmniejszenie wydzielania wreakcji na egzogenn insulin ipeptyd C,
obecno receptorw dla substratw: glukoza, aminokwasy, niektre kwasy tuszczowe,
Budowa ludzkiej proinsuliny. Insulina i peptyd C poczone s ze sob w dwch miejscach za porednictwem
cznikw dwudpeptydowych. Po zadziaaniu enzymu trypsynopodobnego (jasne strzaki) i kilku kolejnych reakcji
Ryc. 4.
Budowa ludzkiej przez
proinsuliny.
Insulina
i peptyd C poczone s ze sob(ciemne
w dwchstrzaki)
miejscachpowstaj
za porednictwem
cznikw
katalizowanych
enzymy
karboksypeptydazopodobne
heterodimeryczna
dwupeptydowych. Po zadziaaniu enzymu trypsynopodobnego (jasne strzaki) i kilku kolejnych reakcji katalizowanych przez enzymy
czsteczka (AB) insuliny
peptyd
C. heterodimeryczna czsteczka (AB) insuliny oraz peptyd C.
karboksypeptydazopodobne
(ciemneoraz
strzaki)
powstaj
16

wybircza wraliwo na toksyny iwirusy: alloksan,

streptozotocyna, niektre pestycydy, np. Vacor, specyficzne wirusy -cytotropowe.
Gen insuliny.
Gen insuliny jest zlokalizowany na krtkim ramieniu
chromosomu 11 (11p/15.5) pomidzy genem hydroksylazy
tyrozyny agenem IGF-2.
Jego funkcj jest transkrypcja zwytworzeniem mRNA
dla preproinsuliny. Z jdra komrki odpowiednie
mRNA przenika do cytoplazmy. Tam inicjuje ireguluje
biosyntez preproinsuliny. Czsteczka preproinsuliny ju
wRER (szorstka siateczka endoplazmatyczna - rough
endoplasmic reticulum) podlega dziaaniu endopeptydaz, odcinajcych kolejno pierwszy, sygnalny segment
peptydowy zpowstaniem proinsuliny oraz drugi segment
peptydowy (peptyd C) zpowstaniem czystej insuliny.
Badania funkcji genu insuliny s jak dotd fragmentaryczne (10).
Hormony komrki .
Insulina ipokrewne peptydy.
Komrka wydziela do krwi insulin, peptyd C, proinsulin oraz intermediat 1 proinsuliny (proinsulina rozszczepiona wpozycji 31, 32) i wmaej iloci intermediat II proinsuliny (proinsulina rozszczepiona wpozycji
64, 65) (ryc. 4).
W kadej komrce naliczy mona okoo 10 000
ziarnistoci wydzielniczych. Odrni mona ziarnistoci niedojrzae, zawierajce przewanie proinsulin oraz
ziarnistoci dojrzae zawierajce insulin. Enzymatyczne
oddzielanie peptydu C od proinsuliny wdojrzewajcych
ziarnistociach wydzielniczych komrek iwytwarzanie
wten sposb insuliny umoliwia jej krystalizacj. Krysztay insuliny nie podlegaj degradacji przez lizosomy; ztego
powodu komrka moe spichrza insulin. Dojrzaa ziarnisto komrki jest skupiskiem krysztaw insuliny.
Wjednej ziarnistoci znajduje si ok. 200 tys. skrystalizowanych czsteczek tego hormonu.
Preproinsulina. Bezporednim, istniejcym zaledwie
kilka minut produktem translacji insulinowego mRNA jest
duy polipeptyd omasie czsteczkowej 11 500 Da, zawierajcy po N-kocowej stronie o23 aminokwasy wicej ni
proinsulina - jest to preproinsulina. Mikrosomalna proteaza
bardzo szybko odcina wspomnian wyej cz acucha
powstaje wtedy proinsulina, ktrej masa czsteczkowa
wynosi 9000 Da.
Proinsulina. Jest ona spiralnie zwinitym polipeptydem, w ktrym acuch A i B insuliny s poczone
peptydem C. Proinsulina, wpewnym stopniu, krzyowo
wie si zprzeciwciaami przeciwinsulinowymi. Wykazuje nie wicej ni 3-5% biologicznej aktywnoci natywnej insuliny. Proinsulina gromadzi si wobrbie aparatu
Golgiego wpostaci zawartoci maych pcherzykw. Jest
to ju forma spichrzania hormonu ipocztek rdkomrkowego jego transportu wkierunku bony komrkowej
(emiocytoza).
Proinsulina stanowi okoo 2-5% oglnej iloci hormonu
wydzielanego do krwi przez komrki . Jej okres ptrwania wosoczu jest jednak owiele duszy anieli insuliny.
Ztego powodu stenie wosoczu jest odpowiednio wiksze istanowi 10-15% insulinopodobnej radioimmunochemicznej aktywnoci osocza (7, 13).
Peptyd C. Wrdkomrkowych pcherzykach proinsulina pod wpywem swoistej proteazy ulega rozkadowi do czsteczki insuliny ipeptydu C. Ludzki peptyd C,
zawierajcy 23 aminokwasy, rni si jakociowo np. od
wieprzowego peptydu C a 10 aminokwasami izawiera o2
aminokwasy mniej, podczas gdy rnica midzy insulin
ludzk awieprzow dotyczy tylko 1 aminokwasu. Dotd
peptydowi C nie przypisuje si swoistej roli hormonalnej
zwyjtkiem zwrotnego hamowania wydzielania insuliny.
Istniej jednak badania sugerujce inne, fizjologiczne efekty peptydu C.
Insulina. Czsteczka insuliny jest zbudowana z2 acuchw polipeptydowych oznaczonych literami AiB, poczonych dwoma mostkami dwusiarczkowymi. Dodatkowy,
trzeci mostek dwusiarczkowy utworzony jest midzy resztami aminokwasw wpozycji 6 i11 acucha A. Skada si
wsumie z51 aminokwasw acuch Az21, aacuch B
z30 aminokwasw (ryc. 5).
Masa czsteczkowa insuliny ludzkiej wynosi 5808 Da:
punkt izoelektryczny odpowiada pH 5,35. Sekwencja aminokwasw wczsteczce jest staa. Jest ona waciwie jednakowa winsulinach wszystkich gatunkw zwierzt, zwyjtkiem aminokwasw wpozycjach 4, 8, 9 i10 acucha
Aoraz wpozycjach 1, 2, 3, 27, 29 i30 acucha B. Kady
gatunek zwierzt charakteryzuje si jednym rodzajem insuliny. Uszczurw stwierdzono jednak pojawienie si 2
typw insuliny (IiII), ktre rni si od siebie rodzajem
aminokwasu wpozycji 29 acucha B. Aktywno biologiczna czsteczki insuliny utrzymuje si pomimo usunicia grupy aminowej zasparaginy karboksylowego koca
acucha A. Usunicie alaniny zkarboksylowego koca
acucha B powoduje zmniejszenie aktywnoci ook. 30%.
Jeli usun ztego koca acucha Aasparagin irwnie
zkarboksylowego koca acucha B alanin to czsteczka
insuliny traci ok. 95% aktywnoci.
Jak wynika zbada krystalograficznych promieniami
rentgenowskimi, podstawow jednostk strukturaln krystalicznej insuliny jest heksaner zbudowany z3 dimerw
uoonych wok 2 atomw cynku. Po wstrzykniciu insuliny wtkance podskrnej heksametry dysocjuj do dimerw imonomerw.
Emiocytoza.
Jest to wydalanie insuliny zkomrki . Zwizana ze
ciank pcherzykw proteaza ju w obrbie aparatu

17
Ryc. 5.
Wzr chemiczny insuliny ludzkiej.
Ryc. 5. Wzr chemiczny insuliny ludzkiej.
acuch A
21 aminokwasw
Golgiego rozbija proinsulin na rwnomolarne iloci insuliny ipeptydu C. Wmiar trwania tego procesu insulina
gromadzi si wraz zcynkiem wcentrum pcherzykw,
apeptyd C na ich obwodzie. Wcytozolu specjalny ukad
mikrokanalikowy, o szerokoci kanalikw ok. 24 m,
zbudowany zbiaka zwanego tubulin, zapewnia waciwe przesuwanie si ziarnistoci insulinowych. Wpobliu
bony plazmatycznej grupa mikrofilamentw, zbudowanych zkurczliwego biaka tubuliny, aktywnie otacza sieci
pcherzyk zziarnistoci sekrecyjn. Wsplnym dalszym
mechanizmem sekrecji jest wejcie wapnia do komrki
iwywoanie skurczu mikrofilamentw. Nastpuje ruch ziarnistoci a do granicy zbon plazmatyczn, fuzja otoczki
ziarnistoci zbon iwydalanie ziarnistoci do przestrzeni
pozakomrkowej. Ten wanie proces zwany jest emiocytoz. Interesujce jest, e wtoku syntezy iwdrwki
ziarnistoci insulinowej wcytoplazmie, szczeglnie pod
wpywem pobudzenia sekrecji insuliny, zwiksza si liczba
cisych czy midzy przylegajcymi do siebie komrkami
endokrynnymi. Znaczenie tego faktu nie jest jasne (7).
Biosynteza iwydzielanie amyliny.
Komrki wydzielaj te amylin wsposb czynnociowo skorelowany zsekrecj insuliny (13).
18
Phenylalanine
Valine
Asparagine
Glutamine
Histidine
Leucine
Cysteine
Glycine
Serine
Glycine
Isoleucine
Valine
Glutamic Acid
Glutamine
Cysteine
Cysteine
Threonine
Serine
Isoleucine
Cysteine
Serine
Leucine
Tyrosine
Glutamine
Leucine
Glutamic Acid
Asparagine
Tyrosine
Cysteine
Asparagine
Histidine
Leucine
acuch B
30 aminokwasw
Valine
Glutamic Acid
Alanine
Leucine
Tyrosine
Leucine
Valine
Cysteine
Glycine
Glutamic Acid
Arginine
Glycine
Phenylalanine
Phenylalanine
Tyrosine
Threonine
Proline
Lysine
Threonine
Amylina jest polipeptydem zoonym z37 aminokwasw. Jej masa czsteczkowa wynosi 3905 Da. Swoj budow chemiczn przypomina czsteczki peptydw zwizanych zgenem kalcytoniny (CGRP): maj one t sam
wielko, wpoowie identyczn sekwencj aminokwasw,
przechodz podobne modyfikacje potranslacyjne - doczenie grupy amidowej do koca karboksylowego iwytworzenie mostka dwusiarczkowego pomidzy resztami
cysteinowymi. Wanie amidacja odcinka N-kocowego
iobecno mostka dwusiarczkowego s niezbdne dla penej aktywnoci biologicznej amyliny.
W sumie amylina ma znacznie wicej podobiestw
strukturalnych do CGRP ni do czsteczki insuliny, glukagonu, relaksyny lub samej kalcytoniny.
Gen biosyntezy amyliny skada si z3 eksonw. Znajduje si on na krtkim ramieniu chromosomu 12-tego. Rami to jest ewolucyjnie powizane zramieniem krtkim
chromosomu 11-go, gdzie znajduj si geny dla kalcytoniny iCGRP.
Amylina powoduje:
wminiach szkieletowych - zwiksza glikogenoliz
iprodukcj mleczanw,
wwtrobie - zwiksza endogenn produkcj glukozy,

Tab. 1. Zaburzenia czynnoci komrek wysp w cukrzycy.

Bodziec
Cukrzyca
typ 1
typ 2
1. Podanie doustne glukozy

Podanie insuliny
brak zahamowania wydzielania glukagonu

normalizacja
brak zahamowania wydzielania glukagonu

brak wpywu
2. Podanie doustne biaka

Podanie insuliny
nadmierne, reaktywne wydzielanie glukagonu

normalizacja

brak wpywu
3. Doylne podanie argininy

Wpyw insuliny

normalizacja

brak wpywu
4. Hipoglikemia
zmniejszenie reaktywnego wydzielania

glukagonu
zmniejszenie reaktywnego wydzielania

glukagonu
wwyspach trzustkowych - zmniejsza wydzielanie insuliny itake glukagonu; wydzielanie glukagonu obnia
take analog amyliny - pramlintydyna
w ukadzie nerwowym - wykazuje dziaanie
anorektyczne,
wukadzie kostnym - hamuje resorpcj koci (podobnie
jak kalcytonina)
wukadzie pokarmowym - hamuje perystaltyk ioprnianie odka.
Dowiedziono, e cukrzyca typu 2 moe przebiega
zprawidowym, zmniejszonym lub zwikszonym steniem amyliny. Nie wiadomo czy zmiany te s skutkiem lub
przyczyn choroby. Podstawowe stenie amyliny wsurowicy jest zmniejszone uosb otyych zprawidow iupoledzon tolerancj glukozy, atake zcukrzyc typu 2.
Osoby zcukrzyc typu 2 iznacznie upoledzonym wydzielaniem peptydu C maj nieoznaczalnie niskie poziomy
amyliny we krwi obwodowej. Oprnianie odka jest
wtych przypadkach nieco przyspieszone. Moe zalee od
niedoboru amyliny. Zaobserwowano, e podawanie analogu
amyliny (pramlintyd) znacznie obnia poposikowy wzrost
glikemii. Na przykad wpodwjnie lepej prbie upacjentw zcukrzyc typu 2 stosowano 2-godzinny wlew doylny
roztworu analogu amyliny wdawce 150 pg/godz. uzyskujc
wyrane zmniejszenie si glikemii poposikowej.
Glukagon pobudza lipoliz iglikogenoliz oraz glukoneogenez, hamuje glikogenosyntez wwtrobie. Poszczeglne frakcje maj rne znaczenie fizjologiczne. Stenie
cakowitego glukagonu trzustkowego wsurowicy krwi na
czczo uosoby zdrowej wynosi 30-50 pmol/l (1 pmol glukagonu = 2,5 ng). Wcukrzycy typu 1 jest ono nierzadko
podwyszone, zwaszcza wstosunku do niedoboru insuliny (tab. 1).
Komrki .
Komrki wydzielaj glukagon. Stanowi ok. 15%
masy wyspy. Uoone s przewanie na obwodzie wyspy.
Znajduj si wodpowiedniej stycznoci zwoniczkami
wyspy oraz komrkami . Zaopatrzone s wzakoczenia
unerwienia autonomicznego.
Syntetyzowany iwydzielany przez komrki glukagon
ma mas czsteczkow 3485 Da iskada si z29 aminokwasw. Peptydy podobne do glukagonu wydzielane s
te przez wyspecjalizowane komrki endokrynne bony
luzowej odka ijelita czczego. Jest to glukagon jelitowy, ktry mona odrni od trzustkowego za pomoc
odrbnych przeciwcia.
Inne hormony komrek wysp.

Komrki wysp oinnym charakterze anieli powyej
wymienione wydzielaj wiele peptydw, ktrych fizjologiczne znaczenie nie zawsze jest wpeni poznane.
Do peptydw tych nale:
1. Peptyd homologiczny zinsulinopodobnym czynnikiem
wzrostu (IGF-1). Peptyd ten znajduje si wkomrkach
ikomrkach wyspiakw.
2. Chromograniny peptydy, ktre by moe s prohormonami. Ich znaczenie fizjologiczne nie jest wyjanione.
3. Pankreostatyna peptyd hamujcy pierwsz faz wydzielania insuliny po podaniu glukozy ipo posikach.
Komrki .
Komrki stanowi okoo 5% masy wyspy, rwnie s
uoone na obwodzie wyspy. Wytwarzaj one iwydzielaj
tetradekapeptyd zwany somatostatyn. Bardzo krtki okres
ptrwania, bo wynoszcy 1 min., oraz fakt, e nie przedostaje si on do krenia oglnego, wskazuj, e jest to miejscowy czynnik modulujcy wydzielanie komrek i,
utrudnia ich pobudzenie izmniejsza wydzielanie insuliny
iglukagonu. Somatostatyna hamuje wjelicie wydzielanie
gastryny, sekretyny iwazoaktywnego peptydu jelitowego
(vasoactive intestinal peptide - VIP).
Komrki PP.
Komrki PP s bardzo nieliczne. Wytwarzaj polipeptyd trzustkowy (pancreatic polypeptide PP). Fizjologiczne znaczenie tego peptydu nie jest wpeni okrelone.

19
Tab. 2. Zmiany czynnoci komrek wysp pod wpywem rnych fizjologicznych bodcw.
Wpyw na wydzielanie insuliny
Zwikszenie
Rodzaj bodcw
zwikszenie glikemii,
zwikszenie stenia wolnych kwasw
tuszczowych w krwi,
zwikszenie stenia niektrych
aminokwasw w krwi
Czynniki pokarmowe
posiki
Zmniejszenie
zmniejszenie glikemii
stan na czczo,
gd
komrki alfa-glukagon
Hormony wydzielane przez komrki wysp

trzustkowych inne anieli komrki beta
komrki delta somatostatyna 14
Inkretyny:
komrki L jelita - glukagonopodobny peptyd
1 (GLP-1),
komrki K jelita cienkiego glukozozaleny
insulinotropowy peptyd (GIP),
cholecystokinina
Hormony jelitowe
komrki A odka - grelina
adipocyty - adiponektyna
Adipokiny
adipocyty - leptyna
acetylocholina
Neuroprzekaniki
noradrenalina
dopamina
4. Istniej doniesienia owyizolowaniu zwysp innych peptydw onieustalonym znaczeniu.
Reaktywna sekrecja insuliny jest dwufazowa wydzielanie pierwszej fazy, szybkie-nastpuje wcigu kilku minut
po zadziaaniu glukozy oraz inkretyn. Jest to wydzielanie
WYDZIELANIE INSULINY
insuliny zodpowiednio przygotowanych wkomrkach
ziarnistoci zinsulin. Wydzielanie insuliny drugiej fazy
Insulina jest wytwarzana wkomrkach wysp trzustnastpuje wdrugiej itrzeciej godzinie po zadziaaniu bodkowych wsposb cigy oraz pulsacyjny potrzebny do
ca stymulujcego (15) (ryc. 6). Insulina drugiej fazy pochowytworzenia podstawowego (miedzy posikowego) stdzi zsyntezy de novo insuliny wkomrkach .
enia (ok. 50% produkcji insuliny) tego hormonu wkrwi
Wilociach rwnomolarnych zinsulin wydziela si
ipynie zewntrzkomrkowym oraz wsposb reaktywny
peptyd C. Mierzenie peptydu C umoliwia odrnienie np.
(ok. 50% produkcji insuliny) bdcy wynikiem pobudzenia
hipoglikemii zpowodu nadmiernego dziaania egzogennej
komrek przez pochodzc zpoywienia glukoz oraz
(wstrzykiwanej) insuliny peptyd C nie podwyszony, od
niektre aminokwasy
ihormony
2). reakcji wydzielniczej hipoglikemii
endogennej
powstajcej np. pod wpywem
Ryc. 6.
Dwufazowy(tab.
charakter
komrek beta na
podanie glukozy.
pochodnych sulfonylomocznika (peptyd C podwyszony).
Ryc. 6. Dwufazowy charakter reakcji wydzielniczej komrek na podanie glukozy.
Glukoza
Ilo wydzielonej insuliny
Pierwsza faza wydzielania

- ostra
Druga faza wydzielania

- powolna
Stenie
podstawowe
insuliny
Czas
20

Ryc. 7.
Fizjologiczna charakterystyka wydzielania insuliny.
Ryc. 7. Fizjologiczna charakterystyka wydzielania insuliny.

obiad
kolacja
Insulina poposikowa
(zmiana szybka i krtka)
Stenie insuliny (mU/l)

w osoczu krwi ylnej
niadanie
Insulina bazalna, midzyposikowa

(powolne, pulsacyjne wydzielanie)
Czas - godziny
Wskanik insulinogennoci.
Jako podstaw wykorzystania tych informacji w klinice mona by w charakteryzowaniu potrzeb i zakresu insulinoterapii zaproponowa okrelanie wskanika
insulinogennoci.
Pomiar wzrostu insuliny we krwi w30 min po doustnym podaniu 75 g glukozy wodniesieniu do jednoczesnego
przyrostu glikemii moe by praktycznym instrumentem
oceny upoledzenia regulacji metabolizmu.
insulina w 30 min - insulina na czczo (pmol)
rI
Wskanik
=
=
insulinogennoci
30 min G
glikemia w 30 minut (mmol)
Punktem odcicia pomidzy norm aobnieniem wskanika insulinogennoci jest warto 28 (badanie zdrowych
osb zBMI < 27 kg/m2). Osoby wykazujce wskanik insulinogennoci poniej 28 charakteryzuje istotne upoledzenie wydzielania insuliny (wg Byrne et al., Diabetologia,
1994, 34, 88).
Dwa rodzaje stenia insuliny wkrwi.
Komrka beta wytwarza 2 rodzaje stenia insuliny we
krwi, amianowicie 1) podstawowe okresy midzyposikowe oraz 2) reaktywne zwyki wydzielania po posikach
lub innych bodcach (ryc. 7).
Stenie podstawowe (midzyposikowe) jest wytworzone przez 40-50% cakowitej iloci insuliny wydzielonej
wcigu 24 h przez komrki beta (tj. ~ 15-20j.m.).
Stenie reaktywne (posikowe) insuliny zaley gwnie
od skadu iwielkoci posiku. Wpyw pobudzajcy maj
take tuszcze ibiaka.
Uosb zdrowych zalenoci te s nastpujce:
Ilo spoyta w gramach
(w mieszanym posiku)
12,0 glukozy
25,0 biaka
11,0 tuszczu
Ilo uwolnionej insuliny przez

komrki
1,2 j.m.
0,5 j.m.
0,5 j.m.
Insulina zawarta wkrwi ulega transportowi do przestrzeni rdkomrkowej. Dociera wten sposb do swoistych
receptorw komrkowych.
REGULACJA WYDZIELANIA INSULINY

Insulina wsposb bezporedni lub poredni wpywa na
wszystkie ogniwa metabolizmu. Ztego zapewne wzgldu
biosynteza iwydzielanie tego hormonu podlegaj wielu
wpywom regulacyjnym, ktre cile integruj te procesy
zpotrzebami ustroju (15).
Nale do nich:
--bodce nerwowe (pobudzanie wydzielania insuliny:
receptory cholinergiczne ireceptory adrenergiczne ,
hamowanie: receptory adrenergiczne ),
--bodce hormonalne (pobudzanie: sekretyna, pankreozymina, enteroglukagon iniektre inne hormony
jelitowe jak GLP-1 iGIP (inkretyny) oraz glukagon
trzustkowy; hamowanie: aminy katecholowe, somatostatyna oraz egzogenna insulina),
--bodce substratowe (pobudzanie: zwikszenie stenia
wkrwi glukozy, niektrych aminokwasw, ketonw,
krtkoacuchowych kwasw tuszczowych, niektrych elektrolitw, jak Ca2+, Mg2+; hamowanie: gd,
wysiek fizyczny).
1. Regulacja nerwowa wydzielania insuliny
Uzwierzt dowiadczalnych jednoczesne pobudzenie
obu nerww bdnych wywouje uwolnienie insuliny do
krwi. Mona je zablokowa atropin. Wagotomia powoduje zmniejszenie stenia insuliny wyle trzustkowej, nie
wpywa jednak na pobudzenie komrek przez glukoz.
Stwierdzono, e uludzi metacholina pobudza wydzielanie
insuliny; mona j zablokowa atropin.
Wprzeciwiestwie do pobudzenia nerww bdnych,
aminy sympatykomimetyczne jak adrenalina inoradrenalina, hamuj uwalnianie insuliny. Dziaanie tych katecholamin odbywa si przez receptory komrek . Wkomrkach

21
tych istniej take receptory . Wskazuje na to moliwo

pobudzania wydzielania insuliny za pomoc izoproterenolu ihamowania propranololem. Pomimo, e komrki
maj receptory zarwno , jak i, dziaanie blokujce
adrenaliny przez receptory jest dominujce. Tak wic
wrezultacie adrenalina blokuje zwikszenie stenia insuliny po podaniu glukozy. Hamuje ona zwaszcza uwalnianie insuliny zjej chwiejnej puli. Dziaanie receptorw
adrenergicznych komrek odbywa si wwyniku zmian
wwewntrzkomrkowym steniu cAMP (podobnie jak
dziaanie glukozy).
Jak rol wfizjologicznej sekrecji insuliny po posiku
lub wgodzie uczowieka odgrywaj endogenne zmiany
wuwalnianiu adrenaliny? Na to pytanie trudno jest dobrze
odpowiedzie, poniewa metody oceny aktywnoci ukadu
wspczulnego uczowieka s mao dokadne. Jest jednak prawdopodobne, e zmniejszone wydzielanie insuliny
wwyniku zimna lub wysiku fizycznego jest spowodowane nasileniem wydzielania adrenaliny. Wguzie chromochonnym, przebiegajcym ze zwikszeniem zawartoci
katecholamin wkrwi, reakcje wydzielnicze komrek na
glukoz s stumione. Pobudzenie lub uszkodzenie jder
podwzgrza zmienia sekrecj insuliny. Pobudzenie jder
brzuszno-przyrodkowych j hamuje, natomiast uszkodzenie odwrotnie powoduje hiperinsulinizm ihiperfagi.
Wobrbie wysp znaleziono takie neurohormony jak serotonina idopomina. Serotonina nasila sekrecj insuliny
uczowieka iupsa lub te nie wpywa na ni, pobudza j
take uzocistego chomika ikrlika. Dopomina in vitro
hamuje uwalnianie insuliny.
Pobudzanie komrek przez bodce psychiczne (widok, zapach lub rozmowa opokarmie) czy si ze stymulacj przez nerw bdny. Odruch ten mona uwarunkowa.
Insulina zkolei czsto wcznoci zleptyn wpywa
na czynno mzgowych orodkw regulacji homeostazy
energii (16).
2. Hormonalna regulacja wydzielania insuliny
Wydzielanie insuliny pozostaje pod wpywem wielu
hormonw.
Wpyw inkretyn.
Glukoza pobudza sekrecj insuliny, dziaajc bezporednio na komrki , atake na receptory glukozowe
znajdujce si poza trzustk, ale wobrbie ukadu pokarmowego. Stenie insuliny wsurowicy krwi jest wiksze
po doustnym podaniu glukozy anieli po jej doylnym wlewie, mimo e stenie tego cukru we krwi ttniczej jest
wpierwszym przypadku mniejsze, awdrugim wiksze.
Nie zaley to od specjalnego wpywu glukozy na wtrob,
poniewa wyej opisane zjawisko utrzymuje si uchorych
po wytworzeniu pocze midzy ukadami y wrotnych
isystemowych. Mechanizm silniejszego dziaania glukozy na sekrecj insuliny przy jej doustnym podaniu polega
na jej wpywie na wydzielanie komrek endokrynnych,
22
umiejscowionych wodku iwgrnej czci jelita cienkiego, wydzielajcych inkretyny.

Doylne wstrzyknicie glukozalenego, insulinotropowego peptydu (GIP) lub glukagopodobnego peptydu-l
(GLP-1) pobudza wydzielanie insuliny. W mniejszym
stopniu podobny efekt wykazuj sekretyna, pankreozymina igastryna.
Doustne podanie glukozy nie zwiksza wydzielania
gastryny isekretyny wtaki sposb, aby rnice wich steniach wkrwi ttniczej mogy pobudza komrki . Zebrano natomiast dowody, e poywienie powoduje wzrost
wydzielania GLP-1 oraz GIP, czyli inkretyn ito wtakim
stopniu, e naley te hormony uzna za czynniki nasilajce
sekrecj komrek wodpowiedzi na glukoz.
Po doustnym padaniu glukozy stenie inkretyn we
krwi zwiksza si rwnoczenie ze wzrostem glikemii.
Doylny wlew oczyszczonego GIP wtakiej iloci, aby
jego stenie we krwi wynosio l ng/ml, co odpowiada
fizjologicznemu steniu po doustnym podaniu glukozy,
zwiksza sekrecj insuliny (17).
Somatostatyna asekrecja insuliny.
Ten tetradekapeptyd zidentyfikowano nie tylko wpodwzgrzu, ale rwnie wwyspach trzustki, atake wspecyficznych komrkach odwiernika ijelita cienkiego. Obok
hamowania sekrecji hormonu wzrostu, somatostatyna bardzo
silnie blokuje wydzielanie insuliny iglukagonu. Jest to dziaanie bezporednie, ktre mona wykaza in vitro. Somatostatyna hamuje take wydzielanie gastryny isekretyny, zmniejsza
ruchliwo jelit, zwalnia wchanianie glukozy zjelita cienkiego. Wprzypadku somatostatinoma obserwowano stolce tuszczowe (hamowanie zewntrzwydzielniczej trzustki?). S to
efekty dziaania somatostatyny; na wyjanienie ich znaczenia
- nadal oczekujemy. Wwyspach somatostatyn wydzielaj
komrki (D) umiejscowione na ich obrzeu.
Wpyw innych hormonw.
Hormon wzrostu (hGH) - uwikszoci (nie uwszystkich)
karw przysadkowych spotyka si zmniejszenie insulinemii zarwno podstawowej, jak ireaktywnej - po podaniu glukozy
iargininy. Podanie wtej sytuacji hGH normalizuje stenia
insuliny. Uosb zdrowych hGH zwiksza podstawow insulinemi - jak si wydaje - przez bezporednie dziaanie na
komrki . Pogarsza si jednoczenie tolerancja glukozy.
Pobudzenie sekrecji insuliny przez glukagon mona wykaza in vitro np. na preparatach perfundowanych trzustek.
Uosb zdrowych in vivo niewielki wzrost insulinemii jest zapewne wynikiem uprzedniego hiperglikemizujcego dziaania glukagonu. Uchorych zwyspiakiem zkomrek podanie
glukagonu moe wywoa bardzo siln reakcj wydzielnicz.
Hiperinsulinemi obserwuje si przy podawaniu zzewntrz lub przy endogennym zwikszeniu wydzielania
hormonw kory nadnerczy, estrogenw, progestagenw
iparathormonu. Poniewa nie zmniejszaj one jednoczenie

glikemii, przypuszcza si. e osabiaj wraliwo komrek

na insulin. Zmiany wwydzielaniu insuliny maj tutaj charakter reakcji na obwodow niewraliwo na ten hormon.
Nie wiadomo jednak czy hormony te dziaaj na komrki
bezporednio, czy te tylko porednio, za pomoc wyej
opisanego mechanizmu. Nie mona np. wykaza, aby kortyzol in vitro wpywa na czynno wydzielnicz komrek .
Hamowanie sekrecji insuliny obserwowano po podaniu
prostaglandyny E uczowieka iupsa. Sdzi si. e tego
rodzaju wpyw prostaglandyn moe czciowo wystpowa wcukrzycy typu 2. Efekt ten moe odwraca inhibitor
syntezy prostaglandyn - indometacyna.
Biosynteza, wydzielanie idziaanie insuliny na komrki
jest skorelowane dodatnio zsekrecj hormonw zwikszajcych pul glukozy wustroju oraz ujemnie zhormonami,
ktre t pul zmniejszaj.
3. Metaboliczna regulacja wydzielania insuliny
Wpyw glukozy iwglowodanw na sekrecj insuliny.
Wrd wszystkich czynnikw pobudzajcych wydzielanie insuliny rola glukozy jest wyjtkowa. Mechanizm pocztkowego etapu jej dziaania na komrk nie jest jednak
cakowicie wyjaniony. Istniej na ten temat dwie hipotezy.
Wedug pierwszej - biosyntez isekrecj insuliny pobudza
wejcie glukozy do komrki oraz glikoliza wtej komrce. Argumentami na rzecz tej hipotezy s obserwacje, e
monosacharydy, ktre podlegaj przemianie (heksozy lub
triozy), s silniejszymi bodcami insulinogennymi anieli
cukry, ktre jej nie ulegaj, np. mannoza, asubstancje, ktre
hamuj glikoliz, np. mannoheptuloza lub 2-dezoksyglukoza, osabiaj dziaanie insulinogenne glukozy.
Druga hipoteza sugeruje, e glukoza znajdujca si wkrwi
wchodzi winterakcje zreceptorem glukozy (glukoreceptorem) umiejscowionym wbonie komrkowej komrki .
Wwyniku tego powstaje insulinogenny bodziec skierowany
do ukadu syntezy iemiocytozy insuliny. Wspomniany receptor jest swoisty dla glukozy: rozpoznaje jej czsteczk na podstawie stereometrycznej konfiguracji wzakresie wgli l - 4.
Kocowym wynikiem pobudzenia przez glukoz lub
inne bodce jest zwikszenie iloci jonw wapnia wcytoplazmie komrek . Spowodowane jest ono zahamowaniem wypywu tych jonw zcytoplazmy izwalnianiem
prdu wapniowego na zewntrz komrki iuwalnianiem
zmagazynw wewntrz komrki.
Charakterystyczn cech wydzielniczej odpowiedzi komrek na glukoz jest jej dwufazowo: wcigu 1 min od
chwili zadziaania bodca glukozowego pojawia si pocztkowa, szybka faza sekrecji, osiga ona szczyt wcigu 2 min
iopada wcigu nastpnych 3-5 min. Druga, powolna faza
rozpoczyna si po upywie dalszych 2-5 min itrwa okoo l
h. Inhibitory syntezy biaka, jak np. puromycyna, nie wywieraj wpywu na faz pierwsz, osabiaj jednak faz drug,
Na tej podstawie przyjmuje si, e wkomrkach istniej 2 pule insuliny. Jedna znich, gotowa ju, chwiejna
pula atwo si uruchamia pod wpywem bodcw, tworzc

pierwsz faz reakcji wydzielniczej. Druga - to insulina
syntetyzowana de novo pod wpywem tych bodcw zdomieszk niewielkiej iloci proinsuliny, ktre wydzielaj si
wczasie drugiej fazy odpowiedzi wydzielniczej.
Glukoza wpywa wic, wobrbie komrki , take na
transkrypcj, pobudzajc syntez proinsuliny iinsuliny.
Efekt ten pojawia si bowiem niezalenie od de novo syntezy mRNA. Mechanizmu wpywu glukozy (inicjacja,
wyduenie) na translacj nie wyjaniono.
Na wydzielanie insuliny wpywa take szereg okolicznoci klinicznych dziaanie stresw, dodatkowych chorb lub lekw (15).
Wpyw aminokwasw na sekrecj insuliny
Spoycie biaka lub doylny wlew pojedynczych aminokwasw, albo te ich mieszaniny, pobudza wydzielanie
insuliny. Wpywy poszczeglnych aminokwasw rni
si jednak bardzo midzy sob. Najsilniej dziaaj: arginina, lizyna ifenyloalanina, rednio - walina, natomiast
metionina ihistydyna wywieraj ju bardzo may wpyw.
Wpyw kwasw tuszczowych
Uludzi obserwowano niewielkie zwikszenie stenia
insuliny wkrwi obwodowej po spoyciu trjglicerydw
zawierajcych kwasy tuszczowe o redniej dugoci
acucha. Dotychczasowe badania nie stanowi jednak
ostatecznych dowodw, ktre umoliwiyby wniosek, i
kwasy tuszczowe iketony odgrywaj uludzi wana rol
wregulacji sekrecji insuliny (18).
4. Wybrane czynniki farmakologiczne wregulacji wydzielania insuliny
Zwikszenie wydzielania insuliny wywouje izoprenalina oraz pochodne sulfonylomocznika. Umyszy po podaniu
dootrzewnowo tranylcyprominy (niehydrazynowego inhibitora monoaminooksydazy) nastpuje bardzo due nasilenie
sekrecji tego hormonu. Zmniejszenie wydzielania insuliny
powoduj natomiast pochodne benzotiodiazynowe, np.
diazoksyd, adrenalina, inhibitory wewntrzkomrkowej
przemiany glukozy, jak 2-dezoksyglukoza imannoheptuloza, atake fenytoina. L-asparaginaza, jak wiadomo stosowana wostrej biaaczce, rwnie wywouje zmniejszenie
wydzielania insuliny iupoledzenie tolerancji glukozy.
Nitrozomocznikowa pochodna glukozy - streptozotocyna, podobnie jak alloksan; swoicie uszkadza komrki
. Mechanizm jej dziaania nie jest wyjaniony. Wiadomo,
e jej dziaanie hamuj: amid kwasu nikotynowego (nikotynamid), pyrazynamid i2-dezoksyglukoza.
Katabolizm insuliny.
Insulina opuszcza trzustk przez y trzustkow inaczynia limfatyczne. Ztego zapewne powodu spore iloci
hormonu odnajduje si wchonce przewodu piersiowego.

23
Tab. 3. Metabolizm insuliny.

Parametry
Stenie insuliny w surowicy krwi na czczo
Przestrze dostpna w organizmie dla insuliny
Ilo insuliny w tkankach i pynach poza trzustk
Okres ptrwania insuliny
Obrt metaboliczny insuliny w organizmie
Zapotrzebowanie na insulin po wyciciu trzustki u czowieka
Zawarto insuliny w trzustce
Podczas badania krzywych znikania insuliny ludzkiej, wieprzowej iwoowej zkrwi, po doylnym wstrzykniciu maych
jej iloci, ustalono, e okres ptrwania insuliny wynosi 2-5
min. Parametru tego nie okrelono dokadniej (tab. 3).
Eliminacja insuliny z organizmu przebiega przede
wszystkim wwtrobie iwnerkach. Wtroba bardzo szybko
usuwa insulin zkrwi. Wnarzdzie tym po pojedynczym
pasau krwi pozostaje 50-60% insuliny. Wikszo ztej
iloci jest degradowana przez ukad insulinazy, awic
ukad enzymw katabolizujcych insulin. Wan rol odgrywa insulinowa transhydrogeneza glutationowa, ktra
redukuje wizanie dwusiarczkowe wczsteczce insuliny
irozdziela acuch Aod B (utrata aktywnoci hormonalnej). Wkatabolizmie insuliny bior take udzia peptydazy.
Insulina wnerce, po przesczeniu przez kbuszek, zagszcza si wkomrkach proksymalnej cewki krtej. Wkomrkach tych ulega degradacji. Klirens insuliny, mierzony
za pomoc ttniczo-ylnej rnicy ste insuliny wkrwi
przepywajcej przez nerk, wynosi 20-39% na 1 przepyw.
Wniewydolnoci nerek, nerkowy klirens insuliny znacznie
si zmniejsza - nawet do 9%, co powoduje wyduenie okresu
ptrwania insuliny izmniejszenie zapotrzebowania na insulin. Tylko 0,1% wydzielanej przez wyspy trzustkowe i1,5%
przesczanej insuliny przechodzi do moczu. Na czczo wmoczu moe wydala si okoo 200 U insuliny na godzin, ilo
ta zwiksza si okoo 4-krotnie po obcieniu glukoz (15).
PIMIENNICTWO
1. LeRoith D, Taylor SI, Olefsky JM, Diabetes Mellitus AFundamental and Clinical Text, wyd. 3, Lippincott,
Williams and Willkinson, Philadelphia 2004.
2. Trait de Diabtologie. Grimaldi A (red.). Wyd. 2,
Medicine-Sciences, Flammarion, Paris, 2009.
3. Tato J, Czech A, Bernas M, Diabetologia kliniczna,
Wyd. Lek. PZWL, Warszawa, 2008.
4. Kahn SE, The relative contribution of insulin resistance and beta-cell dysfunction in the pathophysiology of
Type 2 diabetes, Diabetologia 2003, 46, 3.
5. Rahier J., Wallon J., Henquin J.: Cell populations in
the endocrine pancreas of human neonantes and infants, Diabetologia, 1981, 20; 540.
6. Orci L, A fresh look at the interrelationships within
the islets of Langerhans. W: Diabetes Research Today.
24
Warto
5-20 mj./l
20-30l
2 j.
2-5 min
32 j./24 h
30-40 j./24 h
200 j.
Meeting of the Minkowski Prize-Winners. Symposium

Capri, FK Schattauer Verlag, Stuttgart 1976; 135.
7. DeFronzo RA, Ferranini E, Zimmet P, iwsp., International Textbook of Diabetes Mellitus Wiley-Blackwell
2015, rozdz. Natali A, Del Prato S, Mari A, Normal
-cell function, vol 1, 108.
8. Nielsen J. H., Galsgaard E. D., Mldrup A. iwsp.: Regulation of beta-cell mass by hormones and growth
factors. Diabetes, 2001, supl. 1, 50; S25-S29.
9. Ahren B, Neuropeptides and islet hormone secretion,
rozdz. wDeFronzo RA, Ferranini E, Zimmet P, Alberti KGMM, International Textbook of Diabetes Mellitus, Wiley Blackwell, Oxford, 2015.
10. Anjos S, Polychronakos C, Mechanisms of genetic susceptibility in type 1 diabetes: beyond HLA, Molecular
Genetics and Metabolism (review), 2004, 81(3), 187.
11. Hutton J. C.: Insulin secretory granule biogenesis and
the proinsulin processing endopeptidases. Diabetologia, 1994, 37, Supl. 2, S65-S72.
12. Guest P. C., Bailyes E. M., Rutherford N. G., Hutton
J. C.: Insulin secretory granule biogenesis, Biochem J,
1991, 274. 73.
13. DeFronzo RA, Ferrannini E, Keen H, Zimmet P. (red.):
International Textbook of Diabetes Mellitus, T. I, Wyd.
3, John Wiley and Sons, Chichester 2004.
14. Cerasi E, Accili D, Ahren B iwsp., Pancreatic -cells
and glucagon: neglected metabolic actors, Diabetes,
Obesity and Metabolism, 2011, 13, Suppl. 1.
15. Seino S, Shibasaki T, Minami K, -cell biology of insulin secretion, rozdz. wDeFronzo RA, Ferranini E, Zimmet P, Alberti KGMM (red.), International Textbook of
Diabetes Mellitus, Wiley-Blackwell, Oxford 2015.
16. Ahren B, Autonomic regulation of islet hormone
secretion-implications for health and disease, Diabetologia, 2012, 55, 3252.
17. Mari A, Bagger JI, Ferranini E, iwsp., Mechanisms of
the incretin effect in subjects with normal glucose tolerance and patients with type 2 diabetes, PLOSONE,
2013, 8, e73154.
18. El-Assd W, Butean J, Pegrot MI iwsp., Saturated fatty
acids synergize with elevated glucose to cause pancreatic beta-cell death, Endocrinology, 2003, 144, 4154.

DZIAANIE INSULINY NA KOMRKI I TKANKI:

MOLEKULARNE ZABURZENIA WPYWAJCE NA
SKUTECZNO INSULINOTERAPII
ACTIONS OF INSULIN ON CELLS AND TISSUES:
MOLECULAR DISTURBANCES INFLUENCING THE EFFICACY OF INSULINTHERAPY
RECEPTOR INSULINOWY
Regulacyjne oddziaywanie insuliny na komrki ma

zoony charakter. Odbywa si od receptora do genw
iczynnikw genetycznej transkrypcji za porednictwem
wielu specyficznych czsteczek poredniczcych.
Dziaania regulacyjne insuliny mona podzieli na 2
oglne etapy.
1. przyczenie czsteczki insuliny do swoistego receptora
insulinowego;
2. pobudzenie dalszych wewntrzkomrkowych przekanikw od receptora do efektorw wpywu insuliny jak:
a. zwikszenie dokomrkowego transportu glukozy,
b. zmiany wczynnoci odpowiednich genw epigenetyczne itranskrypcyjne powodujce syntez iaktywacj enzymw regulujcych bezporednio metabolizm wewntrzkomrkowy (zmiany wmetabolizmie
wglowodanw, tuszczw, biaek iinne) oraz procesy mitotyczne (ywotno iwzrost komrek).
Dziaanie insuliny na komrki rozpoczyna si od zwizania czsteczki hormonu przez swoisty receptor. Receptory insuliny znajduj si wzasadzie na powierzchniach
wszystkich rodzajw komrek ssakw. Dotyczy to zarwno gwnych obiektw dziaania tego hormonu, awic wtroby, mini ikomrek tuszczowych, jak iinnych, takich
jak komrki krcej krwi, mzgu igonad.
Liczba receptorw moe si waha od tak maej, jak
30-40 na 1 komrk wkrwinkach czerwonych, do 300 000
na 1 komrk tuszczow.
Receptor insuliny jest wielk czsteczk glikoproteiny,
zoon zdwch podjednostek omasie czsteczkowej
135 kDa izdwch podjednostek omasie czsteczkowej 95 kDa. Podjednostki i zczone s mostkami
(wizaniem) dwusiarczkowymi, tworzc heterotetramer
Ryc. 1. Dziaanie insuliny na bon komrkow: a) receptor dla insuliny podlega autofosforylacji w obrbie podjednostki beta,
ktra nabiera w ten sposb waciwoci kinazy tyrozynowej oraz ju w dalszym procesie regulacyjnym za pomoc sygnaw
porednich (peptydy sygnalizujce?) wpywa na kinazy biakowe; b) dziaanie aktywizujce na transporter glukozy do komrek;
c) transporter aminokwasw do komrek; d) uruchomienie kaskady fosforylacji i defosforylacji biaek (aktywacja kinaz biakowych)
i indukcja zmian w aktywnoci wielu enzymw efektorowych, katalizujcych bezporednio metabolizm glukozy, aminokwasw,
Ryc. 1. syntezy
Dziaanie
na w
bon
komrkow:
a) (pene
rycin spojawiaj
na pycie razem
tuszczw; e) aktywizacja
DNAinsuliny
i RNA
jdrze
komrkowym.
Wpodpisy
ten sposb
si efekty w zakresie wzrostu
komrek i ich replikacji, syntezyz tekstem)
DNA i RNA (ekspresja genw), syntezy biaka, utylizacji glukozy i tuszczw wywoane pierwotnie
faktem przyczenia czsteczki insuliny do podjednostki receptora.
Transporter
glukozy
Receptor insulinowy
Transporter
aminokwasw
Biaka
IRS
Sygna
przezbonowy
Fosforylacja
- defosforylacja biaek
(enzymw)
Wzrost
i replikacja
komrek
Synteza
DNA
Aktywacja
lub hamowanie
enzymw
Synteza
RNA

Synteza biaek
ustrojowych
25
---. Oba rodzaje podjednostek wywodz si zprekursora, ktry jest czsteczk majc ksztat pojedynczego,
dugiego acucha, zawierajcego ca sekwencj aminokwasw tych podjednostek (ryc. 1).
Podjednostki receptora s wyspecjalizowane wspenianiu dwch podstawowych funkcji. Podjednostki
znajduj si na zewntrz bony komrkowej. Zawieraj
one stref wic insulin. Podjednostki natomiast
przenikaj przez bon komrkow do wntrza komrki.
Wykazuj one aktywno tyrozynowej kinazy. Po przyczeniu czsteczki insuliny receptory szybko si agreguj
iulegaj internalizacji (przejciu do cytoplazmy). Zagregowanie receptorw ma istotne znaczenie dla rozpoczcia
dalszej sygnalizacji dziaania insuliny przez pobudzanie
dalszych czsteczek speniajcych w cytoplazmie rol
przekanikw sygnau od zagregowanej z receptorem
czsteczki insuliny (Insulin Substrate Receptor IRS) do
genw aktywujcych odpowiednie enzymy ico za tym
idzie odpowiednie zmiany metaboliczne lub rozrostowe
komrki (1, 2).
Pod wzgldem czynnociowym pojecie receptora obejmuje nastpujce szczeglne cechy jego funkcji:
1. Swoisto wizania - receptor wie tylko jeden hormon.
Jest on nastawiony strukturalnie iczynnociowo na ten
jeden rodzaj hormonu. Wstosunku do tego hormonu
receptor wykazuje bardzo wysokie powinowactwo.
2. Konkurencja omiejsce receptorowe. Pomidzy czsteczkami hormonu czciowo zmodyfikowanymi
wwyniku postpowania chemicznego, lub czsteczkami analogicznych hormonw rnych gatunkw zwierzt, istnieje konkurencyjno omiejsce receptorowe.
Im bardziej struktura czsteczki substancji badanej zbliona jest do naturalnego, jednogatunkowego hormonu,
tym silniej iwydatniej wie si zreceptorem.
3. Maa pojemno, trwao iszybko wizania. Pojemno swoistego wizania hormonu przez receptor jest
niewielka, podobnie trwao wizania. Jego szybko

jest jednak znaczna.
4. Stenie iaktywno receptorw zaley od wielu czynnikw, jak genotyp, faza rozwoju somatycznego (np.
wzrostu), poziom cyklicznego AMP wkomrkach, faza
rozwojowa izrnicowanie komrki.
Szczeglnie stenie receptorw insulinowych owysokim powinowactwie (zdolnoci wizania) zlokalizowane
jest wbonie komrkowej miocytw, adipocytw, limfocytw oraz wbonach plazmatycznych hepatocytw. Maksimum wysycenia receptorw przez insulin ijednoczenie
dziaania biologicznego pojawia si przy steniu insuliny
rzdu 20-30 mU/l. Wiele pochodnych insuliny np. insuliny
dezalaninowa, dezoktapeptydowa, osobno acuch Alub B,
wspzawodnicz zczsteczk insuliny owizanie zreceptorem proporcjonalnie do ich aktywnoci biologicznej (3).
Przyczenie insuliny przez receptor powoduje jego
przeksztacenie wkompleks insulina-receptor, ktry mona nazwa efektorem. Efektor ten dziaa za porednictwem
wtrnego wewntrzkomrkowego ukadu sygnalizacji.
Kompleks insulina-receptor przemieszcza si do wntrza komrki (internalizacja) wkierunku aparatu Golgiego.
Akceptorem jest aparat genetyczny komrki (jdro) oraz
wewntrzkomrkowe ukady enzymatyczne. W pierwszym przypadku mediator umoliwia ekspresj genw
przez syntez de novo odpowiednich enzymw, wdrugim
natomiast ukady enzymatyczne bezporednio podlegaj
aktywacji lub hamowaniu (ryc. 2).
Do zasadniczych efektw dziaania sygnau agregatu
insulina-receptor (IRS Insulin Receptor Signal) naley
pobudzenie syntezy iaktywnoci swoistych glukotransporterw (3); zwiksza si pobr glukozy przez bon komrkow (tab. 1).
Do innych efektw nale: pobudzenie syntezy biaek,
trjglicerydw oraz zwikszona ekspresja genw kontrolujcych wzrost komrek (4).
Ryc. 2. Szlaki sygnalizacji receptora z przyczon insulin. Czsteczka insuliny czy si z podjednostk receptora. Powoduje to
autofosforylacj podjednostki , ktra pobudza z kolei aktywno kinazy tyrozyny. Powysze zmiany s bodcami do fosforylacji
Ryc. 2.
Szlaki sygnalizacji receptora z przyczon insulin... (pene podpisy rycin s na pycie razem
rnych enzymw i substratw metabolicznych.
Te ostatnie s rne w odmiennych tkankach wynika std odmienno dziaania
z tekstem)
insuliny w rnych tkankach.
Insulina
receptor insuliny
-podjednostka
-podjednostka
tyrozyna
26
tyrozyna

Tab. 1. Rne czsteczki glukotransporterw oraz ich regulacja.

Nazwa
transportera
Tkanka, z ktrej go
wyklonowano
Tkanki, w ktrych jest

fizjologicznie obecny
wikszo tkanek;
szczeglnie krwinki
czerwone, tkanki bariery
krew/mzg, oysko, komrki
po transformacji whodowli
wtroba, komrki beta
trzustki, nerka, jelito
Czynniki regulujce
in vitro
onkogeny, czynniki
wzrostu, insulina, cAMP,
wanad, pochodne
sulfonylomocznika, glukoza,
deksametazon
in vivo
gd, ywienie po godzie,
ywienie tuszczowe,
genetyczna otyo szczur
Zucker, insulina, wysiek
GLUT 1
hepatoma, mzg
GLUT 2
wtroba, komrki beta

trzustki
GLUT 3
misie szkieletowy podu
wiele tkanek, szczeglnie

mzg, oysko, nerka
stadia rozwojowe miocytw
GLUT 4
serce, tkanka tuszczowa,

minie szkieletowe
adypocyty biaej i brunatnej stopie zrnicowania

tkanki tuszczowej, serce,
komrek
minie gadkie
insulina, gd, ywienie

tuszczowe, wysiek,
genetyczna otyo szczur
Zucker
GLUT 5
jelito krte
jelito cienkie, nerka,

minie szkieletowe, tkanka
tuszczowa
Komrki pozbawione sygnau insulinowego (cukrzyca

t. 1) nie pobieraj glukozy zzewntrz, powstaje zewntrzkomrkowa hiperglikemia iniedobr glukozy wewntrz
komrek. Uruchamiaj si alternatywne, pozaglukozowe
rda energii jak glukoneogeneza ilipoliza. Powstaj zespoy metabolicznej dekompensacji - kwasica ketonowa.
Insulina aukad adenylocyklazy
Cykliczna forma adenylocyklazy wpywa na procesy metaboliczne dziaajc bezporednio jako aktywator allosteryczny lub inhibitor waciwoci katalitycznych enzymw,
albo te wpywa na niektre etapy transkrypcji lub translacji.
Insulina na og hamuje aktywno adenylocyklazy
ipobudza fosfodwuesteraz tj. enzymy decydujce osyntezie irozpadzie cAMP. Infuzja cAMP obnia - zdrugiej
strony - sekrecj insuliny. Dziaanie insuliny obniajce
ilo cAMP we wraliwych komrkach jest wydatniejsze wtedy, gdy insulina dziaa na komrki uprzednio eksponowane na wpyw hormonw podnoszcych poziom
cAMP np, adrenalina, glukagon.
Interesujce jest stwierdzenie, e typowe bodce pobudzajce lipoliz jak np. adrenalina, ktra powoduje
podwyszenie cAMP wadipocytach, nie hamuje takich
regulacyjnych efektw dziaania insuliny jak nasilanie
przez ten hormon transportu glukozy do wntrza komrek
imetabolizm tego substratu (4).
EFEKTY REGULACYJNE DZIAANIA INSULINY

NA RNE RODZAJE METABOLIZMU
Do tkanek, ktrych metabolizm bezporednio zaley od
stenia insuliny nale przede wszystkim minie, tkanka
gd, ywienie po godzie,

cukrzyca streptozotocynowa
tuszczowa iwtrobowa, Stanowi one blisko 50% masy

ustroju. Insulina wykazuje take wyrane, bezporednie
efekty regulacyjne na metabolizm limfocytw, osteocytw,
chondroblastw ifibroblastw.
Do gwnych efektw dziaania insuliny na wraliwe
komrki mona zaliczy (5, 6):
a. metabolizm kwasw nukleinowych 1) zwikszenie
transportu urydyny icytydyny oraz fosforylacji wosteocytach, 2) zwikszenie biosyntezy DNA, 3) nasilenie
podziaw komrkowych, 4) uatwienie rnicowania
si miocytw, 5) zwikszanie biosyntezy t-RNA
b. metabolizm biaek 1) zwikszenie transportu aminokwasw do komrek, 2) nasilanie wbudowywania
aminokwasw do biaek, 3) zwikszenie syntezy biaek wrybosomach, 4) hamowanie katabolizmu biaek
c. metabolizm wglowodanw - 1) stymulacja wychwytu
glukozy przez miocyty, adipocyty ihepatocyty, 2) zwikszenie aktywnoci UDPG - alfa glukano-transglukozylazy,
3) hamowanie glukoneogenezy, 4) stymulacja glikolizy
d. metabolizm tuszczw - 1) nasilanie syntezy wolnych
kwasw tuszczowych, 2) hamowanie lipolizy, 3) hamowaniu ketogenezy, 4) nasilanie estryfikacji wolnych
kwasw tuszczowych
e. zwikszanie transportu K+ do komrek
f. obnienie iloci cyklicznego AMP wniektrych tkankach
g. zwikszenie polaryzacji bony komrkowej miocytw
(4, 5).
Efekty te pojawiaj si wwyniku co najmniej 4 rodzajw mechanizmw dziaania insuliny:
1. stymulacji swoistego transportu przez bony pprzepuszczalne (np. glukoza, aminokwasy, urydyna,
cytydyna).

27
2. zmian waktywnoci efektorw wewntrzkomrkowych

(np. zwikszenie syntezy DNA iRNA, zwikszenie syntezy biaek przez rybosomy).
3. indukcji lub supresji insulinozalenych enzymw jak
syntetaza glikogenu, lipaza adipocytw.
4. synteza enzymw de novo wwyniku pobudzenia transkrypcji, np. glukokinazy, heksokinazy II adipocytw.
MECHANIZMY REGULACYJNYCH WPYWW

INSULINY NA METABOLIZM TKANEK
Dziaanie insuliny na minie.
Czsteczka insuliny dziaajc na minie czy si najpierw ze swoistym receptorem. Jego aktywacja pobudza
dziaanie ukadu transportujcego glukoz do wntrza komrek (7, 8). Jak to wykazuj dowiadczenia z3-O-metylo-glukoz pierwotna zmiana dotyczy przenikania glukozy
przez bon komrkow, azwikszenie fosforylacji jest
efektem wtrnym (7, 8).
Wwarunkach fizjologicznych aktywno heksokinazy
jest zawsze wysza od maksymalnej wydolnoci ukadu
transportujcego glukoz. Przy bardzo wysokich steniach insuliny iglukozy moe doj do cakowitego wysycenia iprzekroczenia moliwoci fosforylacji wminiach.
Wspoczynku 50-70% glukozy ulega przeksztaceniu do
glikogenu miniowego. Zaley to od przejcia pod wpywem insuliny, syntetazy glikogenu zformy nieaktywnej
waktywn. Zjawisko to pojawia si ju po kilku minutach
dziaania insuliny.
Wmiocytach odbywa si aktywna przemiana tuszczw.
Zdolno mini np. do syntezy kwasw tuszczowych
z acetylo-CoA jest znaczna. Podobnie s one w stanie
aktywnie wychwytywa wolne kwasy tuszczowe zkrwi
wcelu ich utleniania lub zuycia do biosyntezy trjglicerydw. Jest to wduej mierze zalene od znacznej wydolnoci lipazy lipoproteinowej zlokalizowanej wminiach,
atake od innych szczeglnych cech enzymw mini (np.
dua wydolno kinazy glicerolu).
Insulina wpywa na przemian tuszczw wminiach
wwieloraki sposb. Pobudza wychwyt wolnych kwasw
tuszczowych przez minie. Minie wspoczynku zuywaj je do biosyntezy trjglicerydw. Wminiu pracujcym nasila si niezalenie od wpywu insuliny - utlenianie kwasw tuszczowych, jednoczenie podwysza si
aktywno lipazy lipoproteinowej (pobr wolnych kwasw
tuszczowych). Insulina przyczynia si do obnienia aktywnoci tego enzymu wminiu sercowym, ktra wyranie wcukrzycy jest zwikszona.
Leczenie insulin cukrzycy usuwa ujemny bilans azotowy, normalizuje wzrost u chorych dzieci, powiksza
mas miniow udorosych. Po podaniu insuliny obnia
si poziom aminokwasw we krwi (podobnie jak poziom
glukozy iwolnych kwasw tuszczowych). Jednoczenie
zahamowaniu ulega uwalnianie aminokwasw zmini.
28
Efekty te zale od powodowanej przez insulin stymulacji

biosyntezy biaek gwnie wminiach iwmniejszym zakresie winnych tkankach. Maksymalny tego rodzaju efekt
insuliny pojawia si ju przy jej steniach rzdu 50 mU/l.
Insulina wic, wsposb niezaleny od dziaania na glukoz, zwiksza aktywny transport aminokwasw do komrek. Dziaanie to, wpewnej mierze, zaley od zwikszenia
powinowactwa systemu transportujcego aminokwasy, np.
Km syntetycznego, znakowanego kwasu aminomasowego
do 16 mmol zwartoci 1,6 mmol.
Wpywy regulacyjne insuliny na metabolizm wtroby
Wcukrzycy (niedoborze insuliny) dochodzi do dramatycznych zmian metabolizmu wtroby. Ztego wzgldu
liczba bada w tej dziedzinie jest olbrzymia. Mimo to
wiele faktw nie moe nadal by wyjanione, zwaszcza
wkategoriach patologii molekularnej (9).
W niedoborze insuliny wtroba produkuje znaczne
iloci glukozy. Powstaje ona w wyniku bardzo duego
zwikszenia glukoneogenezy oraz take obnienia glikolizy whepatocytach.
Wpyw insuliny na lipogenez z wglowodanw
wwtrobie.
Podanie insuliny wcigu kilkudziesiciu godzin normalizuje drastycznie obnion wcukrzycy niewyrwnanej,
syntez wolnych kwasw tuszczowych wwtrobie. Jednym zmoliwych mechanizmw tego efektu jest wpyw
insuliny na aktywno dehydrogenazy pirogronianu wwtrobie. Moe wtedy nasila si dostarczanie do tego celu
reszt wglowych wformie acetylo-CoA (10).
Wpyw insuliny na przemian aminokwasw wwtrobie.
Insulina wyranie zwiksza wbudowywanie aminokwasw do biaek hepatocytw. Molekularny mechanizm tego
zjawiska nie jest wyjaniony. Sugeruje si, e insulina, podobnie jak wminiach, wpywa na uksztatowanie (konformacj) rybosomw korzystnie dla syntezy biaek lub
te dziaa ona przez dostarczanie do celw syntezy biaka
bogatych wenergi zwizkw fosforanowych.
Obok bezporedniego wpywu na biosyntez biaek
insulina wywiera, oparty na odrbnych mechanizmach,
wpyw hamujcy (nawet do 50%) na proteinoliz (np.
wminiu serca - in vitro).
Wpyw insuliny na metabolizm tkanki tuszczowej
Insulina hamuje lipoliz ijednoczenie zwiksza wychwyt glukozy przez tkank tuszczow do celw lipogenezy ibiosyntezy trjglicerydw. Wpywy regulacyjne
insuliny na tkank tuszczow s bardzo istotne, ksztatuj
one wduej mierze cao energetycznego metabolizmu.
Insulina zwiksza aktywno swoistego ukadu transportujcego glukoz, zlokalizowanego wbonie komrkowej
adipocytw wsposb zaleny od jej stenia, wzakresie
5-200 mU/l. Maksymalnie transport glukozy moe zwiksza si 5-10 razy wstosunku do wartoci spoczynkowych.

Transporter wykazuje stereospecyficzno np. l-glukoza

nie jest transportowana. Zmiany te maj nie tylko charakter ilociowy ale ijakociowy. Mechanizmy ich powstawania s rnorakie. Naley do nich przeksztacenie
pod wpywem insuliny (niezalenie ju od dziaania na
transport) - enzymw zpostaci nieaktywnej waktywn
defosforylowan form lub odwrotnie. Insulina np. take
aktywuje karboksylaz acetylo-CoA. Stymuluje to cytoplazmatyczn syntez kwasw tuszczowych. Wnasilaniu
samej biosyntezy trjglicerydw zkwasw tuszczowych
iglicerolu insulina odgrywa tylko poredni rol. Nasilenie
tego procesu zaley gwnie od dopywajcej zzewntrz
do adipocytw glukozy (4, 9).
Niezalenie od wpywu na transport glukozy ilipogenez insulina wywiera odrbny, wyrany efekt antylipolityczny (9). Wydaje si, e zaley on od obniania si
pod wpywem insuliny aktywnoci adenylocyklazy iiloci
cAMP, zwaszcza uprzednio podwyszonych przez lipolityczne hormony (np. glukagon, katecholaminy). Hamuje
to powstawanie aktywnej postaci lipazy trjglicerydowej
adipocytw (4, 9).
OSTRE ZABURZENIA METABOLICZNE

WCUKRZYCY
Ostre zaburzenia wcukrzycy wynikaj zbezwzgldnego lub przynajmniej bardzo znacznego, wzgldnego
niedoboru insuliny.
Stany bezwzgldnego niedoboru insuliny mog by
nastpujce:
1. Cukrzyca typu 1.
2. Pankreatektomia.
Do stanw wzgldnego niedoboru insuliny zaliczy
mona:
3. Dodatkowe choroby, np. operacje, urazy, ostre zakaenie wprzebiegu cukrzycy typu 2 leczonej dawk insuliny ustalon dla innych warunkw patofizjologicznych.
4. Leczenie rodkami, ktre hamuj wydzielanie lub
dziaanie insuliny, np. podawanie glukokortykoidw,
tiazydw, blokerw receptorw beta-adrenergicznych,
hiperalimentacja doylna, leczenie prostagenami itd.
(tab. 2).
5. Cukrzyca ciowa.
6. Niektre endokrynopatie, np. choroba Cushinga, akromegalia, nadczynno tarczycy, wirylizacja jajnikowa.
7. Biosynteza nieprawidowej insuliny niektre zespoy
genetyczne.
Oprcz zaburze wwydzielaniu insuliny, drug przyczyn hiperglikemii wcukrzycy, zwaszcza typu 2, jest
receptorowa lub czciej poreceptorowa oporno tkanek
obwodowych na dziaanie tego hormonu. Wzasadzie jednak, wprzeciwiestwie do cukrzycy typu 1, pierwotna
przyczyna cukrzycy typu 2 nie dotyczy czynnoci komrek
. Zmniejszona natomiast jest reaktywno komrek obwodowych, szczeglnie wtroby, mini itkanki tuszczowej na insulin, awic istnieje oporno receptorowa lub
poreceptorowa na insulin. Niekiedy jest to wydzielanie
nieprawidowej insuliny. Powstaje wic stan wzgldnego
niedoboru insuliny.
Na wad w reaktywnoci komrek obwodowych na
insulin, komrki mog przez pewien okres reagowa
zwikszeniem wytwarzania tego hormonu. Pniej moliwo ta zanika - wzgldny niedobr przeksztaca si wniedobr bezwzgldny (11).
Przy skutecznym leczeniu cukrzycy typu 2 endogenne wytwarzanie insuliny moe wystarcza do utrzymania
euglikemii. Nie ma jednak rezerw wydzielniczych, ktre
wystarczyyby do jej utrzymania przy zadziaaniu silnych
stresw metabolicznych.
Bezwzgldny niedobr insuliny czy si zhiperglukagonemi inadmiarem innych czynnikw pobudzajcych
katabolizm glikogenu, biaek, trjglicerydw. Zwiksza si
znacznie wytwarzanie iuwalnianie glukozy przez wtrob
do krwi. Zdrugiej strony ztych samych przyczyn ostro
zmniejsza si zuycie glukozy wtkankach, szczeglnie
wwtrobie (upoledzenie glikogenosyntezy), wminiach
iwtkance tuszczowej. Powstaje stan nadmiaru glukozy
wkrwi ipynie pozakomrkowym, poczony zjej brakiem wewntrz komrek. Glukoza przedostaje si przez
nerki do moczu. Jednoczenie dochodzi do hiperaminoacydemii wskutek nadmiernego rozpadu biaka (na cele
glukoneogenezy), zwikszenia stenia wolnych kwasw
tuszczowych iglicerolu oraz kwasu mlekowego wkrwi.
Uwalniaj si ztkanek zwizki mineralne. Organizm traci
Tab. 2. Czynniki hormonalne wpywajce na wielko puli glukozy uszeregowane wedug siy ich dziaania biologicznego.
Hormony zwikszajce
stenie glukozy we krwi
Glukagon
Sia
dziaania
+++
Adrenalina
++
Hormon wzrostu
Hormony zmniejszajce stenie glukozy

we krwi
Insulina
Somatomedyna
Sia
dziaania
+++
++
Testosteron
Estrogeny
Prolaktyna
Kortyzol
Tyroksyna
Noradrenalina

29
zmoczem, oprcz wody iglukozy, jony sodowe, potasowe, fosforowe, magnezowe, wapniowe. Poda wolnych
kwasw tuszczowych (WKT) jest tak dua, e przekracza
zdolno wtroby do wytwarzania znich trjglicerydw.
Wytwarzaj si wobec tego due iloci zwizkw ketonowych acetooctanu, kwasu beta-hydroksymasowego
iacetonu. S one kwasami, powoduj kwasic metaboliczn ihiperwentylacj. Powstaje kwasica ketonowa iwreszcie piczka ketonowa.
We wzgldnym niedoborze insuliny sytuacja moe by
nieco inna. Niedobr insuliny jest wystarczajc przyczyn
do powstania zaburze, wynikajcych zduego wytwarzania glukozy przez wtrob, znadmiernego rozpadu biaek
oraz zmniejszonego jej zuycia tkankowego. Objawia si
to hiperglikemi iznaczn diurez osmotyczn. Utrzymanie jednak maych, ale dziaajcych na tkank tuszczow
iloci insuliny zapobiega ketozie. Powstaje wtedy ostatecznie obraz odwodnienia hiperosmotycznego, ale zmaym
nasileniem ketozy, zwany piczk hiperosmotyczn.
PRZEWLEKY NIEDOBR INSULINY

Wniedostatecznie leczonej cukrzycy spotka mona
objawy przewlekego niedoboru insuliny, ktre objawiaj
si jako suma skutkw dugotrwale utrzymujcej si hiperglikemii iglukozurii. Stan taki nie wie si zbezporednim zagroeniem yciu, ale daje rne narastajce powoli
objawy (6, 12). S to:
1. upoledzenie wzrostu udzieci, zmiany wproporcjach
wzrostu rnych czci ciaa (dua okrgawa czaszka,
krtki pogrubiay kark, krtkie koczyny).
2. zama, zaburzenia akomodacji, zaburzenia ostroci
wzroku.
3. wychudzenie, zaniki mini, przykurcze doni, sztywno maych staww.
4. zaburzenia miesiczkowania, zmniejszenie podnoci,
samoistne poronienia iobumarcie podu.
5. impotencja.
6. neuropatia obwodowa.
7. upoledzenie odpornoci.
8. osteoporoza.
9. parodontoza.
PODSUMOWANIE
Obok efektw metabolicznych osobn drog przekanikw insulina pobudza rozplem komrek, ich ywotno
iwzrost.
PIMIENNICTWO
1. Van Obberghen E, Baron V, Delahaye L iwsp.: Surfing the insulin signaling web, European Journal of
Clinic Investigation 2001, 31, 966.
2. Kido Y, Nakae J, Accili D, Clinical review the insulin
receptor and its cellular targets, J Clin Endocrinol Metab 2001, 86, 972-979.
3. White MF, Kahn CR, The insulin signaling system.
J Biol Chem 1994, 269, 1-4.
4. DeFronzo RA, Ferranini E, Zimmet P, Alberti KGM
(red), International Textbook of Diabetes Mellitus,
wyd. 4, Wiley-Blackwell 2015.
5. Samuel VT, Shulman GI, Mechanisms for insulin resistance: common threads and missing links, Cell 2012,
148, 852.
Wyd. Lek. PZWL, Warszawa, 200
7. Barret EJ, Wang H, Upchurch CT iwsp., Insulin regulates its own delivery to skeletal muscle by feed
forward actions on the vasculature, American Journal
of Physiology, Endocrinology and Metabolism, 2011,
301(2), E252.
8. Bell JA, Volpi E, Fujita S iwsp., Skeletal muscle protein anabolic response to increased energy and insulin
is preserved in poorly controlled type 2 diabetes, Journal of Nutrition, 2006, 136, 1249.
9. Waas JAH, Stewart PM (red.), Oxford Textbook
of Endocrinology and Diabetes, Oxford University
Press, 2011.
10. Kotronen A, Westerbacka J, Bergholm R iwsp., Liver
fat in the metabolic syndrome, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2007, 92(9), 3490.
11. Tripathy D, Chavez AO, Defects in insulin secretion
and action in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus, Curr Diab Rep 10, 2010, 184.
12. Tato J, Czech A, Insulinoterapia cukrzycy oparta na
patofizjologii EBM, Wyd. Med. Termedia, Pozna,
2010.
Dziaanie insuliny na tkanki ikomrki przebiega od jej

poczenia ze swoistym receptorem wukadzie wielopunktowej sesji czsteczek przekanikowych do genw. Pojawia si ich swoista ekspresja, ktra za pomoc czsteczek
przekanikowych odpowiednio pobudza enzymy katalizujce wewntrzkomrkowy metabolizm wglowodanw,
biaek ituszczw. Enzymy te iich substraty s wrnych
tkankach ikomrkach odmienne. Jest to przyczyna rnic
wefektach wpywu insuliny wposzczeglnych narzdach.
30

PODSTAWOWE IREAKTYWNE WYDZIELANIE

IZMIANY STENIA INSULINY WKRWI
IWPYNIE RDMISZOWYM: IMPLIKACJE DLA
INSULINOTERAPII
BASAL AND REACTIVE INSULIN SECRETION AND FLUCTUATIONS
OF INSULIN CONCENTRATION IN BLOOD AND INTERSTITIAL FLUID:
IMPLICATIONS FOR INSULINTHERAPY
Insulina jest wydzielana, transportowana wkrwi ipynie tkankowym do swoistych insulinowych receptorw
komrkowych wsposb nieustanny od 2 miesica ycia
podu do koca osobniczego ycia.
Jest ona wydzielana stale przez komrki bez dodatkowych stymulacji egzogennych, wokresach miedzyposikowych igodu tworzc podstawowe (bazalne) stenie
insuliny. Jej dziaanie umoliwia mobilizacj substratw
metabolicznych zzapasw wokresach, kiedy nie s one
dostarczane zpokarmem (1, 2).
Wydzielanie insuliny podlega take zoonym procesom stymulacji przez posikowe zwikszenie glikemii
iniektrych innych metabolitw oraz inkretyn iglukagonu. Umoliwia to skierowanie metabolizmu na drog kumulacji pokarmowych metabolitw. Stenie tego rodzaju
okrela si mianem stenia reaktywnego (posikowego)

(ryc. 1).
Zwikszenie stenia insuliny wkrwi powoduje spichrzanie energii wpostaci tuszczw obojtnych iwpewnym stopniu wpostaci glikogenu ibiaek miniowych.
Tego rodzaju dziaania metaboliczne insuliny umoliwiaj
jej wpyw pobudzajcy mitoz, przyrost masy komrek
iwzrost.
Obnianie stenia insuliny wkrwi rozpoczyna cig
zjawisk metabolicznych przebiegajcych wkierunku odwrotnym od wyej przedstawionego. Tkanka tuszczowa
uruchamia spichrzane dotd tuszcze pod postaci kwasw tuszczowych. Podobnym wswoim znaczeniu jest
zjawisko uwalniania aminokwasw z biaek miniowych oraz glukozy zglikogenu wtrobowego. Glikogen
Ryc. 1. Podstawowe i reaktywne stenie insuliny w krwi. Profil zmian stenia insuliny i glukozy w krwi osb zdrowych,
spoywajcych 3 posiki dziennie o wartoci energetycznej 2638 kJ (630 kcal) zoony w 40% z wglowodanw, 40% z tuszczw
Ryc. 1.
Podstawowe i reaktywne stenie insuliny w krwi. Profil zmian stenia insuliny
i 20% z biaek. Czas spoywania
posikurycin
15 s
min.
W czasie
(pene podpisy
na pycie
razemobserwacji
z tekstem) badani nie wykonywali wikszych wysikw fizycznych.
Stenie insuliny wzrastao w czasie posiku rednio o 60%, a stenie glukozy tylko o 50%. Zmiany insulinemii i glikemii s cile
skoordynowane. Przebieg tego odczynu powinien by naladowany w racjonalnej insulinoterapii.

31
wtrobowy jest wzgldnie niewielkim zbiornikiem paliwa. Umoliwia on jednak szybkie zwyki glikemii wmomentach stresowych. Wyczerpuje si jednak ju po kilku
godzinach godzenia. Do przeycia duszego okresu godu iutrzymania normalnego dopywu glukozy do tkanek,
konieczna jest glukoneogeneza zaminokwasw lub innych prekursorw glukozy. Komrka wtrobowa, przeksztacajc aminokwasy na glukoz, moe wykorzysta
energi pochodzc zczciowego utlenienia kwasw
tuszczowych do cia ketonowych, uwalnianych zkolei
przez wtrob do krwi (3, 4).
Uchorych na cukrzyc wystpuje wiele rnych zaburze wczynnociowym sprzeniu odczynu glukoza-insulina. Wady te s najbardziej widoczne wcukrzycy typu
1. Wystpuje wwczas bezwzgldny niedobr podstawowego (bazalnego) stenia insuliny oraz brak reaktywnego
zwikszania stenia insuliny po glukozie (po posikach).
W cukrzycy typu 2 podstawowe stenie insuliny
jest czsto prawidowe, natomiast wydzielanie insuliny po posiku moe by: 1) nadmierne iopnione, 2)
ilociowo prawidowe ale opnione lub 3) zmniejszone
iopnione (wzgldny niedobr insuliny). Wtej formie
cukrzycy napotyka si rne zmiany wwyspach trzustkowych, na og zwiksz liczb przetrwaych komrek
, oraz zmiennoci ich wraliwoci na glukoz iinne
bodce wydzielnicze. Podczas prby obcienia glukoz,
utych chorych najwczeniej zanika pierwszy, pojawiajcy si typowo u zdrowych osb ju po 1-2 min. od
pocztku podawania glukozy, szczyt stenia insuliny
wkrwi. Utrzymuje si natomiast drugi szczyt - jest on
czsto wyduony.
Podstawowe (bazalne, midzyposikowe) stenie insuliny wosoczu.
Tego rodzaju stenie insuliny wosoczu krwi ylnej
uzdrowego czowieka, po caonocnym wstrzymywaniu
si od jedzenia, na czczo wynosi najczciej 5-20 j./ml
(0,25-0,8 ng/ml).
Podstawowe stenie insuliny wosoczu jest mniejsze
po poudniu iwnocy, anieli rano iprzed poudniem.
Jak to ju powyej wspomniano, zkomrek uwalniaj si rwnomolarne iloci insuliny ipeptydu C. Stenie
peptydu C wosoczu lub surowicy krwi ylnej bd ttniczej na czczo wynosi uosoby zdrowej 0,9-3,5 ng/ml.
Wiksza ilo peptydu C, wporwnaniu ziloci insuliny, odzwierciedla wolniejszy metaboliczny klirens tego
peptydu.
Czynnikiem, ktry si do tego przyczynia, jest fakt, i
wyspy trzustkowe wydzielaj hormony do obszaru yy
wrotnej. Wosoczu krwi ylnej wrotnej na 1 czsteczk
insuliny przypada 1 czsteczka peptydu C. Stenie insuliny wosoczu krwi yy wrotnej na czczo jest okoo 3
razy wiksze, apo pobudzeniu wydzielania, np. glukoz,
moe by a 10 razy wiksze ni wosoczu krwi zyy
32
obwodowej. Ztej iloci 50-60% zatrzymuje wtroba, na

obwd przedostaje si wic 40-50%. Wtroba prawie zupenie nie wychwytuje peptydu C. Jego stenie wyle
wrotnej i we krwi z y obwodowych jest jednakowe:
gradient wynosi 1:1. Gradient ste insuliny wosoczu
krwi wrotnej ikrwi obwodowej waha si natomiast wdo
duych granicach od wartoci na czczo rzdu 3:1, do wartoci wchwili duego pobudzenia wydzielania rzdu 10:1.
Gradient ten moe by powodem, e niewielkie zwikszenie wydzielania insuliny moe zmieni metabolizm wtroby, chocia pozostaje ono niezauwaalne przy oznaczaniu insuliny we krwi obwodowej. Utrudnia to zmienno
gradientu stenia insuliny wyle wrotnej iwe krwi y
obwodowych. Wtych okolicznociach oznaczenie stenia
peptydu C umoliwia ocen wielkoci resztkowego wydzielania insuliny (1, 2).
Niektrzy chorzy na cukrzyc typu 1 zachowuj zdolno do resztkowego wydzielania peptydu C przez wiele
lat, podczas gdy inni trac t zdolno od pocztku choroby. Wpierwszej grupie chorych cukrzyca ma przebieg
bardziej stabilny, wdrugiej chwiejny zsiln tendencj do
ketozy. Wcukrzycy typu 2 wydzielanie peptydu C jest
przez dugi okres zachowane.
Proinsulina we krwi obwodowej. Przyjmuje si oglnie,
e nie stanowi ona wicej ni 15% cakowitej, krcej insulinowej immunoreaktywnoci. Wliteraturze medycznej
opisano bezobjawowy zesp rodzinnej hiperproinsulinemii, wystpujcy jako dziedziczne zaburzenie, zalene od
dominujcego genu autosomalnego Zwikszone stenie
proinsuliny spotyka si wwyspiakach oraz wprzebiegu
hipokaliemii. Zwikszenie stenia proinsuliny obserwuje
si wcukrzycy typu 2 uosb otyych.
Reaktywne (posikowe) stenie insuliny wosoczu.
Reaktywne (posikowe) stenie insuliny powstajce po
zadziaaniu typowych, fizjologicznych bodcw, np. glukozy, zwiksza si szybko, najczciej 3-5 krotnie, wstosunku do stenia podstawowego na czczo. Ocenia si,
e reaktywne (posikowe) nasilenie wydzielania insuliny
uosoby zdrowej, omasie ciaa 70 kg, wynosi 0,5-1,5 j/h.
Wcigu doby zdrowy, dorosy czowiek wydziela 20-40 j.
insuliny. Wczasie godu wydzielanie insuliny si zmniejsza. Reakcj wydzielnicz warunkuje dostpno jonw
wapniowych dla komrki .
Oprcz wielkoci posikowego stenia insuliny, fizjologicznie bardzo istotna jest szybko jej wydzielania - im
szybciej zwiksza si stenie insuliny, tym hiperglikemia
poposikowa jest mniejsza. Opnienie wydzielania insuliny moe przejawia si nadmiern, poposikow hiperglikemi iniekiedy hipoglikemi, ktra wystpuje w3-5
godz. po posiku. Obok wielkoci itempa zwikszania
si posikowego stenia insuliny rwnie wane jest jego
szybkie zmniejszanie do wartoci przed posikiem, np.
wcigu 60-120 min.`

Fizjologiczna korelacja dobowych profilw stenia

insuliny iglukozy wosoczu.
Fizjologiczne profile stenia insuliny i peptydu C
wosoczu uosb zdrowych charakteryzuj si:
a. bardzo szybk zwyk stenia insuliny - majcej 3-8
razy wiksze od stenia podstawowego maksimum
w30-40 min od pocztku posiku pomimo, e klirens
insuliny nie jest zahamowany;
b. szybkim zmniejszaniem si posikowego stenia insuliny - pomimo, e wchanianie skadnikw odywczych dalej trwa - do wartoci rzdu ok. 30% poziomu
maksymalnego wcigu 2 godz. ipenym powrotem do
wartoci zprzed posiku pod koniec czwartej godziny;
Analiza dobowych profilw glikemii uosb zdrowych
pozwala na stwierdzenie, e:
a. glikemia wokresach midzyposikowych uzdrowych
osb przebiega na poziomie 3,6-5,6 mmol/l (65-101 mg/
dl), maksymalne zwyki glikemii po posikach zreguy
nie przekraczaj 7,0 mmol/l (126 mg/dl);
b. glikemia wcigu nocy uosb zdrowych jest stabilna,
bez tendencji do zwyek opnocy, zniek nad ranem
lub zwyek rano, na czczo.
Idealnym celem insulinoterapii jest denie, aby przywrci profilom insulinemii iglikemii poziom iksztat
charakteryzujcy osoby zdrowe. Wpraktyce insulinoterapii taki idealny cel jest prawie nieosigalny (ryc. 2).
Na przykad wzgldna hipoinsulinemia wcigu nocy
umoliwia ujawnianie si efektw metabolicznych nagych zwyek wydzielania hormonu wzrostu wczwartej
fazie snu (zjawisko hiperglikemii owicie), co zkolei
zwiksza znacznie zapotrzebowanie na insulin wdrugiej

poowie nocy. Rwnie dostarczanie insuliny do krenia
oglnego, anie wrotnego moe zmienia wielkoci podstawowego iposikowego zapotrzebowania na insulin.
badania tego problemu s jednak mao przejrzyste.
PIMIENNICTWO
1. Umpierrez GE, Therapy foor Diabetes Mellitus and
Related Disorders, American Diabetes Association,
2014, Alexandria Virg, USA.
Wyd. Lekarskie PZWL, Warszawa, 2008.
3. American Diabetes Association, Postprandial blond
glucose, Diabetes Care, 2001, 44(12), 2107.
4. Davidson J, Should postprandial glucose be measured
and treated to aparticular target? Yes, Diabetes Care,
2003, 26(6), 1919.
5. Howorka K, Funkcjonalna insulinoterapia, -medica
Press, Bielsko-Biaa, 1996.
6. Tamborlane WV, Beck RW, Bode BW iwsp.: Continuous glucose monitoring and intensive treatment of
type 1 diabetes, NEJM, 2008, 359, 1464.
7. Blevins TC, Professional continuous glucose monitoring in clinical practice, J Diab Sci Technol, 2010, 4,
440.
8. Siegelaar SF, Holleman F, Hoekstra JBL, De Vries JH,
Glucose variability - does it matter? Endocrinol Reviews, 2010, 3, 171.
Ryc. 2. Warto rednia ( SEM), okrelajca nasilenie wydzielania insuliny u chorych na cukrzyc typu 2 w porwnaniu z osobami
zdrowymi. Miejsce zakreskowane odpowiada redniej powikszonej (grny kontuar) lub pomniejszonej o 1 SEM (dolny kontur).
Krzywe w dolnej czci ryciny utworzono, dzielc dla kadego przypadku osobno nasilenie wydzielania insuliny w kadym punkcie
pobrania krwi przez redni warto wydzielania insuliny na czczo w godzinach midzy 600 a 900 rano. Reaktywno posikowa
Ryc. 2.
Warto rednia (SEM), okrelajca nasilenie wydzielania insuliny
komrek beta w cukrzycy
typu
2 jest osabiona.
(pene podpisy rycin s na pycie razem z tekstem)

33
TERAPEUTYCZNE ZNACZENIE LEKW

INKRETYNOWYCH: PRZYDATNO
WINSULINOTERAPII
THERAPEUTIC SIGNIFICANCE OF INCRETIN DRUGS:
UTILITY IN INSULINTHERAPY
Doustne podanie glukozy wwikszym stopniu nasila
wydzielanie insuliny oraz zwiksza stenie tego hormonu we krwi ni doylne podanie takiej samej dawki
glukozy. Wynika std, e wksztatowaniu wpywu tego
substratu na stan czynnociowy komrek wysp trzustki bierze udzia ukad pokarmowy, aszczeglnie jelito
cienkie. Glukoza wprzewodzie pokarmowym powoduje
zwikszenie wydzielania wielu peptydw regulujcych
stan czynnociowy komrek imetabolizm, dziaa zarwno za ich porednictwem, jak ibezporednio jako
substrat.
Wydzielane (przez przewd pokarmowy) pod wpywem glukozy peptydy regulujce - czyli wistocie hormony - nazwano inkretynami, aich dziaanie inkrecj lub
efektem inkretynowym. Ocenia si, e uosb zdrowych
odpowiada ono za ok. 50-60% posikowej reakcji wydzielniczej wzakresie insuliny. Zwiksza take wydzielanie amyliny oraz hamuje ireguluje sekrecj glukagonu
przez komrki wysp. Uosb zcukrzyc, szczeglnie
typu 2, inkrecja oraz jej efekty -cytotropowe s upoledzone. Mog wic mie istotne znaczenie wpatogenezie
powstawania niedoboru insuliny wtym typie cukrzycy
istanowi przedmiot nowej terapii.
Dotd uzyskano ok. 30 czsteczek inkretyn ornym
znaczeniu patofizjologicznym. Wrd nich kilka wpywa
na aktywno wydzielnicz komrek , tworzc czynnociow o regulacyjn jelito-trzustka.
Do gwnych inkretyn nale glukagonopodobny peptyd l (glucagon-like peptide-l - GLP-1) oraz zaleny od
glukozy insulinotropowy peptyd (glucose-dependent insulinotropic peptide - GIP).
Glukagonopodobny peptyd l jest syntetyzowany pod
kontrol genu glukagonu wkomrkach L bony luzowej
jelita krtego iokrnicy. Wwyniku procesu rozkadu
czsteczki proglukagonu wkomrkach L nabonka jelitowego powstaje kilka mniejszych peptydw.
Jednym znich jest GLP-1. Zjelita przedostaje si drog
krenia wrotnego do wysp trzustki, dziaajc pobudzajco na komrki . Efekt taki nastpuje po przyczeniu
34
GLP-1 do swoistego receptora na powierzchni tych komrek. Uosb zdrowych pobudzenie wydzielania GLP-1
przez posiek nastpuje szybko, wcigu 5-10 min. Jego
nasilenie cile koreluje z uwolnieniem insuliny oraz
zmniejszeniem wydzielania glukagonu (1, 2, 3).
LECZENIE GLUKAGONOPODOBNYM
PEPTYDEM 1 (GLP-1) IJEGO ANALOGAMI
Uosb zcukrzyc lub upoledzeniem tolerancji glukozy posiki nie powoduj zwikszenia wydzielania
GLP-1, nie moe wic on wpywa na zwikszenie wydzielania insuliny iamyliny, zmniejszajc jednoczenie
wydzielanie glukagonu. Powysze zaamanie osi jelitowo-trzustkowej stanowi istotny mechanizm patogenetyczny wcukrzycy typu 2. Podanie wtych stanach
doylnie egzogennego GLP-1 wpywa normalizujco na
to zaburzenie. Obnia si zarwno glikemia na czczo,
jak ipoposikowa (2). Winnych badaniach wykazano,
e podskrnie zastosowany GLP-1 take normalizuje
glikemi poposikow, pobudzajc proces wydzielania
insuliny zaleny od wpywu glikemii. Jednoczenie
zwalnia si oprnianie odka. Te insulinotropowe
iglukozostatyczne wpywy GLP-1 s cile uzalenione
od wpywu samej glukozy na komrk . Glukagonopodobny peptyd l nasila oddziaywanie podwyszonej
glikemii na komrk . Wynika std. e GLP-1 nie moe
wywoa hipoglikemii, jeli podaje si go wwarunkach
normoglikemii lub te wskojarzeniu zlekami, ktre nie
powoduj hipoglikemii, takimi jak metformina, tiazolidinediony lub akarboza.
Wykazano take, e GLP-1 zarwno uosb zdrowych,
jak iuchorych na cukrzyc typu 2, zmniejsza apetyt ipobr poywienia. Dziaanie to jest wynikiem pobudzenia
jdra ukowatego podwzgrza - spenia wic funkcj neurohormonu ywieniowego. Sprzyja wten sposb redukcji
nadmiaru masy ciaa uosb zcukrzyc typu 2 iotyoci.
GLP-l wywouje rwnie wiele innych efektw, takich
jak regulacja czynnoci genw glukoreceptorw komrki

, sprzyja proliferacji ineogenezie komrek oraz zwiksza pobr glukozy przez tkanki obwodowe (3, 4).
Wynika std, e leki zastpujce naturalny GLP-1, tzw.
substytuty GLP-1 (syntetyczny GLP-1 oraz jego analogi
okorzystniejszych cechach farmakokinetycznych), same
nie powoduj hipoglikemii, natomiast obniaj poziom
glikemii - gwnie poposikowej - jeli dziaaj wpowizaniu zposikiem.
Naturalny GLP-1 bardzo szybko ulega degradacji
przez enzym dipeptydylopeptydaz IV (DPP-IV); jego
okres ptrwania wynosi ok. 2 min. Ztego powodu wytworzono analogi GLP-1 wykazujce dziaanie natywnego GLP-1, ale oporne na dziaanie enzymu DPP-IV.
Liraglutyd
Liraglutyd to dugo dziaajcy analog GLP-1, w97%
homologiczny znatywnym GLP-1. Jest oporny na dziaanie DPP-IV. Okres ptrwania leku wynosi ok. 10-14
godz. idlatego mona go podawa podskrnie raz dziennie. Dziaa analogicznie jak natywny GLP-1.
Skuteczno kliniczn ibezpieczestwo liraglutydu
oceniono w szeroko zakrojonym programie bada III
fazy onazwie Liraglutide Effect and Action in Diabetes
(LEAD). Niektre jego czci (LEAD-3 iLEAD-6)
zostay wyduone otzw. okres follow-up sigajcy 2 lat
obserwacji. Program obj wsumie ok. 6500 osb z41
krajw, aliraglutyd stosowano u4445 chorych. Przeprowadzono go zmyl oopracowaniu wskaza do stosowania liraglutydu wleczeniu chorych na cukrzyc typu
2 wmonoterapii lub wskojarzeniu zczsto stosowanymi
lekami przeciwcukrzycowymi.
Wprogramie LEAD porwnywano skuteczno ibezpieczestwo stosowania liraglutydu zpochodn sulfonylomocznika, glitazonem, insulin glargine ieksenatydem
(5, 6). Istotn cech liraglutydu jest dziaanie zmniejszajce
aknienie imas ciaa. rednio upacjentw odnotowywano
redukcj masy ciaa ook. 2-3 kg, aspadek ten utrzymywa
si wcigu dalszej obserwacji. Redukcja masy ciaa dotyczya przede wszystkim tkanki tuszczowej trzewnej (7).
Bardzo obiecujcy jest wpyw agonistw GLP-1 na
funkcj komrek . Uzwierzt obserwowano zwikszenie masy komrek ihamowanie ich apoptozy podczas
podawania natywnego GLP-1 (4).
Eksenatyd
Eksenatyd to inkretynomimetyk zarejestrowany ju w2005
r. przez Food and Drug Administration (FDA) wStanach
Zjednoczonych, aw2007 r. wEuropie do leczenia cukrzycy
typu 2 wskojarzeniu zmetformin i/lub pochodnymi sulfonylomocznika. Jest syntetyczn wersj naturalnego peptydu
Exendin 4 - 39-aminokwasowej czsteczki wyizolowanej ze
liny jaszczurki Gila monster yjcej wdorzeczu Missisipi.
Skad aminokwasowy leku jest zaledwie w53% homologiczny zGLP-1 ssakw, wykazuje jednak due powinowactwo do receptorw GLP-1 wkomrkach . Jest rwnie
oporny na kataboliczne dziaanie DPP-IV Okres ptrwania
wynosi 2,4 godz., acay okres dziaania ok. 10 godz. Eksenatyd podaje si wic podskrnie 2 razy dziennie przed posikami wdawce 5 g lub 10 g.
Po zwizaniu ze swoistym dla GLP-1 receptorem wkomrce lek zwiksza sekrecj insuliny stymulowan hiperglikemi, zmniejsza natomiast wydzielanie glukagonu, zwalnia
ruchy perystaltyczne odka, aponadto zmniejsza apetyt
isprzyja ubytkowi masy ciaa. Dziaa wic analogicznie do
natywnego GLP-1. Wbadaniach klinicznych wykazano znaczc popraw wskanikw wyrwnania cukrzycy (HbA1c,
glikemii na czczo oraz po posiku). Lek ten mona kojarzy
zrnymi grupami doustnych lekw przeciwcukrzycowych
- metformin, pochodnymi sulfonylomocznika, tiazolidinedionami oraz akarboz. Uchorych na cukrzyc typu 2 nieskutecznie leczonych metformin oraz pochodnymi sulfonylomocznika dodanie eksenatydu (wdawce 10 g 2 razy na
dob) obniao HbA1c wstopniu porwnywalnym zdodaniem
bezszczytowego analogu insuliny glarginy (6, 8).
Do objaww niepodanych, ktre mog wystpi wtrakcie terapii, nale nudnoci, wymioty ibiegunka. Wcelu
zmniejszenia ich czstoci inasilenia zaleca si rozpoczyna
leczenie dawk 5 g wstrzykiwan 2 razy na dob przez 4
tyg., anastpnie zwikszy j do 10 g 2 razy dziennie.
Do leczenia cukrzycy zarejestrowano wr. 2013, wEuropie liksysenatyd (Lyxumia - Sanofi-Aventis). Preparat
jest dostpny wformie roztworu, ktry zawiera 50 g/ml
lub 100 g/ml leku (wstrzykiwacze 3 ml). Jest to agonista
receptorw GLP-1 (GLP-1 RA), ktry podaje si najczciej wskojarzeniu zdoustnymi lekami hipoglikemizujcymi lub insulin. Zaleca si wstrzykiwanie 1 raz na dob
podskrnie np. przed niadaniem. Typow dawk jest 20
g/24 godz. Dodanie liksysenatydu do metforminy obnia
poziom HbA1C ododatkowe 0,8-0,9%. Jego dziaanie
szczeglnie obnia glikemi posikow. Podobny efekt
GLP-1RA powstaje przy jego skojarzeniu zinnymi doustnymi lekami hipoglikemizujcymi.
Wiele bada wykazao dodatkowy efekt liksysenatydu
dotyczcy szczeglnie hiperglikemii posikowej po jego doczeniu do insuliny bazalnej glarginy. Istnieje pogld, e
moe on zastpi podawanie posikowych wstrzykni szybko dziaajcej insuliny lub szybkich jej analogw. Dodatkow
korzyci s wtedy pozaglikemiczne efekty liksysenatydu, jak
np. poprawa profilu lipidw, obnienie cinienia ttniczego
iwpyw kardioprotekcyjny. Niepodane dziaania liksysenatydu s bardziej ograniczone anieli innych GLP-1RA.
INHIBITORY DIPEPTYDYLO-PEPTYDAZY IV
(GLIPTYNY) - LEKI ZWIKSZAJCE STENIE
ENDOGENNEGO GLUKAGONOPODOBNEGO
PEPTYDU 1
Inn drog odtwarzania efektu inkretynowego uosb
z cukrzyc typu 2 jest synteza i wprowadzenie do

35
lecznictwa lekw hamujcych aktywno enzymu DPP-IV. Zwiksza to stenie iwydua okres ptrwania naturalnego GLP-1, dajc efekt insulinotropowy. Leki te
zmniejszaj ponadto wydzielanie glukagonu oraz wykazuj ochronny wpyw na komrki (tab. 1).
W lecznictwie stosuje si sitagliptyn (Januvia,
Merck), wildagliptyn (Galvus, Novartis), saksagliptyn
(Onglyza, Bristol-Myers-Squibb); linagliptyn (Trajenta,
Boehringer Ingelheim), alogliptyn (Vipidia, Takeda).
Sitagliptyna
Sitagliptyna to pierwszy inhibitor DPP-IV, ktry znalaz zastosowanie wleczeniu cukrzycy typu 2. Podawany
raz dziennie wdawce 100 mg powoduje obnienie HbAlc
(rednio o0,7-0,8%) oraz glikemii na czczo, niezalenie
od pci, wieku iBMI.
Wlicznych badaniach wykazywano skuteczno sitagliptyny uosb zcukrzyc typu 2 leczonych farmakologicznie metformin, pochodn sulfonylomocznika atake
insulin (10).
Lek ten moe by alternatyw dla leczenia insulin
osb wzaawansowanym wieku.
Wildagliptyna
Wildagliptyn podaje si zwykle 2 razy na dob po 50
mg lub raz dziennie 100 mg. Uosb zcukrzyc typu 2
obnia ona poposikow glikemi oraz HbA1c. Moe by
stosowana wmonoterapii ijest podobnie skuteczna jak
metformina wdawce 1000 mg 2 razy dziennie atake
wterapii skojarzonej zinnymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi oraz insulin.
Uosb zcukrzyc typu 2 leczonych insulin dodanie
wildagliptyny wdawce 50 mg powoduje znamienne obnienie HbAlc wporwnaniu zgrup otrzymujc placebo (11).
Linagliptyna (Trajenta)
Jest to gliptyna o szczeglnej aktywnoci selektywnie hamuje enzym DPP-IV wponad 80%. Wchania
si zprzewodu pokarmowego szybko, ma dugi okres
ptrwania ponad 100 godzin. Wydala si w 85%
przez przewd pokarmowy, zci, itylko w5% przez
nerki. W wyniku tych waciwoci redukuje glikemi
szczeglnie na czczo oraz HbA1C ook. 0,7-0,9%. Moe

by stosowana uosb zcukrzyc typu 2 iwspistniejcym, umiarkowanym uszkodzeniem nerek bez zmiany
wielkoci dawki. Stosowanie linagliptyny zmetformin
jest korzystn alternatyw stosowania metforminy zpochodnymi sulfonylomocznika. Podobnie dodanie linagliptyny do insuliny, zwaszcza bazalnej wcukrzycy typu
2, zmniejsza istotnie poziom glikemii bez zwikszania
ryzyka hipoglikemii iprzyrostu masy ciaa. Opnia konieczno stosowania wielokrotnych wstrzykni insuliny wcukrzycy typu 2 (12).
Alogliptyna
Alogliptyna to silny iselektywny inhibitor DPP-IV.
Monoterapia alogliptyn wdawce 12,5 lub 25 mg przez
26 tyg. powoduje obnienie HbA1c ook. 0,6% (wporwnaniu zplacebo) niezalenie od wieku, pci iprzynalenoci etnicznej. Popraw kontroli cukrzycy (ocenian
za pomoc HbA1C iglikemii) uzyskano te po dodaniu
alogliptyny uchorych le wyrwnanych podczas leczenia
pochodn sulfonylomocznika, metformin lub pioglitazonem. Naley podkreli, e wadnym badaniu nie obserwowano przyrostu masy ciaa, jak rwnie zwikszenia
czstoci hipoglikemii, awszystkie dawki byy dobrze
tolerowane. Take skojarzenie alogliptyny wdawce 12,5
mg lub 25 mg raz dziennie zdotychczasowym leczeniem
insulin lub insulin imetformin spowodowao po 26
tygodniach zmniejszenie stenia HbA1C odpowiednio
o0,65 i0,71% oraz zmniejszenie glikemii na czczo, bez
zwikszenia masy ciaa iczstoci wystpowania hipoglikemii (13).
Niezwykle istotne zklinicznego punktu widzenia s
badania oceniajce bezpieczestwo stosowania alogliptyny uosb zuszkodzon funkcj nerek. Uosb zagodnym
uszkodzeniem nerek, zwartoci wskanika przesczania
kbuszkowego (glomenilar filtration rate GFR) wzakresie 51-80 ml/min nie ma potrzeby zmniejszania dawki,
uchorych zwikszym uszkodzeniem (GFR wzakresie
30-50 ml/min) powinna by ona zredukowana opoow,
awprzypadku pacjentw zpowanym uszkodzeniem
Tab. 1. Rnice w dziaaniu gliptyn i agonistw receptora GLP-1.

Dziaania lecznicze
sekrecji insuliny zalenej od glukozy
Inhibitory DPP-IV
+
Agonisci receptora GLP-1

+
Odtworzenie 1-szej fazy sekrecji insuliny
sekrecji glukagonu
wtrobowego uwalniania glukozy
Wpyw na oprnianie odka
spoywania pokarmw
Ubytek masy ciaa
Wpyw na komrki
neogeneza/apoptoza
Doustna droga podawania
36

(GFR < 30 ml/min) dawk naley zredukowa do 25%

dawki wyjciowej.
Zatem inhibitory DPP-IV:
mog by stosowane wmonoterapii lub wpoczeniu
zmetformin, tiazolidinedionami, pochodnymi sulfonylomocznika oraz insulin,
zmniejszaj znamiennie stenie HbAlc,
s dobrze tolerowane, nie powoduj zaburze odkowo-jelitowych, przyrostu masy ciaa, hipoglikemii
oraz obrzkw.
MIEJSCE INKRETYNOMIMETYKW
WALGORYTMIE LECZENIA
CHORYCH NA CUKRZYC
Zarwno substytuty GLP-1, jak iinhibitory DPP-IV
normalizuj lub zmniejszaj uszkodzenie efektu inkretynowego stwierdzanego uchorych na cukrzyc typu 2.
Eliminacja tego wanego czynnika patogenetycznego
uatwia uzyskanie lepszego wyrwnania metabolicznego.
Zpatofizjologicznego punktu widzenia leki te mog by
wic stosowane do leczenia cukrzycy typu 2 od chwili jej
rozpoznania, cznie ze zmian stylu ycia imetformin, jak rwnie wkolejnych stadiach algorytmu leczenia
obejmujcego insulinoterapi. Do lecznictwa wprowadza
si mieszanki analogw insuliny iGLP-1 (np. insulina
degludec iliraglutyd preparat Xaltophy, Novo-Nordisk).
Inkretynomimetyki (analogi GLP-1) ileki hamujce
katabolizm naturalnego GLP-1 (gliptyny), czyli inhibitory
enzymu DPP-IV (sitagliptyna, wildagliptyna, linagliptyna
iinne), mog wistotny sposb poprawia szans uzyskania lepszych wynikw wyrwnania metabolicznego
uosb zcukrzyc typu 2 leczonych tylko modyfikacjami
stylu ycia, atake doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi oraz uosb leczonych algorytmami insulinoterapii
skojarzonej zdoustnymi lekami przeciwcukrzycowymi
oraz wycznie insulinoterapi.
5. Russell-Jones D, Vaag A, Schmitz O, iwsp., Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination
with metformin and sulfonylurea therapy in type 2
diabetes mellitus (LEAD-5 met+SU): arandomized
controlled trial. Diabetologia 2009, 52, 2046.
6. Buse JB, Bergenstal RM, Glass LC i wsp., Use of
twice-daily exenatide in basal insulin-treated patients
with type 2 diabetes: arandomized, controlled trial,
Annals of Internal Medicine, 2011, 154(2), 103.
7. Nauck MA, A critical analysis of the clinical use of
incretin based therapies: the benefits by for overweigh
the potential risk, Diabetes Care, 2013, 36, 2126.
8. McGill JB, Impact of incretin therapy on islet dysfunction: an underlying defect in the pathophysiology of
type 2 diabetes. Postgrad Med 2009; 121: 46-58.
9. Riddle MC, Forst T, Aronson R iwsp., Adding Once-Daily Lixisenatide for Type 2 Diabetes Inadequately
Controlled With Newly Initiated and Continuosly
Titrated Bazal Insulin Glargine A24-week, randomized, placebo-controlled study (Get-Goal-Duo), Diabetes Care 2013, 36, 2497.
10. Visball T, Rosenstock J, Yki-Jarvinen H iwsp., Efficacy and safety of sitagliptin when added to insulin therapy in patients with type 2 diabetes, Diabetes
Obes Metab, 2010, 12, 167.
11. Fonseca V, Schweizer A, Albrecht D iwsp., Addition
of vildagliptin to insulin improves glycaemic control
in type 2 diabetes, Diabetologia, 2007, 50, 1148.
12. Yki-Jarvinen H, Rosenstock J, Duran-Garcia S
iwsp., Effects of adding linagliptin to basal insulin
regimen for inadequately controlled type 2 diabetes:
a52-week, randomized, double-blind study, Diabetes
Care, 2013, 36, 3875.
13. Rosenstock J, Rendell MS, Gross JL i wsp., Alogliptin added to insulin therapy in patients with type
2 diabetes reduces HbA1C without causing weight
gain or increased hypoglycemia, Diabetes Obes Metab, 2009, 11, 1145.
PIMIENNICTWO
1. Drucker DJ, The biology of incretin hormones, Cell
Metabolism, 2006, 3, 153.
2. Holst JJ, Gromada J, Role of incretin hormones in the
regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans, American Journal of Physiology, Endocrinology and Metabolism, 2004, 287, E199-206.
3. Czech A, Miejsce inkretynomimetykw i lekw
zwiekszajcych stenie inkretyn wleczeniu cukrzycy typu 2. Przew Lek 2009, 2, 48-54.
4. Lavine JA, AHie AD, Gastrointestinal hormones and
the regulation of -cell mass, Annals of the NY Academy of Sciences, 2010, 1212, 41.
37
KIEDY KOJARZY INSULIN ZINKRETYNAMI (AGONISTAMI

RECEPTORW GLP-1)?
Agonisci receptora GLP-1 (GLP-1RAs) zwikszaj wydzielanie insuliny oraz obniaj sekrecj glukagonu
wsposb zaleny od wielkoci zwikszania glikemii (np. po posiku). Ryzyko hipoglikemii przy ich stosowaniu jest
mae. Sprzyjaj take redukcji nadmiernej masy ciaa, normalizacji dyslipidemii, cinienia ttniczego iniektrych
innych czynnikw ryzyka chorb sercowo-naczyniowych.
Wiele bada klinicznych wskazuje, e kojarzenie GLP-1RAs zinsulin jest bardzo korzystne. Zapobiega poinsulinowej otyoci ipolepsza kontrol glikemii przy zmniejszonej dawce insuliny. Szczeglnie dotyczy to stosowania
insuliny wcukrzycy typu 2 skojarzonej zotyoci atake chorych wwieku podeszym oraz osb modszych
stosujcych due dawki insuliny. Efekty te porwnano poniej:
Leczenie GLP-1RAs
Stosowanie bazalnej insulinoterapii
Zalene od glikemii zwikszenie wydzielania insuliny.
Zwikszenie masy ciaa i ryzyko hipoglikemii.
Zmniejszenie wydzielania glukagonu take zalene od poziomu

glikemii.
Obnienie glukotoksycznoci.
Zmniejszenie relacji glikemii prandialnej do glikemii na czczo.
Redukcja otyoci.
Niskie ryzyko hipoglikemii.
Obnienie glikemii prandialnej.
38

II.
WSPCZESNE PREPARATY INSULINY
IJEJ ANALOGW
INNOVATIVE INSULIN PREPARATIONS
AND THEIR ANALOGUES
Wytwarzanie terapeutycznych preparatw insulin ma na celu uzyskiwanie rnych ich farmakokinetycznych waciwoci. Umoliwia to lepsze przystosowywanie przebiegu dziaania wstrzykiwanej podskrnie insuliny lub jej analogw
do zasadniczego celu leczenia, ktrym jest skuteczne ibezpieczne odtwarzanie fizjologicznej regulacji wydzielania
idziaania insuliny.
Wprowadzanie do lecznictwa rnych preparatw insuliny ma ju za sob ponad 90 lat historii.
Zupenie nowe moliwoci iperspektywy tworzenia fizjologicznie dziaajcych odmian preparatw insuliny wprowadzia moliwo biotechnologicznego uzyskiwania insuliny ludzkiej iprzede wszystkim jej analogw.
Problematyk powysz przedstawia cz II.
PREPARATY BIOTECHNOLOGICZNE INSULINY

LUDZKIEJ
BIOTECHNOLOGICAL, HUMAN INSULIN PREPARATIONS
Wybr preparatu insuliny naley do bardzo wanych,
podstawowych decyzji leczniczych. Dy si do zaoferowania choremu najlepszego jakociowo leku. Jest to
profesjonalny obowizek lekarza, take o wymiarze
etycznym.
Spoeczestwo pragnie, aby preparaty insuliny udostpniane byy chorym bezpatnie. Ztego wzgldu obowizuje lekarza zasada racjonalnej oszczdnoci. Przy
wyborze preparatu insuliny spord kilku rwnorzdnych
najlepsz decyzj bdzie zalecenie preparatu onajniszym koszcie.
Kliniczna ocena preparatu insuliny lub jej analogw
dotyczy zazwyczaj nastpujcych gwnych cech:
--struktury chemicznej,
--czystoci fizyko-chemicznej,
--farmaceutycznej formuy,
--okresu irozkadu dynamiki dziaania,
--atwoci wtechnice wstrzykiwania,
--ograniczenia dziaa ubocznych, szczeglnie dziaania
obesogennego,
--ryzyka poinsulinowej hipoglikemii iodczynw
alergicznych,
--wpywu na trofik tkanki tuszczowej w miejscu
wstrzykiwania,
--bezpieczestwa onkogennego.
Histori wytwarzania preparatw insuliny mona
podzieli na 2 okresy. Okres pierwszy, czyli uzyskiwanie insuliny metod ekstrakcji ztrzustek woowych lub
Ryc. 1.
wieprzowych oraz jej oczyszczanie iwytwarzanie preparatw insuliny do wstrzykiwania za pomoc strzykawek,
ju si zakoczy.
Okres drugi opiera si na biotechnologicznej metodzie
uzyskiwania insuliny ostrukturze insuliny ludzkiej lub
jej analogw. Wszczepienie odpowiednich genw insuliny do genomu bakterii paeczki okrnicy (Escherichia
coli) lub drody piekarskich (Sacharomyes cerevisiae)
umoliwia produkowanie insuliny przez te mikroorganizmy. Insulin izoluje si zpynw stanowicych podoe
hodowli iprzetwarza na preparaty insuliny lub preparaty
jej analogw (ryc. 1).
Produkuje si preparaty biotechnologicznej insuliny
ludzkiej wroztworze (preparaty krtkodziaajce) lub te
wpoczeniu zprotamin-NPH (preparaty oporednio
przeduonym okresie wchaniania idziaania), oraz ich
dwuszczytowe mieszanki.
S one zazwyczaj umieszczane wpenach do bezporedniego wstrzykiwania (1, 2, 3).
Moliwo wikszego wyboru preparatw obardzo
rnych cechach farmakokinetycznych dostarcza wytwarzanie odpowiednich grup analogw insuliny (od bardzo
szybkich do bardzo powolnych). Wykazuj one dziaanie
takie samo jak insulina ludzka ale ornie rozoonej
wczasie dynamice hipoglikemizujcego dziaania. Uatwia to prowadzenie intensywnej insulinoterapii. (tab.1)
Ztego powodu wytwarzanie analogw insuliny stao si bardziej aktywnym, anieli stosowanie insuliny
Krysztay insuliny ludzkiej uzyskanej metod biotechnologiczn.
Ryc. 1. Krysztay insuliny ludzkiej uzyskanej metod biotechnologiczn.
40

Tab. 1. Farmakokinetyczna charakterystyka rnych rodzajw preparatw insuliny ludzkiej i jej analogw; szybko, moment
szczytu i okres cakowity dziaania.
Dziaanie
Rodzaj insuliny
Szybko i krtkodziaajce
analog
insulina Lispro (Humalog)
analog
insulina Aspart (NovoRapid)
analog
insulina Glulizyna (Apidra)
Krtkodziaajce (regularne lub krystaliczne)
Biotechnologiczne insuliny ludzkie
w roztworze R
Polhumin R
Gensulin R
Actrapid R
Humulin R
Insuman R
Porednio dugodziaajce
NPH - insulina izofanowa (Neutral Protamine
Hagedorn),
Polhumin N
Gensulin N
Insulatard
Humulin N
Insuman Basal
Mieszanki biotechnologicznej insuliny ludzkiej NPH
+ insulina w roztworze
Polhumin Mix 2, 3, 4, 5
Gensulin M 30, 40, 50
Mixtard 30, 40, 50
Humalin M 3
Insuman Comb 25
Mieszanki analogowe
protaminowa Lispro
(75:25, 50:50)
Humalog Mix 25
Humalog Mix 50
Protaminowa Aspart
(70:30, 50:50)
NovoMix 30
NovoMix 50
Dugodziaajce analogi
Glargina (Lantus)
Detemir (Levemir)*
Degludec (Tresiba)
Glargina U300 (Toujeo)
Pegylated Lispro
(LY2605541)**
Pocztek dziaania
od momentu
podskrnego
wstrzyknicia
Moment
szczytowego
dziaania
Cakowity okres
dziaania
Wygld preparatu
5-10 min
1 godz.
3-5 godz.
przejrzysty
30 min
2-3 godz.
6-8 godz.
przejrzysty
1-3 godz.
5-8 godz.
10-16 godz.
zawiesina, mtny
30 min
szczyt podwjny 2-3

godz. i 5-8 godz.
1-16 godz.
mtny
10-16 godz.
mtny
szczyt podwjny
1 godz.
5-10 min
i 5-8 godz.
-4 godz.
bez szczytu dziaania
24 godz. godz.
przejrzyste
2-4 godz.
bez szczytu dziaania
do 40 godz
przejrzyste
* Detemir moe u niektrych pacjentw wykazywa niewielki szczyt dziaania miedzy 10 a 19 godz. po wstrzykniciu oraz dziaa krcej ni
24 godz.
** analog w III fazie bada
41
Tab. 2. Klasyfikacja preparatw biotechnologicznej insuliny ludzkiej na podstawie okresu ich dziaania
Insuliny krtkodziaajce
(pocztek: 30-45 min; szczyt: 2-3 godz; cakowity: 6-8 godz.)
Actrapid, Gensulin R, Humulin R, Insuman R, Polhumin R
Insuliny dugodziaajce
(pocztek: 1,0-1,5 godz; szczyt: 4-8 godz; cakowity: 18-20 godz)
Gensulin N, Humulin N, Insulatard, Insuman Basal, Polhumin N, Lente lub Ultralente wieprzowa WOS
Mieszanki insulinowe
(pocztek: 30-45 min; szczyt. 2-8 godz; cakowity: 14-20 godz)
Gensulin M30, M40, M50, Humulin M3, Mixtard 30, 40, 50, Polhumin Mix 2, Mix 3, Mix 4, Mix 5
ludzkiej, odrbnym dziaem insulinoterapii. Liczba rodzajw analogw jest dua. Tylko niektre znich wprowadzono do lecznictwa; inne znajduj si wII lub III fazie
klinicznych bada.
Przegld obecnie stosowanych preparatw insuliny
ludzkiej ijej analogw podaje tab. 1.
Wtab. 2 przedstawiono farmakinetyczn charakterystyk preparatw insuliny ludzkiej.
GRUPA BIOTECHNOLOGICZNYCH
PREPARATW INSULINY LUDZKIEJ
W lecznictwie stosuje si rne preparaty insuliny
ludzkiej produkowane metod biotechnologiczn. Wytwarzaj j wprzemysowych zbiornikach odpowiednie
szczepy bakterii paeczki okrnicy lub drody piekarskich, ktrym wprowadzono do ich genotypu gen insuliny
ludzkiej. Produkuj one polipeptydy, zktrych finalnie
uzyskuje si insulin wpeni odpowiadajc pod wzgldem struktury idziaania biologicznego naturalnej insulinie ludzkiej bez domieszek lub zanieczyszcze. Ztego
wzgldu preparaty zawierajce insulin biotechnologiczn s mao antygenowe. Nie powoduj znaczcego powstawania przeciwcia przeciwinsulinowych, alergiczne
odczyny wmiejscu wstrzyknicia s wyjtkowo rzadkie.
Czsteczki insuliny wykazuj skonno do agregacji, tworz np. 6-czsteczkowe aglomeraty heksamery.
W tkance podskrnej, po wstrzykniciu preparatu insuliny, dochodzi do rozpadu heksamerw do dimerw
iwkocu do uwolnienia monomerw insuliny. Przez
cian naczy wosowatych wchaniaj si gwnie monomery. Cakowity czas dziaania insuliny zaley od
szybkoci jej wchaniania zmiejsca wstrzyknicia.
Na wchanianie insuliny ztkanki podskrnej ma wpyw
wiele dodatkowych czynnikw, midzy innymi: specjalna kompozycja preparatu, miejsce wstrzyknicia (udo,
rami), rnice osobnicze pacjentw i rne czynniki
fizjologiczne, np. temperatura ciaa, wysiek fizyczny (1).
Insulina jest metabolizowana wwtrobie inerkach.
Okres poowicznej eliminacji (t1/2) insuliny wsurowicy
krwi wynosi kilka minut.
42
Biotechnologiczne preparaty insuliny ludzkiej wyprodukoway izarejestroway do uytku leczniczego firmy

Bioton S.A. (seria preparatw Gensulin) oraz Tarchomiskie Zakady Farmaceutyczne Polfa S.A. (seria preparatw Polhumin). Oferowane s one wformie wkadw
do wstrzykiwaczy (penw), atake wfiolkach we wszystkich farmakodynamicznych kategoriach preparatw.
Stosuje si te szeroko preparaty insuliny ludzkiej
innych producentw jak Novo-Nordisk (Actrapid, Insulatard idwufazowe mieszanki), Eli Lilly (Humulin R,
Humulin N idwufazowe mieszanki) oraz Sanofi-Aventis
(Insuman R, Insuman Basal idwufazowe mieszanki).
Powyej wymienieni producenci zaopatruj pacjentw
stosujcych ich preparaty wodpowiednio przystosowane
dozowniki (peny) oraz instrukcje.
Preparaty krotkodziaajce insuliny ludzkiej stosuje si
do kontroli posikowych zwyek glikemii, 2-3 razy dziennie przed gwnymi posikami, cznie zpodaniem preparatu oprzeduonym dziaaniu wporze wieczornej. Ich
farmakokinetyczne cechy wykazuj jednak wady: trzeba
je wstrzykiwa ok. 30 min. przed posikiem. Dziaaj zbyt
dugo po posiku (6-8 godz.) zwikszajc ryzyko hipoglikemii wokresie midzyposikowym.
Terapeutyczne efekty preparatw insuliny ludzkiej
wroztworze odznaczaj si take du zmiennoci osobnicz oraz midzyosobnicz - ztego wzgldu wykazuj
si dodatkowym ryzykiem hipoglikemii.
INSULINA PROTAMINOWA, IZOFANOWA-NPH

(NEUTRAL PROTAMINE HAGEDORN)
Dodanie do roztworu insuliny oobojtnym pH biaka
ryb protaminy powoduje powstawanie powiza insuliny zprotamin. Stosuje si takie iloci insuliny oraz protaminy, ktre reagujc ze sob nie pozostawiaj nadmiaru
adnego ze skadnikw. Tego rodzaju wizanie okrela
si mianem izofanowego. Wwyniku powyszych reakcji
powstaje neutralna zawiesina czstek insuliny protaminowej. Do lecznictwa wprowadzi j Hagedorn (Dania)
w1936 r., utrzymuje si take obecnie. Zwizanie insuliny zprotamin tworzy czstki, ktre po podskrnym
wstrzykniciu wchaniaj si wsposb zwolniony; efekt

Ryc. 2.
Insulinoterapia za pomoc dwufazowych mieszanek

Ryc. 2. Insulinoterapia za pomoc dwufazowych mieszanek rycina przedstawia przykadowe decyzje przy wczeniejszym
stosowaniu przed niadaniem i przed kolacj wstrzyknicia mieszanki 30/70.
Jeeli wystpuje hiperglikemia

lub hipoglikemia w cigu dnia
rozwa
hiperglikemia
w porze poobiedniej
rozwa
Wprowadzenie mieszanek
o innych proporcjach
ni 30/70
Wprowadzenie dodatkowego
wstrzyknicia insuliny krtko
dziaajcej w porze obiadu
hipoglikemizujcy pojawia si po upywie ok. 1 godz. po

wstrzykniciu, osiga szczyt po 7-8 godzinach izanika
po 10-16 godzinach. Insulina NPH naley wic do grupy
preparatw oporednio dugim okresie dziaania (5).
Stosuje si ten preparat 1-2 razy dziennie do wytworzenia insulinemii bazalnej. Ma ona jednak szczyt iwzgldnie krtki okres dziaania.
MIESZANKI INSULINY WROZTWORZE ORAZ

INSULINY NPH
Korzystne okazao si wyprodukowanie mieszanek
insuliny ludzkiej wroztworze oraz insuliny NPH. Uzyskuje si wten sposb dwa szczyty dziaania hipoglikemizujcego: pierwszy - szybki ikrtki - wytwarza frakcja
insuliny wroztworze, drugi - pniejszy szczyt - powstaje
wwyniku dziaania insuliny NPH. Pojawia si moliwo uzyskiwania reaktywnego, posikowego dziaania
insuliny (frakcja insuliny wroztworze) oraz dziaania
bazalnego, midzyposikowego (frakcja insuliny NPH).
Mieszanki te stosuje si 1, 2 lub nawet 3 razy dziennie,
szczeglnie winsulinoterapii cukrzycy typu 2 (2).
Frakcj insuliny w roztworze, ktra jest wzgldnie
szybko ikrtkodziaajca, mona nastawi na hiperglikemi posikow afrakcj insuliny NPH na wytworzenie
insulinemii midzyposikowej czyli bazalnej, potrzebnej
po zaniku efektu frakcji insuliny wroztworze. Proporcje
frakcji insuliny wroztworze iinsuliny NPH s rne
mog zawiera wodsetkach 10, 20, 30, 40, 50 lub 70
frakcji insuliny wroztworze. Wytworzono take mieszanki analogw skadajce si zfrakcji analogu szybkiego
oraz frakcji analogu szybkiego zwizanego izofanowo
zprotamin. Producenci oferuj mieszanki omniejszej
lub wikszej proporcji insuliny wroztworze lub analogu
szybkiego wroztworze. Wzakresie mieszanek insuliny
ludzkiej wroztworze iinsuliny NPH najwiksz jest oferta Zakadw Polfa Tarchomin (seria Polhumin Mix) oraz
firmy Bioton (seria Gensulin M) atake Novo-Nordisk

(seria preparatw Mixtard). Wzakresie dwufazowych
mieszanek analogw insuliny wymieni naley bardzo
przydatne serie NovoMix (NovoNordisk) oraz Humalog
Mix (Lilly).
Wszystkie tego rodzaju mieszanki naley wstrzsa
przed uyciem wcelu wytworzenia do wstrzyknicia rwnomiernej zawiesiny.
Wybr mieszanki oodpowiednich proporcjach skadnikw przystosowuje si do indywidualnych potrzeb
pacjenta. Podobnie naley postpi z ustaleniem liczby wstrzykni lub skojarzeniem zpreparatem insuliny
szybkodziaajcej. Mieszanki insulinowe maj jednak
szczeglne ograniczenia jak np. trudnoci przystosowania
dynamiki dziaania ich skadnikw do indywidualnych
potrzeb pacjenta, mog ztego powodu utrudnia zmiany
wcodziennym stylu ycia ipracy (6) (ryc. 2).
PIMIENNICTWO
1. Borgogno CA, Zimman B, Insulins: past, present and
future, Endocrinol Metab Clin North Am, 2012, 41, 1.
2. Gualandi Signorini AM, Giorgi G, Insulin formulations
areview, Eur Res Med Pharmacol Sci, 2001, 5, 73.
3. Binder C, Loritzen T, Faber O, iwsp., Insulin pharmacokinetics, Diabetes Care 1984, 7, 188.
4. Umpierrez GE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, American Diabetes Association, Alexandria, Virg, USA, 2014.
5. Monami M, Marchionni N, Mannucci E, Long-acting
insulin analogues versus NPH human insulin in type
2 diabetes: ameta-analysis. Diabetes Res Pract 2008,
81, 184.

43
SZYBKO DZIAAJCE ANALOGI INSULINY: LEPSZE

MOLIWOCI KSZTATOWANIA POSIKOWEGO
POZIOMU INSULINY
FAST-ACTING INSULIN ANALOGUES: MORE EFFICIENT CREATION OF
PRANDIAL INSULIN LEVELS
Zmieniajc skad aminokwasw wczsteczce insuliny uzyskuje si jej analogi, ktre rni si od natywnej
insuliny szybkoci wchaniania zmiejsca wstrzykni
iczasem dziaania hipoglikemizujcego. Umoliwiaj one
bardziej skuteczne wytwarzanie posikowego wzrostu stenia idziaania insuliny (1, 2) (ryc. 1).
Wlecznictwie znajduj szczeglne zastosowanie nastpujce grupy irodzaje analogw insuliny:
-- dziaajce bardzo szybko inie duej ni 5 godz.
--insulina lispro (Humalog, Lilly)
--insulina aspart (NovoRapid, NovoNordisk)
--insulina glulizyna (Apidra, Sanofi Aventis)
-- dziaajce porednio dugo, 12-16 godz.
--insulina detemir (Levemir, NovoNordisk)
-- dziaajce dugo
--insulina glargina (Lantus Sanofi-Aventis, Abasaglar
Eli-Lilly)
-- dziaajce bardzo dugo
--insulina degludec (Tresiba- NovoNordisk)

--insulina peglispro (Lilly)
--insulina glargina U300 (Toujeo Sanofi-Aventis).
Szybko dysocjacji heksamerow analogw, szybko
wchaniania iszybko dziaania.
Insulina wroztworze tworzy biologicznie maoaktywne
czsteczki heksamerw (6 czsteczek poczonych).
Po podskrnym wstrzykniciu heksamery analogw insuliny dysocjuj do monomerw (pojedyncze czsteczki).
Nasilenie ich dziaania biologicznego zaley od szybkoci
takiego procesu dysocjacji. Konwencjonalne preparaty insuliny maj wzgldnie powolny proces dysocjacji zaleca si
ich wstrzykiwanie na ok. 30 min. przed posikiem. Szybko
dziaajce analogi insuliny, jak insulina lispro, insulina aspart
lub insulina glulizyna maj sabe powizania czsteczek monomerw wheksamerze. Umoliwia to przyspieszenie ich
wchaniania ztkanki podskrnej do krwi. Dziki temu szybkie analogi dziaaj hipoglikemizujco ju po 5-10 min po
Ryc. 1. Modyfikacje strukturalne insuliny wystpujce wniektrych analogach insuliny. Insulina lispro rni si od insuliny ludzkiej
Ryc.
w niektrych
analogach
insuliny
zamian proliny
na 1.
lizyn Modyfikacje
wpozycji 28 strukturalne
oraz lizyny nainsuliny
prolin wystpujce
wpozycji 29 acucha
B insuliny.
Wprzypadku
insuliny aspart modyfikacja
(pene
podpisy
rycin s na wpozycji
pycie razem
z tekstem)B insuliny ludzkiej. Wglulizynie modyfikacja polega na
polega na zamianie proliny
na kwas
asparaginowy
28 acucha
zamianie asparaginy na lizyn wpozycji 3 acucha B insuliny ludzkiej oraz lizyny na glutamin wpozycji 29. Glargina rni si od
insuliny ludzkiej tym, e asparagin w pozycji A21 zastpiono glicyn oraz dodano 2 czsteczki argininy do koca C acucha B.
Czsteczka insuliny detemir zostaa tak zmodyfikowana, aby po wchoniciu wiza si zalbumin osocza usunicie treoniny zpozycji
30 acucha B insuliny ludzkiej iprzyczenie do lizyny wpozycji B29 14-wglowego kwasu tuszczowego (kwas mirystynowy).
S
S
Gly
A1
Gly
Ile
Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser lle Cys Ser Leu Tyr Glu Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
S
B1
Kwas mirystynowy
29
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr
Lys
44
acuch - B

Asp
Glu
wstrzykniciu podskrnym. Iodwrotnie, wolno dziaajce

analogi, jak glargina oraz insulina detemir, maj silniej powizane czsteczki wheksamerach - monomery dysocjuj
znich wolniej (3). Insulina ztkanki podskrnej wchania
si wic duo wolniej. Powoduje to, e stenie insuliny we
krwi jest rwnomiernie podniesione przez okres 16-24 godz.
zmaym szczytem przyrostu stenia insuliny we krwi.
Szybkie analogi lepiej naladuj reaktywne (np. po glukozie) fizjologiczne wydzielanie insuliny anieli preparaty
insuliny ludzkiej wroztworze (3). Analogi wolne natomiast
dajc rwnomierne zwikszenie insulinemii naladuj wydzielanie bazalnej insuliny uosb zdrowych (midzyposikowej). Bardzo wolno wchaniajca si insulina degludec
podnosi stenie insuliny bazalnej nawet do 42-44 godz.
Zawiesiny dugodziaajcych analogw insuliny s
przezroczyste jak roztwory insuliny krystalicznej nie
mona ich odrni na oko od preparatw krtkodziaajcyh wymaga to starannej kontroli napisw na fiolkach.
Porwnawcz farmakokinetyczn charakterystyk okresw dziaania preparatw insuliny ludzkiej iszybkich analogw podaje tab. 1.
Wtab. 2 zebrano wskazania do stosowania szybkich
analogw.
KLINICZNE IFARMAKOKINETYCZNE CECHY

WYBRANYCH, SZYBKICH ANALOGW
INSULINY
Preparaty zawierajce niezmienion insulin ludzk
odznaczaj si rnymi utrudnieniami wterapii. Nale
do nich: trudnoci wuzyskiwaniu profilw insulinemii naladujcych ich fizjologiczny charakter, dua zmienno
wdziaaniu - zarwno osobnicza jak imidzyosobnicza,
zwikszone ryzyko hipoglikemii, zwikszanie masy tkanki tuszczowej, zbyt maa moliwo adaptacji dawek na
podstawie samokontroli (4). Ztych powodw wytworzono
analogi insuliny, ktre mog zmniejsza powyej wymienione wady ludzkiej insuliny podawanej we wstrzykniciach podskrnych.
Jak wiadomo wcelu wytworzenia analogw stosuje si
bioinynieryjne metody rekombinacji DNA genu insuliny, ktre umoliwiaj dokonywanie strukturalnych zmian
w czsteczce insuliny, jak wymiana lub przestawienie
aminokwasw wacuchach czsteczki insuliny, dodanie
aminokwasw lub innych czsteczek jako dodatkowych
acuchw.
Tego rodzaju zmiany strukturalne powoduj rnice
w agregacji czsteczek i w konsekwencji w szybkoci
wchaniania monomerw analogw. Powoduje to korzystne zpunktu widzenia leczenia zmiany farmakokinetyczne.
Natomiast po wchoniciu do krwi ztkanki podskrnej
analogi insuliny nie wykazuj zmian wprocesie przyczania si do receptorw insulinowych komrek oraz wsygnalizacji poreceptorowej iwe waciwociach antygenowych wporwnaniu znaturaln insulin ludzk.
Na zasadzie rnic wdyfuzji iabsorpcji ztkanki podskrnej dzieli si analogi na bardzo szybkie (znajdujce
si wIII fazie bada klinicznych), szybkie (posikowe)
oraz powolne (dziaanie ok. 24 godz.) ibardzo powolne
(dziaanie do 40 godz.).
Tab. 1. Farmakokinetyka preparatw insuliny stosowanych jako przedposikowe bolusy.
Insulina ludzka w roztworze

- rne preparaty:
Gensulin R, Polhumin R, Actrapid, Humulin R
Insuman Rapid
Szybkodziaajce analogi insuliny:
Humalog
NovoRapid
Pocztek
0,5-1,0
Profil dziaania
Szczyt
2,0-3,0
0-15 min
10-15 min
0,5-2,0 godz
1,0-2,0 godz
3,0-4,0 godz
3,0-4,0 godz
Apidra
0-15 min
0,5-2,0 godz
3,0-4,0 godz
Preparat
Czas
6,0-8,0
Tab. 2. Wskazania do stosowania szybkodziaajcych analogw w cukrzycy typu 1.

Leczenie osobist pomp insulinow
Wstrzyknicia do wytworzenia posikowego dziaania hipoglikemizujcego lub do doranej interwencji w przypadkach wysokiej
hiperglikemii
Dzieci i modzie z trudn do przewidzenia regularnoci w spoywaniu posikw
Okresy dodatkowej ostrej choroby bolusy korekcyjne
Brak zgody ze strony pacjenta na 20-30 minutow przerw miedzy wstrzykniciem insuliny a posikiem
Spoywanie nieplanowanych, dodatkowych posikw
Poposikowa hiperglikemia przy stosowaniu krtkodziaajcej insuliny ludzkiej
Algorytm intensywnej insulinoterapii bolusy posikowe oraz bazalna insulina.
45
Nazwy analogw wskazuj na rodzaj zmian wczsteczce, np. okrelenie Lis-Pro znaczy przeoenie lizyny na
miejsce proliny, Aspart to wskazanie na doczenie kwasu
asparaginowego. Nazwa Glulizyna to wskazanie na zmiany dotyczce kwasu glutaminowego ilizyny, Glargina to
skojarzenie zmian dotyczcych glicyny iargininy.
Analog Lis-Pro (Humalog, Lilly)
Spord rnych analogw wlecznictwie oferowany jest
analog ludzkiej insuliny Lis (B 28) Pro (B 29). Rni
si on od ludzkiej insuliny tym, e wpozycji 28 acucha
B ma podstawion lizyn zamiast proliny awpozycji 29
acucha B ma prolin zamiast lizyny (zamiana sekwencji
Humalog). Dziki tej manipulacji wystpuje on wroztworach wpostaci monomerycznej, nie ma tak jak insulina
tendencji do polimeryzacji we fiolce iwtkance podskrnej.
Mae czsteczki bardzo szybko wchaniaj si ztkanki podskrnej do krwi. Pocztek hipoglikemizujcego dziaania
pojawia si ju po 5-10 min. od wstrzyknicia, pomidzy
40 a60 minut osiga on szczytowe dziaanie, acakowity czas dziaania po podaniu podskrnym wynosi 3-4 godziny. Przy zastosowaniu Humalogu bezporednio przed
posikiem, szczyt aktywnoci preparatu pokrywa si wic
ze szczytem narastania glikemii poposikowej. Eliminuje
to dotychczasow potrzeb podawania insuliny 30 minut
przed posikiem ipoprawia komfort leczenia. Zmniejsza
si te ryzyko pnej midzyposikowej hipoglikemii wrazie np. spoycia niewystarczajcego posiku. Umoliwia
take wrazie potrzeby pominicie posiku wraz zdecyzj
nie wstrzykiwania Humalogu. Analog Lis (B28) Pro (B29)
czyli Humalog skuteczniej take obnia prandialne zwyki glikemii, anieli klasyczna insulina. Pozwala to take
na ewentualne dostrzyknicie Humalogu wrazie przyjcia
dodatkowych posikw. Ze wzgldu na szybkie dziaanie
po podaniu podskrnym wstrzyknicia te wykonuje sie zazwyczaj 0-15 minut przed posikiem, awprzypadku niskiej
glikemii przedposikowej - nawet wczasie posiku. Po podaniu doylnym okres ptrwania Humalogu jest taki sam
jak okres insuliny krtkodziaajcej (5-6 min) (5).
Humalog umoliwia naladowanie fizjologicznego
rytmu posikowego wydzielania insuliny przez komrki
wysp trzustki. Stwierdzenie to potwierdzaj liczne badania
kliniczne. Krtki okres dziaaniu Humalogu wduym stopniu chroni przed hipoglikemi midzyposikow, zwaszcza wczasie wysiku fizycznego iwnocy. Naley podkreli, e wrazie przedawkowania lub nie przyjcia posiku,
ryzyko hipoglikemii jest takie samo jak przy stosowaniu
zwykej insuliny. Zagroenie to trwa jednak duo krcej.
W intensywnej insulinoterapii prowadzonej insulin
klasyczn lub Humalogiem nie zauwaono istotnej rnicy we wpywie na wskaniki kontroli glikemii (np. HbA1C),
jednak w grupie leczonej insulin LysPro wystpowao
znacznie mniej objawowych ibezobjawowych epizodw
hipoglikemii.
Insulina B28Aspart (NovoRapid, Novo-Nordisk)
46
Innym porwnywalnym szybkim analogiem insuliny jest insulina B28 Aspart uzyskana w laboratoriach
Novo-Nordisk.
Insulina B28Aspart jest take szybko dziaajcym analogiem insuliny ludzkiej wytworzonym metod biotechnologii,
wktrym prolin wpozycji 28 acucha B czsteczki insuliny zastpiono kwasem asparaginowym. Modyfikacja czsteczki insuliny ludzkiej wpozycji 28 acucha B zmniejsza
tendencj pojedynczych czsteczek insuliny B28Aspart do
czenia si wdimery iheksamery, co znacznie przyspiesza
jej wchanianie ztkanki podskrnej. Maksymalne stenie
insuliny we krwi stwierdza si ju po 40-60 min. od chwili
podskrnego wstrzyknicia. Sia dziaania hipoglikemizujcego insuliny B28Aspart jest porwnywalna zdziaaniem
insuliny ludzkiej wroztworze, ale dziaanie to wystpuje
szybciej itrwa krcej. Pocztek dziaania hipoglikemizujcego stwierdza si po 10-20 min. maksymalny efekt wystpuje
po 1-3 h., acakowity czas dziaania wynosi 3-5 h.
Insulina B28Aspart jest wskazana do leczenia cukrzycy metod wielokrotnych wstrzykni, w przypadkach
ochwiejnym przebiegu. Algorytm przewiduje poranne jej
wstrzyknicia wraz zanalogiem insuliny izofanowej; podobnie naley postpi wieczorem, podajc na noc insulin
izofanow lub te insulin izofanow ianalog. Podanie
analogu insuliny B28Aspart zmniejsza poposikow hiperglikemi wwikszym stopniu ni roztwr insuliny ludzkiej
podawany na 30 min przed posikiem. Analog ten dostpny
jest pod nazw NovoRapid (wkady do wstrzykiwaczy po3
ml; 1 ml zawiera 100 j.m. analogu insuliny).
Insulina Glulisine (Apidra- Sanofi-Aventis)
Insulina Glulisine (Apidra) jest trzecim szybko dziaajcym analogiem insuliny ludzkiej uzyskanym metod
rekombinacji DNA, w ktrym asparagina w pozycji 3
acucha B insuliny zastpiona jest przez lizyn oraz lizyna wpozycji 29 acucha B zastpiona jest przez kwas
glutaminowy.
Cechuje si on szybk absorpcj ztkanki podskrnej,
szybko powstajcym iwyszym pikiem stenia we krwi
oraz krtszym okresem dziaaniu wporwnaniu zinsulin
ludzk. Farmakodynamika analogu insuliny glulisine jest
podobna do innych szybkich analogw (8).
Rwnie skuteczno hipoglikemizujca oraz bezpieczestwo stosowania analogu glulisina s porwnywalne
zszybko dziaajcymi analogami innych producentw.
BARDZO SZYBKO DZIAAJCE ANALOGI

DO WYTWARZANIA OKOOPOSIKOWEGO
ZWIKSZENIA INSULINEMII LUB DORANEGO
JEJ OBNIENIA
W fazie II i III bada znajduj si analogi o bardziej
szybkim ikrtkim okresie dziaania anieli Humalog lub

NovoRapid. Wchaniaj si ztkanki podskrnej szybciej.

Naley do nich np. analog Biochaperone-Lispro (BC-Lis) (9).
PODSUMOWANIE
Co realnie lepszego wnosz szybkie analogi do lecznictwa cukrzycy?
1. Z uwagi na szybkie wchanianie, szybkie analogi
mona wstrzykiwa bezporednio przed posikiem,
poniewa dziaanie jest szybkie iwydatne wczasie
hiperglikemii posikowej. Nie jest potrzebne stosowanie odstpu okresu 30-45 min. midzy wstrzykniciem
apocztkiem posiku, jak to jest przy klasycznej insulinie. Zdrugiej strony po wstrzykniciu szybkiego
analogu pacjent musi od razu je aby unikn ewentualnej hiperglikemii.
2. Wskutek krtkiego okresu dziaania, jeli liczba
wstrzykni jest mniejsza od 4 aliczba posikw wynosi
5-6, mog wystpowa zwyki glikemii w4-5 godz. po
wstrzykniciu, awic przed kolejnym posikiem. Konieczne jest wtakich sytuacjach czste wstrzykiwanie
szybkiego analogu np. 5-6 razy dziennie przed posikami atake zapewnienie podstawowej insulinemii przez
wstrzykiwanie wolnodziaajcego analogu insuliny wieczorem (ewentualnie rano).
3. Zuwagi, e midzyposikowe stenie szybkiego analogu we krwi jest niskie, niekiedy trzeba wyeliminowa dodatkowe posiki (zakski) midzy posikami
gwnymi.
4. Wskutek cechy jak wpkt. 3 stosowanie szybkiego analogu wpostaci algorytmu 4-5 wstrzykni moe take
zmniejsza liczb hipoglikemii.
5. Trzeba stwierdzi take, e stosowanie szybkiego analogu insuliny nie prowadzio wwikszoci prac porwnujcych jego dziaanie zleczeniem klasyczn insulin
wwielokrotnych wstrzykniciach do znaczcego obnienia odsetka HbA1C.
PIMIENNICTWO
1. Bolli GB, The pharmacokinetic basis of insulintherapy, Diab Res Clin Pract 1989, 6, 53.
2. Mithal A, Jevalikar G, Shah P, Insulin Therapy, Current Concepts, Jaypee Brothers Medical Publishers,
New Delhi, 2014.
3. Hermansen K, Fontaine P, Kukolja KK iwsp.: Insulin
analogues (insulin detemir and insulin aspart) versus
traditional human insulin (NPH insulin and regular
human insulin) in basal-bolus therapy for patients
with type 1 diabetes, Diabetologia 2004, 47, 622.
4. Mogensen CE, Pharmacotherapy of Diabetes: New
Developments, Springer Science and Bisiness, New
York, 2007, rozdz. Insulin and New Insulin Analogues
with Focus on Type 2 Diabetes, S. Madsbud.
5. Umparrez GE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, American Diabetes Association, Alexandria, Virg (USA), 2014.
6. Mannucci E, Monami M, Marchionni N: Short-acting
insulin analogues vs. regular human insulin in type
2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Obes. Metab.,
2009; 11: 53-9.
7. Ry P., Pankiewicz O., Lach K. iwsp.: Efficacy and
safety comparison of rapid-acting insulin aspart and
regular human in the treatment of type 1 and type 2
diabetes mellitus: asystematic review. Diabetes Metab. 2011, 37, 190.
8. Rave K, Klein O, Frick AD, Becker RH: Advantage
of premeal-injected insulin glulisine compared with
regular human insulin in subjects with type 1 diabetes.
Diabetes Care, 2006, 29(8), 1812.
9. Andersen G, Alluis B, Meiffren G iwsp., Ultrarapid
BioChaperone insulin Lispro (BC-Lis): linear dose
response and faster absorption than insulin Lispro
(LIS), 51-st Annual Meeting EASD, Stockholm 2015,
OP931, www.easdvirtualmeeting.org.

47
DUGODZIAAJCE, BEZSZCZYTOWE ANALOGI

INSULINY
LONG-ACTING, PEAKLESS INSULIN ANALOGUES
Starajc si wytworzy analogi insuliny, ktre mogyby
ulepsza wytwarzanie bazalnej insulinemii wsposb cakowicie bezpieczny iprzewidywalny, skupiono si przede
wszystkim na badaniach procesw tworzenia polimerw ich
czsteczek oszczeglnie przeduonym okresie wchaniania
ztkanki podskrnej (1, 2).
Wtym zakresie wprowadzono ju do lecznictwa nastpujce analogi:
-- insulina degludec (Tresiba)
-- insulina peglispro (Pegylated Lispro, LY 2605541)
-- glargina U300 (Toujeo) (3).
Wopracowaniu znajduj si inne czsteczki bardzo dugo

dziaajcych analogw jak np. HM12470 (ryc. 1).
Ich charakterystyk przedstawia take tab. 1.
Dugodziaajce analogi: lepsze moliwoci wksztatowaniu bazalnego poziomu insuliny ibezpieczestwa terapii
Fizjologiczne wydzielanie insuliny podzieli mona na
2 rodzaje. Pierwszy rodzaj to insulinemia wzgldnie staa
bazalna wydzielanie trwa wokresach midzyposikowych
iwnocy. Na insulinemi bazaln przeznaczone jest ok. 40%
cakowitego wydzielania insuliny.
Ryc.
1. Charakterystyka
struktury wolnodziaajcych
analogw insuliny:
a glargina,
b adetemir,
c degludec,
d peglispro.
Ryc.
1.
Charakterystyka
struktury wolnodziaajcych
analogw
insuliny:
glargina,
b detemir,
Wpkt. e przedstawiono wpywajce na szybko wchaniania rnice wwielkoci aglomeratw czsteczek glarginy, powstajcych
c degludec,
d - peglispro(pene
podpisy rycin s na pycie razem z tekstem)
wtkance podskrnej
po wstrzykniciu
preparatu U300 iU100.
Insulina naturalna
Peglispro insulina lispro kowalentnie poczona

prze wizanie uretanowe w lizynie B28 do acucha
polietylenowego glikolu (20 kDa) dua wielko czstki
zwialnia szybko wchaniania z tkanki podskrnej.
Glargina U100
Glargina - U300
Czsteczki glarginy w preparacie U300 s bardziej zwarte anieli
w preparacie U100, zwialnia si wchanianie z tkanki podskrnej.

Insulina naturalna.
a. Glargina wyduenie acucha beta przez przyczenie zczsteczek argininy oraz zamiana asparaginy przez glicyn wpozycji 21 acucha alfa.
b. Detemir usunicie treoniny zpozycji 30 acucha beta iprzyczenie kwasu myrystynowego (14 wgli) do lizyny wpozycji 29 acucha beta.
c. Degludec usunicie treoniny z pozycji 30 acucha beta i przyczenie 16-wglowego, dwuacylowego kwasu tuszczowego poprzez kwas
glutaminowy do lizyny wpozycji 29 acucha beta.
d. Peglispro kowalentne poczenie insuliny lispro poprzez wizanie uretanowe miedzy lizyn wpozycji 28 ipolietylenem glikolu.
e. Glargina U300 tworzenie ztej samej liczby czsteczek glarginy mniejszych aglomeratw wtkance podskrnej wolniejsze wchanianie.
48

Tab. 1. Porwnanie waciwoci farmakologicznych i bezpieczestwa dugodziaajcych analogw insuliny.

Glargina
Detemir
Degludec
Struktura
czsteczki
zamiana asparaginy
zpozycji A21 na
glicyn oraz dodanie
2 czsteczek argininy
wpozycji B30
Mechanizm
dziaania
Precypitacja
czenie si
wkwanym pH tkanki zalbuminami tkanki
podskrnej
podskrnej iosocza
krwi
Ryzyko
hipoglikemii
Ryzyko nocnej
hipoglikemii
Mono
mieszania
zkrtkodziaajc
insulin
Mono
mieszania
zagonist
receptora GLP-1
Pocztek dziaania
w godz.
Okres dziaania
wgodz.
niskie
usunicie treoniny
wpozycji B30
idodanie kwasu
myrystynowego do
lizyny wpozycji B29
Peglispro
LY2605541
U300 glargina
jak glargina U100
Hydrodynamiczne
zwikszanie
kompleksw
insulina -PEG
Tworzenie wtkance
podskrnej czstek
omniejszej
powierzchni anieli
glargina U100
niskie
usunicie treoniny
w pozycji B30 oraz
dodanie czsteczki
16 wglowego
dwuacylowego
acucha kwasu
tuszczowego w
pozycji B29 do lizyny
za porednictwem
kwasu
glutaminowego
Tworzenie
wieloheksamerowych
acuchw w tkance
podskrnej i czenie
si z albuminami
osocza krwi
niskie
niskie
niskie
niskie
niskie
bardzo niskie
niskie
niskie
nie
tak
tak
nie okrelono
nie okrelono
tak
tak
tak
nie okrelono
nie okrelono
0,5 - 2,0
0,5 - 2,0
1,0 3,0
1,0 3,0
ok. 24
ok. 20
ok. 42
ok. 36
ok. 36
Ryc. 2. Heksamer zoony z 6 czsteczek insuliny. Insulina wykazuje tendencj do polimeryzacji w tkance podskrnej, tworzy
kompleksy zoone z czsteczek heksamery. Opnia to proces wchaniania insuliny. Wszystkie dugodziaajce analogi insuliny
tworz po wstrzykniciu w
tkance
podskrnej
spolimeryzowane
czsteczki
o powolnym
uwalnianiu
z nich pojedynczych czsteczek
Ryc.
2.
Heksamer
zoony
z 6 czsteczek insuliny.
Insulina wykazuje
tendencj
do polimeryzacji
w tkance podskrnej, tworzy kompleksy zoone z czsteczek heksamery.
do krwi.
Opnia to proces wchaniania insuliny (pene podpisy rycin s na pycie razem z tekstem)
Czsteczka 4
Czsteczka 3
Czsteczka 5
Czsteczka 2
Czsteczka 6
Czsteczka 1

49
Drugi rodzaj insulinemii ma charakter reaktywny zwyki insulinemii pojawiaj si w odpowiedzi na posikowe
zwyki glikemii.
Bazalna faza wydzielania insuliny suy gwnie do hamowania wtrobowej produkcji glukozy (noc), natomiast faza
reaktywna wydzielania insuliny normalizuje poposikowe
zwyki glikemii (4).
Jakie cechy powinien mie analog do wytwarzania insulinemii bazalnej?
Oto ich charakterystyka:
-- wyduony, rwnomierny (bez szczytu) farmakodynamiczny profil dziaania, trwajcy co najmniej 24 godz.,
-- moliwo takiego ustalenia wieczornej dawki, ktra
wbezpieczny sposb wcigu nocy umoliwia uzyskanie porannej glikemii na poziomie < 130 mg/dl,
-- niskie ryzyko poinsulinowej hipoglikemii,
-- bardzo niewielkie ryzyko zwikszania masy ciaa lub
moliwo jej zmniejszenia,
-- nieobecno ubocznego, niekorzystnego wpywu na
ukad krenia, nie zwikszanie ryzyka nowotworw
zoliwych,
-- dobra tolerancja zarwno wcukrzycy typu 1 jak i2 (5, 6).
INSULINA GLARGINA UJCIE WSPCZESNE

Badania nad uzyskaniem dugodziaajcego analogu insuliny rozpoczy si od prb wytworzenia analogu, ktrego
punkt izoelektywny zbliaby si do obojtnego pH. Tego
rodzaju preparat podlega precypitacji wtkance podskrnej.
Powstajce wtaki sposb precypitaty analogu maj przeduony czas wchaniania ico za tym idzie dziaania (5) (ryc. 2).
Wcelu uzyskiwania takich precypitatw wytworzono
glargin analog, ktry rni si od insuliny ludzkiej wdwojaki sposb:
1. wytworzone jest przeduenie C kocowego odcinka
acucha B przez przyczenie 2 czsteczek argininy
wpozycji B30, oraz
2. substytucja asparaginy przez glicyn wpozycji A21 (6,
7, 8, 9).
Powysze strukturalne przeksztacenia zmieniaj punkt
izoelektryczny czsteczek izwikszaj stabilno produktu. Glargina jest rozpuszczalna wkwanym rodowisku
(pH 4,5). Po podskrnym wstrzykniciu ulega strceniu
wobojtnym pH tej tkanki. Glargina ztak wytrconych
aglomeratw uwalnia si powoli irwnomiernie wczasie.
Daje to wyduone ibezszczytowe dziaanie trwajce ok.
24 godz.
Wtkance podskrnej glargina podlega take szybkiej
przemianie do 2 podstawowych aktywnych metabolitw
M1 (Gly A21) oraz M2 (Gly A21, des Thr B30). Dziaaj
one tak samo jak niezmieniona insulina ludzka. Odznaczaj si jednak bardzo niskim powinowactwem do receptora dla insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-IR),
czyli nisk aktywnoci mitogenn. Ilociowo metabolit
50
M1 stanowi ok. 90% absorbowanej do krenia glarginy.

Szczegowe badania za pomoc klamry glukozowej wykazay, e glargina wykazuje rwnomierne dziaanie przez
ok. 24 godz. od chwili wstrzyknicia podskrnego oraz
odznacza si wtym zakresie nisk zmiennoci osobnicz
(zmiany efektw wkolejnych dniach utej samej osoby)
oraz midzyosobnicz.
Umoliwia to stosowanie 1 wstrzyknicia na dob. Badania porwnawcze zinsulin NPH wykazay, e glargina
jest tak samo skuteczna wobnianiu HbA1C ale odznacza si
istotnym zmniejszeniem ryzyka hipoglikemii wdzie itake
wnocy (10).
Tego rodzaju farmakodynamiczne cechy glarginy uatwiaj wprowadzanie bardziej intensywnego leczenia, bardziej
precyzyjny indywidualny dobr dawki wcukrzycy typu 1,
wcukrzycy typu 2 iinnych typach cukrzycy. Szczeglne
dziaanie glarginy uwidacznia si wnormalizacji glikemii
na czczo. Jest take atwiej ibezpieczniej stosowana wleczeniu cukrzycy typu 2 przez lekarzy rodzinnych. Glargin
wstrzykuje si 1 raz dziennie otej samej porze co 24 godz.
do wyboru rano, wpoudnie lub wieczorem niezalenie
od pory spoywania posikw (11).
Bezpieczne iskuteczne jest take kojarzenie glarginy
zdoustnymi lekami hipoglikemizujcymi, jak metformina
igliptyny atake inkretyny. Wpyw glarginy zwikszajcy
mas ciaa jest mniejszy anieli insuliny NPH (12).
Jak wykazao badanie ORIGINE, dotyczce 12.537
osb zcukrzyc typu 2 lub stanem przedcukrzycowym
oraz zwikszonym ryzykiem chorb sercowo-naczyniowych, stosowanie glarginy przez okres omedianie 6,2 lat
nie powodowao negatywnego wpywu na ukad sercowo-naczyniowy (HR 1,02; 95% przedziau zaufania (CI) 0,941,11; p = 0,63). Badanie to wskazao rwnie, e glargina
wporwnaniu ze standardowym leczeniem odznaczaa si
mniejszym ryzykiem hipoglikemii, atake zmniejszaa ryzyko przeksztacenia si stanu przedcukrzycowego wcukrzyc (p < 0,0006).
Innym badanym dziaaniem ubocznym glarginy byo
podejrzenie jej potencjalnego wpywu zwikszajcego zapadalno na nowotwory zoliwe szczeglnie rak sutka.
Podejrzenie to nie zostao potwierdzone wspecjalnie zaprogramowanych badaniach imeta-analizach, take wbadaniu ORIGINE (HR = 1,00, p = 0,97) (5).
Uniektrych pacjentw podawanie glarginy wieczorem
czy si zpodwyszonymi wartociami glikemii nastpnego dnia po poudniu, kiedy stenie glarginy zanika.
Utakich osb korzystne jest podawanie glarginy 2 razy na
dob np. rano iwieczorem (ryc. 3).
Wrzadkich przypadkach mona te napotka na efekty indywidualnie szybszego wchaniania glarginy anieli
dzieje si to uwikszoci pacjentw (13). Utakich osb
korzystne moe by zastpienie glarginy innym wolnodziaajcym bezszczytowym analogiem.

Ryc. 3.
2 krotne wstrzykiwanie glarginy w czasie doby moe powodowa kumulacj jej aktywnoci
Ryc. 3. Teoretyczny czasowy

profil dziaania
glarginy,
gdy okres
aktywnoci
jest krtszy (A) lub duszy (B) ni odstp pomidzy
(A) glargina
1x na dob,
(B) glargina
2x na
dob.
wstrzykniciami. Rysunek B przedstawia potencjalne kumulowanie si dziaania insuliny. Aktywno insuliny i czas przedstawiono
w jednostkach umownych.
doba
doba
- 1,5 doby
INSULINA DETEMIR 1 LUB 2 RAZY DZIENNIE

WMONOTERAPII
Detemir uzyskuje si za pomoc technologii rekombinacji DNA. Jego czsteczkowa budowa rni si od struktury
insuliny ludzkiej wzakresie: 1. usunicie aminokwasu treoniny zpozycji 30 acucha B oraz 2. dodanie zawierajcego
14 atomw wgla, alifatycznego kwasu tuszczowego (kwas
myrystynowy) do grupy aninowej lizyny wpozycji B29.
Takie zmiany wstrukturze czsteczki insuliny tworz jej
analog, ktry wpostaci multimerw wolno dysocjuje iwolno si czy ze strukturami tkanki podskrnej, do ktrej jest
wstrzykiwany, apniej zalbuminami surowicy krwi (14).
Sdzi si, e doczony do czsteczek detemiru kwas tuszczowy zmniejsza jej powinowactwo do receptora insuliny.
Ztego take wzgldu dziaanie detemiru jest wolniejsze ibardziej rwnomierne ni natywnych czsteczek insuliny (15).
Badania zuyciem metody klampu glukozowego wykazuj, e detemir po podskrnym wstrzykniciu wykazuje
przeduenie dziaania do ok. 16-20 godz. Jest ono nieznacznie podwyszone midzy 6 a10 godz. po podskrnym
podaniu detemiru. Preparaty detemiru dziaaj zmniejsz
zmiennoci osobnicz imidzyosobnicz wporwnaniu
zinsulin NPH. Dotyczy to szczeglnie obniania poziomu glikemii na czczo po wieczornym podaniu tego analogu oraz zmniejszenia ryzyka hipoglikemii. Ze wzgldu
na mniejszy ni 24 godz. okres dziaania detemiru czsto
wskazane jest jego podskrne wstrzykiwanie 2 razy na
dob (16, 17) (tab. 2).
Skuteczno i bezpieczestwo detemiru okrelono
wwielu badaniach duych populacji chorych na cukrzyc
typu 1 itake typu 2. Podawanie 1-2 razy na dob detemiru daje podobne terapeutyczne (poziom HbA1C) wyniki
jak glargina. Jednak do tego celu potrzebne byy rednio
o30% wysze dawki detemiru oraz 2-krotne podawanie
wcigu doby u55% badanych pacjentw. Przy stosowaniu 1 wstrzyknicia detemiru lub 1 wstrzyknicia na dob
glarginy poziom wyrwnania cukrzycy (HbA1C) by lepszy
Tab. 2. Charakterystyka preparatu detemir.

Czas dziaania 24 h, podawanie 1 raz na dob
Mniejsze ryzyko hipoglikemii, szczeglnie w nocy
Kontrola masy ciaa, nie wystpowanie ryzyka zwikszenia

masy ciaa po wdroeniu leczenia
Skuteczna kontrola glikemii na czczo
Dugoterminowa kontrola glikemii
Wygoda stosowania dla pacjenta idla lekarza. Moliwo podawania

1 raz dziennie zmniejsza obaw przed wstrzykniciem izapewnia atw
wedukacji insulinoterapi
Bezpieczestwo terapii i komfort ycia pacjenta. Pacjent nie musi obawia
si hipoglikemii - powtarzajce si epizody hipoglikemii mog prowadzi do
uszkodze w orodkowym ukadzie nerwowym.
Pacjent moe atwiej utrzyma waciw mas ciaa. Dziaanie to porednio
wpywa na mono uzyskania lepszej kontroli glikemii, przynosi lepszy
komfort leczenia.
Prawidowa glikemia poranna daje wiksz szans na utrzymanie
prawidowych glikemii w cigu caego dnia. Daje to moliwo planowania
diety, wysiku fizycznego dawki insuliny.
Zmniejszenie ryzyka wystpienia odlegych powika cukrzycy. Redukcja
HbA1C o kady 1% przyczynia si do redukcji ryzyka wystpowania
powika cukrzycy.

51
przy tym ostatnim preparacie. Wczasie leczenia detemirem

zwikszenie masy ciaa atake ryzyko hipoglikemii (18, 19)
byo mniejsze anieli upacjentw otrzymujcych glargin.
ANALOG DEGLUDEC CZSTECZKA

ODZIAANIU BARDZO POWOLNYM
Struktura iwaciwoci farmakoterapeutyczne
Dugodziaajcy, bezszczytowy analog ludzkiej insuliny
okrelany mianem insuliny degludec naley do grupy najnowszych preparatw tego rodzaju. Jest dostpny wformie
U100 (zawierajcej 100 jednostek na 1 ml) oraz odpowiednio U200 (200 jednostek na 1 ml) (20, 21).
Preparaty te zarejestrowano do 1-krotnego podawania
wcigu doby iwytworzenia terapeutycznego poziomu
insuliny w okresach midzyposikowych oraz w nocy
czyli insulinemii bazalnej. Ten efekt poczony jest ze
zmniejszeniem ryzyka dziaa ubocznych poinsulinowej hipoglikemii, zwikszania masy ciaa i wpywu
kancerogennego.
Analog degludec powstaje:
1. po usuniciu aminokwasu treoniny zpozycji B30 wacuchu B czsteczki insuliny, anastpnie
2. po acylacji tak przeksztaconego DesB30 acucha
tej czsteczki za pomoc kwasu heksadekandiowego
- poczenia go zkwasem glutaminowym. Powstanie
analogowej czsteczki odbywa si wrodowisku zawierajcym fenole icynk. Umoliwia to powstawanie
heksamerw. Po podskrnym wstrzykniciu takiego
preparatu fenole uwalniaj si zjego czsteczek. Powoduje to tworzenie wmiejscu wstrzyknicia zdwuheksamerw jeszcze wikszych czsteczek multiheksamerw czyli specyficznego dept analogu.
Nastpnie ztych czsteczek uwalnia si cynk; sprzyja to
powolnej dysocjacji pojedynczych czsteczek analogu
zjego multi-heksamerw ipowolnemu, dugotrwaemu irwnomiernemu przechodzeniu tych czsteczek
do krwi ipynu rdkomrkowego.
Na tej drodze analog degludec jest dodatkowo silnie wizany (zatrzymywany) przez albuminy surowicy krwi.
Farmakokinetyczna charakterystyka analogu degludec
Po podskrnym wstrzykniciu analogu degludec jego
okres ptrwania wynosi ok. 25 godz. acakowity okres
biologicznego dziaania analogu degludec wynosi ponad
42 godz.
Ustalono, e hipoglikemizujce dziaanie tego analogu
jest rwnomierne (bezszczytowe) przez ponad 40 godz. po
wstrzykniciu (21).
Zpowyszych danych wynika, e wstosowaniu analogu
degludec wformie 1-nego wstrzyknicia na dob pene,
stae jego stenie we krwi osiga si po 3 dniach. Wtakiej
sytuacji potrzebne do celw leczniczych zmiany wdawkach wstrzykiwanego analogu degludec wskazane jest wykonywa nie czciej ni 1 raz na tydzie. Dugotrwae
52
irwnomierne dziaanie insuliny degludec powoduje, e

ma ona ma zmienno dziaania osobnicz imidzyosobnicz. Jest ona mniejsza anieli np. zmienno dziaania
glarginy.
Ultradugie rwnomierne dziaanie insuliny degludec
wystpuje wpodobny sposb wcukrzycy typu 1 itypu 2
atake upacjentw zrnych grup etnicznych, wiekowych
jak rwnie zchorobami wtroby inerek.
Poczenie analogu degludec z insulin aspart
(degludecAsp)
Degludec mona poczy zszybkodziaajcym analogiem Aspart (DegludecAsp). Taki preparat czy szybkie
posikowe zwyki insuliny (30% analogu aspart) zdugotrwaym dziaaniem degludec (70% - insulina bazalna).
DegludecAsp mona stosowa 1 lub 2 razy dziennie przed
gwnymi posikami. Jego jednorazowe podawanie mona uzupeni dodatkowymi wstrzykniciami szybkodziaajcych analogw insuliny (24). Preparat degludecAsp
odznacza si take zmniejszonym ryzykiem hipoglikemii
szczeglnie wporwnaniu zklasycznymi mieszankami
insuliny (22, 23).
Mieszanki degludec zliraglutydem analogiem GLP-1
wformie preparatu degLira
Na 1 jednostk analogu przypada 0,036 mg liraglutydu.
Uzyskuje si wten sposb dziaanie insuliny wpoczeniu
zdziaaniem inkretyny. Poczenie to jest szczeglnie korzystne wleczeniu cukrzycy typu 2. Obok rwnomiernej
kontroli glikemii uzyskuje si istotne zmniejszenie masy
ciaa oraz ryzyka hipoglikemii (24). Mieszanka ta (wodpowiednich penach) zostaa zarejestrowana przez European
Medicines Agency do leczenia cukrzycy typu 2.
Kliniczne badania skutecznoci stosowania analogu
degludec
Kliniczne oceny szczeglnie wykonywano wobszernych, randomizowanych, porwnawczych badaniach BEGIN, tak wcukrzycy typu 1 jak itypu 2.
Badania te dotyczyy ponad 11.000 pacjentw zobydwoma typami cukrzycy, komparatorem bya insulina
glargina. Analogi stosowano wdawkach potrzebnych do
optymalnego wyrwnania cukrzycy (glikemia na czczo
4-5 mmol/l (70-90 mg/dl).
Wcukrzycy typu 1 stosowanie degludec jako insuliny
bazalnej:
umoliwio osiganie takich samych poziomw glikemii iHbA1C jak przy stosowaniu glarginy,
potrzebne do osignicia odpowiednich wartoci glikemii iHbA1C dawki insuliny, tak bazalnej jak iposikowej (bolusy szybkich analogw), wprzypadku stosowania analogu degludec byy statystycznie istotnie
mniejsze anieli przy stosowaniu glarginy,
wpyw degludec iglarginy na poziom glikemii na czczo
by podobny (25, 26, 27).
Wcukrzycy typu 2 stosowanie analogu degludec umoliwio uzyskanie podobnych poziomw glikemii iHbA1C

przy mniejszych dawkach anieli wczasie leczenia glargin. Analogicznie glikemia na czczo przy leczeniu degludec
bya nisza anieli przy stosowaniu glarginy.
Ryzyko hipoglikemii wcukrzycy typu 1 leczonej analogiem degludec
Wmetaanalizach porwnujcych oglne ryzyko hipoglikemii przy leczeniu analogiem degludec oraz przy
stosowaniu glarginy stwierdzono, e byo ono nieco wysze przy leczeniu insulin degludec (53,93 versus 49,83
pacjentolat). Rnice te nie byy jednak istotne statystycznie. Zwikszenie ryzyka hipoglikemii byo nieco
wiksze wgrupie leczonej degludec wcigu pierwszych
4 tygodni leczenia oraz w cigu dnia; zaleao to od
wikszego zredukowania dawki glarginy wporwnaniu
zdegludec (25, 26).
Po wyrwnawczym ustaleniu dawek rnice wryzyku
hipoglikemii zniky.
Ryzyko hipoglikemii uosb zcukrzyc typu 2 leczonych
analogiem degludec
Analizy meta-analityczne wykazay, e cakowita ilo
hipoglikemii oraz hipoglikemii nocnych bya wgrupie osb
z cukrzyc typu 2 leczonych insulin degludec istotnie
mniejsza anieli wgrupie otrzymujcych glargin (29).
Wbadaniach porwnawczych oceniano take poziom
satysfakcji zleczenia analogiem degludec wporwnaniu
zglargin. Wgrupie pacjentw, uktrych przy leczeniu
standardowym wystpowao wysokie ryzyko hipoglikemii
izmniejszyo si po zastosowaniu degludec poziom satysfakcji zleczenia istotnie poprawi si.
Wpyw analogu degludec na ryzyko chorb
sercowo-naczyniowych
W 16 badaniach klinicznych obejmujcych 8918
pacjentw leczonych degludec lub degludecAsp u80
pojawiy si tzw. wiksze uboczne sercowo-naczyniowe incydenty (Major Adverse Cardiovascular Events
MACE).
Wgrupie porwnawczej otrzymujcych glargin byo
takich incydentw 27. Jest to 1,48 incydentw na 100
pacjentolat wgrupie degludec i1,44 incydentw na 100
pacjentolat wgrupie otrzymujcych glargin. Spostrzeenia te nie wstrzymay rejestracji degludec wwielu krajach
wiata, szczeglnie wEuropie.
Wcelu wyjanienia tego problemu podjto specjalne
kliniczne badania DEVOTE.
Stosowanie degludec wbiecej praktyce klinicznej
Degludec zarejestrowano do leczenia pacjentw wwieku powyej 18 lat, take uosb starszych badania dotyczce dzieci imodziey nie zostay dotd opublikowane.
Analog degludec stosuje si jako:
1, najczciej wieczorne wstrzyknicie podskrne wykonywane niezalenie od spoycia posiku do wytworzenia odpowiedniego bazalnego stenia insuliny. Moe
to by postpowanie dotyczce wycznie degludec albo
degludecAsp lub degludecLira. Czsto podawanie tego
analogu czy si zleczeniem metformin, inkretynami

lub gliptynami.
Zamiana innych preparatw insuliny na leczenie analogiem degludec wymaga cisej obserwacji (monitorowanie glikemii) iwsppracy pacjenta. Wpostpowaniu
naley uwzgldnia rnice czasowego rozkadu hipoglikemizujcego dziaania wczeniejszych preparatw
insuliny iuzyskania staego docelowego poziomu degludec. Do takiego stanu potrzeba najczciej 3 dni i3
wstrzykni degludec.
Aspekty ekonomiczne
Koszty leczenia analogiem degludec s obecnie wysze anieli leczenia glargin. Jeli jednak uwzgldni takie
oszczdnoci jak zwikszenie liczby lat zdobr jakoci
ycia, zmniejszenie ryzyka hipoglikemii, mono zredukowania dawki insuliny ikosztw samokontroli glikemii,
lepsz zdolno do pracy - to ekonomiczna opacalno
degludec staje si widoczna (3).
Na podstawie wnioskw zduych klinicznych bada
ukierunkowanych na uzyskanie optymalnych wynikw
leczenia mona stwierdzi, e degludec tak wcukrzycy
typu 1 jak itypu 2 zapewnia skuteczn bazaln kontrol
glikemii, podobnie jak glargina.
Ten efekt czy si zniszym ryzykiem hipoglikemii
nocnych. Zwiksza si bezpieczestwo leczenia, powstaje take wiksza moliwo bezpiecznych zmian
wdawkowaniu.
SKUTECZNO IBEZPIECZESTWO ANALOGU

PEGLISPRO - PEGYLATED LISPRO (LY2605541),
PEGLISPRO
Dc do uzyskania dugotrwaego ibezszczytowego
dziaania insuliny, wlaboratoriach Eli Lilly dokonano
szczeglnych zmian wstrukturze czsteczkowej analogu
Lispro (28). Czsteczka tego analogu zostaa kowalentnie
zwizana za pomoc cznika uretanowego przyczonego do lizyny B28, zacuchem glikolu polietylenowego owielkoci 20 kDa. Powstaje wtedy szczeglny
kompleks nazwany Peg-insulina (Peg = Polyethylene
Glycol). Znaczna wielko czstek tych kompleksw
zwalnia wchanianie insuliny zmiejsca ich podskrnego
wstrzyknicia iobnia klirens nerkowy. Pojawia si przeduenie okresu dziaania insuliny (30). Analog peglispro
wykazuje wporwnaniu zinsulin ludzk zmniejszenie
powinowactwa do receptorw insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1R). Mniej pobudza rozplem komrek wporwnaniu znatywn insulin ludzk (29). Badania dowiadczalne wykazay, e analog peglispro ma
szczeglny, wybirczy wpyw na komrki wtrobowe.
Ukrwienie wtroby odbywa si przy pomocy sieci woniczek owzgldnie duych otworach wich ciankach.

53
Due kompleksy atwiej przenikaj przez due otwory

wcianach woniczek wwtrobie, trudniej przechodz
przez mae otwory wcianach woniczek mini itkanki tuszczowej. Wynika std wiksze stenie idziaanie
peglispro wwtrobie (3).
Badania metod klamry glukozowej wykazay, e upacjentw zcukrzyc typu 2 rwnowag ste peglispro
wtkance podskrnej ikrwi osiga si po 7-10 dniach liczc
od pierwszego wstrzyknicia; stenie to jest rwnomierne
(bezszczytowe).
Pojedyncze podskrne wstrzyknicie peglispro daje
rwnomierne dziaanie przez ok. 36 godz.
W klinicznych badaniach II fazy analog peglispro
wcukrzycy typu 1 i2 wykazywa skuteczno lecznicz
podobn jak glargina. Nasilenie zmiennoci (waha) glikemii oznaczanej na czczo, ryzyko nocnych hipoglikemii
izwikszania masy ciaa wcukrzycy typu 1 byy mniejsze
uosb otrzymujcych peglispro wporwnaniu zglargin.
Osoby otrzymujce peglispro wykazyway nawet niewielki
ubytek masy ciaa. Ryzyko hipoglikemii wcaym okresie
leczenia (wdzie iwnocy razem) byo jednak wiksze
przy stosowaniu peglispro (30, 31, 32, 33).
Dalszych bada wymaga obserwowane wczasie stosowania peglispro zjawisko zwikszania si we krwi (do
grnej granicy normy) enzymw wtrobowych, trjglicerydw oraz LDL-cholesterolu. Kliniczne znaczenie tych
zmian jest aktualnie trudne do oceny. Due, randomizowane badanie (IMAGINE) ma dostarczy danych do penej
oceny wtym zakresie (30).
Mieszanki analogw
Obok mieszanek biotechnologicznej insuliny ludzkiej
dostpne s odpowiednio zrnicowane pod wzgldem
proporcji mieszanki analogw szybko iwolno dziaajcych
(np. Humalog Mix 25 lub 50 oraz NovoMix 30, 50 lub
70). Daj one 2 efekty hipoglikemizujce: pierwszy bardzo
szybki, prandialny zaleny od analogu szybko dziaajcego
idrugi wolny, niskoszczytowy, zaleny od frakcji analogu wolno dziaajcego. Stosowanie mieszanek analogw
walgorytmie dwch wstrzykni moe by uyteczne.
Insulin degludec mona miesza zszybko dziaajcymi analogami np. Aspart (NovoRapid). Powstaje mieszanka 70/30 dajca szczyt dziaania szybkiego analogu
na tle dugotrwaego bezszczytowego dziaania insuliny
degludec (32).
Do praktycznego stosowania wchodz take mieszanki
insuliny glarginy zinsulin Lispro atake inne rodzaje
mieszanek (33, 34).
BIOSYMULACJA ANALOGW INSULINY

Obok oryginalnych analogw wlecznictwie stosuje si
obecnie take ich biosymilarne formy. S to generyczne odmiany oryginalnych analogw uzyskiwane przez rnych
54
producentw metodami biotechnologicznymi. Okazuje si,

e leki, ktre tak jak insulina s biakami, wgenerycznych
(pozapatentowych) procesach produkcji mog powstawa
wnieco odmiennych formach wstosunku do patentowego
wzorca (40). Np. wodniesieniu do insuliny s to rnice
dotyczce ksztatu struktury czsteczki. Ztego powodu
insuliny biosymilarne nie mog by zarejestrowane jako
leki identyczne zpierwowzorem (preparaty insuliny). Wymagaj penego procesu bada klinicznych dotyczcych
jakoci dziaania ibezpieczestwa (35, 36).
Przykadem insuliny biosymilarnej jest preparat Abasaglar produkcji firmy Eli Lilly odpowiadajcy preparatowi
glarginy firmy Sanofi-Aventis.
Przykadem analogu biosymilarnego jest take glargina
U300. Preparat ten zawiera 300 j.m. glarginy zamiast jak
wczeniej 100 j.m. Przy wikszym steniu t sam dawk
wstrzykuje si wmniejszej objtoci (42).
Po wstrzykniciu glargina U300 tworzy wtkance podskrnej specyficzn kropelk. Wchanianie czynnej glarginy dokonuje si zmniejszych powierzchni, jest mniej
nasilone, przedua si. Powstaje powolne, bardziej rwnomiernie rozoone wczasie wchanianie czsteczek glarginy do krwi. Badania metod klamry glukozowej pacjentw
zcukrzyc typu 1 wykazay, e przeciga si ono do 36
godz. (44) ijest bardziej paskie (rwnomierne wczasie)
anieli wchanianie czynnych czsteczek glarginy zpreparatu U100 j.m.
Proces przemiany glarginy do jej czynnych metabolitw M1 iM2 po wstrzykniciu glarginy U300 przebiega
podobnie jak po U100.
Badania kliniczne III fazy stosowania glarginy U300
uosb zcukrzyc typu 2 wymagajcych leczenia duymi
dawkami insuliny s aktualnie prowadzone wedug rnych programw (43). S to badania EDITION I algorytm glargina (basal)/bolus, lub EDITION II glargina
(basal)/doustne leki hipoglikemizujce (37). Badanie EDITION III podanie glarginy osobom uprzednio leczonym
doustnymi lekami hipoglikemizujcymi wykazay, e stosowanie glarginy U300 wporwnaniu zglargin U100
przynioso zmniejszenie ryzyka nocnych hipoglikemii
cznie z objawowymi hipoglikemiami w cigu caych
kocowych 3 miesicy leczenie glargin U300 (38).
Jest to jednak zmniejszenie czstoci bez oceny klinicznego nasilenia objaww hipoglikemii. Jednoczenie do
uzyskania podobnych efektw metabolicznych potrzebne
byo podawanie glarginy U300 wdawce ok. 10% wikszej
anieli glarginy U100.
Z powyszych obserwacji wynika, e potrzebne s
dalsze kliniczne badania przydatnoci preparatu glarginy
U300.
Zastpujc oryginalny preparat analogu insuliny przez
jego biosymilarn kopi, lekarz powinien mie na wzgldzie, e nie s one identyczne.

PIMIENNICTWO
1. Owens DR, Insulin preparations with prolonged effect. Diabetes Technol Ther 2011, 13 (Supl 1), S5-S14.
2. Owens DR, Matfin G, Monnier L, Basal insulin analogues in the management of diabetes mellitus: what
progress have we made? Diabetes Metab Res Rev
2014, 30(2), 104-119.
3. Umpierrez GE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, American Diabetes Association, Alexandria, Virg (USA), 2014.
4. Heise T, Pieber TR, Towards peakless, reproducible
and long-acting insulins. An assessment of the basal
analogues based on isoglycaemic clamp studies. Diabetes Obes Metab 2007, 9(5), 648-659.
5. Monami M, Marchionni N, Mannucci E: Long-acting
insulin analogues vs. NPH human insulin in type
1 diabetes. A meta-analysis. Diabetes Obes Metab.
2009, 11(4), 372.
6. Horvath K, Jeitler K, Berghold A, iwsp.: Long-acting
insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus. Cochrane
Database Syst Rev 2007, (2), CD005613.
7. Kuerzel GU, Shukla U, Scholtz HE iwsp., Biotransformation of insulin glargine after subcutaneous injection in healthy subjects. Curr Med Res Opin 2003,
19(1), 34.
8. Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR iwsp., Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012, 367, 319.
9. Bolli GB, Owens DR, Insulin glargine. Lancet 2000,
356 (9228) 443.
10. Bazzano LA, Lee LJ, Shi L iwsp., Safety and efficacy
of glargine compared with NPH insulin for the treatment of type 2 diabetes: ameta-analysis of randomized controlled trials. Diabet Med 2008, 25, 924.
11. Rossetti P, Ampudia-Blasco FJ, Ascaso JF, Old and
new basal insulin formulations understanding pharmacodynamics is still relevant in clinical practice. Diabetes Obes Metab 2014, Jan 8, (Epub ahead of print).
12. Rosenstock J, Dailey G, Massi-Benedetti M i wsp.,
Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine:
ameta-analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care,
2005, 28(4), 950.
13. Monnier L, Colette C, Owens D, Basal insulin analogs: from pathophysiology to therapy. What we see,
know, and try to comprehend? Diabetes Metab 2013,
39(6), 468.
14. Havelund S, Plum A, Ribel U, The mechanisms of protraction of insulin detemir, along-acting, acylated analog
of human insulin. Pharm Res 2004, 21(8), 1498-1504.
15. Owens DR, Bolli GB, Beyond the era of NPH insulin-long-acting insulin analogs: chemistry, comparati-
ve pharmacology, and clinical application. Diabetes

Technol Ther, 2008, 10(5), 333-349.
16. Frier BM, Russell-Jones D, Heise TA, Acomparison
of insulin detemir and neutral protamine Hagedorn
(isophane) insulin in the treatment of diabetes: asystematic review: Diabetes Obes Metab 2013, 15(11),
978-986.
17. Wutte A, Plank J, Bodenlenz M iwsp.: Proportional
dose-response relationship and lower within-patient
variability of insulin detemir and NPH insulin in subjects with type 1 diabetes mellitus. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2007, 115(7), 461.
18. Heise T, Nosek L, Ronn BB i wsp.: Lower within-subject variability of insulin detemir in comparison to
NPH insulin and insulin glargine in people with type 1
diabetes. Diabetes 2004, 56(6), 1614-1620.
19. Meneghini LF, Rosenberg KH, Koenen C, i wsp.,
Insulin-detemir improves glycaemic control with less
hypoglycaemia and no weight gain in patients with
type 2 diabetes who were insulin nave or treated with
NPH or insulin glargine: clinical practice experience
from aGerman subgroup of the PREDICTIVE study.
Diabetes Obes Metab 2007, 9, 418.
20. Heise T, Nosek L, Coester HV iwsp.: Steady state is
reached within two to three days of once-daily administration of ultra-long-acting insulin degludec (abstract
1013-P). Diabetes 2012, 61 (Suppl 1), A259.
21. Vora J, Cariou B, Evans M iwsp.: Clinical use of insulin degludec, Diabetes Research and Clinical Practice
2015, 109, 19.
22. Christiansen JS, Fulcher G, Haluzik M iwsp.: Insulin
degludec insulin aspart lowers fasting plasma glucose
and rules of confirmed and nocturnal hypoglycaemia
independent of baseline HbA1C, 51-st Annual Meeting EASD, Stockholm 2015, OP931, www.easdvirtualmeeting.org.
23. Hirsch IB, Bode B, Courreges JP iwsp.: Insulin degludec/insulin aspart administered once daily at any meal,
with insulin aspart at other meals versus astandard
basal-bolus regimen in patients with type 1 diabetes:
a26-week, phase 3, randomized, open-label, treat-to-target trial. Diabetes Care 2012, 35(11), 2174-2181.
24. Buse JB, Gough SC, Woo VC iwsp.: IDegLira, anovel fixed ratio combination of insulin degludec and
liraglutide, is efficacious and safe in subjects with type
2 diabetes: alarge, randomized Phase 3 trial (abstract).
Diabetes 2013, 62(Suppl 1), 65-OR
25. Zinman B, Philis-Tsimikas A, Cariou B iwsp.: Insulin degludec versus insulin glargine in insulin-nave
patients with type 2 diabetes: a 1-year, randomized,
treat-to-target trial (BEGIN Once Long). Diabetes
Care 2012, 35(12), 2464-2471.
26. Ratner RE, Gough SC, Mathieu C iwsp.: Hypoglycaemia risk with insulin degludec compared with insulin

55
glargine in type 2 and type 1 diabetes: apre-planned

metaanalysis of phase 3 trials. Diabetes Obes Metab
2013, 15(2), 175-184.
27. Heise T, Nosek L, Bottcher SG iwsp.: Ultra-long-acting insulin degludec has aflat and stable glucose-lowering effect in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab
2012, 14(10), 944.
28. Sinha VP, Howey DC, Choi SL i wsp.: Steady-state
pharmacokinetics and glucodynamics of the novel,
long-acting basal insulin LY2605541 dosed once-daily in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes
Obes Metab 2014, 16(4), 344-350.
29. Owens RA, Lockwood JF, Dunbar JD iwsp.: In vitro
characterization of novel basal insulin LY2605541:
reduced mitogenicity and IGF-IR binding (abstract
1643-P). Diabetes 2012, 61 (Suppl 1), A425.
30. Davies MJ, Russel-Jones D, Selam JL i wsp.: Basal
insulin Peglispro is superior to insulin glargine in reducing HbA1C in insulin-native patients with type 2
diabetes mellitus treated with oral antihyperglycaemic
drugs, IMAGINE2, 51-st Annual Meeting EASD,
Stockholm 2015, OP40, www.easdvirtualmeeting.org.
31. Lam E, Garhyan P, Linnebjerg H iwsp.: Reduced intra-subject variability of Basal Insulin peglispro (BIL)
compared to insulin Glargine (GL) in patients with
type 1 diabetes mellitus, 51-st Annual Meeting EASD,
Stockholm 2015, OP2, www.easdvirtualmeeting.org.
32. Lin J, Ihaveri M, Liao L iwsp.: Assessment of real-world efficacy and safety of basal insulin plus rapid-acting insulin vs basal insulin treatment among
patients with type 2 diabetes mellitus, 51-st Annual
Meeting EASD, Stockholm 2015, OP152, www.easdvirtualmeeting.org.
56
33. Murphy NP, Keane SM, Ong KK, iwsp.: Randomized

cross-over trial of insulin glargine plus lispro or NPH
insulin plus regular human insulin in adolescents with
type 1 diabetes on intensive insulin regimens. Diabetes Care, 2003, 26(3): 799.
34. Jonassen I, Hoeg-Jensen T, Havelund S iwsp.: Ultra-long acting insulin degludec can be combined with
rapid-acting insulin aspart in asoluble co-formulation
(abstract 380), J Pept Sci 2010, 16 (Suppl 1), 32.
35. Owens DR, Landgraf W, Schmidt Aiwsp.: The emergence of biosimilar insulin preparations: a cause for
concern? Diabetes Technol Ther 2012, 14(11), 989.
36. De Vries JH, Gough SCL, Kiljanski J, Heinemann L,
Biosimilar insulins: aEuropean perspective, Diabetes
Obesity and Metabolism, 2015, 17, 445.
37. Yki-Jarvinen H, Bergenstal RM, Ziemen M iwsp.: An
investigational new insulin U300: glucose control and
hypoglycemia in people with type 2 diabetes on basal
insulin and OADs (EDITION II) (abstract: OP-0075).
Oral Presentation, World Diabetes Congress, Melbourne, Australia, 2-6 December 2013.
38. Dahmen R, Bergmann K, Lehmann Aiwsp.: New insulin glargine U300 formulation evens and prolongs
steady state PK and PD profiles during euglycemic
clamp in patients with type 1 diabetes (T1DM) (abstract 113-OR). Diabetes, 2013, 62 (Suppl 1), A29.

III.
CELE, WSKAZANIA I ALGORYTMY
INSULINOTERAPII
AIMS, INDICATIONS AND
ALGORHYTHMS OF INSULINTHERAPY
Cele insulinoterapii staj si coraz bardziej zblione do postulatw osigania prawie normoglikemii i profilaktyki
powika cukrzycy. Ustanawia si je obecnie w sposb personalistyczny. Rozszerza si w ten sposb zakres wskaza do
insulinoterapii. Zmiany tego rodzaju polepszaj rokowanie w cukrzycy. S one moliwe dziki nowym technikom oraz
take koncepcjom leczenia insulin. Znajduje to odzwierciedlenie w rnie planowanych algorytmach insulinoterapii.
Przedstawiono je w czci III.
CELE KLINICZNE, WSKAZANIA I KRYTERIA OCENY

SKUTECZNOCI INSULINOTERAPII W RNYCH
TYPACH CUKRZYCY
CLINICAL AIMS, INDICATIONS AND EFFICACY ASSESSMENT CRITERIA
OF INSULINTHERAPY IN DIFFERENT TYPES OF DIABETES MELLITUS
Krytyczne uwagi dotyczce wspczesnego leczenia
insulin
Mimo tak wielu rnego rodzaju bada nie osignito
dotd ostatecznego wyjanienia pierwotnej etiologii cukrzycy tak typu 1 jak iwikszoci innych typw cukrzycy.
Ztego wzgldu leczenie etiologiczne (wyleczenie) tych
chorb nie jest jeszcze moliwe. Usuwanie skutkw bezwzgldnego lub wzgldnego niedoboru insuliny ma charakter leczenia objawowego - jest usuwaniem objaww
anie przyczyn choroby, musi by stosowanie przez cay
okres ycia chorych.
Dodatkowo obecnie praktykowane podskrne podawanie preparatw insuliny ma wiele wad, nie jest fizjologiczne, budzi wiele wtpliwoci istwarza rne trudnoci.
Jest to bowiem podawanie hormonu:
1. wniewaciwej formie - preparat zawiera czsto czsteczki insuliny o zmienionych cechach fizyko-chemicznych idodatki farmaceutyczne;
2. wniewaciwe miejsce pierwotnym miejscem fizjologicznym insuliny wydzielanej ztrzustki jest ukad yy
wrotnej anie tkanka podskrna idue krenia;
3. wniewaciwym czasie - przy podskrnym wstrzykiwaniu insuliny nie mona dobrze skoordynowa zmian
stenia insuliny zposikowymi imidzyposikowymi
steniami glukozy iinnych substratw we krwi. Podawanie insuliny do tkanki podskrnej ozmiennych
osobniczo cechach strukturalnych iczynnociowych,
oraz ozmiennej gstoci woniczek, powoduje ma
przewidywalno indywidualnego tempa wchaniania
kadego preparatu insuliny.
Uwagi powysze dotycz osb, ktre maj z reguy
perspektyw kilkudziesiciu tysicy wstrzykni insuliny
wcigu swojego ycia. Std oczekiwanie na zminiaturyzowan (wszczepialn) sztuczn komrk beta, nadajc
si do fizjologicznie stosowanej praktyki leczniczej, lub
praktyczne osignicia transplantacji komrek beta, jest
tak wielkie.
Tymczasem konieczne jest indywidualne wybieranie preparatw insuliny, indywidualnego algorytmu
58
podskrnej insulinoterapii, oraz stosowanie zasad samokontroli wynikw leczenia poczonej zcigym przystosowaniem dawek insuliny do potrzeb codziennego ycia.
Dokonaj to wsplnie pacjenci ilekarze wramach intensyfikacji wspczenie moliwej insulinoterapii.
Tego rodzaju leczenie jest wanym dziaaniem nie tylko
medycznym, ale take organizacyjnym iekonomicznym.
Wskazuj na to nastpujce okolicznoci:
1. Rozpoczcie leczenia insulin jest decyzj oduym
wpywie na chorego ijego rodzin atake lekarza.
Osoby zciszymi formami cukrzycy uznaj rozpoczcie insulinoterapii za wyzwolenie od zagroenia
dla ycia izdrowia, za pocztek nowego zalenego
od insuliny ycia, ale jednak zwyciskiego wstosunku do choroby. Osoby zcukrzyc typu 2, uktrych
stosowano wczeniej tylko leczenie nie-farmakologiczne lub doustne leki hipoglikemizujce uznaj
czsto propozycj insulinoterapii za wskazwk, e
doznali znacznego pogorszenie wswoim stanie zdrowia, ie staj si ztego powodu, jak to dosownie
okrelaj, niewolnikami insuliny do koca ycia.
S to 2 strony psychologicznego medalu rozpoczcia
insulinoterapii (1).
2. Do strategicznych celw leczenia cukrzycy zaliczy naley zjednej strony uwolnienie chorego od dolegliwoci izapewnienie mu lepszej jakoci ycia, azdrugiej
cige, skuteczne zapobieganie ostrym iprzewlekym
powikaniom, umoliwiajce wyduenie redniego,
oczekiwanego okresu ycia do wielkoci przecitnej,
charakteryzujcej populacj ogln, wrd ktrej yje
osoba zcukrzyc.
3. Przewaa opinia, e realizacja tych celw jest przynajmniej moliwa, jeli leczenie hipoglikemizujce wytworzy stan prawie normoglikemii. Samo pojcie
normoglikemii mona by zdefiniowa jako uzyskanie
iutrzymywanie wsystematycznej domowej samokontroli iokresowej laboratoryjnej kontroli co najmniej
90% wartoci glikemii wzakresie pola normy oraz
wartoci glikowanej hemoglobiny (HbAlc) poniej

6,0%. Uzyskiwanie takiego poziomu wskanikw

biochemicznych skutecznoci leczenia nie powinno
czy si ze zwikszeniem ryzyka niebezpiecznych,
polekowych hipoglikemii, powstawaniem poinsulinowej otyoci iinnymi niepodanymi dziaaniami
insuliny.
4. Stan prawie normoglikemii jest biologicznym warunkiem realizacji wspomnianych wyej, oglnych celw
leczenia; jest te najbardziej wymagajcym kryterium
skutecznoci leczenia. Dla jego spenienia wprowadzono ioceniono wiele nowych metod leczenia insulin
(2, 3). Nie zawsze jednak umoliwiaj one osignicie
takiego celu.
Rozwj insulinoterapii co dalej?
Stosowanie insuliny wleczeniu cukrzycy przebyo ju
dug drog ulepsze inowych pomysw. Obecnie naley do nich przede wszystkim biotechnologiczna metodyka uzyskiwania insuliny ludzkiej ijej analogw, badanie
ipraktyka stosowania analogw insuliny ornej farmakokinetycznej aktywnoci, ulepszanie sprawnoci osobistych
pomp insulinowych, praktyczne propozycje wykorzystania cigego, podskrnego oznaczania glikemii wpynie
rdtkankowym. Powysze innowacje wspieraj kliniczne
itechniczne postpy wsamokontroli cukrzycy, moliwoci
leczenia nowymi grupami lekw, ulepszenia sprztu do
podskrnego wstrzykiwania insuliny. Moliwoci te powinny by jak najszerzej upowszechniane cznie zzasad
patient-centered care (4).
Oczekuje si, e pomog one zredukowa indywidualny
ispoeczny ciar epidemii cukrzycy iumocni nadziej
na pozytywne rokowanie. Tymczasem jednak pomie nie
zrealizowanej nadziei na uzyskanie moliwoci cakowitego wyleczenia cukrzycy (Flame of Hope), zapalony
przez krlow Elbiet II (Anglia) wToronto, wssiedztwie muzeum Fredericka G. Bantinga, ponie sygnalizujc,
e do tego celu jest jeszcze daleko.
Jak przedstawi pacjentowi konieczno zastosowania
insulinoterapii?
Celowe jest - na wstpie oglne przedstawienie potrzeby insulinoterapii zpowodu:
1. upywu czasu chorowania, zmian wstylu ycia ipracy,
2. ryzyka powika,
3. dowiadcze innych pacjentw w kontroli cukrzycy, wzapewnieniu adherencji do zalece za pomoc
insulinoterapii,
4. szansy na ulepszenie wynikw okresowych analiz inowych wnioskw,
5. pojawienia si nowych moliwoci leczenia metod,
lekw, sprztu leczniczego uatwiajcego stosowanie
insuliny.
Powysze wyjanienia sprzyjaj racjonalnej wsppracy
pacjenta wprowadzeniu insulinoterapii wsposb mniej
urazowy ibezpieczny.
KLINICZNE WSKAZANIA DO INSULINOTERAPII.

Wskazania klasyczne
Insulin stosuje si wdwch gwnych, odmiennych
sytuacjach patofizjologicznych iklinicznych.
Po pierwsze - jako substytucj bezwzgldnego niedoboru wydzielania iwkonsekwencji braku tego hormonu
we krwi iwtkankach, czyli:
wcukrzycy typu 1, pierwotnie wynikajcej zautoimmunologicznej lub idiopatycznej destrukcji komrek ;
w cukrzycy wtrnej, spowodowanej uszkodzeniem
trzustki iwtrnie ukadu wyspowego przez rne procesy patologiczne, np. nowotwr zoliwy, chorob alkoholow iprzewleke zapalenie trzustki;
wcukrzycy typu 2 zniedoborem endogennej insuliny,
czsto dugotrwaej, po powstaniu wtrnej niewraliwoci na doustne leki hipoglikemizujce.
Po drugie wprzypadku koniecznoci szybkiego uzupenienia wzgldnego niedoboru insuliny wszczeglnych
okolicznociach, takich jak:
konieczno szybkiej ipenej normalizacji wskanikw
metabolicznych uosb ze wieo wykryt cukrzyc typu
2, wykazujcych znaczn hiperglikemi mimo zastosowania leczenia dietetycznego imodyfikacji stylu ycia oraz
doustnych lekw hipoglikemizujcych. Wedug zalece
Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego na rok 2015
leczenie insulin jest zawsze konieczne uosb zcukrzyc rozpoznan de novo przy hiperglikemii ok. 300 mg/dl
ze wspistniejcymi objawami hiperglikemii (poliuria,
polidypsja, zmniejszenie masy ciaa). Okoo 25% takich
pacjentw to osoby chore na cukrzyc typu 2 (8).
konieczno szybkiej normalizacji ostrego zwikszenia glikemii wprzebiegu cukrzycy typu 2, spowodowanego dodatkow chorob (uraz, infekcja), atake leczeniem ubocznie
nasilajcym insulinooporno np. stosowanie -blokerw
IiII generacji, tiazydw, steroidw, powodujcych stres
metaboliczny, ktry manifestuje si hiperglikemi, ketoz
izaburzeniami gospodarki elektrolitowo-wodnej.
nasilenie zaburze metabolicznych z jakichkolwiek
innych przyczyn niepoddajcych si leczeniu za pomoc doustnych lekw hipoglikemizujcych, atake
inkretynomimetykw.
okres okoooperacyjny - specjalny algorytm.
przeciwwskazania zrnych przyczyn, do stosowania
doustnych lekw hipoglikemizujcych.
Obok wskaza klasycznych winsulinoterapii coraz szerzej stosuje si wiele nowych wskaza opartych na wynikach duych bada terapeutycznych. Mona je okreli
mianem wskaza innowacyjnych (2, 5).
Wskazania innowacyjne do insulinoterapii wynikajce
zpostpw bada klinicznych
1. Insulinoterapia wcukrzycy prandialnej. Poposikowa
hiperglikemia jest niezalenym czynnikiem ryzyka

59
angiopatii cukrzycowej, wtym szczeglnie miertelnoci zpowodu niedokrwiennej choroby serca. Ztego
wzgldu powinna by aktywnie leczona, podobnie jak
glikemia na czczo iglikemia midzyposikowa inocna.
Do tego celu mona stosowa metiglinidy lub te posikowe wstrzyknicia szybkich analogw.
2. Przezwycienie stanw pierwotnej lub wtrnej insulinoopornoci obwodowych komrek itkanek wcukrzycy typu
2 uosb znarastajc ztego powodu hiperglikemi iodpowiednimi objawami klinicznymi oznaczniejszym nasileniu, czsto skojarzonymi zotyoci brzuszn. Do uzyskania normalizacji metabolicznych zaburze wstanach
insulinoopornoci konieczne jest wytworzenie stenia
insuliny wyszego anieli fizjologiczne iwyrwnanie
wten sposb wzgldnego wstosunku do poziomu insulinoopornoci niedoboru regulacyjnego wpywu insuliny
na komrki. Opisane powyej stany (1+2) czsto wspistniej, zwaszcza wduej trwajcej cukrzycy typu 2.
3. Przygotowanie do ciy, cia - specjalny algorytm
ibardziej wymagajce kryteria wyrwnania.
4. Insulinoterapia wostrym okresie ipo przebyciu zawau
serca. Leczenie insulin wszystkich chorych zcukrzyc
wostrym okresie zawau serca oraz po przebyciu zawau polepsza dugotrwale rokowanie. Ztego powodu
okolicznoci te mona uzna za wzgldne wskazanie
do insulinoterapii.
5. Cukrzyca typu 2 w okresie wykonywania angioplastyki ttnic wiecowych ipo interwencjach
kardiochirurgicznych.
6. Wybr insulinoterapii wynikajcy z yczenia osoby
leczonej (3).
Szczeglne okolicznoci terapeutyczne wcukrzycy typu 2.
Leczenie insulin naley take rozway uosb zcukrzyc typu 2, uktrych poziom HbA1C przekracza 7%,
przy wtrnej nieskutecznoci lekw doustnych. Wedug
uzgodnionego stanowiska American Diabetes Association
(ADA) iEuropean Association for the Study of Diabetes
(EASD) warto HbA1C 7% wymaga intensyfikacji leczenia cukrzycy, tak by zosta osignity cel - HbA1C <
7% (9) (tab. 1).
Kady przypadek niedostatecznie kontrolowanej cukrzycy powinien by indywidualnie oceniony. Konieczne

jest co najmniej kilkakrotne potwierdzenie wystpowania
hiperglikemii (wyniki zdzienniczka samokontroli, przegld danych wglukometrze)
Wanym celem staje si te poszukiwanie potencjalnie
usuwalnych przyczyn hiperglikemii, takich jak np.:
bdy dietetyczne - wikszo chorych na cukrzyc typu
2 to osoby znadwag lub otye, uktrych istotnym
elementem leczenia cukrzycy jest dieta z deficytem
energetycznym,
brak aktywnoci fizycznej - wynikajcy z niezrozumienia roli wysiku fizycznego w procesie leczenia
cukrzycy; ponadto, cukrzycy typu 2 czsto towarzyszy
otyo utrudniajca zwikszenie aktywnoci ruchowej;
aktywno chorego mog dodatkowo ogranicza inne
schorzenia, takie jak choroba niedokrwienna serca, nadcinienie ttnicze, choroba zwyrodnieniowa staww,
przewleka obturacyjna choroba puc,
nieregularne przyjmowanie lekw niewaciwe lub
wzbyt maych dawkach,
infekcja - np. ropie okoozbowy, ropie poladka po
iniekcjach dominiowych,
stosowanie lekw diabetogennych - nale do nich glikokortykosteroidy, np. prednizon stosowany wchorobach reumatologicznych lub wprzewlekej obturacyjnej
chorobie puc; naley rozway moliwo zamiany
tych lekw na inne, niewpywajce na gospodark
wglowodanow.
Wpopulacji oglnej osb z cukrzyc typu 2 mona
wyrni 2 rodzaje patogenezy cukrzycy, amianowicie:
podgrup chorych, u ktrych ewolucja uszkodzenia
komrek jest szybka jest to grupa progresywnej
patogenezy choroby, oraz
podgrup, ktra nie wykazuje tak duej dynamiki
uszkodzenia komrek ipowstawania hipoinsulinizmu - jest to podgrupa nieprogresywnej patogenezy
cukrzycy typu 2.
Wprogramach leczenia cukrzycy typu 2 wane jest, aby
przyczynio si ono do utrzymywania przez jak najduszy
Tab. 1. Wartoci glikemii jako podane kryteria jakoci leczenia hipoglikemizujcego zalecane w USA oraz przez midzynarodowe
organizacje - badania analityczne i samokontrolne (glukometria).
Parametr metaboliczny
HbA1C
ADA (American
ACE (American College
EASD (European
Diabetes Association)
of Endocrinology)
Diabetes Policy Group)
2010
2009
2009
< 7,0%
< 6,5%
< 6,5%
Glikemia:
na czczo
i przed posikiem
2 godz. po posiku (od
rozpoczcia spoywania posiku)
70 -130 mg/dl
< 110 mg/dl
< 110 mg/dl
(3,9 - 7,2 mmol/l)
(6,1 mmol/l)
(6,1 mmol/l)
X
< 180mg/dl* )
< 140 mg/dl
< 135 mg/dl
(10,0 mmol/l)
(7,7 mmol/l)
(7,5 mmol/l)
*) Odnosi si take do badania samokontrolnego glikemii,
*X) Odnosi si do glikemii maksymalnej po posiku, 1-2 godz. od rozpoczcia spoywania posiku.
60

IDF International
Diabetes Federation
2009
6,5%
< 110 mg/dl
( 6,1 mmol/l)
< 135 mg/dl)
(7,5 mmol/l)
Tab. 2. Wskazania do insulinoterapii okresowej w cukrzycy typu 2.

ostre zakaenia
zabiegi operacyjne
choroby dodatkowe, szczeglnie wymagajce lekw diabetogennych kortykoterapia
inne choroby dodatkowe nasilajce hiperglikemi i powodujce hiperketonemi
czas nieprogresywnego charakteru patogenezy. Leczenie powinno zwiksza t podgrup chorych, azmniejsza
podgrup progresywn. Do tego celu moe take posuy wczesne zastosowanie insulinoterapii wgrupie szybko
progresywnej cukrzycy typu 2.
Insulinoterapia okresowa
Wskazania do insulinoterapii mog mie tylko charakter
okresowy.
Istniej sytuacje kliniczne, wktrych leczenie insulin
konieczne jest tylko przez kilka lub kilkanacie dni, tygodni lub miesicy. Najczciej powodowane s przez stany
dodatkowych stresw metabolicznych (tab. 2).
Dodatkowe stresy metaboliczne
Nasilenie stresu metabolicznego niezalenie od jego
specyficznej przyczyny powoduje zwikszenie stenia hormonw przeciwregulacyjnych, tj. katecholamin,
glukagonu, glikokortykoidw, umoliwiajcych adaptacj organizmu do zwikszonego zapotrzebowania metabolicznego. Jednym z efektw metabolicznych ww.
hormonw jest zwikszenie stenia glukozy, a take
hamowanie sekrecji insuliny, gwnie pod wpywem
katecholamin.
Do najczstszych sytuacji stresowych naley zaliczy:
ostre infekcje, np. zapalenie puc, uraz mechaniczny, zabieg chirurgiczny, udar mzgu, ostry zesp wiecowy;
nowo rozpoznan cukrzyc typu 2 zwysok glikemi

ok. 300 mg/dl iznacznie nasilonymi objawami klinicznymi hiperglikemii;
moment, gdy upacjentw zcukrzyc typu 2 dochodzi
do pogorszenia wyrwnania metabolicznego cukrzycy
wprzebiegu endokrynopatii, np. nadczynnoci tarczycy,
nadczynnoci kory nadnerczy;
okresowe leczenie glikokortykoidami, np. metyloprednizonem podawanym we wlewach doylnych;
ci upacjentki zcukrzyc typu 2, niezalenie od wieku pacjentki, gdy leczenie wycznie za pomoc diety
cukrzycowej nie zapewnia normalizacji glikemii - stanowi ona wskazanie do insulinoterapii okresowej na
czas ciy, porodu ikarmienia.
Insulinoterapia skojarzona z doustnymi lekami
przeciwcukrzycowymi
Za skojarzone hipoglikemizujce leczenie wcukrzycy
typu 2 uznaje si stosowanie doustnych lekw przeciwcukrzycowych najczciej zpojedyncz dawk insuliny
o wyduonym, okoodobowym okresie dziaania lub
zbezszczytowym analogiem insuliny, przewanie podawanym wieczorem, rzadziej zudziaem zintensyfikowanych
algorytmw podawania insuliny w2-4 wstrzykniciach.
Leczenie cukrzycy typu 2 insulin cznie zdoustnymi
lekami zmniejszajcymi insulinooporno (insulin sensitizers) lub inkretynami moe polega na 4 wariantach tego
dziaania (ryc. 1).
Ryc. 1. Plan leczenia cukrzycy

2 oparty
krzywej
wyspkomrek
trzustki
(OGTT
oral
Ryc. 1. typu
Plan
leczeniana
cukrzycy
typuStarlinga
2 oparty nakomrek
krzywej Starlinga
wysp
trzustki
glucose tolerance test, prba
tolerancji doustnego obcienia glukoz).
rednie
stenie
insuliny
w czasie
OGTT
( j./l)
100
80
60
40
20
0
80
120
160
200
Edukacja pacjentw
Dieta
Aktywno fizyczna
Akarboza
Metformina
Glitazony
Pochodne sulfonylomocznika
240
Glikemia na czczo
(mg/dl)
Insulina
Krzywa Starlinga komrek beta pokazuje zaleno pomidzy rednim steniem insuliny
we krwi w czasie OGTT i poziomem glikemii na czczo u osb zdrowych,
z upoledzeniem tolerancji glukozy i cukrzycy typu 2. Charakter krzywej w przebiegu
naturalnej historii cukrzycy typu 2 ksztatuje wybr leczenia.

61
Tab. 3. Terapia skojarzona przeciwcukrzycowy lek doustny oraz insulina.

Cel:
hamowanie nadmiernej glukoneogenezy wtrobowej i lipolizy w tkance tuszczowej
zwikszenie sekrecji insuliny i zmniejszenie insulinoopornoci
normalizacja glikemii na czczo i stenia wolnych kwasw tuszczowych
Metoda: insulina NPH, glargina, detemir przed snem (0,2-0,3 j.m./kg m.c. + lek doustny przed gwnymi posikami
Korzyci:
poprawa wyrwnania cukrzycy u osb z wtrn nieskutecznoci pochodnych SM
mae dawki insuliny - zmniejszenie ryzyka hipoglikemii, zwikszenie bezpieczestwa u pacjentw starszych
zmniejszenie ryzyka jatrogennego hiperinsulinizmu i makroangiopatii
mniejszy przyrost masy ciaa
sprzyjanie motywacji pacjenta do zaakceptowania insulinoterapii
Jest to podanie:
1. obok lekw doustnych i preparatu insuliny lub jej dugodziaajcego analogu wieczorem (przed snem). Uzyskuje si wten sposb - wwyniku obnienia wtrobowej produkcji glukozy - redukcj glikemii na czczo
ijednoczenie zmniejszenie stenia wolnych kwasw
tuszczowych wsurowicy. Zalecenie to jest proste, atwe do wprowadzenia wtrybie ambulatoryjnym, ajego
przestrzegalno jest wysoka. Dotyczy powinno osb
zcukrzyc typu 2 trwajc 10-15 lat, bez otyoci izglikemi na czczo stale nisz od 250 mg/dl (tab. 3);
2. insulina wformie dwufazowej mieszanki zrnymi
proporcjami insuliny szybkodziaajcej oraz protaminowej, izofanowej albo odpowiedniej mieszanki szybkodziaajcego analogu insuliny ianalogu poczonego
izofanowo zprotamin raz dziennie rano lub te dwa
razy dziennie - rano iprzed kolacj;
3. dwufazowej mieszanki insuliny lub analogw insuliny
rano idugodziaajcej insuliny, np. insuliny protaminowej izofanowej, wieczorem;
4. dwufazowej insuliny rano iwolno dziaajcego analogu
insuliny wieczorem.
Oglne ujcie insulinoterapii wcukrzycy typu 1
Cukrzyca typu 1 zarwno wformie autoimmunologicznej jak i mitochondrialnej jest manifestacj nieodwracalnego uszkodzenia komrek ibraku wydzielania
insuliny. Ztego powodu od samego pocztku wymaga substytucyjnej insulinoterapii. Najczciej stosuje si wtym
celu algorytm insulinoterapii intensywnej (wielokrotne
wstrzyknicia analogi szybkie iwolnodziaajce) lub pintensywnej zzastosowaniem wtedy 2 lub 3 wstrzykni
dwuszczytowych mieszanek biotechnologicznej insuliny
ludzkiej wroztworze iNPH lub szybkodziaajcych analogw ianalogw zwizanych zprotamin (3, 9).
Optymalne wyrwnanie cukrzycy typu 1, od samego
pocztku pojawienia si jej objaww, za pomoc intensyfikacji insulinoterapii przyczynia si do przeduenia
okresw remisji istabilizacji profilw glikemii. Wywiera
62
te efekt profilaktyczny wstosunku do ryzyka powika

cukrzycy. Insulinoterapi realizuje si wsystemie leczenia
kompleksowego dotyczcego stylu ycia, edukacji terapeutycznej, umiejtnoci samokontroli glikemii iumiejtnej komunikacji pacjenta zlekarzem (1).
Intensywna insulinoterapia isamokontrola umoliwia
liberalizacj ogranicze dietetycznych.
Rozpoczcie insulinoterapii wcukrzycy typu I
Wcukrzycy typu 1 insulinoterapia powinna by przystosowana do nasilenia niedoboru insuliny, poziomu wraliwoci na egzogenn insulin lub jej analogi, atake od
czasu trwania cukrzycy, obecnoci powika, wieku chorych, stosowania lekw dodatkowych oraz stylu ycia.
Wcukrzycy typu 1 ju od czasu pierwszej diagnozy
zreguy wystpuje niemal zupena niewydolno komrek
. Pocztek jest czsto ostry, dotyczy to szczeglnie dzieci
imodziey. Taki charakter cukrzycy wymaga od pocztku
zastosowania intensywnego algorytmu insulinoterapii.
Insulinoterapia powinna mie charakter leczenia wytwarzajcy insulinemi podstawow (bazaln) oraz insulinemi reaktywn (posikow). Mieszanki insuliny lub jej
analogw mao dokadnie pozwalaj na uzyskanie odpowiedniego poziomu idynamiki substytucji braku wydzielania insuliny wcukrzycy typu 1. Konieczne jest zastosowanie intensywnego algorytmu insulinoterapii np. 3 x szybki
analog plus 1 wstrzykniecie analogu dugodziaajcego.
Zazwyczaj szybkie analogi (bolusy) stanowi 60-70%
dobowej dawki aanalog bazalny odpowiednio 30-40%. Cakowit dawk dobow insuliny oraz jej rozoenie przy 4
wstrzykniciach na 4 okresy doby mona wokresie pocztkowym insulinoterapii okreli indywidualnie wartociami
wzakresie 0,3-1,0 j.m. na 1 kg masy ciaa. Najwiksz dawk szybkiego analogu podaje si zawsze rano, dawki poudniowa iwieczorna s zazwyczaj mniejsze; analog bazalny
podaje si najczciej wieczorem ok. godz. 21. Pocztkowe
dawki powinny by bezpieczne. Ich wybr ma charakter
indywidualny, eksperymentalny nie ma w tym zakresie sztywnych wzorw liczbowych (12). Ztego wzgldu

dziaanie dawek pocztkowych cile si obserwuje imierzy dobowymi profilami glikemii wcelu odpowiedniej ich
korekty (miareczkowanie dawkami). Zmiany wwielkoci
dawek powinny zalee od wielkoci wczeniej stosowanej
dawki jeeli jest ona mniejsza od 10 j.m. zmiana moe
wynosi 1-2 j.m., jeli 10-20 j.m. 2-4 j.m.
Podobnie postpuje si z insulinoterapi za pomoc
pompy insulinowej. Przydatnym wtym zakresie jest system
cigego oznaczania glikemii wpynie rdtkankowym.
Szczeglnym wyborem jest wielo-wstrzykniciowy algorytm DAFNE wjego algorytmie wstrzykuje si szybki
analog posikowy ornych porach iwcodziennie zmiennej liczbie wstrzykni zalenej od niesystematycznego
stylu ycia, np. wzalenoci od rodzaju pracy przy szczegowej samokontroli glikemii (11).
Zasady insulinoterapii cukrzycy typu 2
Insulinoterapia wcukrzycy typu 2 podlega cigym ulepszeniom. Dotycz one specyficznej organizacji wukadzie
4 okresw lub krokw wstosowanych metodach leczenia.
Przydzia pacjenta do kolejnego okresu leczenia zaley od
indywidualnych cech klinicznych cukrzycy oraz szczeglnie dotychczasowych efektw terapii (4, 7, 9). Leczenie
rozpoczyna si wpierwszym okresie od zalece dotyczcych
prozdrowotnej regulacji ywienia, codziennej dawki leczniczych wysikw fizycznych oraz eliminacji wszystkich innych,
rodowiskowych wpyww odiabetogennym znaczeniu.
Cukrzyca typu 2 jest czsto skojarzona zdodatkowymi
zaburzeniami lub chorobami jak np. otyo, dyslipidemia,
nadcinienie ttnicze, stuszczenie wtroby, hiperurykemia,
przewleke infekcje. Ich obecno jest powodem, e leczenie
ma charakter wielokierunkowy. Badania STENO 2 wykazay, e takie ujcie leczenia jest bardziej skuteczne. Rwnie
badania ACCORD, ADVANCE, VADT iinne wykazay, e
wczenie zastosowane, indywidualizowane iumoliwiajce
osiganie klinicznych celw leczenie wcukrzycy typu 2
zapobiega powstawaniu powika. Stosowanie tego rodzaju
leczenia wpnym okresie nie jest ju skuteczne awprzypadku zbytniej intensyfikacji np. insulinoterapii moe powodowa zwikszone ryzyko zgonw (3, 7, 9).
Wmiar upywu czasu wcukrzycy typu 2 pojawiaj si
nowe potrzeby terapeutyczne. Ich charakter w4 okresach
przebiegu cukrzycy typu 2 przedstawiono poniej:
Prozdrowotny
Metformina
styl ycia
Skojarzenie
2-3 lekw
doustnych
Insulinoterapia
Okres 1
Okres 2
Okres 3
+
insulinoterapia
bazalna
Okres 4
+
insulinoterapia
Grupy lekw, ktre wpowyszy sposb mog by wybierane ikojarzone zinsulinoterapi s nastpujce:
1. metformina stosowana jest we wszystkich okresach
cukrzycy typu 2,
2. gliptyny, inkretyny,
3. pochodne sulfonylomocznika problem ten jest przedmiotem dyskusji,
4. pioglitazon,
5. flozyny,
6. inhibitory -glukozydy (akarboza).
Wprzypadku braku penej skutecznoci insulinoterapii
bazalnej wskojarzeniu zmetformin lub pioglitazonem
albo gliptynami lub inkretynami przechodzi si do nastpnego etapu insulinoterapii. Jest to etap dwukrotnego wcigu doby stosowania dwuszczytowych mieszanek insuliny
ludzkiej lub mieszanek analogowych.
Niewystarczajca skuteczno mieszanek staje si czsto powodem zastosowania penego algorytmu intensywnej
insulinoterapii, np. wpostaci 3 wstrzykni insuliny krtkodziaajcej lub lepiej, analogw szybkodziaajcych oraz 1
wstrzykniecia analogu dugodziaajcego. Wskazane take
moe by zastosowanie osobistej pompy insulinowej.
Kiedy rozpoczyna leczenie insulin wcukrzycy typu 2?
Odpowiednio zaplanowan insulinoterapi naley
wdroy wsytuacji, kiedy inne metody leczenia, wtym
doustne leki hipoglikemizujace nie umoliwiaj utrzymania poziomu glikemii na czczo wzakresie mniejszym od
130 mg/dl, awcigu dnia mniejszym od 160 mg/dl, przy
poziomie HbA1C mniejszym ni 7%.
Decyzje naley podejmowa bez opnienia, bez naraenia pacjenta na zwikszenie ryzyka powika (14).
Wskazuje na to wiele bada klinicznych, np. UKPDS,
DCCT iinne.
Wczesna insulinoterapia podawana czsto w formie
skojarzenia z2-3 doustnymi lekami hipoglikemizujcymi
dotyczy szczeglnie osb zdodatkowymi chorobami.
Wiele bada wskazuje, e dodanie 1 wstrzyknicia insuliny bazalnej do doustnych lekw hipoglikemizujcych
moe zapewni lepsz kontrol cukrzycy anieli stosowanie wycznie insuliny, moe te pomaga wprofilaktyce
poinsulinowej otyoci ihipoglikemii (np. skojarzenie insuliny zmetformin).
Utrzymanie dotychczasowego leczenia doustnymi lekami hipoglikemizujacymi, atake lekami inkretynowymi
lub gliptynami cznie zinsulin bazaln (NPH) lub analogiem dugodziaajcym (glargina, insulina Abasaglar, detemir, degludec), albo odpowiednimi mieszankami insuliny
lub analogw wroztworze zich poczeniami zprotamin,
moe by bardziej skuteczne anieli stosowanie wycznie
insuliny lub jej analogw (3).
Insulinoterapia wcukrzycy wtrnej
Winnych typach cukrzycy, jak cukrzyca wtrna
wskazania do insulinoterapii wynikaj zcharakteru ich

63
etiopatogenezy. Wcukrzycy wtrnej spowodowanej chorobami trzustki iuszkodzeniem ukadu wyspowego zreguy wskazana jest intensywna forma insulinoterapii.
Wcukrzycy spowodowanej efektami diabetogennymi
nadczynnoci komrek alfa trzustki (glucagonoma), nadczynnoci tarczycy, przysadki, nadnerczy, zespoem policystycznych jajnikw lub wprzebiegu somatastinoma,
pojawiaj si kliniczne formy cukrzycy ozrnicowanym charakterze. Podstawowym dziaaniem terapeutycznym jest usuniecie odpowiedniej endokrynopatii. Czsto
pojawiaj si wskazania do insulinoterapii. Wzalenoci od zmian we wskanikach metabolicznych, wtego
rodzaju wtrnej cukrzycy moe to by insulinoterapia
bazalna, insulinoterapia mieszankami insuliny lub jej
analogw itake form insulinoterapii intensywnej. Pomocne jest skojarzenie zmetformin. Wybr insulinoterapii wcukrzycy wtrnej pojawiajcej si wprzebiegu
kortykoterapii zaley od nasilenia zmian we wskanikach metabolicznych. Wskazane jest preferowanie insulinoterapii (15, 16).
W cukrzycy wtrnej zalenej od chorb wtroby
iwchorobie trzewnej, wczesne leczenie insulin przyczynia si do poprawy chorb, ktre wtrnie powoduj
objawy cukrzycy (2, 9).
Insulinoterapia wcukrzycy wokresie ciy
Szczeglne sytuacje istniej wokresie ciy ukobiet
chorych na wczeniejsz (przedciow) cukrzyc oraz
ukobiet, uktrych cukrzyca pojawia si wokresie ciy.
Wskazane jest, aby ju w okresie planowania ciy
wykona pen diagnostyk ryzyka cukrzycy lub ocen
wyrwnania ju istniejcej cukrzycy typu 1 lub typu 2.
Wprzypadku stwierdzenia nieprawidowoci wtym zakresie konieczne jest ich usunicie.
Do uzyskania specjalnie wyznaczonych kryteriw wyrwnania cukrzycy ciowej konieczne jest zastosowanie
insulinoterapii walgorytmie bazalnym lub intensywnym.
Jego skuteczno decyduje opomylnym przebiegu ciy
idobrym stanie noworodka.
PODSUMOWANIE
Leczenie cukrzycy take wwarunkach wspczesnej
wiedzy iklinicznego dowiadczenia, ma cigle charakter
objawowy lub wniektrych aspektach charakter patogenetyczny. Zasady imetody leczenia ulegaj cigym
zmianom. Dotyczy to w duej mierze insulinoterapii
cukrzycy.
Take wspczesne cele, zasady imetody leczenia cukrzycy s inne anieli nawet kilka lat temu. Ich stosowanie
powinno si opiera na zasadzie patient-centerd care,
to znaczy na opiece skupionej indywidualnie na osobie
pacjenta.
We wszystkich badaniach wskazuje si, e uzyskanie
wczesnej, ale take dugotrwaej, dobrej kontroli cukrzycy
64
jest skuteczne wzapobieganiu powikaniom przewlekej

cukrzycy, inwalidztwu izmniejszaniu si dugoci oczekiwanego ycia.
Jednym zgwnych metod farmakologicznych wtym
zakresie jest wspczesna koncepcja insulinoterapii we
wszystkich typach cukrzycy. Powinna ona by zastosowana bez opnie, skuteczna ibezpieczna umoliwiaj to
wspczenie oferowane preparaty insuliny, jej analogw,
postpy techniczne (pompy), cznie zinnymi nowymi
lekami czyli leczenie wieloczynnikowe (17).
PIMIENNICTWO
Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2008.
2. Trait de Diabtologie, Grimaldi A (red.), Wyd. 2,
Medicine-Sciences, Flammarion, Paris, 2009.
3. Umpierrez GE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 6-wyd., American Diabetes Association, 2014, Alexandria Virg, USA, 2014.
4. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB iwsp.: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the
American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD),
Diabetologia 2012, 55, 1577.
5. Bolli GB: Physiological insulin replacement in type
1 diabetes mellitus. Exp Clin Endocrinol, Diabetes,
2001, 109 (supl 2), S317-332.
6. Feinglos MN, Bethel M (red.): Type 2 Diabetes Mellitus: An Evidence Based Approach to Practical Management, Humana Press, 2008.
7. Gerich JE: Mathing treatment to pathophysiology in
type 2 diabetes, Clin. Ther, 2001, 23, 646-659.
8. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne. zalecenia dotyczce postpowania uchorych na cukrzyc, 2015.
9. DeFronzo RA, Ferranini E, Zimmet P, Alberti KGMM,
International Textbook of Diabetes Mellitus, Wiley-Blackwell, Oxford, 2015.
10. Szczeklik-Kumala Z, Liberalny styl ycia i leczenia
DAFNE oparty na indywidualnej edukacji i samoopieki w cukrzycy, Medycyna Metaboliczna, 2014,
VIII, 2, 17.
11. DAFNE Study Group, Training in flexible, intensive
insulin management to enable dietary freedom in people with type l diabetes: dose adjustment for normal
eating (DAFNE) randomised controlled trial. BMJ
2002, 325,746.
12. Evans M, Schumm-Draeger PM, Vora J, iwsp.: Areview of modern insulin analogue pharmacokinetic and
pharmacodynamic profiles in type 2 diabetes improvements and limitations. Diabetes Obes Metab 2011,
13, 677.

13. Rosenstock J, Schwartz SL, Clark CM iwsp., Basal

insulin therapy in type 2 diabetes: 28 week comparison of insulin glargine and NPH insulin, Diabets Care,
2001, 24, 631.
14. Yki-Jarvinen H, Juurinen L, Alvarsson M iwsp.: Initiate Insulin by Aggressive Titriation and Education
(INITIATE) arandomized study to compare initiating
of insulin combination therapy in type 2 diabetic patients individually and in groups. Diabetes Care, 2007,
30, 1364.
15. IDF Clinical Guidelines Task Force: Global guideline for type 2 diabetes: recommendations for standard,
comprehensive and minimal care. Diab. Med. 2006,
23, 579-593.
WYBR LECZENIA CUKRZYCY W ZALENOCI OD NIEPRAWIDOWOCI STRUKTURY I FUNKCJI GENW.

Rodzaj cukrzycy
Anomalie genw
Rodzaj leczenia
Cukrzyca typu 1
okoo 40 genw w regionach HLA, INS,

PTPN22 i innych)
insulina przez cae ycie
Cukrzyca typu 2
okoo 50 genw w regionach TCF7L2,

CDKALI i innych)
stosowanie metforminy take pochodnych

sulfonylomocznika lub insuliny
LADA
wczesne stosowanie insulinoterapii
MODY-GCK (glukokinaza)
geny w regionie HLA, INS, PTPN22

(jak w cukrzycy typu l)
gen glukokinazy
MODY-HNF-1 alfa
gen czynnika transkrypcyjnego HNF1alfa
pochodne sulfonylomocznika, wczesne

stosowanie insuliny
Cukrzyca mitochondrialna
Lipodystrofie
gen MTTLI
geny LMNA, PPARG, AGPAT2, CAV1,
BSCL2, LMNB2, AKT2
geny KCNJ11, ABCC8
nie ustalono
gen insuliny
insulina
Cukrzyca noworodkowa
(Neonatal Diabetes Mellitus)
Cukrzyca noworodkowa
dieta cukrzycowa
wysokie dawki pochodnych

sulfonylomocznika
HNF-1 hepatocytowy czynnik jdrowy (Hepatic Nuclear Factor).

65
SZCZEGLNE PROBLEMY W POCZTKOWYM

OKRESIE LECZENIA INSULIN LUB JEJ ANALOGAMI
SPECIFIC PROBLEMS DURING THE INITIAL PERIOD OF INSULIN
OR ITS ANALOGUES ADMINISTRATION
Ryc. 1.
Strategia wyboru leczenia hipoglikemizujcego w cukrzycy.
Ryc. 1. Strategia wyboru leczenia hipoglikemizujcego w cukrzycy.

ROZPOZNANIE CUKRZYCY
Cele leczenia
Uwolnienie chorego od
Dieta, wysiek fizyczny, kontrola masy ciaa,

prozdrowotny styl ycia, edukacja terapeutyczna
oraz
dolegliwoci
Uzyskanie
Monoterapia metformin
lub
SM lub MGT,
Inhibitor -glukozydazy, TZD
prawienormoglikemii
Kontrola czynnikw ryzyka
powika sercowonaczyniowych
Poprawa jakoci ycia
Celu nie osignito
Leczenie
niefarmakologiczne
naley
kontynuowa
na wszystkich
etapach terapii
cukrzycy
Terapia skojarzona:
2 lub 3 doustne leki przeciwcukrzycowe
o odmiennym mechanizmie dziaania
Agonici receptora
GLP-1 lub gliptyny
Celu nie osignito

Insulina z doustnym lekiem
przeciwcukrzycowym lub w monoterapii
Analogi
amyliny
POSTPOWANIE WPOCZTKOWYM
OKRESIE INSULINOTERAPII
Ukad decyzji i dziaa zaley od wnikliwoci

diagnostyki.
Decyzja o koniecznoci insulinoterapii, pozyskanie

wsppracy pacjenta, edukacja nowych umiejtnoci medycznych, wsparcie motywacyjne, to problemy oszczeglnym charakterze. Obejmuj one dziaania, ktre dla
przejrzystoci mona uporzdkowa jako strategie postpowania wrnych okolicznociach klinicznych ipotrzebach terapeutycznych (ryc. 1).
Obejmuj one:
dokadne wywiady, ktre czsto dotycz rodziny osoby
zcukrzyc lub osb j wspierajcych,
dokadne badanie przedmiotowe zarwno wzakresie oglnointernistycznym, jak iobjaww niewyrwnania cukrzycy, majce rwnie na celu wyjanienie wpywu chorb
skojarzonych zcukrzyc oraz okolicznoci dodatkowych,
Okolicznoci kliniczno-organizacyjne
Strategia postpowania dotyczca insulinoterapii
Ostra dekompensacja metabolizmu z powodu cukrzycy

zagraajca yciu - kada forma cukrzycy
Natychmiastowa hospitalizacja w oddziale intensywnego nadzoru

internistycznego (metabolicznego) umoliwiajca intensywn diagnostyk
i kontrolowane intensywne leczenie infuzj insuliny oraz pniejsze leczenie
wedug indywidualnie dobranego algorytmu
Dekompensacja metabolizmu z powodu cukrzycy bez

objaww bezporedniego zagroenia ycia z powodu:
66

niewystarczajcego leczenia hipoglikemizujcego
Natychmiastowe badanie oglnolekarskie, konsultacja diabetologiczna zmiana i uzupenienie leczenia w warunkach hospitalizacji oraz czstych,
kontrolnych wizyt ambulatoryjnych - insulinoterapia?
obecnoci dodatkowych chorb
Natychmiastowe badanie oglnolekarskie, konsultacja diabetologiczna zmiana leczenia- insulinoterapia?, leczenie choroby dodatkowej, rozwaenie
potrzeby pilnej hospitalizacji
wpywu lekw diabetogennych
Analiza potrzeby dodatkowych lekw o diabetogennym charakterze insulinoterapia?
z aburze psychiatrycznych, psychologicznych,

emocjonalnych i zespou wypalenia, braku edukacji
Uzyskanie pomocy rodziny, pomocy spoecznej, konsultacja psychologiczna,

edukacja terapeutyczna
przyczyn spoecznych i ekonomicznych
Rozwaenie hospitalizacji z przyczyn spoecznych, uzyskanie zaangaowania

rodziny oraz skutecznej (kontrolowanej) pomocy spoecznej. Pomoc
ssiedzka, organizacji pacjentw, domu opieki dla przewlekle chorych
Sytuacje kliniczne i grupy chorych
Wzorce postpowa odnoszce si do insulinoterapii
wiee zachorowanie na cukrzyc typu 1 objawiajce

si cikimi zaburzeniami metabolicznymi z ketoz lub
cukrzycow piczk ketonow
Ratownictwo metaboliczne, natychmiastowa hospitalizacja, zastosowanie

kompleksowego intensywnego leczenia cznie z kontrolowan infuzj
insuliny, intensywny nadzr
wiee zachorowanie na cukrzyc typu 2 z cikimi

zaburzeniami metabolicznymi, z zespoem hipermolarnym
lub piczk hipermolarn bez ketozy lub z umiarkowan
ketoz
wiee zachorowanie na cukrzyc typu 1 - bez ketozy
Jak wyej
wiee zachorowanie na cukrzyc typu 2 bez zespou

hipermolarnego
Pilna konsultacja lekarska w tym konsultacja diabetologa, hospitalizacja

24 godzinna w odpowiednich diabetologicznych oddziaach 1-dniowych.
Wdroenie kompleksowego leczenia i planowego monitoringu wynikw
Zachorowanie na cukrzyc wtrn o znacznym nasileniu

objaww metabolicznych (ostre zapalenie trzustki,
cukrzyca posterydowa, zatrucie alkoholem z uszkodzeniem
trzustki i wtroby, diabetogenne wpywy innych chorb
Hospitalizacja w oddziale wewntrznym lub odpowiednio do rodzaju choroby

wywoujcej take cukrzyc - w oddziale specjalistycznym, konsultacja
diabetologa, ustalenie kompleksowego leczenia i jego monitoring. Uzyskanie
wsparcia rodzinnego i spoecznego
wiea cukrzyca typu 1 lub LADA o maym nasileniu

objaww dekompensacji metabolicznej
Pilna konsultacja diabetologa, planowe leczenie w poradni diabetologicznej

- insulina
Dekompensacja metaboliczna cukrzycy typu 1 uprzednio

leczonej insulin
Zmiana algorytmu insulinoterapii, intensyfikacja kontroli ambulatoryjnej

wporadni diabetologicznej
Dekompensacja metaboliczna wcukrzycy typu 2

iwinnych formach cukrzycy
Rozpoznanie i usunicie okolicznoci powodujcych dekompensacj,

wskazanie do leczenia skojarzonego (insulina, doustne leki
przeciwcukrzycowe), intensywna kontrola ambulatoryjna
Metaboliczne objawy niewyrwnania u osb z wtrn

niewraliwoci na doustne leki przeciwcukrzycowe
Skonno do hipoglikemii poinsulinowej, chwiejno
glikemii
Insulinoterapia
Zaburzenia psychotyczne, psychologiczne, emocjonalne,

spoeczne lub organizacyjne powodujce dekompensacj
cukrzycy, insulinoterapia u osb w wieku podeszym,
le widzcych, samotnych, bez odpowiedniego
zabezpieczenia ekonomicznego
Dekompensacja cukrzycy z powodu nadmiernych
obcie prac, uprawianiem sportu, nadmiernymi
ambicjami konkurencyjnoci zawodowej i yciowej
Kompleksowa ocena warunkw ycia i leczenia pacjenta, organizacja

wsparcia, aktywizacja pomocy spoecznej, skierowanie do domu opieki
spoecznej, konsultacja psychologiczna, rehabilitacja, insulinoterapia
Hospitalizacja w oddziale wewntrznym odpowiednio przystosowanym do

kompleksowego leczenia cukrzycy, dalsze leczenie w poradni diabetologicznej
Wyjanienie przyczyn chwiejnoci, edukacja terapeutyczna, zmiana

algorytmu insulinoterapii
Konsultacja psychologiczna, specjalna edukacja terapeutyczna lekarska,

zmiana modelu ycia

67
zestaw bada laboratoryjnych oceniajcych metabolizm

itake innych bada laboratoryjnych wykonywanych
zgodnie zwynikami badania klinicznego.
Celowe jest wtym zakresie posugiwanie si podanymi
dalej zasadami strategii (oglnego planu) oraz wzorcami
postpowania.
Strategia dziaa terapeutycznych przeksztaca si
wpraktyce wrne wzorce postpowa.
Mog one by nastpujce:
OKOLICZNOCI KLINICZNE ICHARAKTER

INSULINOTERAPII WPOCZTKOWYM
OKRESIE LECZENIA
Cukrzyca typu 1 - bezwzgldny niedobr insuliny,
wmniejszym stopniu insulinooporno, take cukrzyca
wtrna wynikajca ze zniszczenia trzustki iwysp trzustkowych to stany kliniczne, wktrych utrzymanie ycia
zaley bezporednio od insulinoterapii.
Ztego wzgldu insulinoterapia walgorytmach leczenia
cukrzycy typu 1 ma zawsze pierwszoplanowy ibezwzgldny charakter. Dy si do wprowadzenia insulinoterapii
oczynnociowym, zintensyfikowanym charakterze. Odpowiedni algorytm insulinoterapii najlepiej wprowadza
wwarunkach hospitalizacji wpoczeniu zkompleksowym leczeniem obejmujcym styl ycia, edukacj terapeutyczn, umiejtno samokontroli, organizacj wsparcia
psychospoecznego irodzinnego (2, 3) (tab. 1).
Cukrzyca typu 2 - insulinooporno iniedobr insuliny
wymaga waciwego ustalenia potrzeby isposobu insulinoterapii na zasadzie oceny klinicznej ipatogenetycznej (4).
Okolicznoci wskazujce na potrzeb rozpoczcia insulinoterapii wcukrzycy typu 2 przedstawiono wtab. 2.

Wcukrzycy typu 2 insulinoterapia jest wskazana, kiedy
inne metody nie pozwalaj na spenienie optymalnych celw
leczenia. Kolejno decyzji wtym zakresie przedstawia tab. 3.
Psychoemocjonalne iorganizacyjne problemy wystpujce przy podjciu insulinoterapii.
Wpraktyce zastosowanie opisanych powyej wskaza
do insulinoterapii moe by utrudnione zrnych przyczyn, ato przynosi szkod pacjentom. Do przyczyn tych
nale m.in. wzgldy psychoemocjonalne, organizacyjne
iekonomiczne, wymienione poniej:
Pacjenci typowe utrudnienia:
Traktowanie insulinoterapii jako katastrofy wprzebiegu
cukrzycy,
Bl, inwazyjno iniewygoda organizacyjna wstrzykni ipobra krwi do samokontroli,
Ryzyko wystpienia hipoglikemii i lk przed utrat
przytomnoci,
Brak edukacji idowiadczenia,
Ograniczenia organizacyjne ifinansowe.
Lekarze:
Braki wedukacji wzakresie znaczenia insulinoterapii
dla prognozy dugotrwaej cukrzycy typu 2, dotyczcej
ochrony serca inaczy,
Konieczno zwikszenia pracy zchorym na cukrzyc
organizowanie dodatkowo edukacji iwizyt.
Sposobem przezwyciania powyszych barier jest odpowiednio ukierunkowane dziaanie organizacyjne, dydaktyczne ipsychologiczne.
Tab. 1. Algorytm postpowania w wieo rozpoznanej cukrzycy typu 1.

Kliniczne objawy ostrej, cikiej,
narastajcej hiperglikemii i glukozurii,
hiperketonemii i kwasicy metabolicznej.
Stan bezporedniego zagroenia ycia.
Kliniczne objawy umiarkowanej hiperglikemii u dzieci lub

osb modych.
Stan zagroenia zdrowia i ycia
Natychmiastowa hospitalizacja w sali

Intensywnej Opieki Diabetologicznej,
intensywna insulinoterapia.
Hospitalizacja w specjalistycznym oddziale diabetologicznym:

intensywna insulinoterapia
wstpna edukacja
ustalenie systemu leczenia
Poradnia diabetologiczna:
system planowego leczenia - indywidualny wybr
algorytmu do dugotrwaego stosowania
edukacja terapeutyczna
kontrola wskanikw metabolicznego wyrwnania
kontrola czynnikw ryzyka przewlekych powika
68

Tab. 2. Kiedy rozpoczyna insulinoterapi w cukrzycy typu 2.
Nie
Maksymalne dawki doustnych

lekw hipoglikemizujcych stay
si bezskuteczne
Tak
Nie
Uboczne dziaanie doustnych

lekw hipoglikemizujacych
uniemoliwia ich stosowanie
Tak
Pacjent musi prowadzi styl

ycia niekorzystny dla leczenia
cukrzycy, praca, tryb zaj itd.
Tak
Nie
rozpoczcie
insulinoterapii
Pacjent ma objawy uszkodzenia

wtroby lub nerek
Nie
Tak
Kontynuacja leczenia
bez zmian
Tab. 3. Algorytm dotyczcy rozpoczynania i modyfikacji insulinoterapii w okresie ustalania dawkowania (Z. Szczeklik-Kumala i wsp.,
za zgod autorw, Przewodnik Lekarza, 2009, 2(110), 42-47).
leczenie naley rozpocz od podania insuliny NPH lub analogu
dugo dziaajcego przed snem w dawce 0,2-0,3 j./kg m.c.
codzienna kontrola glikemii na czczo; zwikszanie dawki

insuliny o 2 j. co 3dni do osignicia docelowej glikemii na
czczo 70-110 mg/dl; w razie glikemii na czczo > 160mg/dl
naley szybciej zwikszy dawk insuliny np. o 4 j. co 3dni
HbA1C po 2-3 miesicach 7%
gdy glikemia na czczo < 70 mg/dl, naley

zmniejszy dawk insuliny o 4 j. lub o 10%
NIE
kontynuowanie leczenia
i kontrola HbA1C co 3 miesice
przy glikemii powyej wartoci

docelowych przed obiadem naley
doda insulin szybko dziaajc przed
niadaniem
TAK
gdy glikemia na czczo pozostaje w zakresie docelowym 70-110 mg/dl,
naley oznaczy glikemi przed obiadem, kolacj oraz snem
przy glikemii przed kolacj powyej

wartoci docelowych naley doda
insulin szybko dziaajc przed obiadem
lub insulin NPH przed niadaniem
przy glikemii powyej wartoci

docelowych przed snem naley doda
insulin szybko dziaajc przed kolacj
HbA1C 7% po 2-3 miesicach

kontynuowanie leczenia i kontrola HbA1C
co 3 miesice
konieczna ponowna kontrola glikemii przed posikami;

gdy glikemie powyej wartoci docelowych, mona
doda kolejne iniekcje insuliny, gdy HbA1C nadal
powyej wartoci docelowej, naley zbada glikemi
2 godz. po posikach i zmodyfikowa dawk insuliny
szybko dziaajcej przed posikiem
69
Niepokj zwizany zrozpoczciem insulinoterapii bdzie mniejszy oile pacjent zostanie dokadnie poinstruowany/przeszkolony wzakresie:
zapobiegania ileczenia hipoglikemii
zalece dietetycznych
pacjent powinien zna nazw preparatu, rozoenie
jego dziaania wczasie, wiedzie, kiedy powstaje ryzyko wystpienia hipoglikemii ikiedy preparat przestaje dziaa, ustali zlekarzem sposb przechowywania
(temp. 4-8C, okres wanoci) inoszenia preparatw
ze sob cznie zpenem (ryzyko uszkodze).
USTALANIE DALSZEGO PLANU

INSULINOTERAPII
Wybr algorytmw iustalanie dawek insuliny wpocztkowym okresie insulinoterapii powinny uwzgldnia brak
dowiadczenia ze strony pacjenta. Musi spenia wpierwszym rzdzie postulat bezpieczestwa. Wstpne dawki s zazwyczaj poprawiane woparciu owyniki badania skutecznoci insulinoterapii a do uzyskania optymalnych wielkoci.
Proces poprawiania dawek insuliny opiera si wduej mierze na planowej samokontroli poczonej zedukacj pacjenta.
Ustalanie posikowej dawki insuliny.
Wczynnociowym (intensywnym) algorytmie podawania insuliny ustala si 2 rodzaje dawek insuliny lub jej
analogw posikowej ibazowej. Pierwszy rodzaj dawek
insuliny ma na celu normalizacj hiperglikemii powodowanej przez spoycie posiku. Najczciej podaje si 3
dawki przed 3 gwnymi posikami; mona liczb tego
rodzaju dawek zwikszy zgodnie zliczb spoywanych
posikw, np. do 4. Niekiedy moe to by zmienna liczba
dawek wzalenoci od zmian wukadzie posikw zalenych od nieregularnoci wstylu ycia. Do tego celu
konieczna jest odpowiednia edukacja pacjentw iwykonywanie samokontrolnych oznacze glikemii przed kadym
wstrzykniciem insuliny.
Okres dziaania posikowej dawki insuliny powinien
by zbliony do okresu trwania poposikowej hiperglikemii. Ztego wzgldu do tego celu wybiera si zreguy szybkie analogi insuliny. Wstrzykuje si tego rodzaju preparaty
bezporednio przed rozpoczciem spoywania posiku.
Uosb zwzgldnie nisk glikemi przed posikiem,
np. przy mniej anieli 100 mg/dl, szybko dziaajce analogi mona poda po posiku - zmniejsza si wten sposb
ryzyko wystpienia hipoglikemii poinsulinowej.
Podawanie jako insuliny posikowej biotechnologicznych
preparatw insuliny ludzkiej wroztworze wymaga dokonania wstrzyknicia 15-30 min przed posikiem. Ich dziaanie
trwa te duej anieli hiperglikemizujcy wpyw posikw
mog zwiksza ryzyko hipoglikemii wokresie 3-6 godz. po
posiku. Zazwyczaj podaje si 1,2-1,8 j.m. szybkiej insuliny
na 1 wymiennik wglowodanowy (10g wglowodanw).
70
Powysza zasada jest zreguy modyfikowana zgodnie zindywidualnymi cechami ipotrzebami pacjenta. Na zasadzie
przedposikowych samokontrolnych oznacze glikemii sam
pacjent moe zmienia wielko prandialnych dawek insuliny.
Na og ze wzgldu na bezpieczestwo, zmiany nie powinny
by wiksze ni 10-20% cakowitej wielkoci dawki.
Ustalanie dawki insuliny midzyposikowej (bazalnej)
Wcelu uzyskania wokresie midzyposikowym, wnocy
ina czczo glikemii na poziomie mniejszym od 130 mg/dl
podaje si, najczciej wolno lub bardzo wolnodziaajce
analogi lub te 1 lub 2 wstrzyknicia insuliny NPH.
Wielko dawki insuliny midzyposikowej wynosi najczciej 30-50% dawki caodobowej. Dawk pocztkowo
ustali mona na podstawie powyszej reguy ijest ona
nastpnie indywidualnie przystosowywana do reaktywnoci indywidualnego pacjenta na insulin. Zaley ona
od wpywu insulinoopornoci inasilenia dziaa regulacyjnych czynnikw przeciwinsulinowych np. owicie
stymulacja ukadu adrenergicznego kory nadnerczy, wydzielania hormonu wzrostu iinne.
Typowa dystrybucja dawek wsystemie wielokrotnych
wstrzykni moe by nastpujca:
dawka podstawowa wieczorem wiloci 30-50% cakowitej, dobowej dawki insuliny wpostaci preparatu
wolnodziaajcego.
dawki posikowe szybko dziaajcej insuliny, np. na
poziomie: 20%, 10% i20% cakowitej dobowej dawki
przed trzema gwnymi posikami: Iniadaniem (godz.
8.00). obiadem (godz. 13.00) ikolacj (godz. 20.00).
Przy stosowaniu dwufazowych izofanowych mieszanek
insuliny lub analogw zsiarczanem protaminy naley ich
rodzaj wybiera istosowa korelujc farmakokinetyczne
cechy preparatw mieszanek zindywidualnymi cechami
niedoboru insuliny imodelu ycia pacjentw (7, 8).
Znaczenie wczesnego zastosowania intensywnej
insulinoterapii
Badania kliniczne wykazay, e uzyskiwanie prawie
normoglikemii za pomoc wczenie (od pocztku) zastosowanej insulinoterapii uosb ze wieo rozpoznan
cukrzyc moe powodowa dugotrwa remisj objaww
(np. normoglikemi trwajc duej anieli rok bez potrzeby stosowania lekw zmniejszajcych insulinooporno wcukrzycy typu 2). Efekt ten tumaczy si szybkim
usuniciem glukotoksycznoci uszkadzajcej komrki .
Takie wyniki przedstawili m.in. Li iwsp. (Diabetes Care
2004: 27: 2597), Weng iwsp. (Lancet 2008; 371: 1753)
oraz Lingvay iwsp. (J Investig Med 2007:55:62).
PROBLEMY EDUKACYJNE
Jest ich wiele. Najbardziej praktycznym jest nauka techniki obsugi penw insulinowych. Obejmuje ona:

Ryc. 2.
Rne rodzaje penw do podawania insuliny; zawieraj one odpowiednie fiolki z insulin.
Ryc. 2. Rne rodzaje penw do
podawania
insuliny; zawieraj one odpowiednie fiolki z insulin.
Ustalanie pory wstrzykiwania insuliny, ewentualnego odstpu czasu pomidzy jej wstrzykniciem apocztkiem
posiku lub relacji wstrzyknicia do wysiku fizycznego.
Edukacja dotyczca wstrzykiwania insuliny: umycie
rk, sprawdzenie zawartoci fiolki lub pena, ocena wygldu insuliny (nie mona uywa insuliny, wktrej
widoczne s zmiany).
Przy stosowaniu zawiesin insuliny (nieprzezroczysty
wygld) przed podaniem insuliny naley j delikatnie
wymiesza przez ruch fiolki lub pena 15-20 razy, wahadowo, a do uzyskania jednolitego wygldu.
Sprawdzenie dronoci igy istanu technicznego pena
(ryc. 2).
Konieczne jest usuniecie zpojemnika na insulin pcherzykw powietrza - usuwa si je wraz zwystrzykniciem 1-3 j.m. insuliny.
Iga do pena ma charakter jednorazowy. nie naley uywa przytpionych igie (urazy skry); dugo igy naley dobra indywidualnie.
Po wstrzykniciu naley obejrze miejsce wstrzyknicia
isprawdzi, czy nie ma wycieku insuliny.
6. Holman RB, Farmer AJ, Devies MJ iwsp.: Three year

efficacy of complex insulin regimens in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009, 36, 1736.
7. Holman RB, Thorne IK, Fermer AJ iwsp.: Addition
of biphasic, prandial, or basal insulin to oral therapy
in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2007, 357, 1716-30.
8. Yki-Jarvinen H, Kauppinen-Makelin R, Tikkainen M
iwsp.: Insulin glargine or NPH combined with metformin in type 2 diabetes: the LANMET study. Diabetologia, 2006, 49, 442-451.
PIMIENNICTWO
1. Ismail-Beigi F, Moghissi E, Tiktin M iwsp.: Individualizanig glycemic targets in type 2 diabetes mellitus:
implications of recent clinical trials. Ann Intern Med
2011, 154, 554-9.
2. DeFronzo RA, Ferranini E, Zimmet P, Alberti KGMM,
International Textbook of Diabetes Mellitus, Wiley-Blackwell, Oxford, 2015.
4. Hirsch IB, Bergenstal RM, Parkin CG iwsp.: Areal-world approach to insulin therapy in primary care
practice. Clinical Diabetes 2005, 23, 78-86.
5. Hirsch IB, Vega CP, Optimal initiation of insulin in
type 2 diabetes. Med Gen Med. 2005, 16, 7, 49.
71
POSTPOWANIE W PRAKTYCE PLANOWEJ,

DUGOTRWAEJ INSULINOTERAPII
PLANNED, LONG-TERM MANAGEMENT RULES
IN PRACTICAL INSULINTHERAPY
Potrzeby lecznicze osb zcukrzyc wzakresie insulinoterapii s zrnicowane. Wynikaj one zrnic ocharakterze patogenetycznym. S indywidualnie zmienne
wrnych formach objawowych zarwno cukrzycy typu
1, jak i 2 oraz cukrzycy wtrnej i ciowej, zale od
odmiennoci klinicznych cukrzycy, atake niekiedy od
wpyww spoeczno-organizacyjnych. Ztego wzgldu stosuje si rne rodzaje ialgorytmy insulinoterapii jak np.
leczenie wycznie insulin lub insulinoterapi skojarzon,
insulinoterapi planow ista lub okresow. Wyrnia si
take odmienne systemy insulinoterapii. Istnienie rnych
rodzajw isystemw insulinoterapii stwarza szans na jej
wybr odpowiednio dostosowany do potrzeb imoliwoci
indywidualnych pacjentw.
Wzakresie systemw insulinoterapii wybr moe dotyczy stosowania systemu konwencjonalnego lub czynnociowego w2 jego odmianach, amianowicie insulinoterapii
zintensyfikowanej (algorytm 4 wstrzykni) lub intensywnej (osobiste pompy insulinowe).
Insulinoterapia konwencjonalna
Algorytmy insulinoterapii konwencjonalnej obejmuj
1 lub 2 wstrzyknicia insuliny na dob. Do tego celu
najczciej stosuje si preparaty insuliny ludzkiej protaminowo-cynkowej izofanowej (NPH) lub dugodziaajce analogi insuliny (1 wstrzyknicie), albo dwufazowe
mieszanki insuliny lub jej analogw w2 wstrzykniciach.
Niekiedy dodaje si 3. wstrzyknicie szybko dziaajcej
insuliny przed obiadem. Insulinoterapi konwencjonaln
kojarzy si wcukrzycy typu 2 zpodawaniem metforminy,
pioglitazonu lub akarbozy, aniekiedy take zinkretynami (tab. 1).
Insulinoterapia wsystemie konwencjonalnym nie
odtwarza podstawowego iposikowych ste insuliny.
Mimo to uniektrych chorych zcukrzyc typu 2, uktrych wystpuje insulinooporno, asekrecja endogennej
insuliny jest obniona, istniej wskazania do takiego jej
stosowania. Dotycz one czsto osb wzaawansowanym
wieku. Kandydatami do tego typu insulinoterapii s chorzy, ktrzy nie chc lub nie umiej przestrzega zalece
wzakresie bezpieczestwa intensywnej insulinoterapii.
72
Konwencjonalne ujcie sposobu insulinoterapii ulega

coraz wikszemu ograniczeniu. Wykazuje bowiem wiele
wad inie umoliwia osignicia obecnie obowizujcych
kryteriw prawie normoglikemii iodsetka HbA1C < 6,5%
(3, 4, 5).
Insulinoterapia intensywna (czynnociowa)
System ten ma na celu osignicie stenia podstawowego iposikowego insuliny wystarczajcego do uzyskania metabolicznych (glikemia) celw leczenia za pomoc
wielokrotnych wstrzykni.
Wytwarzanie miedzyposikowego stenia insuliny we
krwi - praktyka
Wwarunkach podstawowych, wokresach midzyposikowych osoby zdrowe wydzielaj najczciej 14-17j.m
insuliny na minut. Jest to ok. 1,0 j.m. insuliny na godzin
i24 j.m. na dob.
Uzdrowego czowieka na ksztatowanie podstawowego stenia insuliny wcigu doby ustrj zuywa 40-50%
cakowitej iloci wydzielanej przez komrki insuliny.
Wielko t mona przyj za wskazwk do ustalania
dawki insuliny wytwarzajcej podstawowe stenie
insuliny.
Do leczniczego wytworzenia podstawowego stenia
insuliny stosuje si wieczorne wstrzyknicie insuliny
wolnodziaajcej np. NPH lub czciej bezszczytowego analogu insuliny, np. Lantus (glargina); Levemir
(detemir) lub Tresiba (degludec). Preparaty insuliny protaminowej izofanowej - NPH - suce do wytwarzania
podstawowego stenia insuliny, nie zapewniaj uwikszoci pacjentw utrzymania glikemii na czczo wpodanych granicach (tab. 2).
Zbyt dua dawka wieczorna tych preparatw moe powodowa hipoglikemie nocne. Dawka wieczorna nie moe
wic by zbytnio podnoszona tylko zpowodu wysokiej
glikemii na czczo (16).
Wytwarzanie posikowych zwyek stenia insuliny we
krwi - praktyka
Wielko posikowego, reaktywnego wydzielania insuliny zaley gwnie od iloci glukozy (wymienniki
wglowodanowe) wspoywanym posiku, wmniejszym

Tab. 1. Zalety i wady terapeutycznego wytwarzania insulinemii podstawowej (bazalnej), zwyek insulinemii posikowej oraz stosowa
dwuszczytowych mieszanek insulinowych.
Rodzaj insulinoterapii
Zalety
Wady
Insulinoterapia bazalna
jedno wstrzyknicie windywidualnie wybieranym czasie

wcigu dnia, niezalenie od spoywania posikw
atwe dokonywanie przez pacjenta zmiany wdawkach
zalenie od wielkoci stenia glukozy we krwi na
czczo, zwikszanie zaufania pacjenta
mniejsze ryzyko hipoglikemii szczeglnie nocnej oraz
przyrostu masy ciaa: glargina, detemir, degludec
oraz take glargina U300 s wzasadzie bezszczytowe
wobnianiu glikemii
glargina, degludec, glargina U300 wytwarzaj 24
godzinn kontrol glikemii przy 1 wstrzykniciu na dob
wstrzyknicia insuliny na
posiek szybkodziaajce
analogi lub insuliny
wroztworze (R)
moliwo zmian wporach spoywania posikw

iwysikw wprzypadku szybkodziaajcych analogw
atwe przystosowywanie dawek woparciu
osamokontrolne oznaczenia poposikowej glikemii iHbA1C
moliwo jednoczesnego wpywu na glikemi
poposikow i midzyposikow (bazaln)
zmienno (wybr) w proporcji skadnikw mieszanki
daje moliwo adaptacji dawek i wyboru liczby
wstrzykni np. 1 lub 2.
n ie obnia wartoci HbA1C do podanego

poziomu u wszystkich pacjentw
g larginy nie mona miesza z innymi
preparatami insuliny
insulin protaminow NPH czsto trzeba
podawa 2 razy dziennie
insulina protaminowa daje ryzyko
nocnych hipoglikemii
d etemir moe take wymaga 2
wstrzykni na dob u niektrych
pacjentw
znaczna liczba wstrzykni w cigu dnia
insuliny ludzkie w roztworze (R) kojarz si
z wikszym ryzykiem hipoglikemii i ma
moliwoci adaptacji dawek
z wikszenie ryzyka hipoglikemii z powodu
wczeniej ustalonych niezmiennych
proporcji skadnikw mieszanki
c zsto potrzebne jest dodanie dawki
szybkiej insuliny (analogu) przed obiadem
w porze poudniowej
Dwuszczytowe mieszanki
insulinowe
Tab. 2. Farmakokinetyka wybranych preparatw insuliny i jej analogw.

Pocztek
Dziaanie
Szczyt
Cakowity okres
5-15 min
1-2 godz.
3-5 godz.
15 min przed lub

bezporednio przed
posikiem, po posiku
u osb upoledzeniem
perystaltyki odka
30 min
2-3 godz.
6-8 godz.
30-45 min przed posikiem
1-3 godz.
5-8 godz.
10-16 godz.
glargina
detemir (Levemir)
2-4 godz.
bez szczytu
24 godz.
Bardzo
dugodziaajce
Insuliny biosymilarne
degludec (Tresiba)
2-4 godz.
bez szczytu
do 40 godz.
Abasaglar U100
2-4 godz.
bez szczytu
24 godz.
Mieszanki insulinowe
NPH/R rne proporcje

Protamina - Lispro/
Lispro, 75/25
Protamina - Lispro/
Lispro, 50/50
Protamina - Aspart/
Aspart, 70/30
U-500 Humulin
U-500, U-500 R
30-60 min
szczyt podwjny
2-3 i 5-8 godz.
10-16 godz.
1-2 razy dziennie, rano

i wieczorem, niekiedy
wskojarzeniu zszybkim
analogiem przed obiadem.
30-40 min
2-4 godz.
6-10 godz.
30 min przed posikiem

czsto 2 razy dziennie
Rodzaj preparatu
Nazwa preparatu
Szybkodziaajce
LisPro (Humalog)
Aspart (NovoRapid)
Glulizyna (Apidra)
Krtkodziaajce R
roztwory insuliny
Polhumin
Gensulin
insulina NPH
Porednio wyduony
czas dziaania
Dugo dziaajce,
bazalne
Preparaty oduym
steniu insuliny

Stosowanie
1 lub 2 razy dziennie

podanie niezalenie od
posiku, zazwyczaj 1 raz
dziennie
1 raz dziennie
podanie niezalenie od
posiku, 1 raz dziennie
73
Tab. 3. Orientacyjne ustalanie dawki insuliny.

Przecitna dobowa dawka insuliny w cukrzycy typu 1 zawiera si najczciej w granicach 0,4-0,8 jm. insuliny na 1 kg nalenej masy ciaa.
Z tej iloci 30-45% suy do uzyskiwania podstawowego stenia insuliny i odnosi si do preparatw o wyduonym okresie wchaniania,
stosowanych w zasadzie raz na dob.
55-70% oglnej dawki dobowej przeznacza si na insulin szybko wchanian (w roztworze), ktr podaje si w postaci bolusw przed
gwnymi posikami 3-5 razy na dob.
Wstpnie dawk dobow insuliny podstawowej mona take wybra na zasadzie empirycznych formu:
podzielenie redniej glikemii na czczo z 3 dni przez 18 np. 180 mg/dl podzielone przez 18 = 10 jm. insuliny protaminowej NPH,
izofanowej wieczorem
podzielenie rzeczywistej masy ciaa przez 7 np. 70 kg podzielono przez 7 = 10 jm. insuliny protaminowej NPH, wieczorem
stopniu od zawartoci biaka i tuszczu (wymienniki

biakowo-tuszczowe).
Za pomoc bada metod klamry metabolicznej ioznacze zmian wsteniu peptydu C wkrwi obwodowej wyliczono, e u osoby zdrowej komrki wydzielaj ok.
1,2 j. insuliny na 10 g spoytej glukozy (1 WW). Jest to
wielko ok. 0,12 j.m. na 1 g glukozy wmieszanym posiku. Mona te orientacyjnie ustali, e do zmniejszenia
glikemii o2,21 mmol/l (40 mg%) potrzeba ok. 1,0 j.m insuliny. Zwyk glikemii o2,77 mmol/l (50 mg%) powoduje
przecitnie 10 g glukozy wposiku. Na niwelacj wpywu
biaka lub tuszczu znajdujcego si wmieszanych posikach przecitnie potrzeba 0,5-1,0 j.m. insuliny na 100 kcal
zbiaka ipodobnie na 100 kcal ztuszczu (tj. 1 wymiennik
biakowy ituszczowy).
Jak wynika zdowiadczenia uosb zcukrzyc, wielko
t naley najczciej zwikszy windywidualnie odmienny sposb (zpowodu insulinoopornoci) o20-50%, tj. ok.
8-10 j.m. insuliny onajszybszym tempie wchaniania idziaania, tj. wroztworze lub te szybkodziaajcego analogu
insuliny. Posikowe dawki insuliny ludzkiej wstrzykuje si
zazwyczaj 3-4 razy dziennie, podskrnie. Szybkodziaajce analogi insuliny wstrzykuje si zwykle bezporednio
przed posikiem lub czasem wtrakcie spoywania posiku,
anawet po jego zakoczeniu. Dawka szybkodziaajcej
insuliny ludzkiej wroztworze lub szybkodziaajcego analogu przed Iniadaniem jest zazwyczaj wzgldnie wysza,
poniewa zwaszcza uosb zcukrzyc typu 2 glikemia na
czczo jest czsto podwyszona. Dziaaj tutaj take wpywy regulacyjne, takie jak hiperglikemia owicie zpowodu fizjologicznego wysokiego wgodzinach pnonocnych
iwczesnoporannych, pulsacyjnego wydzielania hormonu
wzrostu, a take kortyzolu (dziaanie chronotropowe),
zjawiska przeciwregulacji pohipoglikemicznej Somogyi
iinne. Druga dawka insuliny wroztworze lub szybkiego analogu, podawana zazwyczaj miedzy godzin 12.00
a13.00, przed wczesnym obiadem jest ju zreguy mniejsza. To samo dotyczy trzeciej dawki. Czwarta, wieczorna
dawka insuliny protaminowej lub najlepiej dugodziaajcego analogu jest indywidualnie zrnicowana.
74
Typowa dystrybucja dawek wsystemie wielokrotnych

wstrzykni moe by nastpujca:
dawki posikowe insuliny lub szybkodziaajcego analogu, np. na poziomie: 25-30%, 15 i20% cakowitej,
dobowej dawki przed 3 gwnymi posikami: Iniadaniem (o8.00), obiadem (o13.00), Ikolacj (o19.00);
dawka insuliny oprzeduonym dziaaniu lub dugodziaajcego analogu insuliny o21.00 przed II kolacj
wiloci 30-40% cakowitej dobowej dawki (tab. 3).
Zasada powysza jest zreguy modyfikowana zgodnie
zindywidualnymi cechami ipotrzebami pacjenta. Na zasadzie przedposikowych samokontrolnych oznacze glikemii
sam pacjent moe zmienia wielko prandialnych dawek
insuliny. Ze wzgldu na bezpieczestwo zmiany te nie powinny by wiksze ni 10% cakowitej wielkoci dawki (7).
Bariery insulinoterapii ofizjologicznym charakterze
Insulinoterapia nie jest wstanie wpeni naladowa
fizjologicznego charakteru wydzielania insuliny. Istnieje
wiele przyczyn wtym zakresie.
Fizjologiczna pulsacyjno wydzielania insuliny.
Niezalenie od ilociowych warunkw, denie do fizjologicznej insulinoterapii utrudniaj szczeglne, dynamiczne cechy wydzielania insuliny ojakociowym charakterze.
Wfizjologicznych warunkach uczowieka insulina, peptyd
C oraz glukagon wydzielane s pulsacyjnie. Okres jednego
cyklu wyrzutu insuliny trwa 8-30 min, przy czym amplituda pulsw wydzielniczych jest zmienna. Pulsy wydzielnicze odpowiadaj oscylacjom elektrycznej aktywnoci
wysp, jakie wywouje dopyw glukozy. Stenie insuliny,
na czczo, we krwi yy obwodowej wynosi przecitnie
5-15 mj./l (37-110 pmol/l lub 0,25-0,75 g/ml); we krwi
yy wrotnej przed przejciem przez wtrob jest ono ok.
3-krotnie wiksze. Okres ptrwania wolnej insuliny wynosi 5,20,7 min; moe zwiksza si uchorych na cukrzyc
zprzeciwciaami przeciwinsulinowymi wsurowicy.
Pulsacyjny sposb wydzielania insuliny jest (by moe
a o40%) skuteczniejszy zarwno whamowaniu wtrobowej produkcji glukozy, jak iwpobudzaniu jej obwodowej
asymilacji (6).

Insulinoterapia nie jest wstanie speni powyszych

fizjologicznych uwarunkowa.
Fizjologiczne wydzielanie insuliny do krwi yy wrotnej.
Zkomrek insulina przez yy trzustkowe dociera
najpierw do wtroby. Wtroba zatrzymuje ok. 50% hormonu. Ztego wzgldu jego stenie we krwi obwodowej
iwpynie tkankowym jest mae. Podawanie insuliny do
krwi yy wrotnej chorym na cukrzyc typu 1 mogoby si
przyczyni do zmniejszenia cigle zwikszonego unich
stenia wolnej insuliny wsurowicy krwi obwodowej oraz
opornoci tkanek na insulin. Podawanie insuliny do tkanki podskrnej nie spenia tego fizjologicznego warunku.
Wtrobowy klirens insuliny.
Z komrek insulina przez yy trzustkowe i y
wrotn przenika do wtroby. Ten narzd zatrzymuje ok.
50% insuliny endogennej. Frakcyjny wtrobowy klirens
insuliny moe si przejciowo obnia po spoyciu glukozy. Fizjologicznym celem wtrobowego wyapywania
insuliny jest zmniejszenie zalenej od glukagonu glikogenolizy, jaka nastpuje wpniejszej fazie poposikowej.
Pewne iloci insuliny jak wiadomo wychwytuj nerki
iwprocesie internalizacji wszystkie komrki docelowe.
Ustalono take, e zwikszenie stenia insuliny iproinsuliny wsurowicy zwrotnie obnia podstawowy poziom
insulinemii.
Te wszystkie cechy pulsacyjno wydzielania, wydzielanie jej do krwi yy wrotnej iklirens wtrobowy
- fizjologicznego wydzielania i dziaania insuliny nie
mog by naladowane wobecnie dostpnych sposobach
insulinoterapii.
Patofizjologiczne mechanizmy trzech rodzajw waha
glikemii wcigu doby utrudniajce insulinoterapi
Przystosowujc insulinoterapi do indywidualnych
potrzeb pacjenta, naley pamita nie tylko oproblemie
ustalenia dawki zapewniajcej odpowiednie podstawowe
stenie insuliny we krwi oraz dawek obniajcych poposikowe zwyki glikemii, ale take oinnych problemach,
do ktrych nale trzy zjawiska utrudniajce insulinoterapi, amianowicie (2):
zjawisko Somogyi,
hiperglikemia owicie
hiperglikemia ozmierzchu.
Zjawisko Somogyi.
Faza hipoglikemiczna w dobowym profilu glikemii,
zwaszcza wnocy, wywouje czsto wwyniku pobudzenia glikogenolizy faz hiperglikemiczn. Neuroglikopenia take bezobjawowa pobudza o przysadkowo-nadnerczow iukad nerwowy adrenergiczny, ze wszystkimi
wynikajcymi ztego nastpstwami. Dziaa ona rwnie
bardzo silnie na wydzielanie hormonw katabolicznych,
takich jak aminy katecholowe, kortyzol, glukagon ihormon wzrostu: powoduje wic uwalnianie glukozy zglikogenu iwnastpstwie reaktywn hiperglikemi.
Zbyt dua wieczorna dawka insuliny orednio dugim

czasie dziaania moe spowodowa nocn neuroglikopeni
zprzeciwregulacyjn hiperglikemi, zwaszcza wdrugiej
poowie nocy.
Zjawisko hiperglikemii owicie.
Najczstsza jest rzekoma, jatrogenna forma tego zjawiska. Jego przyczyna jest do prosta iczsta wygasanie
we wczesnych godzinach porannych dziaania insuliny
wstrzyknitej poprzedniego wieczora. Patofizjologiczn
przyczyn hiperglikemii wkocowym okresie nocy, czyli
hiperglikemii owicie, jest wynikajce zrytmu dobowego nasilenie wtym okresie napicia ukadu nerwowego adrenergicznego oraz wydzielania kortyzolu ikatecholamin,
atake hormonu wzrostu pomidzy godzin 5.00 a8.00
rano. Zwiksza si wtedy oporno tkanek na insulin,
pojawiaj si hiperglikemia iinne metaboliczne efekty
tego zjawiska. Po rozpoznaniu mechanizmu hiperglikemii
wporze witu naley go uwzgldni wplanowaniu leczenia insulin, np. poda dodatkow ilo wolnodziaajcej
insuliny wieczorem lub zmodyfikowa tempo podawania
insuliny przez pomp.
Zjawisko hiperglikemii ozmierzchu.
Mona je rwnie podzieli na rzekome iprawdziwe.
Rzekoma hiperglikemia ozmierzchu pojawia si najczciej przy stosowaniu algorytmu dwch wstrzykni
mieszaniny insulin. Komponent insuliny owyduonym
dziaaniu zbyt wczenie przestaje dziaa. Prawdziwa
hiperglikemia ozmierzchu zaley od chronotropowych
zmian winsulinowraliwoci komrek itkanek.
Zmiany wdawkowaniu insuliny lub jej analogw
Wpraktyce do ustalania dawek insuliny, rodzaju preparatu oraz algorytmu insulinoterapii potrzebne jest due
dowiadczenie tak lekarza jak ipacjenta. Przy ustalaniu
dawek ialgorytmu insulinoterapii naley uwzgldni nie
tylko typ cukrzycy wg klasyfikacji WHO, ale take du,
indywidualn, kliniczn rnorodno wobrbie poszczeglnych jej typw. Wane jest ustalenie rnic patogenetycznych iklinicznych atake psychospoecznych iedukacyjnych, obecnoci powika ichorb dodatkowych.
Wskazana jest kliniczna ocena nasilenia niedoboru insuliny (peptyd C), insulinoopornoci (HOMA) oraz zmiennoci wreakcjach na insulin (tab. 4, 5, 6).
Do tych cech dostosowuje si sposb insulinoterapii
oraz dawk insuliny.
Problem specjalny - dawka insuliny apoziom glikemii
przed wstrzykniciem
Wielko wstrzykiwanej dawki insuliny uzalenia si
take od wysokoci glikemii oznaczonej przed wstrzykniciem insuliny iprzed posikiem. Wtym zakresie stosuje
si dodatkowe reguy wpywajce na ostateczne okrelenie
dawki insuliny lub jej analogu oszybkim dziaaniu. Ustalono, e spoycie 1 wymiennika wglowodanowego podnosi
glikemi przecitnie ook.30-50 mg/dl awstrzyknicie 1

75
Tab. 4. Regulowanie dawek insuliny wzalenoci od okresu doby, wktrym glikemia jest wiksza od wielkoci zgodnej zcelami
ikryteriami leczenia.
Pora doby
Przed niadaniem
Modyfikacja dawki irodzaju preparatu insuliny

Przed posikiem Przed kolacj
poudniowym obiadem
+
+
Wnocy
zwikszenie wszystkich dawek insuliny, ewentualnie

zmiana algorytmu insulinoterapii na bardziej intensywny
dodanie insuliny oprzeduonym dziaaniu lub wolnego
analogu przed snem, niekiedy take zwikszenie dawki
insuliny szybkodziaajcej lub szybkiego analogu przed
niadaniem
zwikszenie dawki insuliny szybkodziaajcej lub
szybkiego analogu przed posikiem poudniowym
(obiadem) iprzed kolacj
zwikszenie dawki insuliny protaminowej izofanowej
(NPH) lub wolnego analogu przed snem, niekiedy take
insuliny szybkodziaajcej lub szybkiego analogu przed
kolacj
Tab. 5. Dawki insuliny zalecane na pocztku intensywnej insulinoterapii w cukrzycy typu 1.

Stan chorego
Dawka j./kg/24 h
wiee rozpoznanie
W czasie remesji
Ciarne z cukrzyc typu 1 - pierwsze 20 tyg. ciy
0,5
0,2 lub niekiedy mniej
0,6
cukrzyca dugotrwaa:
a) uprzednio leczona dawk 0,7-0,9 j./kg/24 h
b) uprzednio leczona dawk mniejsz ni 0,7 j./kg/24 h
c) uprzednio leczona dawk wiksz ni 0,9 j./kg/24 h
0,7
dawka jak poprzednio
zmniejszenie poprzedniej dawki o 20-25%
Tab. 6. Kliniczna ocena wraliwoci na insulin.

Cechy chorego
Wiksza wraliwo na insulin
Mniejsza wraliwo na insulin
otya
szczupa
Sylwetka
okres wieku dojrzaego
bardzo mody lub bardzo stary
Wiek
wystpuje
nie wystpuje
Choroba dodatkowa
wystpuje
nie wystpuje
Kwasica ketonowa
wystpuje
nie wystpuje
Cia
wystpuje
nie wystpuje
Przewleka niewydolno nerek *
wiksza
mniejsza
Glikemia
maa
dua
Aktywno ruchowa
nadmierna
zmniejszona
Czynno kory nadnerczy
tak
nie
Uprzednia insulinoterapia
* W przewlekej niewydolnoci nerek, mimo zmniejszenia wraliwoci na insulin, z powodu obnienia degradacji insuliny w nerkach
wskazane bywa zmniejszenie dawki insuliny
j.m. insuliny szybkodziaajcej podskrnie obnia glikemi rwnie ook.30-50mg/dl (2).

Jeeli wic pacjent zna warto glikemii przed wstrzykniciem insuliny iposikiem to moe wykorzysta te zalenoci do bardziej dokadnego ustalenia dawki. Naley
wtedy wzi pod uwag ilo insuliny wyliczon woparciu
oprzewidywane spoycie wymiennikw wglowodanowych ibiakowo-tuszczowych.
76
Przykad:
1. przewidywane spoycie wymiennikw obejmuje 5 WW
i3 WBT - dawka insuliny ztego tytuu wyniesie:
(5 x 1,2) + (3 x 0,5) = 7,5 j.m. insuliny,
2. glikemia przed wstrzykniciem iposikiem jest podwyszona do 160 mg/dl, potrzebne jest jej obnienie
o60 mg/dl; na ten cel potrzeba:
60 : 30 = 2 j.m. insuliny dodatkowo,

3. cakowita dawka insuliny w tej sytuacji wyniesie

7,5 + 2 = 9,5 j.m.
Jeeli glikemia przed wstrzykniciem insuliny zawiera
si wgranicach podanych, 90-110 mg/dl, nie podaje si
dodatkowej dawki insuliny na obnienie glikemii.
Przy glikemiach mniejszych od 90 mg/dl obnia si
dawk insuliny, odejmujc od wielkoci wyliczonej na
podstawie przewidywanego spoycia WW iwymiennikw
biakowo-tuszczowych wproporcji: 0,3 j.m. insuliny na
kade 10 mg/dl glikemii.
Przeliczanie liczby WW i wymiennikw biakowo-tuszczowych naley przystosowa do indywidualnych
cech cukrzycy. Zaley to od stopnia niedoboru endogennej
insuliny oraz od wspistniejcej insulinoopornoci. Te cechy mona odpowiednio mierzy oznaczajc poposikowe
stenie peptydu C oraz ustalajc relacj stenia insuliny
we krwi do glikemii na czczo, czyli wyliczajc indywidualny wskanik insulinoopornoci HOMA. Wpraktyce
ustala si te cechy pacjenta na podstawie analizy wynikw
systematycznej samokontroli glikemii lub laboratoryjnych
profilw glikemii wszpitalu (tab. 6).
Zazwyczaj dawki insuliny s nieco wysze wodniesieniu do posikw spoywanych wgodzinach rannych
inisze popoudniu oraz wieczorem zpowodu patofizjologicznego chromotropizmu insulinoopornoci.
Wielko dawki insuliny wbolusach posikowych mona przystosowa do poziomu glikemii przed wstrzykniciem take wedug wzoru:
1) =
1500
masa ciaa w kg
= X
glikemia oznaczona przed

wstrzykniciem - glikemia podana = wielko zmiany dawki
(dodanie lub ujcie wj.m.)
X
Przykad:
podana glikemia -140 mg/dl,
rzeczywista glikemia - 200 mg/dl
masa ciaa pacjenta wkg - 80 kg.
1500
80
= 18,75
200 - 140
18,75
= 3 j.m. insuliny
Dawk naley zwikszy o3 j.m.

Dawki insuliny zmniejsza si przed spodziewanym
wysikiem fizycznym. Wzalenoci od rodzaju idugotrwaoci planowanego wysiku fizycznego dawk insuliny zmniejsza si o10-50%. Najczciej dawk insuliny
obnia si o10% przy wysiku trwajcym 30 min onasileniu mniejszym od 30% VO2 max pacjenta. Indywidualn
wielko VO2 max wpraktyce ustala si poredni metod

Astrand Rhyming.
Czsto wpyw wysiku, ktry trwa duej jest tak duy,
e konieczne jest nie tylko zmniejszenie dawki insuliny ale
take spoycie dodatkowej iloci wglowodanw, np. 2-3
WW co godzin pod kontrol oznacze samokontrolnych
glikemii.
Regulacja dawek insuliny lub analogw na podstawie
profilw glikemii wykonywanych przez pacjentw wramach samokontroli
Po ustaleniu dobowego zapotrzebowania na insulin
iustabilizowaniu rozkadu dawek insuliny, zmiany wposikowych dawkach preparatu szybkodziaajcej insuliny
lub szybkodziaajcych analogw, konieczne wcodziennej, indywidualnej ich adaptacji mona dokonywa wedug
ustalonych zasad (8, 9, 10).
Poniej podano jego zarys.
I. Przed posikiem - glikemia:
glikemia: < 50 mg/dl (< 2,8 mmol/l) zmniejsz przedposikow dawk krtkodziaajcej insuliny lub analogu
o24 j.m., rozpocznij spoywanie posiku bezporednio
po zastrzyku; wskadzie posiku powinno by 10-20
g szybko wchanialnych wglowodanw (sacharoza);
glikemia: 50-70 mg/dl (2,8-3,9 mmol/l) zmniejsz
przedposikow dawk insuliny lub analogu o1-2 j.m.,
rozpocznij spoywanie posiku zaraz po wstrzykniciu
insuliny;
glikemia: 70-130 mg/dl (3,9-7,2 mmol/l) nie zmieniaj
przedposikowej dawki krtkodziaajcej insuliny lub
analogu;
glikemia: 130-150 mg/dl (7,2-8,3 mmol/l) zwiksz
przedposikow dawk insuliny lub analogu o1-2 j;
przedposikow dawk insuliny lub analogu o2-4 j;
rozpocznij spoywanie posiku 30 min po zastrzyku.
Przyspiesz wizyt wporadni dla chorych na cukrzyc;
rozpoczynaj spoywanie posiku po 45 min po zastrzyku, zbadaj mocz na obecno acetonu. Jeli prba jest
dodatnia, zwiksz spoywanie pynw, dostrzyknij 2-4
j. insuliny lub analogu izbadaj glikemi iacetonuri po
3-4 h; konieczna jest natychmiastowa kontrola lekarska;
przedposikow dawk insuliny lub analogu o6-12 j.,
rozpocznij spoywanie posiku po obnieniu glikemii
poniej 180 mg/dl (10 mmol/l); zbadaj mocz na obecno acetonu - jeli prba jest dodatnia, wypij dodatkowo 0,5-1,0 l pynu, np. herbaty, dodatkowo wstrzyknij 2-4 j.m. insuliny ipo 3-4 godz. powtrz badanie

77
glikemii iacetonurii; konieczna natychmiastowa kontrola lekarska;

glikemia: > 400 mg/dl (> 22,2 mmol/l) zwiksz
przedposikow dawk insuliny lub analogu o8-16 j.,
rozpocznij spoywanie posiku po obnieniu glikemii
poniej 180 mg/dl (10 mmol/l); zbadaj mocz na acetonuri jeli prba jest dodatnia, wypij 0,5-1,0 l pynu,
np. herbaty idodatkowo dostrzyknij 2-6 j. insuliny; konieczna jest natychmiastowa kontrola lekarska, istnieje
potrzeba hospitalizacji.
Ponisze wzorce stosuje si do pacjentw zglikemi
mieszczc si wgranicach 70-160 mg/dl. Przy wyszych
wartociach glikemii dawki insuliny lub analogu powinny
by proporcjonalnie wiksze.
Jeli:
posiek ma by wikszy ni zazwyczaj zwiksz dawk
krtkodziaajcej insuliny lub analogu o1-2 j.m.;
posiek ma by mniejszy ni zazwyczaj - zmniejsz dawk krtkodziaajcej insuliny lub analogu o1-2 j.m.;
po posiku nastpuje odpoczynek zwiksz dawk krtkodziaajcej insuliny lub analogu o1-2 j.m.
2. Zmiany winsulinoterapii zalene od wielkoci posiku
omieszanym charakterze
Wielko przedposikowej dawki insuliny ksztatuje si
gwnie wzalenoci od 2 czynnikw:
iloci WW i wymiennikw biakowo-tuszczowych
wposiku,
wielkoci przedposikowego stenia glukozy wsurowicy krwi ylnej (samokontrola).
Przy glikemii przedposikowej zawierajcej si wgranicach 70-110 mg/dl na 1 wymiennik wglowodanowy (10
g wglowodanw) przeznacza si 1,0-2,0 j.m. oraz na 1
wymiennik biakowo-tuszczowy 0,5-1,0 j.m. insuliny lub
jej analogu. Przy wyszych wartociach przedposikowej
glikemii, awic wikszej od 110 mg/dl wielko dawki
insuliny wstosunku do iloci wymiennikw wglowodanowych ibiakowo-tuszczowych naley proporcjonalnie
zwikszy, tak aby dy do uzyskania podanych wartoci glikemii poposikowej (< 160 mg/dl).
Alternatywne drogi podawania insuliny
Droga donosowa. Wytworzono dowiadczalne preparaty insuliny nadajce si do rozpylania wjamie nosowej. Wcelu zmniejszenia napicia powierzchniowego
roztworu zawieraj one lecytyn lub inne promotory
78
sorpcji. Po donosowym podaniu ok. 40-60% insuliny

zawartej wpreparacie szybko si wchania. Wielu badaczy sdzi, e insulina moe si wchania przez bon
luzow dopiero po jej uszkodzeniu. Ilo wchonitej
insuliny, szybko zwikszania jej stenia we krwi po
donosowym podaniu odznacza si du zmiennoci.
Ten sposb nie nadaje si wic jako podstawowa droga
podawania leku.
Inne drogi. Opublikowano wiele bada dotyczcych podawania insuliny drog przezskrn zjonoforez, doustnie,
atake drog wziewn idoodbytnicz. Wynika znich, e
jak dotd, nie mona zaproponowa adnej ztych metod
do praktycznego zastosowania.
PIMIENNICTWO
1. Mithal A, Jevalikar G, Shah P, Insulin Therapy, Current Concepts Jaypee Brothers Medical Publishers,
New Delhi, 2014.
2. Grimaldi A (red), Trait dr Diabetologie medicine-Sciences, Wyd. 2, Flammarion, Paris, 2009.
3. Controversies in Treating Diabetes, Le Roith D, Vinik
AI (red.), Humana Press, Totova NJ, 2009.
4. Bangstad HJ, Danne T, Deeb LC iwsp.: ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2006-2007, Insulin
treatment. Pediatr Diabetes, 32007, 8, 88-102.
5. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne, Zalecenia kliniczne dotyczce postpowania uchorych na cukrzyc, Diabetologia Kliniczna 2015, 1, Supl A.
6. Gerich JE, Matching treatment to pathophysiology in
type 2 diabetes. Clin Ther 2001, 23, 646-659.
7. Umpierrez GE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 6-wyd., American Diabetes Association, Alexandria, V, USA, 2014.
8. Unger J, Diabetes Management in Primary Care. Wolters and Kluwer, Lippincott, Williams and Wilkins,
Philadelphia 2007.
9. Brunetti P, Bolli GB, Intensive insulin therapy in type
1 diabetes. W: Diabetes in the New Millennium, Di
Mario Uiwsp. (red.), John Wiley and Sons, Chichester 2000, 65.
10. Pharmacotherapy of Diabetes: New Developments,
Improving Life and Prognosis for Diabetic Patients.
Mogensen CE (red.). Springer Science and Business
Media. New York, 2007.

WYBR KLINICZNEGO ALGORYTMU CODZIENNEGO

STOSOWANIA INSULINY
CHOOSING THE EVERY-DAY CLINICAL ALGORYTHM OF INSULIN
OR ITS ANALOGUES ADMINISTRATION
Podskrne wstrzykiwanie insuliny
Insulin ijej analogi mona podawa podskrnie, dominiowo (wszystkie preparaty) lub doylnie (roztwory
insuliny). Nie ma preparatw zarejestrowanych do podawania doustnego (trawienie insuliny) lub odoskrzelowego
(inhalacja).
Istnieje kilka sposobw wstrzykni podskrnych:
a. strzykawki plastykowe przystosowane do wstrzykiwania insuliny, jednorazowego uytku obecnie s rzadko
stosowane,
b. peny do wstrzykni insuliny instrumenty obecnie
opowszechnym stosowaniu. Insulina wodpowiedniej
fiolce znajduje si wobrbie instrumentu, ktry umoliwia dokadne odmierzenie dawki insuliny ijej wstrzyknicie za pomoc odpowiednich, nie-traumatycznych
igie. Najmniejsze maj 4 mm dugoci, s specjalnie
wypolerowane ipokryte silikonem substancj zmniejszajc tarcie. Kade wstrzyknicie wymaga nowej igy.
Wyrnia si peny do wstrzyknicia z1 fiolk insuliny
(jednorazowego uytku) oraz przystosowane do kilku
kolejno umieszczanych fiolek. Dawki insuliny s odmierzane iwstrzykiwane zprecyzj wrnej skali np.
od 0,5-2,0 j. insuliny. Zwykle rodzaje penw s przystosowane do okrelonych preparatw insuliny. Stosuje si
te peny zdodatkowymi funkcjami jak peny zpamici
zapisujce dat igodzin wstrzyknicia insuliny (np.
Memoir, Lilly), peny dla osb le widzcych nadajce
sygnay akustyczne odawce insuliny lub pokazujce
cyfry oznaczajce dawk wpowikszeniu (np. Innolet, NovoNordisk). Niekiedy stosuje si instrumenty
wytwarzajce silny wytrysk okrelonej dawki insuliny,
ktra przechodzi przez skr (jet-pen). Tego rodzaju
peny nie s dokadne ibezbolesne.
Przechowywanie insuliny
Insulin we fiolkach ipeny przechowuje si przez duszy czas wtemp. 4C; fiolki lub peny bdce wuyciu
mona przechowywa wciepocie pokojowej do 30 dni;
po tym okresie nie naley ich uywa (1, 2).
Miejsca wstrzykni insuliny.
Najlepiej wchania si insulina z tkanki podskrnej
brzucha, wolniej zokolic poladkw izewntrznych czci
uda. Celowe jest okresowe zmienianie miejsca wstrzykni

aby unikn miejscowej lipodystrofii powodowanej przez
due, miejscowe stenie insuliny (3).
Insulina NPH oraz jej mieszanki wystpuj wzawiesinie; jej czsteczki mog tworzy osad.
Przed wstrzykniciem naley uzyska rwnomierne rozoenie zawiesiny za pomoc odpowiedniego wstrznienia. Jeli si tego nie praktykuje pojawia si zmienno
wiloci nabieranej insuliny zawartej wtej samej objtoci
preparatu ichwiejno wuzyskiwaniu efektw hipoglikemizujacych. Wszystkie analogi insuliny s dobrze rozpuszczone wroztworze inie wymagaj wstrzsania.
Insulin wstrzykuje si przez ig umieszczan pod skr pod ktem 90. Po wstrzykniciu celowe jest utrzymywanie igy pod skr przez 5-10 sek. aby uzyska moliwie
peny wyciek insuliny.
Jak wybra indywidualnie przystosowany do potrzeb
pacjenta algorytm wstrzykiwania insuliny?
Wybr dziennego planu wstrzykiwania insuliny naley
przystosowa do:
-- indywidualnych celw leczenia kontroli glikemii, nasilenia hiperglikemii wdobowym profilu,
-- klinicznej charakterystyki pacjenta nasilenie niedoboru insuliny oraz insulinoopornoci, skonno do hipoglikemii, wiek chorych,
-- obecnoci powika cukrzycy oraz chorb dodatkowych,
-- uwarunkowa codziennego stylu ycia ipracy, czynnikw psychicznych ikulturowych,
-- postulatw zapewnienia bezpieczestwa iatwoci organizacyjnej wleczeniu insulin (4, 5).
Osoby zdrowe wydzielaj insulin: 1) wsposb cigy,
zapewniajcy stae, podstawowe stenie insuliny wsurowicy midzy posikami iwnocy - oraz 2) reaktywny,
posikowy, ksztatujcy szybkie ikrtkie wzrosty stenia
insuliny odpowiednie do posikowej hiperglikemii. Sprawiaj one, e posikowa hiperglikemia uosb zdrowych
jest krtkotrwaa inie przekracza progu nerkowego.
Naladowanie fizjologicznego, dobowego profilu zmian
wwydzielaniu insuliny przez komrki wysp trzustkowych powinno by nadrzdnym celem leczenia insulin

79
(6). Szczegln cech insulinoterapii powinna by wobec

tego jej elastyczno oraz skuteczna, indywidualna adaptacja do zmiennych potrzeb pacjenta. Ztego powodu np. nie
mona powiedzie zgry, e intensywne leczenie pomp
zewntrzn bdzie lepsze od algorytmu kilku wstrzykni
wcigu doby preparatw insuliny oszybkim iwolnym
wchanianiu. Oodpowiedzi decyduje raczej stopie uszkodzenia funkcji komrek beta wysp trzustki icharakter.
Wpraktyce insulinoterapii dy si do realizacji celw
leczenia. Wrd nich znajduje si postulat prawie normoglikemii. Jest to zazwyczaj glikemia na czczo <100 mg/dl,
aw2 godz. po posiku <140 mg/dl. Uosb wwieku podeszym ze wzgldu na niebezpieczestwo hipoglikemii dy
si do utrzymania glikemii poniej progu nerkowego aby
nie powodowa glukozurii: glikemia na czczo <130 mg/dl
aglikemia w2 godz. po posiku <180 mg/dl (3, 5).
Wpraktyce tak realizowanej insulinoterapii mona napotka 4 typowe sytuacje (3, 7, 8):
a. wcelu hamowania nadmiernej glukoneogenezy wtrobowej ilipolizy wtkance tuszczowej. Wstrzyknicie

insuliny izofanowej NPH lub lepiej dugodziaajcych
analogw wdawce 0,2 - 0,3 j.m./kg masy ciaa normalizuje hiperglikemi ipodwyszone stenie wolnych
kwasow tuszczowych wsurowicy krwi wcigu dnia,
noc ina czczo,
b. jako element terapii skojarzonej zdoustnymi lekami
hipoglikemizujcymi wokresie rozpoczynajcej si
wtrnej ich nieskutecznoci. Zapewnia ono zwikszenie podstawowego stenia insuliny wsurowicy,
natomiast posikowe wzrosty insulinemii uzyskuje si
za pomoc pochodnych sulfonylomocznika lub glinidw. Insulin NPH lub lepiej dugodziaajcy analog
wstrzykuje si rano lub wieczorem (zalenie od profilu glikemii) aprzed gwnymi posikami podaje si
pochodn sulfonylomocznika lub glinidy oszybkim
ikrtkim dziaaniu,
1. Chorzy w podeszym wieku z cukrzyc typu 2 o obnionej ale

zachowanej, poposikowej zwyce wydzielania insuliny
- 1 wstrzykniecie insuliny owyduonym dziaaniu np. NPH, lub

lepiej wolno dziaajcego analogu insuliny (np. glargina, abasaglar,
degludec, detemir)
2. Chorzy starsi zcukrzyc typu 1 lub 2 ze steniem peptydu C

wosoczu na czczo rzdu 0,5 - 1,5 g/ml; wikszo chorych otzw.
stabilnym przebiegu ale zsilnie wyraonymi objawami
- 2 wstrzyknicia mieszaniny insuliny wroztworze oraz insuliny

protaminowej izofanowej, albo lepiej fabrycznie przygotowane takie
mieszanki insulin, przed 2 posikami wcigu dnia; rano iwieczorem.
3. Chorzy zcukrzyc typu 1 rzadziej typu 2, modzi osteniu

peptydu C wosoczu na czczo mniejszym od 0,5 g/ml,
owahajcym si profilu glikemii, przygotowanie iprzebieg ciy,
inne dodatkowe wskazania np. aktywny styl ycia, infekcja itp.
4. Chorzy oniestabilnej glikemii, wprzygotowaniu iprzebiegu ciy,
okresowo wleczeniu bolesnej obwodowej neuropatii, oraz chorzy
zbardzo aktywnym stylem ycia.
- 3 lub 4 wstrzyknicia insuliny lub szybkich analogw wroztworze

przed gwnymi posikami oraz 1 wstrzykniecie insuliny
wolnodziaajcej (np. NPH) lub najlepiej wolnodziaajcego analogu
(glargina, abasaglar, detemir, degludec,)
- zewntrzna, osobista pompa insulinowa najlepiej automatycznie
reagujca na oznaczenia stenia glukozy wpynie
rdkomrkowym wykonywane przez odpowiedni instrument.
Podawanie insuliny lub jej analogw odbywa si wedug dobowych planw, czyli algorytmw. Ich przykady
przedstawiono poniej:
1. Algorytm 1 wstrzyknicia wytwarzajcy zwikszone
stenie insuliny przez ca dob - wokresach miedzy posikowych, wnocy ipo posikach.
Jest to sposb insulinoterapii stosowany wcukrzycy
typu 2, uktrych leczenie skojarzone doustnymi lekami hipoglikemizujcymi nie umoliwia osignicia potrzebnych
celw leczenia (np. HbA1C > 7,0%) (9). Podaje si 1 dawk na dob insuliny oprzeduonym dziaaniu. Najlepiej
speniaj t funkcj analogi obezszczytowym, powolnym
dziaaniu jak glargina, detemir, degludec atake abasaglar,
glargina U300 lub insulina peglispro.
W takim algorytmie bazalnej insulinoterapii czsto
zinsulin kojarzy si podawanie takich lekw doustnych
jak metformina, akarboza lub gliptyny albo wstrzykiwanie
inkretyn (ryc. 1).
Stosowanie insulinoterapii walgorytmie jednego
wstrzyknicia moe by wskazane:
80
c. dla duszego utrzymania czciowo funkcjonalnych

komrek wcukrzycy typu 2.
2. Algorytm 2 wstrzykni dwuszczytowych mieszanek
insuliny lub analogw wcigu doby.
Wprzypadkach, kiedy stosowanie algorytmu wytwarzania insulinemii bazalnej 1 wstrzykniciem, take
wskojarzeniu zwybranymi lekami doustnymi, nie wystarcza do realizacji celw leczenia, atake uosb, ktre
ze wzgldw spoeczno-organizacyjnych nie mog podj
stosowania algorytmw zintensyfikowanej insulinoterapii,
uzasadnione jest wprowadzanie algorytmu leczenia mieszankami insuliny lub mieszankami analogw.
S to mieszanki wolnowchaniajcej si idziaajcej
12-14 godz. insuliny protaminowej lub mieszanki analogu
zprotamin oraz krtkodziaajcych preparatw insuliny
lub szybkich analogw wroztworze. Mona wybra rne
proporcje takich dwch skadnikw mieszanki (2, 10).
Ten typ insulinoterapii daje ju pewne, chocia nadal
ograniczone moliwoci wytworzenia profilu ste insuliny wsurowicy przystosowanego do potrzeb ywienia

Ryc. 1. Terapia skojarzona doustne leki przeciwcukrzycowe oraz insulina lub jej analog.
Ryc. 2.
Terapia skojarzona doustne leki przeciwcukrzycowe oraz insulina lub jej analog.
Algorytm 1 wstrzyknicia
MET
AK
8:00
niadanie
MET
AK
13:00
obiad
Insulina NPH
0,2 - 0,3 j/ kg m.c.
lub analog bezszczytowy
MET
AK
18:00
kolacja
22:00
przed snem
24:00
6:00
Algorytm 2 wstrzykni
Mieszanina dwufazowa
insuliny szybko dziaajcej
w roztworze
oraz protaminowej,
izofanowej, lub mieszanina
analogw
- szybko dziaajcego
i bezszczytowego
MET
AK
8:00
niadanie
Skojarzone leczenie
hipoglikemizujce
cukrzyca typu 2.
MET
AK
13:00
obiad
Insulina NPH
0,2 - 0,3 j/ kg m.c.
lub analog bezszczytowy
MET
AK
18:00
kolacja
22:00
przed snem
1). Metformina (MET) + insulina

2). Akarboza (AK) + insulina
3). Metformina + akarboza + insulina
i wysikw przy minimalnej liczbie wstrzykni. Jego

stosowanie moe by uzasadnione uchorych ztypem 2
cukrzycy:
a. gdy zapotrzebowanie na insulin jest mniejsze od
60 j.m. na dob;
b. w okresach krtkotrwaego stresu katabolicznego
uosb wczeniej leczonych 1 wstrzykniciem insuliny bazalnej.
Okoo 60% dawki dobowej insuliny podaje si 30-40
minut przed niadaniem, apozostae 40% dawki 30-40
minut przed kolacj wpostaci odpowiednich mieszanin.
Przed niadaniem najczciej jest to preparat mieszanki
insuliny lub analogw odpowiednio wproporcjach 30/70,
lub 50/50. Przed kolacj zwykle wstrzykuje si mieszanin
wproporcjach odpowiednio 20/80 lub 30/70.
3. Algorytm trzech wstrzykni przejcie do czynnociowej insulinoterapii
Ten rodzaj insulinoterapii stosowany jest uchorych,
ktrych dobowe zapotrzebowanie na insulin take nie
przekracza 60 j.m. Najczciej stosuje si nastpujcy
ukad wstrzykni: (11)
1. Przed niadaniem - Insulina lub szybki analog wroztworze: 35-40% dawki dobowej
2. Przed obiadem - Insulina wroztworze lub szybki analog: 20-25% dawki dobowej
24:00
6:00
Dodanie
inhibitory DPP-4
lub analogi GLP-1
3. Przed kolacj - Mieszanina insuliny lub szybkiego analogu wroztworze zinsulin lub analogiem wzawiesinie zprotamin wproporcji 25/75 lub 30/70: 35- 40%
dawki dobowej.
Uosb pracujcych zawodowo, ktre spoywaj obiad,
awic najwikszy posiek, okoo godziny 1600 korzystniejszy moe okaza si nastpujcy algorytm insulinoterapii
wukadzie 3 wstrzykni:
1. Przed niadaniem - Mieszanina insuliny lub analogu
wroztworze iinsuliny lub szybkiego analogu wzawiesinie zprotamin wproporcjach 30/70 lub 50/50:
40-50% dawki dobowej
2. Przed obiadem - Insulina lub szybki analog wroztworze: 15-20% (godz. 16.00) dawki dobowej
3. Przed kolacj - Mieszanina insuliny lub szybkiego analogu wroztworze iinsuliny lub analogu wzawiesinie
zprotamin, jak przed niadaniem wproporcjach 25/75
lub 30/70. Dawka wieczorna moe stanowi 30-40%
dawki dobowej.
4. Algorytm wielokrotnych wstrzykni wytwarzajcych
insulinemi bazaln izwyki insulinemii podczas posikw
(algorytm basal/bolus).
Jest to wstrzykiwanie preparatw insuliny lub jej analogw owyduonym okresie dziaania (insulina NPH,

81
analogi detemir, glargina, degludec, insulina peglispro,

abasaglar, glargina U300) 1 raz dziennie do wytworzenia
odpowiedniego bazalnego stenia insuliny we krwi przez
ca dob, oraz insuliny wroztworze albo szybko dziaajcych analogw (Lispro, Aspart, glulizyna) przed posikami
wcelu wytworzenia substytucji reaktywnego na posiek
wydzielania insuliny (2, 12).
Na podstawie przedposikowych samokontrolnych
oznacze glikemii chory moe zmienia wielko posikowych dawek insuliny. Na og, ze wzgldu na bezpieczestwo, zmiany te nie powinny by wiksze anieli 10-20%
cakowitej wielkoci dawki.
Algorytm 4 wstrzykni moe mie rne schematy.
Schemat 1:
1. Przed niadaniem:
Insulina lub szybki analog wroztworze: 20-25% dawki
dobowej,
2. Przed obiadem:
Insulina lub szybki analog wroztworze: 15% dawki
dobowej,
3. Przed kolacj:
Insulina lub szybki analog wroztworze: 20% dawki
dobowej
4. Przed snem (godz. 21.00-22.00):
Insulina wzawiesinie np. izofanowa NPH lub najlepiej
dugodziaajacy analog: 40% dawki dobowej.
Schemat 2:
1. Przed niadaniem:
Mieszanina insuliny lub szybkich analogw wroztworze oraz insuliny lub szybkich analogw w poczeniu
zprotamin wzawiesinie izofanowej wproporcjach np.
30/70 lub 50/50, wiloci np. 20-40% dawki dobowej,
2. Przed obiadem:
Insulina wroztworze, np. 15% dawki dobowej,
3. Przed kolacj:
Insulina wroztworze, np. 15% dawki dobowej,
4. Przed snem (godz. 21.00-22.00):
Insulina wzawiesinie np. izofanowa lub najlepiej dugodziaajacy analog, 30-40% dawki dobowej.
5. Algorytm 5 wstrzykni
Niekiedy stosuje si schemat 5 wstrzykni na dob.
1. Przed niadaniem (godz. 7-8):
Insulina lub szybki analog wroztworze: 30% dawki,
2. Przed obiadem (godz. 13-14):
3. Przed Ikolacj (godz. 16-17):
4. Przed II kolacj (godz. 19-20):
5. Przed snem (godz. 22-23):
Insulina wzawiesinie np. izofanowa NPH lub najlepiej
dugodziaajcy analog: 30% dawki.
82
Wane pytanie dotyczy znaczenia czynnociowej insulinoterapii za pomoc wielokrotnych wstrzykni insuliny,
wuzyskiwaniu jakoci wynikw leczenia majcej wpyw zapobiegawczy wzgldem naczyniowych powika cukrzycy.
Zwieloletnich iwieloorodkowych bada wynika jasno, e
czynnociowa insulinoterapia (wtym stosowanie pomp insulinowych), umoliwia uzyskanie glikemii zblionej do normy
fizjologicznej awic take odsetka glikowanej hemoglobiny
mniejszego od 6%. Obnia si take zapadalno ipostp
naczyniowych ineurologicznych powika cukrzycy.
Algorytm DAFNE (Diabetes Allowing Free Diet and
Exercise)
Dla pacjentw prowadzcych aktywny tryb ycia szczeglnie korzystnym podejciem terapeutycznym jest dostosowywanie dawek insuliny do sposobu odywiania iplanu pracy
(4). Wyniki badania DAFNE wskazuj, i pacjenci zcukrzyc
typu l odpowiednio przeszkoleni wzakresie dostosowywania
dawek insuliny do pory, jakoci ikalorycznoci spoywanych
posikw oraz innych wydarze zwizanych zprac uzyskuj
lepsze wyniki kontroli cukrzycy oraz popraw jakoci ycia,
ocenian na podstawie kwestionariuszy DTSQ (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire) oraz ADDQoL (Audit of
Diabetes - Dependent Quality of Life) (13, 14, 15).
Celem badania DAFNE bya ocena, czy indywidualna
edukacja pacjentw umoliwiajca dostosowywanie dawek
insuliny do stylu ycia zliberalizacj zalece dietetycznych
(dietary freedom) poprawia kontrol metaboliczn cukrzycy oraz jako ycia. Wbadaniu uczestniczyy osoby
wwieku powyej 18 lat, zcukrzyc typu 1 trwajc duej
ni dwa lata, bez zaawansowanych powika, zpoziomem
HbA1C 7,5-12%. Wbadaniu wzio udzia 144 pacjentw
przyszpitalnych poradni diabetologicznych.
Utworzone zostay dwie grupy: grup Immediate DAFNE, ktra przesza szkolenie zchwil rozpoczcia badania,
oraz grup Delayed DAFNE, bdc grup kontroln przez
pierwszych sze miesicy badania (kontynuacja dotychczasowego leczenia). Przesza ona szkolenie dopiero po
upywie szeciu miesicy od rozpoczcia planu badania.
Szkolenia prowadzono wmaych grupach, skadajcych
si z6-8 osb, ktre bray udzia wpiciodniowym kursie.
Grup Immediate DAFNE poddano ocenie po upywie 6
i12 miesicy, grup Delayed DAFNE - po upywie 6 miesicy od szkolenia, tj. 12 miesicy od rozpoczcia badania.
Ocena dokonana po szeciu miesicach wykazaa na podstawie pomiaru HbA1C istotnie lepsze wyrwnanie metaboliczne cukrzycy wgrupie, ktra odbya szkolenie zchwil
rozpoczcia badania wporwnaniu zgrup kontroln. redni
poziom HbA1C wgrupie Immediate DAFNE przed rozpoczciem badania wynosi 9,4%, po 6 miesicach 8,4%; natomiast
wgrupie Delayed DAFNE przed rozpoczciem badania poziom HbA1C wynosi 9,3%, po 6 miesicach nie zmieni si
- 9,4%; (p < 0,0001). Odsetek pacjentw, uktrych doszo
do wystpienia cikich hipoglikemii po upywie 6 miesicy

od rozpoczcia badania, nie rni si istotnie wobu analizowanych grupach (po 6 miesicach Immediate DAFNE 12/67 (18%), awDelayed DAFNE 11/72 (15%); (p = 0,68).
Wgrupie, ktra przesza szkolenie na pocztku badania istotn zmian by stwierdzony, mniej zaznaczony wpyw liberalizacji diety (freedom to eat what Iwish). Wykazano rwnie
korzystny wpyw szkolenia na parametry jakoci ycia po
upywie 6 miesicy - zastosowano punktacj od -9 (maksymalnie negatywny wpyw) do +9. Rnica midzy grupami po
6 pierwszych miesicach bya istotna statystycznie (p < 0,01).
Jak wiadomo cukrzyca typu 1 dotyczy osb modych, czsto zmuszonych prowadzi aktywny, nieregularny tryb ycia.
Tymczasem rutynowy plan leczenia wie si zwieloma
ograniczeniami, wymogami, ktrym chorzy oraz ich opiekunowie nie zawsze potrafi sprosta. Pojawia si kontrowersja,
ktra stanowi niejednokrotnie przyczyn frustracji, zaamania,
poddania si chorobie ijej nastpstwom, awniektrych przypadkach depresji. Skutkiem niewaciwych zachowa zwizanych zchorob jest wtedy jej za kontrola metaboliczna
oraz pogorszenie jakoci ycia chorego. Istotnym problemem
staje si znalezienie metody terapeutycznej, ktra uwzgldni
aktywno pacjenta: nauk, prac wkorporacji izajcia sportowe. Wan pomoc wtym wzgldzie stanowi badanie ialgorytm DAFNE. Wykazano wnim skuteczno indywidualnej
edukacji terapeutycznej pacjentw zcukrzyc typu 1, umoliwiajcej codzienn adaptacj insulinoterapii do zmiennego
stylu pracy iycia prowadzonego przez aktywnych chorych.
Poniej przedstawiono przypadek pacjenta zcukrzyc
typu 1, pracownika duej korporacji, majcego trudnoci
zprzestrzeganiem rutynowych zalece dotyczcych kontroli
cukrzycy. Na podstawie wasnych dowiadcze wtym zakresie zaproponowano pacjentowi algorytm insulinoterapii
DAFNE, to znaczy intensywn, liberalizowan insulinoterapi adaptowan do specyficznego, aktywnego stylu jego
ycia. Jego wdroenie wymagao wpraktyce efektywnej
wsppracy pacjenta zzespoem leczcym, opartej na indywidualnej edukacji chorego ipersonalistycznych zaleceniach.
Opis przypadku
Pacjent W. W., lat 45, zawd - ekonomista. Cukrzyc
typu 1 rozpoznano uniego w2000 roku na podstawie typowych objaww, tj. polidypsji, poliurii, spadku masy ciaa
o8 kg wcigu miesica, osabienia oglnego isennoci
przy poziomach glikemii 300-400 mg/dl. Pacjent ma rodzin - on icrk. Swoj sytuacj materialn okreli jako
bardzo dobr, Obecnie, tj. od 2 lat, pracuje wbanku na kierowniczym stanowisku. Jego plan ycia ileczenia musi by
podporzdkowany wymogom pracy onieregularnym charakterze. Od pocztku choroby pacjent jest leczony insulin.
Niemono przestrzegania zalece leczniczych. Od
dwch lat, tj. od kiedy pacjent pracuje na kierowniczym
stanowisku, niemoliwe jest dla niego regularne, oodpowiedniej porze spoywanie posikw zuwagi midzy
innymi na czste spotkania, konferencje. Pacjent rzadko
inieregularnie wykonuje oznaczenia glikemii wramach
samokontroli, twierdzi, e zbraku czasu. Wostatnich tygodniach pracuje bardzo duo izauwaa, e coraz gorzej
radzi sobie zobowizkami zawodowymi oraz zkontrol
cukrzycy. Miewa hipoglikemie po poudniu.
Kontrowersja lekarz - pacjent. Pacjent uwaa cukrzyc
izwizane zni zalecenia za znaczne utrudnienie wpracy zawodowej. Lekarz sdzi odwrotnie - praca izwizane
zni powinnoci utrudniaj leczenie cukrzycy.
Hospitalizacja. Wlipcu 2010 roku pacjent by hospitalizowany wKlinice Chorb Wewntrznych iDiabetologii
WUM wcelu wyrwnania metabolicznego cukrzycy ioceny powika. Poziom hemoglobiny glikowanej (HbA1C)
wynoszcy 11,2% stanowi potwierdzenie niedostatecznej
kontroli metabolicznej cukrzycy wokresie przed hospitalizacj. Zpowika stwierdzono retinopati prost.
Dobowy profil glikemii oraz analiza wynikw samokontrolnych pomiarw glikemii znajdujcych si wdzienniczku samokontroli wykazaa niezadowalajce wyrwnanie
cukrzycy oraz obecno hiperglikemii, szczeglnie wgodzinach porannych.
Dobowy prol glikemii - 1: godziny, glikemia wmg/dl.
Humulin R, 12 j Humulin R, 12 j Humulin R, 14 j
7.30
10.30
12.30
15.30
18.00
180
234
260
66
217
Humulin N, 26 j
21.00 24.00
149
140
3.30
7.30
123
170
Dokonano szczegowej analizy koniecznych wyciu

pacjenta cigych zmian wplanie ywienia, wobcieniu wysikami fizycznymi istresami. Odpowiednio do tej
analizy przeprowadzono indywidualn edukacj pacjenta
wformie 10 jednogodzinnych zaj.
Uwzgldniajc rodzaj pracy pacjenta, dokonano modyfikacji insulinoterapii, polegajcej na wprowadzeniu szybko
dziaajcego analogu insuliny zamiast insuliny wroztworze oraz dugo dziaajcego analogu insuliny zamiast podawanej przed snem insuliny NPH. Zmiana polegaa wic
na wdroeniu intensywnej, indywidualnej izmiennej, ze
wzgldu na prac i styl ycia, terapii zzastosowaniem
analogw insuliny. Pacjent na podstawie wasnych decyzji
oznacza glikemie oraz ustala por iniekcji idawk insuliny zalenie od realnych warunkw pracy iycia.
Uzyskano popraw wyrwnania metabolicznego cukrzycy.
Dobowy profil glikemii 2: po wprowadzeniu zmiennej
insulinoterapii.
NovoRapid,10 j NovoRapid,12 j NovoRapid,10 j
7.30
10.30
12.30
15.30
18.00
99
117
110
84
112
Levemir, 22 j
21.00 24.00
140
124
3.30
7.30
102
98
Zastosowany algorytm DAFNE doprowadzi do zmniejszenia koniecznoci ogranicze wstylu ycia wynikajcych zchoroby.

83
Wprowadzone zmiany umoliwiy:

zmniejszenie liczby posikw do 4 wcigu doby oraz
uwzgldnienie zmiennoci pr ich spoywania wgranicach 1-2 godzin;
spoywanie posikw take 10-15 min po wstrzykniciu;
indywidualne podejmowanie decyzji ozmianie dawki
analogu insuliny jeeli zmieniay si pory przyjmowania posiku, jego cechy ilociowe ijakociowe wynikajce zkorporacyjnego stylu ycia;
eliminacj zjawiska hiperglikemii obrzasku;
modyfikowanie czstoci oznacze glikemii idawek
insuliny wzalenoci od nieregularnych obowizkw
zawodowych.
modyfikacja dawek szybkiego analogu insuliny zalenie od zawartoci wymiennikw wglowodanowych
ibiakowo-tuszczowych wposiku oparta na zasadzie
1-1,2 j. insuliny/1 wymiennik wglowodanowy oraz 1
wymiennik biakowo-tuszczowy czyli 100 kcal pochodzcych zbiaka ituszczu, zodpowiednim uwzgldnieniem glikemii przed ipo posikach.
Komentarz medyczny
Przedstawiony przypadek stanowi typowy przykad
osoby zatrudnionej winstytucji oszczeglnych, zadaniowych warunkach pracy zwanych korporacj. Korporacyjny
styl ycia cechuje:
wyduony czas pracy, lekcewaenie zmczenia,
wyczerpania;
denie do uzyskania jak najlepszych wynikw wpracy,
niezalenie od sytuacji zdrowotnej ispoecznej;
konieczno bycia dyspozycyjnym wobec przeoonych oraz stale wtzw. wietnej formie, stosowanie
rodkw ocharakterze stymulatorw, czste wyjazdy
subowe, naduywanie alkoholu na tzw. spotkaniach
integracyjnych.
Zuwagi na wymagania zwizane zkorporacyjnym stylem
pracy iycia pacjenci zcukrzyc znajduj si wszczeglnie
trudnej sytuacji. Ze wzgldw yciowych usiuj jednak sprosta obowizkom zawodowym. Niekiedy ukrywaj chorob,
czsto trac poczucie wasnej wartoci, towarzyszy im na co
dzie lk ozatrudnienie ikarier. Nie mog liczy na pomoc
ze strony wsppracownikw wszczeglnych sytuacjach, np.
hipoglikemii, nie prowadz regularnej samokontroli. Nie s
wstanie przestrzega ogranicze wynikajcych zplanu diety
cukrzycowej, czsto musz zmienia pory posikw.
PIMIENNICTWO
1. Tato J, Czech A, Insulinoterapia cukrzycy oparta na
patofizjologii (EBM), 2010.
2. Umpierrez GE (red.), Therapy for Diabetes Mellitus
and Related Disorders, American Diabetes Association, Alexandria, Virginia, USA, 2014.
84

Wyd. Lek PZWL, Warszawa, 2008.
4. Lawton J, Rankin D, Cooke DD, iwsp.: Dose Adjustment for Normal Eating: a qualitrative longitudinal
exploration of the food and eating practice of type 1
diabetes patients converted fo flexible intensive insulin therapy Diabetes Research and Clinical Practice,
2011, 91, 87.
5. American Diabetes Association: Clinical Practice Recommendations, 2009, Diabetes Care, 2009, 32, Suppl. 1.
6. Gerich JE, Matching treatment to pathophysiology in
type 2 diabetes mellitus. Clin Ther, 2001, 23 (5), 646.
7. Belfiore F, Ianello S, Insulin Treatment in Type 1 and
Type 2 Diabetes. Practical Goals and Algorithms. W:
New Concepts in Diabetes and Its Treatment, Belfiori
F, Mogensen CE (red.) Karger, Basel, 2000.
8. Heinemann L, Time-Action Profiles of Insulin Preparations, Kirchheim and Co GmbH, Mainz, 2004.
9. Blonde L, Merilainen M, Karwe V, Raskin P, TITRATE Study Group. Patient directed titration for achieving glycaemic goals using aonce-daily basal insulin
analogue: an assessment of two different fasting plasma glucose targets the TITRATE study. Diabetes
Obes Metab, 2009, 11, 623.
10. Tato J, Optymalizacja algorytmow insulinoterapii do
celw prewencyjnej intensyfikacji leczenia cukrzycy.
Med. Metabol, 2002, 6(2), 31.
11. Pieber TR, Draeger E, Kristensen A, Grill V, Comparison of three multiple injection regimens for type l
diabetes: morning plus dinner or bedtime administration of insulin detemir vs. morning plus bedtime NPH
insulin. Diabet Med, 2005, 22, 850.
12. Czech A, Denie do opartej na dowodach personalizacji leczenia cukrzycy - konieczno nowego ujcia
roli standardw ialgorytmw terapeutycznych. Med.
Metabol, 2010, 14, 9-12.
13. The DAFNE Study Group (2010). Long-term biomedical and psychosocial outcomes following DAFNE
(Dose Adjustment For Normal Eating) structured
education to promote intensive insulin therapy in
adults with sub-optimally controlled type l diabetes.
Diab Res Clin Pract, 2010; 89, 22-9.
14. Speight J, Amiel SA, Bradley C, i wsp.: Long-term
biomedical and psychosocial outcomes following
DAFNE (Dose Adjustment For Normal Eating) structured education to promote intensive insulin therapy
in adults with sub-optimally controlled type l diabetes.
Diabetes Res Clin Pract, 2010; 89, 22.
15. Delamater A, Zwikszenie wiadomego udziau pacjenta w procesie leczenia, Diabetologia po Dyplomie, 2006, 3, 35.

INSULINOTERAPIA ZA POMOC
ZMODERNIZOWANYCH, OSOBISTYCH
POMP INSULINOWYCH
INSULINTHERAPY WITH MODERNIZED, PERSONAL INSULIN PUMPS
Upowszechnienie stosowania pomp insulinowych
Historia podawania insuliny za pomoc zewntrznych
instrumentw zapewniajcych odpowiednio uregulowan podskrn infuzj insuliny (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion CSII) ma ju ponad 50 lat. Obecnie
postp techniczny zapewniajcy precyzj dawkowania
insuliny wsposb naladujcy fizjologiczn sekrecj insuliny (sztuczna trzustka) oraz bezpieczestwo przed
hipoglikemi powoduje, e stosowanie pomp jest coraz
lepiej wykorzystywane (1, 2) (ryc. 1).
Na pomp skada si uruchamiany przez bateri tok,
ktry przemieszcza insulin wsposb wyznaczony specjalnym regulujcym urzdzeniem do plastykowej kaniuli
umieszczonej najczciej wtkance podskrnej brzucha. Do

pomp stosuje si szybko dziaajce analogi insuliny. Pompa podaje je wsposb cigy wytwarzajc bazalne stenie
insuliny (basal infusion) oraz za pomoc krtkotrwaych
wstrzykni dawek insuliny czyli bolusw podawanych na
posiek (prandial infusion).
Wspczenie stosowane pompy maj urzdzenia wyliczajce ile insuliny poday do organizmu pacjenta wokrelonych okresach i sugerujce, za pomoc specjalnych
algorytmw, wielko dawek wkolejnych bolusach. Wyliczenia takie opieraj si na ocenie aktualnego poziomu
glikemii, iloci wczeniej podanej insuliny, iloci wglowodanw, ktre pacjent ma spoy wkolejnym posiku
Ryc. 1.
1 UkadLeczenie
osobistejwspczenie
pompy insulinowej
skojarzony
z sensorem
cigego
badania stenia glukozy w pynie
Ryc.
dostpnymi
osobistymi
pompami
insulinowymi
rdtkankowym
poczonym
specjalnym
systemem
podawania insuliny w pompie.
(pene
podpisy
rycin salgorytmem
na pycie zrazem
z tekstem)
MiniMed 640G
z technologi SmartGuard
Algorytm
kontrolny
Cige
monitorowanie
glikemii
Pomiar glukozy
podawanie
insuliny
podawanie bolusa
Program
wspomagajcy
leczenie

program
zmian
dawek
insuliny
85
oraz na indywidualnej wraliwoci pacjenta na insulin.

Mona take zmieni rozkad dynamiki wstrzykiwania
bolusw insuliny wpostaci rnego rozoenia wczasie
szybkoci podawania insuliny. Mona szybko podawania bolusa przystosowa do skadu spoywanego posiku
(szybsze lub wolniejsze trawienie, ilo iposta wglowodanw ituszczw wdiecie itp.).
Pompy umoliwiaj zaprogramowanie wielkoci podawania insuliny bazalnej wokrelonych okresach dnia
lub nocy lub np. wokresie wysikw fizycznych - wcelu
profilaktyki hipoglikemii, lub wczasie dodatkowej choroby - wcelu profilaktyki hiperglikemii.
Cigy sposb infuzji insuliny nie powoduje powstawania mikrozbiornikw insuliny jakie powstaj przy
podawaniu insuliny penem. Ta waciwo pompy take
zmniejsza ryzyko hipoglikemii. Obecnie wprowadza si
pompy osobiste, ktre dziaaj wsystemie zamknitym
(closed loop) czyli automatycznie oznaczaj stenie
glukozy wpynie rdtkankowym iodpowiednio do wynikw takich oznacze reguluj ilo idynamik podawania
insuliny np. system Minimed 640G, pompy Paradigm
Medtronic (3, 4).
Do korzyci jakie przynosi stosowanie pomp insulinowych mona zaliczy nastpujce kliniczne fakty:
Wiele kontrowersji budzia terapia za pomoc pomp
insulinowych umaych dzieci, ktre jeszcze nie s gotowe do samodzielnego leczenia. Jednak ostatnie doniesienia, rwnie zpolskich orodkw, jednoznacznie
podkrelaj korzyci pynce zleczenia dzieci imodziey z cukrzyc typu 1 za pomoc pomp. Zakres
ikliniczne korzyci uzyskiwane wleczeniu za pomoc pomp monaby przedstawi wformie poniszych
opinii. Wykazano lepsze wyrwnanie cukrzycy, bez
nasilenia, anawet zredukcj czstoci wystpowania
epizodw cikiej hipoglikemii ikwasicy ketonowej.
Stwierdzono natomiast, podobnie jak u dorosych,
zmniejszenie zapotrzebowania na insulin o2030%.
Wykazano rwnie zmniejszenie ryzyka mikroalbuminurii, wyrwnanie stenia glukagonu oraz amin katecholowych we krwi, atake peniejsz normalizacj
wzrostu irozwoju.
Zwiksza si stale liczba kobiet chorych na cukrzyc
leczonych pomp przed planowan ci iwczasie jej
trwania. Liczne prace udowadniaj, e wtym trudnym
do wyrwnania metabolicznego okresie, stosujc pompy, uzyskuje si lepsze rezultaty, adziki temu mniej
powika ci iwad podu.
Wprzypadku wystpienia wymiotw ciarnych zastosowanie pomp skutecznie redukowao ryzyko hipoglikemii. Wykazano take znamiennie mniejsz liczb
epizodw kwasicy ketonowej.
Wskazania do stosowania pomp obejmuj rwnie
wieo wykryt cukrzyc typu 1: wtych przypadkach
stosowanie pompy ma na celu uzyskanie iwyduenie
86
remisji; leczenie okresowe za pomoc pompy insulinowej zwiksza wraliwo na insulin.

Leczenie pompami insulinowymi umoliwia opanowanie hiperglikemii owicie inocnych hipoglikemii.
Leczenie pomp moe by pomocne wleczeniu ostrych
blw wneuropatii somatycznej.
Do podstawowych warunkw prowadzenia leczenia za
pomoc pomp naley waciwe wspdziaanie wramach
zespou zoonego zlekarza, pielgniarki, edukatora, dietetyka ipsychologa oraz moliwo staej cznoci zpacjentem (telefon, faksu, e-mail, internet) (5).
Rodzaje leczenia za pomoc pomp insulinowych
Ukad otwartej ptli: cigy podskrny wlew insuliny.
Do podskrnego wprowadzania insuliny su obecnie
pompy podajce insulin bez bezporedniego sprzenia
zwartoci glikemii. Ztego powodu konieczne jest prowadzenie starannej isystematycznej samokontroli glikemii. Na podstawie oceny jej wynikw pacjent koryguje
program pompy. Istnieje moliwo skasowania wkadej
chwili programu, jego korekty lub wprowadzenia nowego,
zalenie od potrzeby podawania insuliny wwikszych lub
mniejszych ilociach, szybciej lub wolniej. Dziki temu
chory nie musi rygorystycznie przestrzega pr posiku,
moe szybko przystosowa si do nieoczekiwanego wysiku, co jest zalet leczenia pompami, szczeglnie leczenia pompami najnowszej generacji, ktre s wzasadzie
niezawodne. Przeszkod wich upowszechnieniu s cigle
wysokie koszty (6).
Ukad zamknitej ptli: trudnoci techniczne zwytworzeniem sztucznej komrki .
Pompy dziaajce wukadzie zamknitym s to instrumenty zminiaturyzowane, wszczepiane pod skr
brzucha lub do jamy otrzewnej isprzone zurzdzeniem do cigego, automatycznego oznaczania stenia
glukozy. Odczyt wartoci glikemii jest przekazywany
do minikomputera, gdzie, wedug uprzednio wprowadzonego programu, informacja ta zmienia si wimpuls
dla pompy wstrzykujcej insulin przez cewnik do jamy
otrzewnej. Zwikszenie glikemii szybko iautomatycznie podnosi dawk insuliny, a zmniejszenie glikemii
hamuje, anawet przerywa podawanie hormonu. Zasadnicz trudnoci wzbudowaniu instrumentu, ktry mgby by przydatny w praktyce, jest trudna do
ograniczenia adsorpcja czsteczek biologicznych na
powierzchni sensora, ktry musi styka si zkrwi lub
zpynem tkankowym. Innym problemem jest zatykanie si cewnika podajcego insulin do jamy otrzewnej
iprecypitacja insuliny wzbiorniku pompy, powodujce
zmniejszenie uwalniania insuliny. Problemy te nie s,
jak dotd, rozwizane. Ztego wzgldu pompy insulinowe dziaajce wukadzie zamknitym nie osigny
takiego poziomu technicznego, aby mona je byo szerzej stosowa wpraktyce.

Tab. 1. Wskazania do leczenia pomp insulinow.

- Niemono wyrwnania cukrzycy w systemie wielokrotnych wstrzykni
- Nawracajce hipoglikemie
- Skonno do kryzysw hiperglikemicznych
- Brak wiadomoci hipoglikemii
- Hiperglikemia o wicie
- Planowanie ciy, cia
- Gastro- i enteropatia
- Wczesna (bolesna) forma neuropatii
- Wczesna nefropatia
- Przeszczepienie nerki
- Nieregularny tryb ycia
- Praca na zmiany
- Konieczno liberalizacji stylu ycia
- Odczuwanie niewygody przy wielokrotnym wstrzykiwaniu insuliny
Pompy dziaajce wukadzie otwartej ptli zazwyczaj skadaj si z:

1. zbiornika na insulin;
2. mechanizmu podajcego insulin s to specjalnie skonstruowane strzykawki lub mechanizmy perystaltyczne;
3. obwodw elektronicznych kontrolujcych izmieniajcych dziaanie mechanizmw podajcych insulin;
4. obwodw elektronicznych zapewniajcych bezpieczestwo dziaania pompy isygnalizujcych kade jego zaburzenie za pomoc odpowiednich alarmw.
Zakcenia dziaania mechanizmu pompy mog dotyczy wyczerpania si zapasu insuliny, zaburze wprzepywie insuliny przez cewnik lub wyczerpania si baterii.
Sposoby regulowania poday insuliny przez pomp s
zazwyczaj proste. Ciar pomp zosta znacznie obniony
iobecnie wynosi on ju poniej 200 g. Cewnik podajcy insulin umieszcza si pod skr; zmienia go zreguy
sam pacjent. Stabilizuje si go obecnie za pomoc igy
zsamoprzylepnymi skrzydekami. Cewnik zmienia si
co 24 dni.
Do wprowadzenia cewnika uywa si igie plastikowych, ktre s mniej inwazyjne ni igy metalowe.
Uzyskano take specjalne preparaty insuliny stosowane
do wlewu, ktre nie ulegaj w czasie kilku tygodni
adnym zmianom. Nie dochodzi do interakcji zmateriaem, zktrego zbudowany jest zbiornik insuliny
lub cewnik.
Farmakokinetyka insulinemii w czasie stosowania
pomp insulinowych
Wszystkie typy pomp pozwalaj uzyska za pomoc
staego wlewu: a) podstawowe, awic midzyposikowe
inocne stenie insuliny ib) poposikowe zwyki insulinemii za pomoc bolusw insuliny. Zarwno wielko dawki
zuywanej do osignicia podstawowego stenia insuliny, jak iwielko oraz czas podawania bolusw ustalaj
lekarz ipacjent. Mog one by zmieniane odpowiednio do

potrzeb iwynikw samokontroli glikemii (7).
Podstawowe stenie insuliny we krwi (basal) wytwarzane przez pomp
Szybko wchaniania insuliny z tkanki podskrnej,
podobnie jak przy jej podawaniu za pomoc wstrzykni,
zaley od wielkoci dawki, miejscowej struktury tkanki podskrnej, wielkoci dostpnej powierzchni naczy
wosowatych, ciepoty tkanki podskrnej, masau lub ruchu mini znajdujcych si pod obszarem wchaniania.
Wpyw tych czynnikw moe zmienia szybko wchaniania. Tak wic zapotrzebowanie na tzw. podstawowe stenie insuliny uosb leczonych pomp zmienia si. Ztego
powodu rnice podstawowych ste insuliny we krwi
mog niezalenie od programu pompy, oscylowa wcigu
doby wgranicach 30% stenia wyjciowego. Oscylacje
stenia insuliny wobszarach, wktrych dochodzi do wizania insuliny przez receptor, awic wpynie tkankowym,
s mniejsze rzdu 10%.
Przedposikowe bolusy insuliny
Przebieg zmian insulinemii po podaniu bolusa insuliny
za pomoc pompy jest wzasadzie podobny do zmian po
podskrnym wstrzykniciu insuliny strzykawk. S jednak
pewne rnice. Szybko wchaniania insuliny zbolusa
podanego przez pomp jest nieco wiksza ni po wstrzykniciu, wchanianie trwa krcej. Wystarczy zatem poda
bolus na ok. 15 min przed pocztkiem posiku. Podajc
insulin wbolusie przez pomp, naley uwzgldni fakt,
e jej dziaanie nakada si na dziaanie insuliny podawanej
wcelu osignicia podstawowego stenia insuliny. Ztego
wzgldu spadek insulinemii po przekroczeniu podokresu
przyrostu insulinemii po podaniu bolusa jest opniony.
Innymi sowami przy stosowaniu pompy poposikowa
hiperinsulinemia utrzymuje si duej ina wyszym poziomie, ni dzieje si to wfizjologicznych warunkach.

87
Czynnik ten mona regulowa za pomoc zmian wwielkoci idynamice bolusw (5).
WSKAZANIA DO LECZENIA POMPAMI

OSOBISTYMI WUKADZIE OTWARTYM
Lekarz podejmujcy leczenie pomp musi mie odpowiednie przygotowanie kliniczne itechniczne oraz musi
dysponowa zapleczem warsztatowym do oceny, napraw
ikonserwacji sprztu, do gromadzenia czci zamiennych
itd. (tab. 1).
Dugotrwae leczenie osobistymi pompami insulinowymi powoduje:
1. Zblienie si do normalizacji dobowych profilw
glikemii.
2. Normalizacj stenia we krwi mleczanu, pirogronianu,
beta-hydroksymalanu, wolnych kwasw tuszczowych.
3. Normalizacj stenia we krwi alaniny, waliny, leucyny,
izoleucyny.
4. Normalizacj stenia we krwi hormonu wzrostu oraz
poziomu wydzielania amin katecholowych po wysiku.
5. Normalizacj stenia glukagonu we krwi.
6. Pozytywne zmiany wskadzie lipidw surowicy:
a. zmniejszenie stenia cholesterolu cakowitego
iLDL,
b. zmniejszenie stenia triglicerydw,
c. zwikszenie stenia cholesterolu HDL.
7. Ograniczenie zjawiska hiperglikemii owicie (8).
Do leczenia pompami zewntrznymi kwalifikuj si przede wszystkim pacjenci, ktrzy maj szczegln motywacj
do poprawy kontroli cukrzycy, chtni do cisej wsppracy
zpersonelem medycznym, odpowiedzialni wzakresie samoobserwacji isamokontroli. Uwielu pacjentw wyniki uzyskiwane za pomoc pomp nie s lepsze od stopnia kontroli
cukrzycy za pomoc systemu wielokrotnych wstrzykni
podskrnych. Wynikaoby ztego, e dopiero brak moliwoci waciwej kontroli cukrzycy za pomoc 35 wstrzykni
insuliny ludzkiej lub jej analogw wcigu doby uprawnia
do zastosowania pompy. Wiele orodkw wybiera jednak
leczenie pompami wcelu adaptacji techniki leczenia do intensywnego stylu ycia iplanu dnia, np. uosb zatrudnionych na szczeglnie odpowiedzialnych stanowiskach pracy
lub naraonych na rnorodne obcienia. Osobicie mamy
dobre dowiadczenia zprzejciowym stosowaniem pomp
osobistych wszpitalu uchorych wokresie ostrej infekcji,
znieimmunologiczn insulinoopornoci, ukobiet wciy, uchorych poddawanych planowej operacji, uchorych
zbolesn czuciow neuropati, iuchorych zmocznic
przybywajcych na oddzia diabetologiczny po duszym
okresie zaniedba wleczeniu.
Waciwi kandydaci do leczenia insulinowymi pompami
Waciwy wybr pacjentw do leczenia pompami zapewnia lepsze wykorzystanie potencjalnych moliwoci
88
pomp insulinowych. Mona wymieni wtym zakresie nastpujce grupy pacjentw:

-- cukrzyca typu 1, szczeglnie uosb, uktrych algorytm wielokrotnych wstrzykni insuliny nie umoliwia
osignicia celw optymalnego wyrwnania cukrzycy,
-- osoby skonne do poinsulinowych reakcji hipoglikemicznych, osoby zhiperglikemi obrzasku,
-- dzieci i modzie, u ktrych stosowanie wielokrotnych wstrzykni insuliny okazuje si praktycznie
niemoliwe,
-- kobiety przygotowujce si do ciy iwczasie ciy,
-- cukrzyca zdu zmiennoci glikemii,
-- sportowcy,
-- pacjenci znieregularnym trybem ycia (8, 9, 10, 11).
Stosowanie pomp insulinowych ma take szereg utrudnie. Istnieje moliwo zdjcia pompy na czas kpieli
ale poza tym konieczne jest stae jej noszenie. Stosowanie pompy wymaga specjalnej edukacji terapeutycznej;
pacjent powinien umie ocenia wwymiennikach ilo
wglowodanw wkolejnych posikach, prowadzi samokontrolne oznaczania glikemii wcelu regulowania dziaania pompy (9).
ROZPOCZCIE LECZENIA POMPAMI

OSOBISTYMI
Rozpoczcie leczenia pomp powinno odbywa si
wszpitalu. Ustala si najpierw wielko potrzebnej dobowej dawki insuliny. Podobnie jak przy ustaleniu dawki
dobowej oraz rozoeniu dawek insuliny wcigu doby
przy podawaniu insuliny za pomoc wstrzykni, przy
uytkowaniu pomp drogowskazem jest charakterystyka
fizjologicznego wydzielania insuliny.
Okoo 40-60% dawki dobowej podaje si w postaci
wlewu sucego do osignicia podstawowego stenia
insuliny, apozosta cz wpostaci przedposikowych
bolusw. Bolus podany przed niadaniem jest zwykle najwikszy. Jeli wcigu dnia odstp midzy posikami jest
niezbyt duy, np. rzdu 34 h, to cigy podstawowy wlew
insuliny opniajcy spadek insulinemii po kolejnych bolusach moe mie coraz wikszy wpyw na podniesienie
midzyposikowej insulinemii. Jeli bolusy s zbyt czste,
np. co 3-4 h, ich wpyw moe si take nakada. Ztego
powodu kolejne bolusy insuliny przed II niadaniem,
obiadem ipodwieczorkiem powinny by coraz mniejsze.
Znieznanych, jak dotd, przyczyn bolus przed Ikolacj
musi by znowu wikszy, jeli pragnie si utrzyma dobr
kontrol glikemii wieczorem iwnocy. Bolus przed II kolacj powinien by znowu wzgldnie may, tak aby, kojarzc
si zpodstawowym wlewem insuliny wcigu nocy, nie
spowodowa hipoglikemii. Jeli pacjent spoywa wiksz
pn kolacj, to przy odpowiednim zwikszeniu bolusa
insuliny przed tym posikiem powinien nastpnie zredukowa poziom podstawowego wlewu insuliny.

Regulacja wielkoci bolusw insuliny przykady

praktyczne
Poniej podano przykad wyliczenia dawki insuliny na
dodatkowe bolusy, ktre podaje si zchwil stwierdzenia
hiperglikemii wsamokontrolnych badaniach niezalenie
od przyczyny. Wtym celu naley okreli wielko glikemii redukowanej przez 1,0 jm. insuliny dostarczonej przez
pomp pacjentowi. Jest to miara wraliwoci na insulin
egzogenn.
Do oceny parametru wraliwoci na insulin mona zastosowa np. empiryczn zasad 1500.
Wskanik
wraliwoci
na insulin
(u konkretnego
pacjenta)
1500
=
dobowe zapotrzebowanie na insulin przy leczeniu

cigym podskrnym wlewem insuliny (pompa)
Przykad obliczenia: dobowe zapotrzebowanie na insulin wynosi 40 jm., azatem wskanik wraliwoci wynosi
1500
= 37,5
40
Jest to wprzyblieniu wielko wmg/dl, oktr obnia

si glikemia pod wpywem 1,0 jm. insuliny dostarczonej
przez pomp.
Wcelu ustalenia wielkoci dodatkowego bolusa insuliny
stosuje si wzr:
gy
Wielko dodatkowego
=
bolusa
x
g = glikemia oznaczana na bieco (do korekty),

y = idealna glikemia glikemia, ktr ma si zamiar
uzyska; jest to zazwyczaj:
100 mg/dl przy prawidowej przeciwregulacji wodniesieniu do insuliny;
120 mg/dl przy upoledzonej przeciwregulacji wodniesieniu do insuliny (skonno do hipoglikemii);
80 mg/dl wokresie ciy,
x = wielko, oktr obnia si glikemia po podaniu 1,0
jm. insuliny (p. wyej: 37,5 mg/dl).
Wprzypadku prawidowej przeciwregulacji wodniesieniu do insuliny wielko dodatkowego bolusa wyniesie
wopisanym przykadzie:
g 100
37,5
Jeli wsamokontroli glikemia (do korekty) wyniesie 300

mg/dl, to wielko dodatkowego bolusa wyniesie
300 100
37,5
= 5,3 jm.
Przed posikiem naley wic poda dawk uprzednio

wyznaczon powikszon ododatkowy bolus wnaszym
przykadzie o5,3 jm.
Przystosowanie dawki podstawowej.

Jeli wjednym zoznacze nocnych lub o7.00 rano glikemia jest wiksza ni zaoony wczeniej cel, na pocztku
zwiksza si dawk insuliny o1,0 jm., anastpnie podnosi si stopniowo a do uzyskania celu. Jeli glikemia jest
mniejsza - obnia si dawk podstawowej insuliny o1,0 jm.
Jeli glikemia pomidzy 3.00 i9.00 rano zwiksza si
owicej ni 30 mg/dl (bez wpywu posiku), podaje si
now dawk podstawowej insuliny iustala nowy rytm jej
wlewu. Powinna ona na pocztek by o1,52,0 jm.
wiksza od poprzedniej dawki wbadanym okresie doby
iwodpowiednim fragmencie programu dobowego pompy.
Przystosowanie diety.
Pacjent spoywa jednakowe posiki a do chwili ustalenia glikemii na podanym poziomie za pomoc zmian
wdawce insuliny podstawowej ibolusw. Po osigniciu
takiego stanu pacjent moe zmienia skad posikw na
podstawie ukadu wymiennikw wglowodanowych. Do
tego celu moe suy obliczenie ilorazu cakowitej iloci
wglowodanw spoytych wcigu dnia wgramach podzielonych przez wielko dawki insuliny podanej wformie bolusw wcigu dnia. Na przykad, gdy pacjent spoy wcigu dnia 250 g wglowodanw (CHO) ipoda cznie 25 jm.
insuliny wformie bolusw (IB), iloraz CHO/IB = 10. Wynika std, e na kade powikszenie posiku o10 g (1 WW)
pacjent powinien zwikszy dawk bolusa o1,0 jm.; przy
zwikszeniu posiku o20 g bd to 2,0 jm. insuliny itd.
Uwaga. Przy stosowaniu cigego podskrnego wlewu
insuliny, wobec potencjalnie zwikszonego zagroenia
ostrymi powikaniami, takimi jak ketoza cukrzycowa, hipoglikemia izakaenie wmiejscu wprowadzenia cewnika,
konieczne jest prewencyjne nastawienie pacjenta. Powinien on prowadzi specjalnie przystosowany Dziennik
samokontroli iby wstaym kontakcie telefonicznym ze
swoim orodkiem diabetologicznym.
Bezpieczestwo stosowania pomp insulinowych
Bezpieczestwo leczenia pompami insulinowymi zaley
od stanu technicznego pompy, umiejtnoci imotywacji
chorego oraz lekarza. Wszystkie te okolicznoci musz stale podlega kontroli. Szczeglnie wane jest systematyczne
oznaczenie glikemii przez pacjenta wdomu.
Pacjent uywajcy pomp musi kontrolowa urzdzenie,
sprawdzajc:
1. Czy pompa pracuje prawidowo (kontrola sygnaw
pracy silnika ipompy).
2. Czy bateria dostarcza waciwy prd (konieczne jest
dysponowanie rezerwowymi bateriami).
3. Czy wzbiorniku pompy jest dostateczna ilo pynu
(przy zbyt maej iloci podawanie moe ulec zmianie).
4. Czy wpynie s pcherzyki powietrza.
5. Czy cewnik ley prawidowo na skrze ipod skr.
6. Czy poczenie cewnika zpomp izig s cise.

89
7. Czy insulina wypywa zcewnika.

8. Czy iga jest wymieniana odpowiednio czsto.
9. Czy glukometr dobrze pracuje.
Jeli mimo leczenia pomp insulinow warto glikemii, np. wskutek wad technicznych, jest podwyszona, to
konieczne staje si zastosowanie interwencyjnego leczenia
wstrzykniciami.
Naley pamita, e przy dotychczasowej insulinoterapii za pomoc wielokrotnych wstrzykni zagroenie
pnymi powikaniami cukrzycy wystpuje przecitnie
w1020 lat od zachorowania. Ulepszona terapia za pomoc pomp mogaby zatem zosta uznana za korzystn, jeli
ta granica zostaaby przekroczona. Zmieniajc dotychczasow metod leczenia, naley take wykluczy moliwo
zaszkodzenia choremu (zakaenie, zakrzep lub zator, ktre
mog powsta wskutek dugotrwaego pozostawania cewnika wtkance, lub inne dziaania uboczne, ktre mog
wystpi przy stosowaniu pompy).
Do najczstszych powika cigej podskrnej infuzji
insuliny pompami osobistymi nale (10):
ketoza (kwasica ketonowa);
hipoglikemia;
odczyny wmiejscu wstrzykiwania;
niewystarczajca kontrola glikemii;
brak psychospoecznej akceptacji pompy.
Kwasica ketonowa. Zaobserwowano, e uosb stosujcych pompy epizody ketozy s czstsze ni przy podawaniu insuliny za pomoc wstrzykni. Przyczyn tego
stanu rzeczy nie s jednak uszkodzenia techniczne. Czciej wiksza predyspozycja do ketozy zaley od obecnoci
dodatkowych chorb lub innych stresw. Przy stosowaniu
pompy poziom insulinemii, zwaszcza wokresie nocnym,
jest na og niszy ni przy podawaniu tego hormonu we
wstrzykniciach. Ztego wzgldu kady ketogenny stres nie
moe by tak stumiony jak przy hiperinsulinemii uzyskiwanej za pomoc wstrzykni.
Wedukacji chorego stosujcego pompy insulinowe naley ten fakt wystarczajco uwzgldni. Kada hiperglikemia iketonuria wykryta wtoku systematycznej samokontroli musi natychmiast prowadzi do zwikszenia zarwno
wlewu insuliny sucego do osigania jej podstawowego
stenia, jak ibolusw, tak aby uzyska pene wyrwnanie
wcigu 68 h.
Hipoglikemia. Czsto epizodw icharakter hipoglikemii wystpujcych przy stosowaniu pomp s wzasadzie
zblione, przy podobnym stopniu leczniczego wyrwnania
cukrzycy, jak przy stosowaniu penw. Wistocie leczenie
pompami moe zmniejszy czsto hipoglikemii, zwaszcza wokresie nocnym.
Odczyny wmiejscu wstrzyknicia. Przy odpowiedniej
czstoci zmian miejsca wprowadzenia cewnika (raz na
13 dni) s one wyjtkowo rzadkie. Zaczerwienienie ibl
wmiejscu przytwierdzenia cewnika wskazuje zreguy na
90
zbyt rzadk ich zmian. Przy niedostatecznej higienie zdarzaj si gronkowcowe infekcje wokolicy wkucia. Przy
zbyt przeduajcym si okresie infuzji insuliny wto samo
miejsce mog pojawi si zbliznowacenia.
Niewystarczajca kontrola glikemii. Przyczyny takiego
stanu rzeczy mog by podobne jak przy podawaniu insuliny za pomoc wstrzykni. S to zwykle bdy wdawkowaniu insuliny iwstylu ycia lub dodatkowa choroba.
Szczeglnym problemem jest reakcja psychologiczna
pacjenta, ktry na pocztku dobrze akceptuje pomp, ale
po upywie pewnego czasu zaczyna odnosi si do niej
wrogo jako do maszyny, ktra stale przypomina mu
ochorobie. Potrzebne jest wtedy zwikszenie opieki psychologicznej iedukacyjnej.
Akceptowanie pompy. Pacjenci mog le akceptowa
pompy take zpowodw kosmetycznych oraz zpowodu
niewygody, zwaszcza przy kpieli lub przy pywaniu. Niektrzy pacjenci donosz, e pompa przeszkadza im wczasie snu iwyciu seksualnym. Mona wtedy doradzi, e
pomp mona zdj na 1 h bez istotnej szkody lub te zastpi jej dziaanie na kilka godzin wstrzykniciem insuliny.
Wydaje si, e podskrny wlew insuliny pomp zewntrzn moe wwarunkach szpitalnych niemal normalizowa wartoci glikemii uchorych na cukrzyc, aprzy
leczeniu ambulatoryjnym znacznie poprawia dobowy
profil glikemii. Ten cel mona osign tylko wwczas,
gdy towarzyszy mu zdyscyplinowana samokontrola stenia glukozy we krwi iwmoczu. Mona przypuszcza, e
osigana wten sposb poprawa dobowego profilu glikemii
iinnych wskanikw metabolicznych moe przyczyni si
co najmniej do opnienia powstania pnych powika
cukrzycy.
Koszty. Coraz wiksza doskonao techniczna icoraz wiksza skuteczno leczenia osobistymi pompami
(wygoda, moliwo prowadzenia bardziej swobodnego
trybu ycia, lepsza tolerancja zmian waktywnoci iodywianiu, lepsze rokowanie wprewencji powika cukrzycy iwciy) zachcaj do ich czstszego stosowania.
Gwn obecnie barier w tym wzgldzie s zarwno
koszty samej pompy, jak ikoszty jej eksploatacji. Bariery
kliniczne iorganizacyjne maj mniejsze znaczenie. Ztego
wzgldu leczenie osobistymi pompami insulinowymi nie
jest jeszcze oczekiwan alternatyw taszej, czynnociowej insulinoterapii za pomoc wielokrotnych wstrzykni,
zwaszcza e wyniki leczenia s zblione.
Oprcz pomp zewntrznych bada si te przydatno
rnych pomp wszczepialnych, np. do jamy otrzewnej,
reagujcych na sygna radiowy lub dziaajcych wautomatycznym sprzeniu z czujnikami glikemii. Ten typ
pomp jest obecnie przedmiotem bada dowiadczalnych.
Wyniki uzyskane wgrupie liczcej ponad 600 przypadkw
s zachcajce do dalszych bada (14, 15).

SZTUCZNA TRZUSTKA NIE POKONANE

TRUDNOCI TECHNICZNE
Mianem sztucznej trzustki okreli mona instrument,
wktrym wszczepione urzdzenie mierzce stenie glukozy wkrwi, czyli glikemii, reguluje funkcje urzdzenia podajcego insulin. Sztuczna trzustka dziaa wic
wukadzie zamknitym, podajc insulin do krwi wsposb proporcjonalny do sygnaw pyncych ze spronego
zpomp sensora glikemii wedug odpowiednio wybranego
przez lekarza algorytmu. Do gwnych trudnoci wuzyskaniu wszczepialnej sztucznej trzustki nale zawodno
wfunkcji sensorw glikemii izmienno organizmu wzapotrzebowaniu na insulin, ktrej nie mog przezwyciy obecnie proponowane algorytmy dziaania osobistych
pomp oukadzie zamknitym. Trwaj cigle prace nad rozwizaniem tych problemw.
PIMIENNICTWO
1. Bode BW i wsp.: Diabetes management in the new
millennium using insulin pump therapy. Diabetes/Metabolism Res. and Rev. 2002, 18 (supl. 1), 514-520.
2. Bie I: Insulinoterapia przy zastosowaniu osobistych
pomp insulinowych. Terapia, 2003, 1, 132.
3. Obole BW, Tamborlane WV, Davidson PC: Insulin
pump therapy in the 21st century. Strategies for successful use in adult, adolescents and children with diabetes. Postgrad. Med., 2002, 11, 5.
4. Hirsch IB, Practical pearls in insulin pump therapy,
Diabetes Technol Ther, 12, 2010, S23.
5. Alsaleh FM, Smith FJ, Keady S, Taylor KM, Insulin
pumps: from inception to the present and forward future,
Journal Clin Pharmacy and Therapeutics, 2010, 35, 127.
6. Bolderman KM, Putting your patients on the pump.

ADA, 2002, str. 1-91.
7. Colquitt JL, Green C, Sidhu MK, iwsp.: Clinical and
cost-effectiveness of continuous subcutaneous insulin
infusion for diabetes. HTA, 2004, 43.
8. Disorders, Am. Diab. Association, Alexandria V,
2014, rozdz. Sheer JL, Tamborlane WV, Insulin Pump
Therapy: Artificial Pancreas.
9. Umpierrez GE (red.), Therapy of Diabetes Mellitus
and Related.
10. Grunberger G, Bailey TS, Cohen AI iwsp.: AACE Insulin Pump management Task Force, Consensus Panel on
insulin pump management, Endocr Pract, 16, 2010, 746.
11. Dace L, Trenze and Iri B, Hirsch, Insulin pumps,
rozdz. wDeFronzo R, Ferranini E, Zimmet P, Alberti KGMM (red.), International Textbook of Diabetes
Mellitus, Wiley-Blackwell, Oxford, 2015.
12. de Bock M, Gunn AJ, Holt JA iwsp., Impact of insulin
pumps on glycemic control in apump nave pediatric
regional population, Journal Pediatrics Child Health,
2012, 48, 247.
13. Bergenstal RM, Klonoff DC, Garg SK i wsp.,
Threshold Based Insulin Pump Interruption for Reduction of Hypoglycemia, NEJM, 369, 2013, 224.
14. Choudhary P, Shin J, Wang Y, iwsp. Insulin pump therapy with automated insulin suspension in response to
hypoglycemia: reduction in nocturnal hypoglycemia
in those at greatest risk. Diabetes Care 2011, 34, 2023.
15. Gaglia JL, Shapiro AM, Weir GC: Islet transplantation: progress and challenge. Arch Med Res. 2005, 36,
273-280.
16. Steil GM, Rebrin K, Closed-loop insulin delivery
what lies between where we are and where we are going? Expert Opin Drug Deliv., 2005, 2, 353-362.
BEHAWIORALNE WARUNKI LECZENIA OSOBISTYMI POMPAMI INSULINOWYMI

Decyzj opodjciu leczenia za pomoc cigego podskrnego wlewu insuliny, dokonywanego pomp osobist,
podejmuje si na podstawie analizy patofizjologicznych wskaza oraz take cech klinicznych ibehawioralnych
pacjenta.
Cechy behawioralne pacjenta potrzebne do pozytywnej decyzji mog by nastpujce:
umiejtno izgoda na wykonywanie co najmniej 4 samokontrolnych oznacze glikemii dziennie iumiejtno
odpowiedniego regulowania bolusw insuliny podawanych pomp,
stabilno psychiczna, przewidywalne, odpowiedzialne zachowanie wrnych okolicznociach stylu ycia,
pracy, dodatkowych chorb odpowiednia edukacja terapeutyczna imotywacyjna,
umiejtno izgoda na uwzgldnianie wartoci kalorycznej ijakociowego komponowania skadu posikw
wrelacji do regulowania dziaania pompy,
moliwo izgoda na czstsze wizyty ulekarza istay kontakt telefoniczny zorodkiem nadzorujcym leczenie.

91
ZASADA PATIENT-CENTERED CARE

W INSULINOTERAPII CUKRZYCY
THE PRINCIPLE OF PATIENT-CENTERED CARE IN DIABETES MELLITUS
INSULINTHERAPY
PACJENT IZALECENIE STOSOWANIA
INSULINY
Poniej podano opini pacjenta (M.B., kobieta lat 31)
ojej emocjach wmomencie rozpoznania cukrzycy typu 1.
Lekarz powiedzia, i wtrybie nagym kieruje mnie do
szpitala, poniewa wkadej chwili mog zapa na piczk ketonow ina pewno zapadn, jeli go nie posucham.
Konieczne jest natychmiastowe podanie insuliny. Nie przerazi mnie bynajmniej, zmobilizowa tylko reszt si, ktre
jeszcze we mnie byy. Ocukrzycy wiedziaam tyle co nic.
Byam bardzo chuda, miaam wiele dolegliwoci, due
pragnienie, oddawaam due iloci moczu Oczywicie
zdawaam sobie spraw, e stan mojego zdrowia jest bardzo zy, ale wiedziaam te, e do tej choroby ido koniecznoci stosowania insuliny nie mog podchodzi biernie,
trzeba by niejako ponad t sytuacj. Ajest to najzupeniej
moliwe, poniewa czowiek skada si zczego wicej ni
trzustka, nerki ijeszcze kilku takich kawakw.
Rozpoczcie insulinoterapii jest zawsze wydarzeniem
oduym znaczeniu tak dla pacjenta jak ilekarza. Wymaga
nawizania umiejtnej komunikacji iempatii oraz oywienia
nadziei na uzyskanie dobrej jakoci leczenia iycia mimo
cukrzycy. Celowe jest take podanie pacjentowi pisanych
instrukcji dotyczcych jego udziau wstosowaniu insulinoterapii irealizacji duej liczby, czsto skomplikowanych,
zalece. Uwzgldni wnich naley wiele indywidualnych
cech choroby iycia pacjenta jak obecno chorb dodatkowych, powika, sprawno wzrokow iruchow, sytuacj
spoeczn iekonomiczn. Sprawy te s bardziej nasilone
wcukrzycy typu 1 kiedy decyzje oinsulinoterapii podejmuje
si szybko. Wcukrzycy typu 2 sytuacja jest inna, moliwe
jest take stopniowe wprowadzanie insulinoterapii (1, 2, 3).
ZNACZENIE EDUKACJI WBUDOWANIU

PARTNERSKICH DZIAA PACJENTA
Edukacja pacjenta zcukrzyc rozpoczynajcego insulinoterapi powinna obj (5, 6):
wyjanienie przyczyn koniecznoci stosowania insuliny,
wywiczenie prawidowego, samodzielnego podawania
insuliny,
podanie sposobu przystosowywania dawek insuliny do poziomw stenia glikemii, oznaczanych
samokontrolnie,
instrukcji dotyczcych ryzyka hipoglikemii, jej objaww oraz sposobu szybkiego zapobiegania,
wywiczenie oznaczania ketonw wmoczu lub wkrwi
ipodanie sposobw dziaania pacjenta wprzypadkach
ketonurii,
podanie objanie ozachowaniach pacjenta wprzypadkach dodatkowych chorb.
Dane zpowyszego zakresu mona przedstawi wformie tabeli (tab. 1).
Tab. 1. Zakres przygotowania pacjenta do insulinoterapii.

Tematy techniczne
Dziaanie penw, stosowanie igie,
Technika wstrzyknicia,
Rodzaje preparatw insuliny,
Algorytm insulinoterapii,
Hipoglikemia objawy,
Wskaniki dobrego wyrwnania cukrzycy: HbA1C, glikemia,
Stosowanie Ketostixu,
Zasady postpowania w chorobach dodatkowych,
Kierowanie pojazdem a cukrzyca,
Badanie okulistyczne,
Adresy internetowe dotyczce leczenia cukrzycy,
Informacja o Stowarzyszeniach Diabetykw RP.
92
Tematy kliniczne
Ryzyko, objawy i profilaktyka hipoglikemii,
Stosowanie glukagonu,
Opaska identyfikujca osob z cukrzyc,
Glukometry dziaanie,
Nakuwanie palcw samokontrolne, Cele, dokumentacja, algorytmy,
Przystosowywanie dawki insuliny do zmian w diecie, wysikach
fizycznych, stresach, po wypiciu alkoholu,
Zachowanie seksualne w cukrzycy,
Ryzyko stopy cukrzycowej,
Cia w cukrzycy t. 1,
Antykoncepcja.

Przykad znaczenia edukacji terapeutycznej: zaleno pomidzy poziomem edukacji

Ryc. osoby
1. Przykad
znaczenia edukacji
terapeutycznej:
pomidzy poziomem edukacji osoby z cukrzyc a poziomem kontroli
z cukrzyc
a poziomem
kontrolizaleno
metabolicznej.
metabolicznej.
100
pompa insulinowa
wielokrotne wstrzyknicia,
analogi insuliny,
pompy osobiste nakierowanie
na prawie normoglikemi
50
oddzielne ustalenie dawki podstawowej (insulinemia podstawowa)

i dawek posikowych insuliny,
stosowanie algorytmw
zmian dawek zalenych od
samokontroli glikemii
wielokrotne
wstrzyknicia
insuliny
"sztywna" dieta
i niezmienno
dawek insuliny
opieka
czona
czynnociowe leczenie
insulin
opieka diabetologiczna
Poziom edukacji osoby z cukrzyc
Ryc. 1.
pintensywne leczenie
insulin
konwencjonalna
insulinoterapia
opieka
podst.
0%
50%
100%
Odsetek osb z cukrzyc typu 1 osigajcych HbA1c < 7,5%
M. Berger, I. Mhlhauser i wsp.
Zakres skutecznoci indywidualnego wyboru metody

insulinoterapii wistotny sposb zaley od poziomu edukacji pacjentw. Wykazali to wduych, prospektywnych
badaniach M. Berger iI. Mlhauser ryc. 1.
Edukacja terapeutyczna pacjentw umoliwia racjonaln adaptacj dawkowania insuliny wykonywan wdomowych warunkach odpowiednio do stylu ycia.
Pacjenci zcukrzyc typu 1 najczciej stosuj dobow
(czn) dawk insuliny odpowiadajc 0,5-0,8 jednostek insuliny na 1 kg masy ciaa. Moe ona ulega zmianom na podstawie samokontroli glikemii iodpowiedniej wiedzy pacjenta.
Wskazane moe by powolne dochodzenie do takiej
dawki. Uosb zcukrzyc typu 1 rozpoczynajcych insulinoterapi bezpiecznie jest wprowadza na pocztek
dawk mniejsz od uznanej za optymaln, - np. 0,2-0,5
jednostek insuliny na 1 kg masy ciaa na dob. Nastpnie na zasadzie obserwacji dawk t przystosowuje si
do indywidualnych potrzeb pacjenta przez jej zwikszanie lub nawet okresowe zmniejszenie, (np. wokresie
remisji cukrzycy typu 1) - odpowiednio do potrzeby
osigania optymalnych celw leczenia. Dotyczy to insulinoterapii stosowanej wrnych algorytmach podawania insuliny.
Wcukrzycy typu 2 insulinoterapia jest wskazana jeli
skojarzone leczenie regulacj stylu ycia oraz doustnymi
lekami hipoglikemizujcymi (najczciej ju 2 lub 3-ma)

nie umoliwia osignicia celw leczenia (np. HbA1C < 7%).
S to przypadki cukrzycy typu 2 dugotrwaej iczsto powikanej lub zchorobami dodatkowymi. Insulinoterapi
rozpoczyna si od podania najczciej 1 raz na dob analogu opowolnym, bezszczytowym dziaaniu jak glargina,
detemir, insulina degludec, abasaglar lub peglispro.
Personalistyczne ujcie insulinoterapii
Zastosowanie leczenia odpowiednimi analogami insuliny ialgorytmami ich wstrzykiwania, ulepszonymi technologicznie pompami insulinowymi, z reguy wpywa
dodatnio na jako ycia pacjentw. Podobny efekt ma
umiejtna samokontrola glikemii ipartnerski udzia pacjentw wdecyzjach terapeutycznych. (10).
Zpowyej przedstawionych informacji iopinii wynika,
e cele imetody insulinoterapii naley indywidualizowa
czyli ujmowa personalistycznie (7, 8, 9).
Wedukacyjnym przygotowaniu pacjentw do takiego
ujcia insulinoterapii stosuje si wiele ocen iczynnoci,
ktre wykonuj pacjenci wwarunkach ich codziennego ycia jak: planowa samokontrola, profilaktyka hipoglikemii,
typowe zmiany wstylu ycia, dawkowanie insuliny. Osoby
zcukrzyc, ktre nabyy odpowiedni edukacj terapeutyczn mog same racjonalnie zmienia dawki insuliny
wwyznaczonym przez lekarza zakresie.

93
Przykadem potrzebnych dla optymalizacji insulinoterapii s umiejtnoci dotyczce zalenoci midzy diet
adawkowaniem insuliny. Pomocne wtym zakresie jest
wyliczanie przez pacjentw iloci wglowodanw wkolejnych posikach, np. wpostaci wymiennikw wglowodanowych. Najczciej 1 wymiennik (10 g wglowodanw)
podnosi glikemi o2-3 mmol/l.
Ten wpyw moe by usunity przez zwikszenie dawki
insuliny najczciej o1 jednostk na 1 dodatkowy wymiennik. Do przyblionej oceny potrzebnej liczby jednostek insuliny wproporcji do iloci spoywanych wglowodanw mona zastosowa obliczenie okrelane mianem
zasady 500. Wtym wyliczeniu dzieli si liczb 500 przez
liczb jednostek insuliny wdobowej dawce potrzebnej do
uzyskania optymalnego wyrwnania glikemii. Uzyskany
wynik zaokrgla si do najbliszej wartoci dziesitnej
np. pacjent otrzymuje 56 jednostek insuliny na dob, proporcja insuliny do wglowodanw wynosi 500 : 56 = 8,9.
Liczb t zaokrglamy do 10,0. Wskazuje ona orientacyjnie, e pacjent powinien stosowa 1 jednostk insuliny na
10 g wglowodanw.
Podobnie mona (wprzyblieniu) okreli indywidualn warto wskanika wraliwoci na insulin za pomoc
zasady 100. Pokazuje ona na ile obniy glikemi udanego
pacjenta 1 jednostka insuliny. Wtym celu dzieli si 100
przez liczb jednostek wdobowej dawce, np. 100 : 56 =
1,8. Oznacza to, e utego pacjenta 1 jednostka insuliny
moe obniy glikemi o1,8 mmol/l.
Posugujc si ocen kliniczn atake wynikami bada
laboratoryjnych, samokontrolnych oznacze glikemii oraz
take dodatkowymi wzorcami mona racjonalnie wprowadza indywidualnie uzasadnione zmiany wdawkowaniu
insuliny.
Kryteria oceny wyrwnania cukrzycy za pomoc insulinoterapii odnosz si zazwyczaj do wielkoci na
czczo (< 130 mg/dl) oraz uzyskiwanych w cigu dnia
(>70 i<160 mg/dl) oraz HbA1C (< 7%). Przy stosowaniu
oznacze samokontrolnych oraz systemu wielokrotnych
wstrzykni insuliny zmoliwoci odpowiedniego przystosowywania dawek pojawia si moliwo bardziej liberalnego odywiania istylu ycia. Wykazay to badania
DAFNE (Diabetes Allowing Free Diet and Exercise).
94
PIMIENNICTWO
1. International Diabetes Federation (IDF) (2011) International Charter of Rights and Responsabilities of People with Diabetes, http://www.idf.org(sites)default/
files/Charter of Rights-EN.pdf.
2. Tato J, Czech A, Bernas M, Szczeklik-Kumala Z,
Biernacka E, Socjologia cukrzycy, Wyd. Tow. Edukacji Terapeutycznej, Sekcja Spoeczna Pol. Tow. Diabetologicznego, Warszawa, 2013.
Wyd. Lek. PZWL, 2008.
4. International Diabetes Federation Task Force, Global
Guideline for Type 2 Diabetes, IDF, Bruksela 2008.
5. Cukrzyca Podrcznik Edukacji Terapeutycznej,
Wyd. Naukowe PWN, Warszawa, 2000.
6. Ellis D, Naar-King S, Templin T, iwsp.: Multisystemic therapy for adolescents with poorly controlled
type 1 diabetes: reduced diabetic ketoacidosis admissions and related costs over 24 month. Diabetes Care
2008, 31, 1746.
7. Umpierrez GE (red.), Therapy of Diabetes Mellitus
and Related Disorders, Am. Diab. Association, Alexandria, Virg, 2014, rozdz. Lawrence SPh, Insulin
Therapy in Type 2 Diabetes.
8. Hak , Stosowanie analogw insuliny polepsza jako ycia osb zcukrzyc, Medycyna Metaboliczna,
2012, 2013.
9. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB i wsp.: American Diabetes Association, European Association for
the Study of Diabetes. Management of hyperglycemia
in type 2 diabetes: apatient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association
(ADA) and the European Association for the Study of
Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012, 35, 1364.
10. Shah S, Zilov A, Malek R, i wsp.: Improvements in
quality of life associated with insulin analogue therapies in people with type 2 diabetes: results from the
Alchieve observational study, Diabetes Res Clin Pract, 2011, 94(3): 364.

IV.
NAGLCE OKOLICZNOCI
W INSULINOTERAPII
INSULINTHERAPY IN DIABETIC
EMERGENCY CLINICAL SYNDROMES
Istnieje wiele klinicznych i rodowiskowych okolicznoci, ktre stwarzaj konieczno specjalnego ratowniczego
stosowania insulinoterapii. Maj one rny charakter zawsze cz si z zastosowaniem specjalnych sposobw i algorytmw stosowania insuliny.
Problematyk powysz przedstawiono w czci IV.
INSULINOTERAPIA WSTANACH OSTREGO

NIEDOBORU INSULINY HOSPITALIZACJA ZPOWODU
KWASICY KETONOWEJ, OSTREGO ZESPOU
HIPEROSMOLARNEGO LUB KWASICY MLECZANOWEJ
INSULINTHERAPY FOR THE ACUTE INSULIN DEFICIENCY STATES
HOSPITALIZATION DUE TO KETOTIC ACIDOSIS, ACUTE HYPEROSMOLAR
SYNDROME OR LACTIC ACIDOSIS
Zasady hospitalizacji zpowodu nie osigania przez pacjenta stosujcego insulin lub jej analogi podanych kryteriw wyrwnania cukrzycy zale od wielu indywidualnych warunkw iokolicznoci jak np. stopie dostpnoci
do konsultacji specjalistycznych, do edukacji medycznej, do
prozdrowotnych okolicznoci spoecznych iorganizacyjnych.
Niedostateczne kontrolowanie cukrzycy powinno by
wskazaniem do hospitalizacji, zwaszcza jeli pojawia si
ryzyko wystpienia kwasicy ketonowej, zespou hipermolalnego lub ostrych objaww innych powika.
Typowe zmiany wleczeniu osb zcukrzyc hospitalizowanych zpowodu niewyrwnania cukrzycy podano wtab.
1 (1, 2, 3, 4).
INSULINOTERAPIA WPROGRAMIE LECZENIA KWASICY

KETONOWEJ (ODDZIA INTENSYWNEJ TERAPII)
Ostro powstajcy niedobr insuliny cznie zzaburzeniami zwikszajcymi tkankow insulinooporno powoduje
narastajce zwikszenie si glukoneogenezy oraz zmniejszenie asymilacji glukozy wtkankach, przede wszystkim
wwtrobie iminiach. Powstaje szybko narastajca hiperglikemia, ktra wywouje diurez osmotyczn, glukozuri
iketonuri. Wwyniku tych zaburze organizm traci energi,
wod ielektrolity K+, Na+, Mg2+, fosforany powstaje ostry zesp odwodnienia dyselektrolitemia. Jednoczenie intensywnemu nasileniu ulega lipoliza. Zwiksza
Tab. 1. Typowe zmiany w leczeniu podczas hospitalizacji z powodu niedostatecznej kontroli cukrzycy.
Rodzaj dotychczas stosowanego leczenia
Cukrzyca typu 2 leczona modyfikacj stylu
ycia hospitalizacje zdarzaj si rzadko
Cukrzyca typu 2 leczona doustnymi lekami
hipoglikemizujcymi
Cukrzyca typu 2 leczona insulin
Cukrzyca typu 1
96
Zmiany podczas hospitalizacji w leczeniu Zmiany podczas hospitalizacji w leczeniu

z powodu hipoglikemii
z powodu hiperglikemii
Kontrola planu ywienia,
Rozpoczcie leczenia doustnymi lekami
hipoglikemizujcymi lub insulin,
edukacja
edukacja
Zmniejszenie dawek lekw, zmiana lekw
Leczenie skojarzone lekami z rnych grup
betacytopowych na leki zwikszajce
doustnych lekw przeciwcukrzycowych,
wraliwo na insulin metformina,
zwaszcza zwikszajcymi wraliwo
tiazolidinediony lub akarboza,
na insulin, oraz insulin o przeduonym
dziaaniu (wchanianiu) lub bezszczytowymi
edukacja
analogami insuliny
Zmniejszenie dawek, nowy bardziej
Intensyfikacja insulinoterapii, nowy algorytm
fizjologiczny algorytm insulinoterapii,
i preparaty, lepsza synchronizacja posikw
zastosowanie bezszczytowych analogw
i profilu dziaania podawanych preparatw
insuliny,
insuliny, leczenie analogami insuliny
oraz lekami doustnymi zwikszajcymi
edukacja
wraliwo na insulin, inkretynomimetyki,
edukacja
indywidualne dostosowanie algorytmu
indywidualne dostosowanie algorytmu
insulinoterapii, analogi insuliny szybkie
insulinoterapii, analogi insuliny szybkie
ibezszczytowe
ibezszczytowe,
osobiste pompy insulinowe
Tab. 2. Orientacyjny wybr dawki insuliny i sposobu leczenia chorych na cukrzyc typu 1 wieo rozpoznan z ketonuri
Glikemia
w mg/dl
Odwodnienie
Ketonuria
250 - 350
Wielko pocztkowej
dawki insuliny
szybkodziaajcej
wj.m./kg masy ciaa
Podskrnie - 0,20
350 - 450
++
++
0,20 - 0,25
> 450
+++
+++
Infuzja doylna 0,1 jm/kg

masy ciaa/godz
Wielko nastpnych dawek insuliny

przy glikemii w 2 godz. po podaniu
dawki pocztkowej
mniejszej o 30%
wikszej
taka sama
wiksza
taka sama lub
mniejsza
wiksza
indywidualnie dobierane dawkowanie
Miejsce
leczenia
Szpital
szpital, oddzia
intensywnej opieki
R
oddzia intensywnej
opieki R
Tab. 3. Algorytm postpowania w kwasicy i piczce ketonowej

Insulina w roztworze
Doroli:
doylnie:
- wlew cigy
- czste mae dawki
dominiowo
A. Leczenie insulin
Czas (h)
1
2
4 jm.
8 jm.
4-6 jm./h
4 jm. co 15 minut
12-16 jm.
Dzieci:
doylnie: - wlew cigy
0,1 jm./kg mc./h
dominiowo
0,25 jm./kg/mc.
8 jm.
8 jm.
8 jm.
8 jm.
0,1 jm./kg mc.
0,1 jm./kg mc.
0,1 jm./kg mc.
0,1 jm./kg mc.
B. Wyrwnanie niedoborw wody i elektrolitw

W przecitnych przypadkach piczki ketonowej niedobr wody okrela si na 4-6 l, sodu na 7-10 mmol/kg mc., chloru na 5-7 mmol/kg mc.,
potasu na 3-5 mmol/kg mc.
Pyny wyrwnawcze
Czas (h)
ielektrolity
1
2
3
4
nastpne
0,9% roztwr NaCl
Potas (K)
1,5l
1,0 l
1,0 l
1,0 l
2 l w cigu 8 h
20 mmol/h
Oznaczanie stenia elektrolitw we krwi co 2 h i modyfikacje szybkoci ich podawania

Podawanie potasu
Przy kaliemii < 3 mmol/l zwikszy prdko wlewu K+ do 39 mmol/h (3,0 g KCl)
Przy kaliemii 3-4 mmol/l zwikszy prdko wlewu K+ do 26 mmol/h (2,0 g KCl)
Przy kaliemii 5-6 mmol/l zmniejszy prdko wlewu K+ do 13 mmol/h (1,0 g KCl)
Przy kaliemii > 6 mmol/l wstrzyma wlew K+
C. Wyrwnywanie zaburze rwnowagi kwasowo-zasadowej
Jeli pH krwi jest mniejsze ni 7,0 naley poda doylnie 50-100 mmol HCO3- (tj. 50-100 ml 8,4% NaHCO3).
Dawke t naley powtarza w odstpach 30-minutowych, a pH krwi osignie warto 7,0.
D. Czynnoci dodatkowe
odsysanie zalegajcej treci odkowej
tlenoterapia
terapia antybiotykami
podanie heparyny
1. Doylne podawanie insuliny
Cigy wlew roztworu* insuliny za pomoc pompy infuzyjnej z przecitn szybkoci 0,1 jm./kg mc./h (metoda z wyboru)
2. Dominiowe podawanie insuliny (w sytuacjach koniecznych)
Dawka wstpna 12-16 jm.
Nastpne dawki po 8 jm. co 1 h
Wynik leczenia insulin kontroluje si co 1-2 h. W przypadku jego nieskutecznoci naley zwikszy szybko wlewu, a do uzyskania
wystarczajcego zmniejszenia glikemii. Gdy glikemia osignie warto 11,1 mmol/l (200 mg/dl), mona zmieni sposb podawania insuliny
na wstrzyknicia podskrne.
97
si stenie wolnych kwasw tuszczowych we krwi iich

przemiana do cia ketonowych (3-hydroksymalan iacetooctan). Ketony dziaaj jak do silne kwasy, powoduj kwasic metaboliczn, wyraajc si kwasicznym oddechem
Kusmaula. Rozpoznanie ustala si na podstawie obecnoci
odpowiednich objaww klinicznych, badania klinicznego,
fizycznego ibada laboratoryjnych cznie. Naley j odrni od chwilowego iprzejciowego podwyszenia glikemii do wartoci 250 mg/dl (13,9 mmol/l) bez klinicznych
ilaboratoryjnych objaww ketonowej kwasicy. Kwasic
ketonow rozpoznaje si przy pH krwi < 7,3 oraz steniu
dwuwglanw < 15 mmol/l przy hiperglikemii > 250 mg/
dl (13,9 mmol/l), podwyszonym steniu cia ketonowych
wkrwi iich obecnoci wmoczu iwwydychanym przez
pacjenta powietrzu oraz odpowiednich objawach klinicznych (6).
Tego rodzaju rozpoznanie jest bezwzgldnym wskazaniem do natychmiastowej hospitalizacji woddziale intensywnej terapii. Jeszcze przed hospitalizacj np. wczasie transportu naley poda infuzj 0,9% roztworu NaCl
doylnie.
Natychmiastowa insulinoterapia oraz podawanie wody
ielektrolitw wkwasicy ketonowej.
Algorytm postpowania przedstawiono wtabelach 2 i3
(5, 6)
Podawanie wodorowglanu sodu.
Wrd diabetologw istnieje zgodno, e wprzecitnie
cikich przypadkach piczki ketonowej, tj. gdy pH przekracza 7,0, stosowanie wodorowglanu sodu (NaHCO3)
jest przeciwwskazane. Wodorowglan naley poda tylko
wcikiej kwasicy, gdy pH jest mniejsze ni 7,0 i/lub zasb zasad mniejszy ni 5 mmol/l. Cika kwasica grozi
bowiem wystpieniem zaburze ze strony ukadu sercowo-naczyniowego, mzgu, nerek, atake zwiksza skonno do obrzku puc wczasie leczenia wyrwnujcego
niedobr pynw. Wodorowglan podaje si wdawkach po
50-100 mmol/l wpostaci 8,4% roztworu. Po okoo 30 min
od zakoczenia wlewu naley powtrzy oznaczenie pH.
Gdy nadal jest ono mniejsze ni 7,0, podaje si nastpne
porcje roztworu, a pH krwi osignie podan warto 7,0.
Tak ostrone stosowanie wodorowglanw spowodowane jest obaw przed rozwojem zasadowicy, poniewa wraz zpodaniem insuliny ipynw ustrj zaczyna
regenerowa NaHCO3 zprzemiany ketokwasw wcyklu
kwasw trjkarboksylowych. Zasadowicy sprzyja take
przeduone utrzymywanie si hiperwentylacji.
Do najwaniejszych nastpstw zasadowicy naley
zaliczy:
ostre nasilenie hipokaliemii ihipofosfatemii,
zmniejszenie przepywu mzgowego,
zmniejszenie pozytywnego wpywu kwasicy na krzyw
dysocjacji oksyhemoglobiny.
Ryzyko hipofosfatemii.
98
Hipofosfatemia zwykle nie daje objaww idlatego rutynowe stosowanie fosforanw nie jest zalecane. Powane powikania spowodowane hipofasfatemi wystpuj
dopiero wtedy, gdy stenie fosforu zmniejszy si poniej 0,32 mmol/l (1 mg/dl). Wtakich przypadkach naley
wcigu 24 godz. uzupeni 25-50% niedoboru, podajc
fosforan potasu zszybkoci 1,5-2,5 mmol/godz. Ilo
podawanych fosforanw powinna by regulowana wzalenoci od stenia fosforanu iwapnia wsurowicy krwi.
Fosforany zmniejszaj bowiem stenie wapnia zjonizowanego wkrwi.
Wtrakcie rozwoju kwasicy ketonowej dochodzi take
do niedoboru magnezu, lecz jest on niewielki oraz rzadko
powizany zwystpieniem objaww inormalizuje si sam,
gdy pacjenta zaczyna si ywi doustnie.
Po uzyskaniu wyrwnania metabolicznego potrzebne
jest zawsze, indywidualnie wkadym przypadku, ustalenie
przyczyny kwasicy wcelu profilaktyki nawrotu oraz odpowiednie zmodyfikowanie leczenia na okres poszpitalny
(7, 8).
Ketonuria - dziaania pacjenta
Przy istnieniu niewyrwnania cukrzycy zketonuri poyteczne mog by zasady samokontrolnego ratownictwa
wtym gronym prognostycznie stanie.
RATOWNICTWO WKETOZIE
oznaczanie acetonu, glukozurii iglikemii co 2-3 godz.,
samoocena przyczyn,
odpowiednie dostrzyknicie insuliny szybkiej wproporcji do glikemii pod kontrol glukometrycznego
(domowego) oznaczenia glikemii, wypicie dodatkowej
iloci wody,
powiadomienie osb drugich ostanie kryzysowym,
infolinia,
natychmiastowa porada lekarska,
konieczno hospitalizacji - oddzia R.
INSULINOTERAPIA WPROGRAMIE LECZENIA
CUKRZYCOWEGO ZESPOU HIPERMOLARNEGO
Cukrzycowy zesp hipermolarny dotyczy z reguy
osb zcukrzyc typu 2: stanowi zesp ostrych zaburze
metabolicznych zoony ze znacznej, narastajcej hiperglikemii, odwodnienia hipermolarnego iczsto ostrej pozanerkowej niewydolnoci nerek. Do tych zaburze moe
doczy si umiarkowana, czsto wyrwnana kwasica
i niewielkie zwikszenie stenia ketonw we krwi ze
ladami ketonurii. Do kwasicy moe przyczyni si take
zwikszenie stenia kwasu mlekowego we krwi wicej
ni 2,0 mmol/l.
Kliniczne zaburzenia obejmuj dugotrwajc hiperglikemi wiksz od 300 mg/dl (16,67 mmol/l). Odwodnienie hiperosmotyczne, stenie sodu >150 mmol/l,

podwyszona osmolarno osocza > 320 mOsm/l oraz

spadek cinienia ttniczego. Stwierdza si czsto klasyczne
objawy niekontrolowanej cukrzycy chudnicie, polidypsj ipoliuri. Stwierdzenie objaww cukrzycowego zespou hiperglikemiczno-hipermolarnego jest wskazaniem
do natychmiastowej hospitalizacji woddziale intensywnej
opieki wcelu podjcia intensywnego leczenia. Zesp ten
czsto dotyczy osb starszych, ze wspistniejcymi innymi chorobami ipodwyszonym ryzykiem miertelnoci.
Jego przyczyn s zaniedbania wleczeniu iczsto inne
doczajce si do cukrzycy ostre choroby, takie jak: ostre
infekcje, uraz, zawa serca, udar mzgu, leki diabetogenne
(np. sterydy wwikszych dawkach). Leczenie powinno
by szybkie, intensywne icigle monitorowane oraz wieloskadnikowe dotyczce take innych przewlekych
chorb, ktre moe mie osoba ztym ostrym zespoem
(9, 10, 11).
Leczenie zespou hipermolarnego ma zoony charakter. pacjenci powinni by hospitalizowani na oddziale
intensywnej terapii. Plan leczenia obejmuje doyln insulinoterapi ukierunkowan na normalizacj glikemii,
podawanie hipomolarnych pynw (np. 0,45% NaCl) oraz
chlorku potasu, atake czsto wspistniejce dodatkowe
choroby.
Plan postpowania przedstawia tab. 4 (5, 6, 12, 13).
INSULINOTERAPIA WPROGRAMIE LECZENIA KWASICY
MLECZANOWEJ UOSB ZCUKRZYC
Mianem kwasicy mleczanowej okrela si zesp,
ktry pod wzgldem biochemicznym jest kwasic metaboliczn spowodowan nagromadzeniem si mleczanu
we krwi wiloci wikszej ni 5 mmol/l oraz obnieniem
pH poniej 7,35. Stan ten czy si zazwyczaj zklinicznymi objawami kwasicy metabolicznej, ktre doczaj
si do objaww choroby podstawowej, powodujcej zaburzenia whomeostazie mleczanu. Pojawi si on moe
take jako powikanie wprzebiegu niektrych zatru lub
Tab. 4. Rekomendacje postpowania w cukrzycowym zespole hipermolarnym u osb hospitalizowanych na oddziaach intensywnej terapii.
Postpowanie w cigu pierwszych 1-2 h
Podaje si doylnie insulin szybkodziaajc w roztworze, wedug takich samych zasad jak w piczce ketonowej.
Co godzin od momentu rozpoczcia podawania insuliny naley oznacza glikemi.
Insulina
0,45% NaCl
Jony potasowe
Inne zaburzenia
1. Postpowanie natychmiastowe: 1-2 h
Podawanie maych dawek
insuliny doylnie, wg zasad jak
wpiczce ketonowej.
Podanie 2 l hipotonicznego
(0,45%) roztworu NaCl wcigu
2 h.
Podanie KCl we wlewie

zszybkoci 20 mmol/h od
pocztku leczenia
Oznaczanie glikemii co 1 h od
chwili rozpoczcia podawania
insuliny
Monitorowanie orodkowego
cinienia ylnego (OC)
Oznaczanie stenia jonw

potasowych wsurowicy co 2 h
Wprzypadku obnionego
OC wlew 0,9% NaCl, a OC
podwyszy si do wartoci
0,68-0,88 kPa (70-90 mm H2O)
Rozpoznawanie przyczyny
wywoujcej piczk
Leczenie swoiste i przyczynowe
Wskazane oznaczenie mleczanu
we krwi
2. Postpowanie dalsze: 3-24 h

Dalsze podawanie insuliny
doylnie, co najmniej do chwili
gdy glikemia zmniejszy si do
14 mmol/l (250 mg/dl)
Zmiana sposobu podawania
insuliny: 8-12 j. dominiowo
co 4-6 h
Kontynuacja wlewu
hipotonicznego roztworu NaCl,
szybko podawania zgodnie
zOCZ
Zmiana na 5% roztwr glukozy
w momencie, gdy glikemia
zmniejszy si do 14 mmol/l
(250 mg/dl)
Podawanie KCl we wlewie

kroplowym z szybkoci
20 mmol/h, jeeli wytwarzanie
moczu jest wystarczajce
Naley rozway leczenie maymi

dawkami heparyny
Moe by konieczne podanie

wikszej iloci jonw
potasowych
3. Postpowanie po ustpieniu ostrych objaww

Insulina w indywidualnie
Dalsze uzupenianie wody
Podawanie jonw potasowych
Ocena moliwoci leczenia diet
doustnie przez 5-7 dni
i pochodnymi sulfonylomocznika
dobranym algorytmie
ielektrolitw
* Roztwr insuliny zawierajcy 5 jm. w 1 ml przyrzdza si, mieszajc w strzykawce: 0,5 ml (50 jm.) insuliny, 1 ml 20% albuminy i 8,5 ml
0,9% NaCl. Jeli nie dysponuje si albumin, mona uy roztworu o skadzie 0,5 ml (50 jm.) insuliny i 9,5 ml 0,9% NaCl, ale ukad pompy
infuzyjnej, przed podczeniem do yy chorego, naley dwukrotnie wypeni roztworem insuliny.
99
te jako uboczne dziaanie niektrych lekw. Podanie

wskanika zapadalnoci na kwasic mleczanow nie
wydaje si obecnie moliwe. Mona jednak stwierdzi,
e poniewa wwielu orodkach nie zawsze s moliwoci klinicznego ibiochemicznego rozpoznania tego
zespou, liczba rejestrowanych przypadkw jest niewspmiernie maa do liczby przypadkw zdarzajcych
si wrzeczywistoci.
Pod wzgldem patogenezy wyrnia si dwa typy
kwasicy mleczanowej: typ Aityp B. Do typu Anale
te zespoy kwasicy mleczanowej, ktrych przyczyn jest
nadmierne wytwarzanie mleczanu spowodowane niedotlenowaniem krwi ttniczej iniedotlenieniem tkanek. Typ
B kwasicy mleczanowej powodowany jest zarwno przez
hipoksj, jak iinne czynniki.
Wzr praktyczny postpowania.
Leczenie kwasicy mleczanowej musi zawsze mie charakter intensywny, odbywa si powinno woddziaach
intensywnej opieki medycznej pod nadzorem zespou,
wktrego skad wchodzi diabetolog (5, 6).
Obejmuje ono:
usuwanie przyczyn hiperlaktacydemii a wic przede wszystkim usuwanie hipoksji tkankowej, leczenie
ewentualnych zatru powodujcych zwikszenie stenia kwasu mlekowego,
leczenie cukrzycy wg algorytmu dla cukrzycowej
kwasicy ketonowej lub te odpowiednio do obrazu klinicznego cukrzycowego zespou hiperglikemicznego,
hipermolarnego.
Obecno kwasicy mleczanowej zwykle wymaga leczenia dwuwglanami lub wprzypadku niewydolnoci
nerek hemodializy.
Do uzyskaniu kontroli metabolicznej zawsze przydatne
s infuzje insuliny zglukoz (GIK).
Powstawanie ostrych zaburze metabolicznych wpostaci ketozy ipiczki ketonowej, cukrzycowego zespou
hipermolarnego atake kwasicy mleczanowej jest najczciej wynikiem zaniedba wleczeniu lub te spnieniem
decyzji ozmianie leczenia, zwaszcza zakresie insulinoterapii potrzebnej ze wzgldu na zadziaanie ostrej choroby
dodatkowej zwikszajcej zapotrzebowanie na insulin.
Wleczeniu tych chorych obowizuj zasady intensywnego nadzoru wodpowiednich oddziaach. Rokowanie jest
bowiem zawsze obcione duym zagroeniem dla ycia.
Konieczne jest natychmiastowe odpowiednio zorganizowane leczenie.
100
PIMIENNICTWO
1. Wierusz-Wysocka B, Zozuliska-Zilkiewicz D,
Postpowanie w stanach naglcych i szczeglnych
wcukrzycy, Via Medica, Gdask, 2009.
2. Umpierrez GE, Kitabchi AE, Diabetic ketoacidosis:
risk factors and management strategies. Treat Endocrinol 2003, 2, 95.
3. Rewers A, Current concepts and controversies in prevention and treatment of diabetic ketoacidosis in children. Curr Diabetes Rep 2012, 12, 524.
4. Malone ML, Gennis V, Goodwin JS, Characteristics of
diabetic ketoacidosis in older versus younger adults. J
Am Geriatr Soc 1992. 40, 1100-1104.
5. Umpierrez GE, (red.), Therapy of Diabetes and Related Disorders, American Diabetes Association, Alexandria, V, USA, 2014.
Wyd. Lekarskie, Warszawa 2008.
7. Miller DW, Slovis CM, Hypophosphatemia in the
emergency department therapeutics. Am J Emerg Med
2000, 18, 457.
8. Shen T, Braude S, Changes in serum phosphate during
treatment of diabetic ketoacidosis: predictive significance of severity of acidosis on presentation. Int Med
J 2012, 42, 1347.
9. Umpierrez GE, Murphy MB, Kitabchi AE, Diabetic
ketoacidosis and hyper glycemic hyperosmolar syndrome. Diabeyes Spectrum 2002, 15, 28-36.
10. Cruz-Caudillo JC, Sabatini S, Diabetic hyperosmolar
syndrome, Nephron 1995, 69, 201.
11. Bhowmick SK, Levens KL, Rettig KR, Hyperosmolar
hyperglycemic crisis: an acute life-threatening event in
children and adolescents with type 2 diabetes mellitus.
Endocr Pract 2005, 11, 23.
12. Fourtner SH, Weinzimer SA, Levitt Katz LE, Hyperglycemic hyperosmolar non-ketotic syndrome in children
with type 2 diabetes. Pediatr Diabetes 2005, 6, 129.
13. Fadini GP, de Kreutzenberg SV, Rigato M, iwsp.: Characteristics and outcomes of the hyperglycemic hyperosmolar non-ketotic syndrome in acohort of 51 consecutive cases at asingle center. Diabetes Res Clin Pract
2011, 94, 172.

INSULINOTERAPIA W OKRESIE
OKOOOPERACYJNYM LUB W PRZYPADKACH
WYBRANYCH, DODATKOWYCH CHORB
INSULINTHERAPY IN THE PERI-OPERATIVE PERIOD AND FOR SELECTED
DISEASES, ADDITIONAL TO DIABETES MELLITUS
Istnieje wiele specjalnych klinicznych sytuacji, ktre
powoduj konieczno zmian winsulinoterapii cukrzycy
(1, 2, 3, 4).
Poniej wymieniono ich przykady:
zabieg operacyjny,
ostra infekcja, posocznica,
stosowanie glukokortykoidw,
stany pourazowe,
ostre zaburzenia odkowo-jelitowe,
stany wstrzsowe,
niewydolno nerek,
niewydolno wtroby,
niewydolno serca,
nowotwr zoliwy szczeglnie zprzerzutami,
niedokrwistoci.
Metaboliczne zaburzenia wcukrzycy wynikajce zdodatkowych chorb lub procedur medycznych wymagaj
zreguy specjalnego ujcia insulinoterapii tak woddziaach
intensywnej opieki jak iwinnych jednostkach szpitalnych
lub ambulatoryjnych. Konieczne jest prowadzenie wnikliwej obserwacji wskanikw zaburze metabolicznych. Czsto wskazane jest modyfikowanie diety oraz insulinoterapii
zwykorzystaniem doylnego podawania insuliny lub szybkich analogw. Wymaga to indywidualnych decyzji oraz
cisego nadzoru wcelu uniknicia bdw (5, 6).
Okolicznoci powysze czsto wymagaj zmian winsulinoterapii lub okresowego zastosowania insuliny, np.
wcukrzycy uprzednio leczonej lekami doustnymi (7).
Wtakich przypadkach wskazane jest wprowadzenie protokou wielorazowej, wcigu dnia inocy kontroli glikemii
wzestawieniu zzapisem rodzaju isposobem podawania
insuliny (8).
Uzyskuje si wten sposb podstaw do zmian winsulinoterapii majcych na celu osignicie wyrwnania
cukrzycy.
Insulinoterapia azabiegi chirurgiczne
Szczeglne zmiany w insulinoterapii s potrzebne
wokresie okoooperacyjnym (9, 10, 11).
Mona wtym zakresie stosowa nastpujce zalecenia

(6, 10, 11):
Okres przedoperacyjny
Ocena skutecznoci leczenia cukrzycy przed przyjciem do szpitala wcelu wykonania planowej operacji
- wprzypadkach niedostatecznej skutecznoci wskazana jest jeli to moliwe jej poprawa jeszcze przed
przyjciem do szpitala;
W dniach bezporednio poprzedzajcych operacj
wskazane jest utrzymanie diety cukrzycowej iskutecznego leczenia farmakologicznego. Wprzypadkach
operacji zpowodu chorb ukadu pokarmowego moe
by potrzebne indywidualne ustalenie diety idoylne
podawanie skadnikw ywieniowych - np. biaka (osocze) lub tuszczw (Intralipid);
Operacj powinien poprzedzi 6-godzinny okres
wstrzymywania si od spoywania posikw staych
i2 godzinny okres bez wypijania pynw;
Wdniu operacji wprowadza si kontrol stenia glukozy we krwi woniczkowej co 1 godz;
Odpowiednio do potrzeb stosuje si roztwr insuliny
lub glukozy, insuliny ipotasu winfuzji (GIK) wcelu
uniknicia zarwno hiperglikemii jak ihipoglikemii;
Zaprzestaje si podawa doustne leki przeciwcukrzycowe wdniu poprzedzajcym iwdniu operacji.
Wprzypadku mniejszych operacji
Zmniejsza si lub nie podaje porannej ipoudniowej (po
zabiegu) dawki szybkodzialajcej insuliny;
Wdniu operacji porann dawk preparatw insuliny
odugim okresie dziaania (glargina, detemir, deglutec,
insulina NPH) podaje si zazwyczaj wdawce zmniejszonej o50%;
Wprzypadkach uprzedniego leczenia dwukrotnie podawan mieszank insuliny wdniu operacji zmniejsza
si dawki takie o50%;
W dniu operacji nie podaje si doustnych lekw
przeciwcukrzycowych;
Oznaczenie glikemii w krwi woniczkowej w dniu
operacji wykonuje si co 1 godz.. W przypadkach

101
zwikszenia glikemii powyej 250 mg/dl (14 mmol/l)

naley poda doyln infuzj insuliny;
Insulin we wstrzykniciach podskrnych lub doustne
leki hipoglikemizujce podaje si wpierwszym dniu
po operacji wdawkach ialgorytmach indywidualnie
dobranych.
Wprzypadkach wikszych operacji
Pacjent zcukrzyc powinien by operowany wokresie
porannym (pierwszy wkolejce operacyjnej);
Wstrzymanie si od spoywania posikw obowizuje
wnocy irano wdniu operacji pacjent nie spoywa
niadania inie otrzymuje szybkodziaajcej insuliny oraz
innych lekw hipoglikemizujcych preparaty dugodziaajcych analogw insuliny (glargina, detemir, degludec) mog by podane wdawce zmniejszonej o50%;
Doylne podawanie roztworu insuliny lub analogw
naley rozpocz rano na 1-2 godziny przed operacj
lub wsali operacyjnej;
Operacj rozpoczyna si po ustaleniu (za pomoc infuzji
roztworu insuliny) glikemii wzakresie 110-200 mg/dl
(6-11 mmol/l); wczasie operacji iwokresie pooperacyjnym (24 godz.) utrzymuje si ten zakres glikemii;
Doyln infuzj insuliny (lub analogu) utrzymuje si do
chwili, kiedy pacjent rozpocznie doustne spoywanie
pokarmu;
Podanie odpowiednich dawek insuliny lub analogw
we wstrzykniciach podskrnych nastpuje zchwil
rozpoczcia przez pacjenta spoywania posikw.
Wcukrzycy typu 1 najczciej podaje si 0,3-0,7 j.m./kg
masy ciaa insuliny lub analogu na dob, awcukrzycy typu
2 0,3-0,5 j.m./kg masy ciaa na dob (12).
Konieczne jest codzienne monitorowanie spoywania
posikw oraz glikemii wokresie 7 dni po operacji.
Wprzypadkach cukrzycy leczonej przed operacj doustnymi lekami hipoglikemizujcymi rozpoczyna si ich stosowanie po rozpoczciu przez pacjenta odywiania doustnego.
Monitorowanie glikemii prowadzi si 5-10 dni po operacji
wcelu zapewnienia waciwego dawkowania lekw.
Przygotowanie do wikszych operacji uosb uprzednio
nie leczonych insulin
Postpowanie diabetologiczne mona opisa wpostaci
poniszych zasad (4, 6, 7, 8):
pacjent zcukrzyc powinien by pierwszym wkolejce
operacyjnej, wporze porannej;
wdniu poprzedzajcym operacj nie podaje si popoudniowych dawek doustnych lekw hipoglikemizujcych glinidw, gliptyn, lekw inkretynowych, flozyn,
pochodnych sulfonylomocznika oraz metforminy;
monitorowanie glikemii wykonuje si co 2 godz. przed
rozpoczciem operacji. Przy glikemii wikszej od
180 mg/dl (10 mmol/dl) podaje si doyln infuzj insuliny wcelu utrzymania glikemii wokresie operacji ipo
operacji wgranicach 110-200 mg/dl (6-11 mmol/dl);
102
zchwil, kiedy pacjent moe rozpocz doustne ywienie mona powrci do podawania doustnych lekw
hipoglikemizujcych;
upacjentw zhipoksj, niedoborem pynw, niewydolnoci serca lub nerek nie podaje si wcaym okresie
okoooperacyjnym metforminy;
jeli prowadzenie leczenia wokresie pooperacyjnym
doustnymi lekami hipoglikemizujcymi nie umoliwia
wyrwnania cukrzycy wprowadza si leczenie podskrnymi wstrzykniciami insuliny.
Endoskopia apodawanie insuliny
Pacjenci zcukrzyc, uktrych ma si wykona badanie endoskopowe powinni wczeniej otrzyma pisemn
instrukcj jak zmieni odywianie ihipoglikemizujce leczenie wramach przygotowania do zabiegu ibezporednio
po zabiegu.
Zasady insulinoterapii wokresie dodatkowej choroby
Wokresie dodatkowej ostrej choroby pacjenci zcukrzyc typu 1 powinni si stosowa do specjalnych zalece
(6, 13, 14, 15).
Mog to by nastpujce zalecenia:
Kontrolne monitorowanie stenia glikemii wkrwi
woniczkowej wykonuje si co 2 godziny, np. 8 razy
wcigu doby; wprzypadkach glikemii > 11 mmol/l naley zbada mocz na obecno cia ketonowych iglukozy
(Keto-Diastix);
Pacjent planowo wypija co najmniej 2,5 l pynw wcigu doby wcelu profilaktyki odwodnienia;
Wprzypadku trudnoci wspoywaniu pokarmw staych naley podawa skadniki potrzebnej diety wpostaci ppynnej lub pynnej;
Insulinoterapi przystosowuje si do indywidualnych
potrzeb wsposb umoliwiajcy utrzymanie wyrwnania metabolicznego cukrzycy czsto dawki insuliny
naley zwikszy lub zmieni algorytm ich stosowania
(16, 17);
Wprzypadkach kiedy pacjent nie moe je ipi konieczne jest podanie infuzji roztworw glukozy zinsulin ipotasem (GIK) oraz dodatkowo pynw bez insuliny (np. 0,9% NaCl), wsposb wczeniej opisany jako
postpowanie wokresie przedoperacyjnym (4, 5, 16).
Wszczeglnych przypadkach, kiedy pacjent nie moe
spoywa produktw ywnociowych wedug przepisanego planu diety, ma wymioty lub biegunk, pomija posiki,
otrzymuje now diet zpowodu hospitalizacji lub bez porozumienia zwiksza dawki insuliny, atwo moe pojawi
si poinsulinowa hipoglikemia. Wtakiej sytuacji naley
jak najwczeniej oceni poziom glikemii iodpowiednio
zmniejszy dawki aniekiedy take algorytm stosowania
insuliny lub analogw, oraz przygotowa pacjenta do profilaktyki hipoglikemii (rezerwowy posiek, glukoza wtbl.,
zestaw do wstrzyknicia glukagonu Glucagen-Hypokit).

Dodatkowo choroba, zwaszcza ostra infekcja, czsto

stwarza ryzyko powstania kwasicy ketonowej lub zespou
hipermolarnego iodwodnienia. Konieczne jest monitorowanie takiego ryzyka istosowanie profilaktyki oraz wrazie
pojawienia si objaww niewyrwnania cukrzycy wczesne zastosowanie zmian winsulinoterapii zwikszenie
dawek wstrzykni podskrnych, zastosowanie doylnej
infuzji insuliny np. wroztworze 0,9% NaCl np. wdawce
5-6 jednostek na godzin. Wskazaniem do takiej infuzji
jest pojawienie si wczasie dodatkowej choroby glikemii
np. wikszej od 200 mg/dl (11 mmol/l) (13, 18, 19). Przy
utrzymywaniu si poziomu glikemii powyej 160 mg/dl
(9 mmol/l) lub pojawienia si ketonurii wskazane jest podanie roztworu glukozy, insuliny lub jej analogw ichlorku potasu (roztwr GIK) zdawk insuliny np. 5-8 j.m.
na godzin. Niekiedy podaje si infuzj doyln roztworu
insuliny lub analogw w0,9% NaCl wdawce 0,1 j.m. na kg
masy ciaa na 1 godz. Mona t dawk zwikszy wprzypadkach insulinoopornych (otyo). Po wyrwnaniu glikemii izahamowaniu wzmoonej ketogenezy przechodzi si
na podskrne wstrzyknicia insuliny lub analogw.
Wzespole hipermolarnym (hiperglikemicznej hiperosmolarnoci) rzadko wystpuje ketonuria, natomiast pojawia si znacznie nasilone odwodnienie. Wwielu standardach postpowania zaleca si ztego wzgldu podawanie
odpowiednich objtoci 0,45% roztworu NaCl zdawkami
insuliny lub analogw na pocztku nie wikszymi ni 2
j.m. na godzin apniej zmienianymi stosownie do tempa
obniania si hiperglikemii (15, 16, 17, 19).
Pacjenci stosujcy przed hospitalizacj leczenie osobist
pomp insulinow mog je kontynuowa po przyjedzie do
szpitala. Konieczne jest wtedy zintensyfikowanie kontroli
glikemii iczste zmiany wukadzie infuzji bazalnej ipodawanej wformie bolusw analogw insuliny.
Mae zabiegi terapeutyczne mona wykonywa stosujc
podawanie analogw przez osobist pomp insulinow ale
po odpowiedniej zmianie ukadu monitorowania glikemii
ipodawania analogw.
Wiksze zabiegi wymagaj zastosowania odpowiednio
kontrolowanych infuzji insuliny lub analogw w 0,9%
NaCl apniej infuzji insuliny lub analogw wroztworze
glukozy ipotasu. Wtakich przypadkach insulinoterapi za
pomoc pompy zastpuje si przez indywidualnie dobrany
ukad doylnej infuzji insuliny.
Leczenie pomp przywraca si po ustaleniu glikemii na
poziomie 7-10 mmol/l ipowrocie monoci normalnego
odywiania.
Stosowanie pompy rwnie przerywa si na czas bada
jak rtg, USG, NMR.
Doylne stosowanie insuliny lub analogw wrnych
okolicznociach zalecenia praktyczne
Wprzypadkach znacznego niewyrwnania cukrzycy,
wkwasicy ketonowej, zespole hipermolarnym, kwasicy
mleczanowej atake przebiegu dodatkowych, ostrych chorb, trudnoci wprzyjmowaniu pokarmw, wokresie porodu ioperacji chirurgicznych, pojawiaj si wskazania do
doylnego podawania insuliny lub analogw (6, 7, 12, 18).
Mona posuy si nastpujcymi algorytmami
insulinoterapii.
Algorytm 1:
Uosb zbezwzgldnym niedoborem insuliny idu
hiperglikemi zalecany jest cigy doylny wlew insuliny za pomoc pompy infuzyjnej. Roztwr insuliny do
doylnego podawania przygotowuje si dodajc 50 jednostek (0,5 ml) insuliny lub analogu krtkodziaajcego
do 50 ml 0,9%NaCl. Uzyskuje si wten sposb roztwr,
ktry w1 ml zawiera 1 jednostk insuliny.
Szybko infuzji zaley od wielkoci glikemii. Przedstawia to ponisza tabela.
glikemia mmol/l
> 20
17-20
14-17
11-14
9-11
7-9
4-7
<4
doylna infuzja insuliny

jednostka/godz
decyzja indywidualna
6
5
4
3
2
1
0,5
Wczasie infuzji zinsulin lub analogami konieczne

jest planowe np. co 1 godz. monitorowanie glikemii
tak, aby utrzyma jej poziom wzakresie 110-180 mg/dl
(6-10 mmol/l).
Algorytm 2.
Podawanie insuliny lub analogw jest czsto skojarzone, np. woddziale intensywnej terapii, zdoylnym podawaniem glukozy. Zaleca si oddzielny cigy doylny
wlew roztworu krtkodziaajcej insuliny lub analogu oraz
roztworu glukozy (5-10%) za pomoc pomp infuzyjnych.
Ten sposb podawania powinien by kontynuowany a
do czasu podjcia ywienia doustnego.
Algorytm 3:
Wniektrych przypadkach, szczeglnie uosb zcukrzyc typu 2 iczciowo zachowan sekrecj insuliny,
mona zastosowa wlew doylny roztworu glukozy (510%), insuliny ipotasu. Typowy skad takiego roztworu
moe by nastpujcy:
500 ml 5-10% glukozy
10-20 mmol KCl
insulina lub analog wroztworze najczciej 10 j.m.
Szybko infuzji dostosowuje si do wynikw oznacze
glikemii iuwarunkowa klinicznych.

103
Uosb otyych, zostr cik infekcj lub gdy wyjciowe stenie glikemii jest > 180 mg/dl (10,0 mmol/l) naley
zwikszy ilo insuliny lub analogu np. do 16 j. w500 ml
5-10% glukozy. Odwrotnie, zmniejszenie si glikemii do
5 mmol/l lub poniej wskazuje na potrzeb zastosowania
roztworu omniejszej zawartoci insuliny ni 10 j w500
ml 5-10% glukozy.
Doylny wlew glukozy, insuliny ipotasu podaje si
z tak szybkoci, aby utrzymywa stenie glukozy
wkrwi wgranicach 100-180 mg/dl (5,6-10,0 mmol/l).
Podsumowanie
Przyczyn hospitalizacji pacjentw zcukrzyc jest wiele.
Obejmuj one pojawienie si dodatkowych chorb, objaww niewyrwnania metabolicznego ipowika cukrzycy,
koniecznoci wykonania operacji lub klinicznie obciajcych zabiegw diagnostycznych.
Wwarunkach szpitalnych zmieniaj si take warunki
ywienia ileczenia farmakologicznego.
Powysze, czsto radykalnie wpywajce na metabolizm wpywy wymagaj aktywnie podejmowanych zmian
winsulinoterapii ikontroli glikemii oraz innych wskanikw stanu metabolicznego pacjentw. Wopracowaniu
przedstawiono ich najczciej praktykowany zakres. Odnosz si do nich take zalecenia wielu grup ekspertw,
take Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (19).
PIMIENNICTWO
1. Poretsky L, Liao EP, cons. editor LeRoith D (red.),
Diabetes Mellitus: Associated Cinditions, Wyd. Eksevier, Filadelfia, 2014.
2. Kitabchi AE, Umpierrez GE, Miles JM iwsp., Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes, Diabetes Care, 2009, 32, 1335.
3. Dungan KM, Braithwaite SS, Preiser JC, Stress hyperglycemia, Lancet, 2009, 373, 1798.
4. DeFronzo RA, Ferranini E, Zimmet P, Alberti KGM,
International Textbook of Diabetes Mellitus, Wiley-Blackwell, 2015, sekcje VIII iIX.
Wyd. lekarskie PZWL, 2008.
7. McDonnel ME, Umpierrez GE, Insulin Therapy for
the management of hyperglycemia in hospitalized patients, Endocrinol Metab Clin, 2012, 41, 175.
8. Krikorian A, Ismail-Beigi F, Moghissi ES, Comparisons of defferent insulin infusion protocols: areview
of recent literature, Curr Opin Clin Nutr Metab Care,
2010, 198.
104
9. American Diabetes Association, Standards of Medical

Care in diabetes, 2013, Diabetes Care, 2013, 36 (Suppl 1), S11-S66.
10. Dhatariya K, Levy N, Kilvert A i wsp., NHS diabetes guideline for the perioperative management of the
adult patient with diabetes, Diabet Med, 2012, 29, 420.
11. Buchleitner AM, Martinez-Alonso M, Hernandez M
i wsp., Perioperative glycaemic control for diabetic
patients undergoing surgery, Cochrane Reviews,
2012, 9, CD007315.
12. Bode BW, Braithwaite SS, Steed RD, Davidson PS,
Intravenous infusion therapy: indications, methods
and transition to subcutaneous insulin therapy, Endocr
Pract 2004, 10 (Suppl 2), 71.
13. Schnetz P, Castro P, Shapiro NI, Diabetes and sepsis:
preclinical findings and clinical relevance, Diabetes
Care, 2011, 34(3), 771.
14. Burgos LG, Ebert TJ, Asidao C iwsp., Increased intraoperative cardiovascular morbidity in diabetes with autonomic neuropathy, Anaesthesiology, 1989, 70(4), 591.
15. Finfer S, Chittock DR, Su SY iwsp., Intensive versas
conventional glucose control in critically ill patients,
NEJM, 360, 2009, 1283.
16. Smiley D, Umpierrez GE, management of hyperglycemia in hospitalized patients, Ann NY Acad Sci,
2010, 1212, 1.
17. Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F iwsp., Intensive insulin therapy in critically ill patients, NEJM,
2001, 345, 1359.
18. Moghissi ES, Korytkowski MT, Dinardo M i wsp.,
American Association of Clinical Endocrinologists
and American Diabetes Association consensus statement on impatient glycemic control, Endocr Pract
15, 2009, 353.
19. Pol. Tow. Diabetologiczne: Zalecenia kliniczne dotyczce postpowania uchorych na cukrzyc 2015, Diabetologia Kliniczna, 2015.Ceriberum fugit quodipsapere quo officiantior aliquiae di blaut remoles sequasi
nihilles as autecus et apicium reptatu repelib uscit,
volorporum consequi beratur? Upti di qui conest
provitatia iditium ut optatis sit voles dipiendempos
eaquo beaque re doluptatios sitiur rerio. Ra est explaut
liquatis est quis conem ra non natqui nis res dolo delliti usciendae sumquaerit ipiciam is assinciis quunt.
20. Agnis vel imet venduntibus, offictius et odipsunt.
21. Necepudit, opta comnihicae. Di idemper ionsequunto
blaborectur, optincias dita nosa volo estium

V.
NIEPODANE DZIAANIA
INSULINOTERAPII
SIDE-EFFECTS OF INSULINTHERAPY
Jak kada metoda farmakoterapeutyczna rwnie insulinoterapia powoduje powstawanie ryzyka niepodanych,
ubocznych dziaa. Szczeglnie odnosi si to do poinsulinowej hipoglikemii i poinsulinowej otyoci. Obok tych
powika insulinoterapii istnieje wiele innych, ktre maj mniejsze znaczenie we wspczesnej insulinoterapii.
Wanym problemem jest ocena i znaczenie insulinoterapii w powstawaniu ryzyka kancerogenezy. Podejmowane s
specjalne badania oraz ich dyskusja w tym zakresie.
Zagadnienia powysze przedstawia cz V.
PROFILAKTYKA I LECZENIE NIEPODANYCH

DZIAA INSULINY I JEJ ANALOGW
PROPHYLACTICS AND THERAPY OF INSULIN
OR ITS ANALOGUES SIDE-EFFECTS
Insulinoterapia odznacza si wieloma szczeglnymi
patofizjologicznymi, farmakologicznymi, klinicznymi
ispoecznymi okolicznociami. Regeneruje procesy anaboliczne, pobudza mitozy iwzrost, przeciwdziaa apaptozie komrek. Jest realizowana zwykorzystaniem duego
asortymentu preparatw insuliny atake jej analogw, za
pomoc rnych instrumentw wprowadzania ich do organizmu. Badania kliniczne ustalaj warunki bezpieczestwa
imierniki skutecznoci. Ze wzgldu na rozpowszechnienie
cukrzycy ikonieczno stosowania insuliny ijej analogw
wduych populacjach pacjentw, insulinoterapia jest take
wyzwaniem spoecznym iekonomicznym.
Zpowyszych wzgldw obserwacje dotyczce bezpieczestwa insulinoterapii ipowodowania niepodanych
efektw nabieraj bardzo istotnego znaczenia (1, 2).
Najbardziej znaczcym inajczstszym powikaniem
insulinoterapii jest hipoglikemia. Wcukrzycy typu 1 leczonej intensywnym algorytmem, rednio pojawiaj si
2 epizody olekko lub rednio-nasilonych objawach i1
epizod cikiej hipoglikemii wcigu roku. Poinsulinowa
hipoglikemia jest przyczyn zgonu 2-3% osb zcukrzyc
typu 1. Wcukrzycy typu 2 leczonej insulin tego rodzaju
znaczenie hipoglikemii jest niewiele mniejsze.
Ztego wzgldu problemy poinsulinowej hipoglikemii
przedstawiono osobno.
Do innych niepodanych skutkw insulinoterapii naley zaliczy takie zespoy kliniczne jak:
otyo poinsulinowa,
zmiany wmiejscach wstrzykiwa lipohipertrofia, lipoatrofia, infekcje miniowe,
obrzki poinsulinowe,
reakcje alergiczne lokalne lub bardzo rzadko uoglnione,
powstawanie przeciwcia przeciwinsulinowych iopornoci na insulin,
niekiedy przy intensywnej insulinoterapii pogorszenie
przebiegu retinopatii cukrzycowej.
Otyo poinsulinowa
Insulina jest dziaajcym anabolicznie czynnikiem
wzrostu. Poprawia wyrwnanie cukrzycy, usuwa cukromocz, zwiksza dodatni bilans kaloryczny diety.
106
Intensywna insulinoterapia zmniejsza wydzielanie

leptyny, specyficznie nasila lipogenez wadipocytach.
Wwyniku obaw przed hipoglikemi pacjenci czsto spoywaj wicej kalorii anieli maj zalecone. Poinsulinowe
zwiekszanie masy ciaa wykazao wiele bada, szczeglnie DCCT (Diabetes Control and Complications Trial)
(4) oraz UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes
Study) (5).
Profilaktyka tego ubocznego dziaania insuliny ijej analogw musi by wieloskadnikowa. Obejmuje dodatkow
edukacj dietetyczn iwdroenie planu leczniczych wysikw fizycznych. Poyteczne okazuje si doczenie metforminy do insuliny. Dugodziaajce analogi (szczeglnie
detemir) mniej przyczyniaj si do zwikszania masy ciaa
anieli klasyczne preparaty insuliny (3, 4).
Antygenowo preparatw insuliny
Obecnie insulin oraz jej analogi uzyskuje si drog biotechnologiczn. Wytwarza si czsteczki oskadzie aminokwasowym, jak wnaturalnej insulinie ludzkiej lub te
jej analogi oprzejrzystej, ustalonej chemicznie strukturze.
Antygenowo tych czsteczek jest niewielka. Spowodowana jest gwnie form czsteczek insuliny lub analogw (krysztay, polimery, agregaty), produktami samoistnej degradacji insuliny. Wystpuje ona wkadej fiolce
insuliny. Antygenami mog take by zanieczyszczenia,
ktre - mimo doskonaoci technologii mog pojawi si
wpreparatach obok insuliny. Antygenowe dziaanie insuliny moe take pojawi si wtedy, gdy poczy si insulin
zadjuwantami np. zprotamin. Tak rol spenia rwnie
samo wstrzykiwanie do tkanki podskrnej zwytwarzaniem
swego rodzaju mikrozbiorniczkw leku (2, 6).
Rnice zalene od producenta. Insuliny obecnie nie
przepisuje si, jak to miao miejsce dawniej, wedug nazwy
generycznej. Czyni si to stosujc specjalne nazwy preparatw sugerujce czysto, gatunek, szybko dziaania.
Wobec tego na rynku wPolsce znajduje si ju ponad 30
rnych preparatw ornych nazwach.
Nowoczesne technologie, zwaszcza rekombinacja
DNA, wypieraj zrynku mniejszych producentw. Zdrugiej strony ujednolicanie metod powoduje, e istotne

rnice midzy jednoimiennymi klasami wysokooczyszczonych preparatw rnych renomowanych producentw s wistocie bardzo mae. Dotyczy to take ich
antygenowoci.
Do innych rzadziej wystpujcych ubocznych dziaa
insuliny nale:
lipohipertrofia lub lipoatrofia wmiejscach wstrzykni
insuliny. Zmiany te s wynikiem miejscowej reakcji zapalnej na skadniki preparatu insuliny. Analogi insuliny
s wtym wzgldzie bardziej bezpieczne anieli preparaty insuliny (7).
infekcje skry przy wstrzykiwaniu penem zdarzaj
si bardzo rzadko; ponadto wpreparatach insuliny lub
jej analogw znajduje si substancja antyseptyczna.
Wiksze ryzyko tworz miejsca, wktrych znajduj
si cewniki pomp lub rejestratorw stenia glukozy
wpynie rdtkankowym (2, 8). Wmiejscu wstrzykiwania insuliny niekiedy pojawia si obrzk.
alergia na insulin lokalna pokrzywka moe zdarzy
si wmiejscach wstrzykni; jest zazwyczaj reakcj
na inne anieli insulina skadniki preparatu. Wskazana
wtedy jest jego zmiana.
Konieczno bada IV fazy wzakresie dziaa ubocznych
Aktualnie wprowadza si do praktyki nowe preparaty
analogw insuliny oraz analogi biosymilarne. Okrelenie
ich bezpieczestwa wymaga przeduonych obserwacji
klinicznych (IV faza bada) iodpowiednich analiz instytucji rejestrujcych leki (9).
Interakcje insuliny lub jej analogw zinnymi lekami
Insulina ludzka atake jej analogi wykazuj interakcj
zrnymi lekami, ktre mog zmniejsza lub zwiksza
ich aktywno.
Poniej wymieniono szereg przykadw takich interakcji (10).
Leki zwikszajce
hipoglikemizujce dziaanie
insuliny lub jej analogw
Leki zwikszajce
hipoglikemizujce dziaanie
insuliny lub jej analogw
Inhibitory ACE
Alkohol etylowy
Blokery receptora
angiotensyny ARB
Salicylany
Sulfonamidy
Fibraty
Fluoksetyna
Inhibitory MAO
Oktreotyd
Doustne leki antykoncepcyjne

Kortykosteroidy
Estrogeny
Izoniazyd
Niacyna
Hormony tarczycy (substytucja
niedoczynnoci tarczycy)
Pochodne fenotiazyny
Diuretyki
Danazol
Beta-blokery
Progesteron
Niektre leki antypsychotyczne
Propoksyfen
PIMIENNICTWO
Wyd. Lek. PZWL, Warszawa, 2008.
3. Fritsche A, Haring H, At last aweight neutral insulin,
Int J Obesity, 2004, 28, Suppl 2, S41.
4. The DCCT Research Group, Weight gain associated
with intensive therapy in the diabetes control and
complications trial, Diabetes Care, 1988, 11, 567.
5. United Kingdom Prospective Diabetes Study
(UKPDS) Group, Intensive blood-glucose control
with sulphomylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of complication in patients
with type 2 diabetes, Lancet, 1998, 352(9131), 837.
6. Mithal A, Jevalikar G, Shah P, Insulin Therapy Current Concepts, Jaypee Brothers Medical Publ, New
Delhi, London etc, 2014.
7. Vasdar B, Kizilci C, Incidence of lipohypertrophy in
diabetic patients and a study of influencing factors,
Diabetes Res Clin Pract, 77, 2007, 231.
8. Richardsen T, Kerr D, Skin related complications of
insulin therapy: epidemiology and emerging management strategies, Am J Clin Dermatol, 2003, 4, 661.
9. Schmidt TA, Rosen CJ, Yudkin JS, European Medicines Agency must take account of cardiovascular harm
associated with degludec insulin. BMJ 2013, 346,
f3731 (doi: 10.1136/bmj.f3731).
10. White JR, Campbell RK, ADA/PR Medications for the
Treatment of Diabetes, Thomson Reuters, Montvale,
NJ (USA), 2008.

107
HIPOGLIKEMIA POINSULINOWA: METODY

PROFILAKTYKI I LECZENIA
POST-INSULIN HYPOGLYCEMIA: METHODS OF PROPHYLACTICS
AND THERAPY
Przy upowszechnieniu intensywnej insulinoterapii obserwuje si zwikszenie ryzyka hipoglikemii poinsulinowej; wtym take jej cikiej postaci (1, 2, 3, 4) (tab. 1).
Czynniki ryzyka hipoglikemii poinsulinowej
Zwikszenie ryzyka hipoglikemii poinsulinowej moe
si wiza zwieloma zaburzeniami patofizjologicznymi
iklinicznymi (3, 5). Przedstawia je tab. 2.
Do powstania neuroglikopenii poinsulinowej uchorych
na cukrzyc usposabiaj nastpujce czynniki kliniczne
(3, 6, 7, 8, 9):
1. Zbyt pne zmniejszenie dawki insuliny, jeeli uchorego na cukrzyc:
a. zmniejszya si masa ciaa,
b. leczenie diet stao si dokadniejsze,

c. usunito zakaenie.
2. Denie do zbyt szybkiego wyrwnania metabolicznego.
3. Nadmierny wysiek fizyczny.
4. Wstrzymywanie si od jedzenia:
a. zbyt dugie przerwy midzy posikami,
b. wymioty,
c. nadpobudliwo emocjonaln.
5. Pomyka wnabieraniu do strzykawki przepisanej dawki
insuliny.
6. Zmiana miejsca wstrzykiwania, np. zkoczyn dolnych
na grne, zokolicy objtej zwknieniem lub nacieczeniem na okolic odobrych warunkach wchaniania
insuliny, praca minia uda wokolicy, wktrej podaje
Tab. 1. Zapadalno na poinsulinow hipoglikemi podczas stosowania rnego rodzaju insulinoterapii.

Rodzaj leczenia insulin
Badanie
Konwencjonalne
Intensywne
Leczenie konwencjonalne (regular)
Analog LisPro
DCCT Research Group

DCCT Research Group
Brunelle i wsp.
Brunelle i wsp.
czsto cikiej hipoglikemii:

% pacjentw/rok
5,4
10,0
4,1
3,1
Tab. 2. Czynniki predysponujce do hipoglikemii

Nadmierne stenie insuliny we krwi
- Nadmierne dawki
- Bd pacjenta, lekarza,
farmaceuty
- Wybr zego algorytmu
w relacji do stylu ycia
- wiadome
przedawkowanie
108
Zwikszenie
May pobr
wraliwoci na insulin
wglowodanw
- Z wikszenie
- Niedobr hormonw
- Nieprzestrzeganie diety
biodostpnoci
przeciwregulacyjnych:
- Odchudzanie
- Z wikszenie
- choroba Addisona
- Anorexia
wchaniania:
- niedoczynno
- ogrzanie, masa
przysadki
wmiejscu wstrzykni - Wychudzenie
- podanie do tk. t.
- Trening fizyczny
brzuch > udo> rami - Wpyw cyklu
- przeciwciaa p/
miesiczkowego
insulinowe
(zmiany)
- Uszkodzenie nerek (
metabolizmu insuliny)
- Remisja cukrzycy typu 2

Inne czynniki
- Wysiek
- zwikszenie
wchaniania
- zuycie glikogenu
wwtrobie
- Alkohol (spadek
wtrobowej produkcji
glukozy)
- Leki
- Interakcja zSM
(salicylaty, sulfamidy)
- Blok przeciwregulacji
(nieselektywne
-blokery)
- Zwikszanie uwalniania
insuliny (pentamidyna)
Tab. 3. Typowe objawy ostrej hipoglikemii.

Autonomiczne
- Poty
- Koatanie serca
- Zaburzenia rytmu serca
- Zwyka cinienia krwi
- Drenie miniowe
- Gd
Neuroglikopeniczne
- Brak orientacji
- Zawroty gowy
- Zaburzenia mylenia, nielogiczne kojarzenie
- Zaburzenia mowy
- Upoledzenie koordynacji ruchw
- Nietypowe zachowania
- Zaburzenia widzenia
- Parestezje w obrbie twarzy, ust
- Halucynacje
- piczka
si insulin (marsz po wstrzykniciu insuliny do tkanki podskrnej uda), ogrzanie miejsca wstrzyknicia,
przypadkowe wstrzyknicie dominiowe lub doylne
zamiast podskrnego.
7. Zmiana rodzaju preparatw insuliny lub analogw.
8. Zmniejszenie zapotrzebowania na insulin przez pojawienia si szczeglnych dodatkowych zespow, jak
niedoczynno przysadki, nadnerczy.
9. Naturalna remisja cukrzycy typu 1.
Hipoglikemia wcigu dnia wystpuje czciej uosb
otrzymujcych insulin lub analog okrtkim okresie dziaania. Insulina oprzeduonym dziaaniu czciej powoduje hipoglikemi wnocy, szczeglnie midzy godzinami
2 a4 lub bardzo wczesnym rankiem. Chorzy mog wtedy
zrywa si ze snu iimpulsywnie je albo te przesypiaj
neuroglikopeni. Otoczenie moe zauway, e s oni zlani potem lub majacz. Po obudzeniu si nie s wypoczci,
skar si na bl gowy, uczucie rozbicia lub te rano nie
budz si samoistnie.
Zapobieganie hipoglikemii poinsulinowej
Samoobserwacja.
Kady chory winien obserwowa si pod wzgldem
objaww, ktre sygnalizuj obnienie glukozy we krwi,
zapowiadaj jego nadchodzenie. Mog to by przerne odczucia, ktre kady moe pozna, jeli prowadzi
samokontrol, atake jeli znikaj po spoyciu 1-2 yek cukru. Osoby przyjmujce preparaty insuliny lub
doustne leki hipoglikemizujce winny zna okresy, kiedy dziaanie tych preparatw jest najsilniejsze. Wtych
wanie okresach dnia brak posiku najatwiej powoduje
hipoglikemi, najczciej ona powstaje. Typowe objawy
podaje tab. 3.
Karta cukrzycowa ahipoglikemia.
Uniektrych osb hipoglikemia wyglda tak jak stan
po wypiciu alkoholu. Ztego wzgldu chorzy winni mie
przy dowodzie osobistym kart cukrzycow zopisem
hipoglikemii, dla wykazania tej moliwoci wadzom
porzdkowym, a take bezwzgldnie nie powinni pi
alkoholu.
Wtrne
- Wymioty
- Bl gowy
- Skutki urazu
-U
trata kontaktw spoecznych,
towarzyskich
- Lk przed powtrzeniem si hipoglikemii
Kontrola ryzyka poinsulinowej hipoglikemii za pomoc

samokontrolnych bada glikemii
Stosujc systematyczne oznaczanie glukozy we krwi moesz zauway, e jej wielko opewnej staej porze, lub te
ornych porach, staje si zbyt niska, np. jest nisza od 60
mg/dl (3,3 mmol/l). Jest to wskazwka, e powstaje zagroenie hipoglikemi. Moe tak si zdarzy np. wkilka godzin po
wstrzykniciu insuliny przed poudniem, po poudniu, wieczorem lub wnocy zwaszcza wdrugiej jej poowie, awic
wgodzinach 2-5. Jeli obserwacja taka zdarzy si 2-3-krotnie,
to mona przypuszcza, e jest to staa tendencja spowodowana najczciej zbyt wysok dawk insuliny lub te zmian wstaych skadnikach stylu ycia, awic zmniejszeniem
wielkoci posiku lub obnieniem tylko iloci wglowodanw
wposikach przed por, wktrej powstaje stenie glukozy
we krwi nisze od 60 mg/dl (3,3 mmol/l), albo wykonywania
zwikszonego wysiku fizycznego. Jeli po bliszej analizie
dojdzie si do wniosku, e powodem skonnoci do hipoglikemii jest zbyt dua dawka insuliny, to naley j obniy
lub te niekiedy zwikszy take odpowiedni posiek albo
ograniczy wysiek fizyczny. Niekiedy zapotrzebowanie na
insulin zmienia si od czasu do czasu jakby samoistnie bez
widocznej zalenoci od czynnikw zewntrznych. Moe to
np. zalee od duszego czasu trwania prawie normoglikemii izmniejszenia tzw. toksycznego dziaania hiperglikemii.
Taki stan moe uwraliwi komrki itkanki organizmu na
insulin. Pojawia si wtedy tendencja do hipoglikemii take
przy stosowaniu uprzednio nie za duych dawek insuliny.
Decyzj ozmniejszeniu dawki insuliny lub analogw
naley opiera zazwyczaj na 2 seriach oznacze dokonywanych wcigu 2 dni conajmniej 4-5 razy wcigu doby
awic rano, na czczo iw2 godz. po posikach.
Profilaktyka ileczenie
Ujcie profilaktyki ileczenia poinsulinowej hipoglikemii podzieli mona na dorane lub przed szpitalem
idugotrwae - take szpitalne (10) (tab. 4).
Postpowanie przed szpitalem
Konieczne jest unikanie nagych zmian wdiecie, dawkach insuliny lub analogw, wysiku fizycznym. Przed

109
Tab. 4. Wane skadniki programu unikania hipoglikemii.

Edukacja terapeutyczna, przystosowanie trybu ycia i pracy
Czste spotkania pacjenta i lekarza
Systematyczne, udokumentowane monitorowanie glikemii, take w nocy, samodzielna adaptacja dawek insuliny
Prewencja wszystkich zagroe hipoglikemicznych
Osiganie celw glikemii powyej ryzyka biochemicznej hipoglikemii
Tab. 5. Ratownictwo w poinsulinowej hipoglikemii.
Samopomoc pacjenta
doustne spoycie
glukozy lub sacharozy
wiloci wikszej ni 30 g
wroztworze
tabletki z glukoz 20 g
glukozy
podanie wglowodanw
(najlepiej w roztworze
wstrzykniecie 1 mg
glukagonu
Opieka medyczna
przedszpitalna
wstrzykniecie 1 mg
glukagonu
20-30 g glukozy doylnie
Czas trwania hipoglikemii

Szpital
20-30 g glukozy doylnie
wstrzykniecie 1 mg
glukagonu
Oddzia intensywnej
opieki obrzk mzgu
20-30-40 g glukozy
doylnie, wstrzykniecie 1
mg glukagonu, podanie
deksametazonu, leki
przeciw drgawkowe,
tlenoterapia, mannitol
200 ml 20% roztworu
po odzyskaniu wiadomoci podanie 30-50 g wglowodanw doustnie
duszym wysikiem fizycznym chory winien spoy posiek zawierajcy zoone wglowodany, jak np. krakersy, chleb, wczasie wysiku co 1-2 godziny naley zaleci
spoywanie maych iloci tych produktw. Mona take
wdniu duych wysikw (praca wpolu, turystyka piesza
itp.) obniy nieco dawk insuliny (o10-15%).
Po spoyciu glukozy, cukru lub pynnych produktw zawierajcych duo cukru (np. sodki sok, mid, coca-cola),
wcigu 10-15 min. poziom glukozy wkrwi podwysza
si. Kady chory leczony insulin lub analogiem winien
nosi ze sob glukoz lub 50-60 g cukru (sacharozy), lub
te bez wahania przy zagroeniu hipoglikemi wej do
restauracji lub kawiarni na posiek (tab. 5).
Jeli chory zpowodu hipoglikemii utraci przytomno,
nigdy nie naley wlewa sodkich pynw do ust. Istnieje
bowiem wtedy moliwo ich aspiracji do drg oddechowych itrudnoci woddychaniu.
Nieprzytomny musi otrzyma wstrzyknicie glukozy doylnie lub wstrzyknicie glukagonu 1-2 mg podskrnie lub dominiowo. To postpowanie winno przywrci przytomno
wcigu 5-10 min. Przy utracie przytomnoci naley chorego
wtrybie natychmiastowym przewie do szpitala (tab. 5).
Hipoglikemia wcigu dnia.
Hipoglikemie przed poudniem najczciej powodowane s przez insulin wroztworze wstrzyknit przed
niadaniem. Insuliny lub analogi oprzeduonym okresie
dziaania powoduj czciej hipoglikemie po poudniu, lub
wieczorem. Testowanie glikemii wodpowiednich porach
moe uatwi decyzj oobnieniu dawki odpowiedniego
preparatu insuliny.
Hipoglikemie nocne.
Prawie 50% epizodw hipoglikemii poinsulinowej
pojawia si wcigu nocy, szczeglnie obrzasku, przed
110
niadaniem. Przyczyny tego stanu rzeczy mog by nastpujce (11):

1. Zapotrzebowanie na insulin wcigu nocy ulega wyranym zmianom: przejciowo jest wysze przy fizjologicznych nocnych zwykach hGH; czsto obnia
si wdrugiej poowie nocy, przed brzaskiem, ookoo
20-30%; zwiksza si obrzasku rwnolegle do chronotropowej, fizjologicznej stymulacji osi ACTH-kora
nadnerczy i ukadu nerwowego, adrenergicznego.
Moe to objawia si hipoglikemi przed brzaskiem
ipniejsz hiperglikemi obrzasku miedzy 3 a6
godz. wnocy.
2. Podawane wieczorem preparaty insuliny izofanowej
(NPH) osigaj swoje maksymalne dziaanie okoo 1
3 h wnocy (hipoglikemia). Dziaanie to zanika nad
ranem, na czczo (hiperglikemia). Tej wady nie maj insuliny bezszczytowe (glargina lub detemir). Zastpienie
insuliny izofanowej NPH przez glargin, detemir lub
degludec moe wyeliminowa nocne hipoglikemie oraz
hiperglikemi obrzasku.
Jak zapobiega nocnym hipoglikemiom?
1. Wczasie snu chory nie odczuwa objaww zagroenia
hipoglikemi, nie ma wic szansy wczeniejszego spoycia glukozy.
2. Naley zachci chorego do oznaczania glikemii wgodzinach nocnych, np. ogodz. 1, 3 i6. Zpowyszych
obserwacji wynikaj poprawne decyzje co do zmiany
preparatu, dawki i pory wstrzykiwania insuliny lub
analogw wieczorem oraz wielkoci ipory spoycia II
kolacji. Czsto wprowadza si wieczorem wstrzykniecie glarginy albo insuliny degludec wmiejsce insuliny
izofanowej NPH (12, 13).

Hospitalizacja
Wrazie jakichkolwiek trudnoci lub braku natychmiastowej skutecznoci doranego leczenia chorego naley
niezwocznie umieci na oddziale intensywnej opieki
internistycznej (metabolicznej). Przeduanie si zjakichkolwiek powodw hipoglikemii moe spowodowa nieodwracalne zmiany martwicze wmzgu, sercu iwtrobie.
Wszpitalu stosuje si szybki wlew z10% lub nawet 20%
glukozy, podaje tlen, dominiowo glukagon, niekiedy 500
mg hydrokortyzonu doylnie. Wskazane s leki zwikszajce przepyw krwi przez mzg, takie jak papaweryna, aminofilina lub pentoksyfilina. Niekiedy poyteczne jest przetoczenie wieej krwi iwypenienie oyska naczyniowego
(np. infuzja osocza, dekstranu albo 0,9% NaCl). Wskazana
jest kontrola dronoci drg oddechowych, diurezy, monitorowanie czynnoci serca, cinienia ttniczego ioddechu.
Dokonuje si wnikliwej oceny rnicowo-rozpoznawczej
oglnej ineurologicznej. Szczeglnie dotyczy to podejrzenia padaczki, naczyniowego udaru mzgu lub wieego
zawau serca, ktre wikaj hipoglikemi.
Glukagon ijego lecznicze zastosowanie whipoglikemii
poinsulinowej
Glukagon jest hormonem stresu. Mobilizuje on dostaw substratw energetycznych awic glukozy, wolnych
kwasw tuszczowych na uytek tkanek inarzdw reagujcych na stres. Stenie tego hormonu we krwi zwiksza
si wic jako odczyn na ostr hipoglikemi, po duych
wysikach fizycznych. Hiperglukagonemia pojawia si
wostrym zawale serca, po urazach, wgodzie, woparzeniach, w przebiegu posocznicy i wielu innych stresach
klinicznych.
Dziaanie. Glukagon ma wydatne iszybkie dziaanie hiperglikemizujce. Wynika ono gwnie zpobudzenia glikogenolizy wwtrobie. Jego warunkiem jest wic obecno
glikogenu whepatocytach. Badania uzdrowych ochotnikw wykazay, e ju po podaniu fizjologicznych dawek
glukagonu (np. 3 mg/min) pojawia si ok. 100-procentowe
zwikszenie wielkoci uwalniania glukozy zwtroby. Regulujcy wpyw glukagonu wutrzymaniu fizjologicznego
uwalniania glukozy zwtroby, wstanie godu, sugeruje
spostrzeenie, e zmniejsza si ono uosb, ktrym podano
somatostatyn oraz jednoczenie utrzymywano podstawowe stenie insuliny wsurowicy za pomoc wlewu. Wtych
warunkach somatostatyna hamowaa wydzielanie glukagonu iuwidaczniaa efekty hipoglukagonemii przy zachowanym (dziki wlewom) prawidowym steniu insuliny.
Pobudzajcy wpyw glukagonu na glikogenoliz wwtrobie jest krtki, trwa mniej ni 30 min.
Glukagon wywiera pobudzajcy wpyw nie tylko na glikogenoliz, zwiksza rwnie glukoneogenez. Wykazano
zwikszenie stenia alaniny wsurowicy wczasie wlewu
glukagonu. Przyjmuje si, e punktem uchwytu dziaania
glukagonu na glukoneogenez jest porednia reakcja przemiany pirogronianu do fosfoenolopirogronianu.

Zpowyszych bada wynikaj interesujce wnioski.
Wstanie poabsorpcyjnym, awic np. na czczo, prawidowe
wydzielanie glukagonu warunkuje utrzymanie prawidowej
wielkoci wtrobowego uwalniania glukozy, awic take
glikemii, przy obecnoci podstawowego stenia insuliny.
Na przykad wnastpstwie spoycia biaka zwiksza si
stenie glukagonu wsurowicy: zapobiega to zmniejszeniu
wtrobowego uwalniania glukozy, atym samym ihipoglikemii. Ta ostatnia mogaby przecie powsta na skutek
pobudzenia przez biako wydzielania insuliny.
Glukagon bierze rwnie udzia wregulacji ketogenezy imoe wywiera efekt lipolityczny. Wtroba szczura
poddana dziaaniu fizjologicznych dawek glukagonu in
vitro wykazuje zwikszone wytwarzanie cia ketonowych
zkwanych prekursorw. Uludzi chorych na cukrzyc typu
1, otrzymujcych doswiadczalnie somatostatyn, wwyniku
hamowania wydzielania glukagonu znacznie zmniejsza si
ketogeneza spowodowana np. odstawieniem egzogennej
insuliny. Wodpowiedzi na ostr hipoglikemi, przeduony
wysiek lub gd, wydzielanie glukagonu, przyczyniajc
si do zwikszenia wtrobowego uwalniania glukozy ipobudzenia glukoneogenezy ilipolizy, sprzyja homeostazie
przemiany energetycznej.
Preparaty glukagonu.
Wobrocie znajduj si fiolki po 1 mg, zawierajce liofilizowany, aktywny hormon. Kadej fiolce towarzyszy rozpuszczalnik, wktrym przed wstrzykniciem rozpuszcza
si liofilizowan, such substancj. Przecitnie podaje si
podskrnie lub dominiowo 1 mg roztworu, adoylnie we
wlewie kroplowym 1-10 g/kg mc./min roztworu.
Leczenie hipoglikemii poinsulinowej.
Podskrne lub dominiowe wstrzyknicie 1-2 mg glukagonu zwykle zwiksza glikemi wcigu 8-10 min; ustpienie objaww neuroglikopenii poinsulinowej obserwuje
si przecitnie po 20-30 min. Dziaanie to wynika zpobudzenia glikogenolizy wwtrobie. Reakcja hiperglikemizujca moe wic zachodzi uosb, uktrych wmomencie wstrzyknicia glukagonu istnieje wystarczajcy zapas
glikogenu whepatocytach. Ztego wzgldu podanie glukagonu moe nie da efektu hiperglikemizujcego uosb
niedoywionych lub wyniszczonych, np. wcikiej, niewyrwnanej cukrzycy, udzieci zketoz pohipoglikemiczn, uosb zniedoborem alaniny we krwi. Glukagon nie
przywraca take do wartoci prawidowych glikemii uosb
zhipoglikemi wprzebiegu zatrucia etanolem. Substancja
ta bowiem unieczynnia glikogenolityczne enzymy bdce
punktem uchwytu dziaania glukagonu. Podobnie hiperglikemizujce dziaanie glukagonu nie pojawia si uosb
zhipoglikemi powodowan przez nowotwory zoliwe
umiejscowione poza trzustk.

111
Glukagon stymuluje wydzielanie insuliny, dlatego jest

przeciwwskazany do leczenia hipoglikemii uosb leczonych pochodnymi sulfonylomocznika.
Jak wiadomo, blokada receptorw beta-adrenergicznych opnia itumi fizjologiczne zwikszenie wydzielania glukagonu wodpowiedzi na hipoglikemi. Zatem
hipoglikemia poinsulinowa uosb leczonych tymi lekami
moe mie ciszy ibardziej dugotrway przebieg.
przywrci prawidowy prg odczuwalnoci przez mzgowe orodki obniania si hipoglikemii wjej wczesnym
imao nasilonym zakresie. Powracaj wtedy take objawy
wczesnej hipoglikemii, chory rozpoznaje zagroenie iodpowiednio wczenie interweniuje. Moe do tego celu by
przydatne zastosowanie insulinoterapii za pomoc analogw insuliny (szybkie analogi iglargina) lub te pompy
insulinowej zamiast klasycznej insuliny ludzkiej (17, 18).
Niewiadomo hipoglikemii (ryzyko cikich hipoglikemii) ijej leczenie

Obnienie stenia glukozy we krwi poniej 60 mg/
dl (3,3 mmol/l) bez objaww klinicznych mona okreli
mianem niewiadomoci hipoglikemii.
Mzgowe orodki reagujce na hipoglikemi uosb
zcukrzyc, ktrej leczenie wie si ze znaczn chwiejnoci glikemii itendencj do czsto wystpujcych hipoglikemii, mog podwyszy prg odczuwalnoci obniania
si glikemii.
Przy obnieniu progu odczuwalnoci hipoglikemii nie
pojawiaj si objawy kliniczne hipoglikemii ani te odczyny mobilizujce endogenn glukoz mimo, e stenie
glukozy we krwi zmniejszyo si poniej przecitnego dolnego progu prawidowych wartoci.
Istnieje wtedy biochemiczna hipoglikemia wraz zjej
biochemicznymi skutkami bez objaww (1, 2, 3, 15, 16).
Chorzy, ktrzy nabyli tak cech s zagroeni gwatownie narastajc hipoglikemi zneuroglikopeni iszybkim
przejciem od stanu bezobjawowego do stanu penej utraty
przytomnoci iuszkodzeniem mzgu. Kliniczne okolicznoci skojarzone zzespoem niewiadomoci hipoglikemii podaje tab. 6.
Zapewniajc stabilny przebieg glikemii, bez epizodw
hipoglikemii przez okres conajmniej 8-12 tyg. mona
PIMIENNICTWO
1. Epidemiology of severe hypoglycaemia in Diabetes
Control and Complications Trial, The DCCT Research
Group, Am J Med, 90, 1991, 490.
2. Cryer PE, Davis SN, Shamon H, Hypoglycemia in
diabetes, Diabetes Care, 26, 2003, 1902.
3. Umpierrez GE, (red.), Therapy for Diabetes Mellitus
and Related Disorders, American Diabetes Association, Alexandria, V, USA, 2014.
4. American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia. Defining and reporting hypoglycemia in
diabetes. Diabetes Care, 2005, 28(5), 1245.
5. Allen C, LeCaire T, Palta M, Daniels K iwsp., Risk
factors for frequent and severe hypoglycemia in type 2
diabetes. Diabetes Care, 2001, 24(11), 1878.
6. Heinemann L, Linkeschova R, Rave K, iwsp., Time-Action profile of the long-acting insulin analog insulin
glargine (HOE901) in comparison with those of NPH
insulin and placebo. Diabetes Care 2000, 23(5), 644.
7. Fulcher G, Bantwal G, Christiansen JS iwsp., Superior FPG control and reduced hypoglycaemia with
IDegAsp vs BIAsp 30 in adults with type 2 diabetes
mellitus inadequately controlled on pre/self-mixed in-
Tab. 6. Kliniczne okolicznoci skojarzone z niewiadomoci hipoglikemii.

Okolicznoci
Dugi okres trwania cukrzycy typu 1
Mechanizm
Upoledzenie funkcji poznawczej, obnienie progu odczuwalnoci glikemii
Intensywna kontrola glikemii
Zwikszenie zapadalnoci na hipoglikemi powodujce:

- zwikszenie neuronalnego transportu glukozy, zmniejszajce niedobr glukozy
wneurocytach
- zwyk stenia kortyzolu upoledzajc reaktywn neurotransmisj wanymi szlakami
nerwowymi
Zmiana wraliwoci na aminy katecholowe
Hamowanie reakcji autonomicznych
Upoledzenie funkcji poznawczych
Sen eliminacja funkcji poznawczych
Uoenie poziome obnienie reakcji autonomicznych
Niekontrolowane zaburzenia ruchowe, brak przewidywania skutkw hipoglikemii,
nieprzestrzeganie zalece dotyczcych stylu ycia
Upoledzenie funkcji poznawczych i reakcji autonomicznych
Zmniejszenie wraliwoci ukadu adrenergicznego
Obnienie przepyww reaktywnych krwi przez mzg
Alkohol
Sen noc
Dzieci
Wiek podeszy
112

sulin: arandomized phase 3 trial (abstract 1044). Diabetologia 2013, 56(Sppl 1), S419.
8. Branton SA, Hypoglycemic potential of current and
emerging pharmacotherapies in type 2 diabetes mellitus, Postgrad Med, 124, 2012, 74.
9. Sherr JL, Palau Collazo M iwsp., Safety of night-time
2-hour suspension of basal insulin in pump-treated
type 1 diabetes even in the absence of low glucose.
Diabetes Care 2014, 37, 773.
10. Trait de Diabetologie. Grimaldi A(red), Flammarion,
Medicine-Sciences, Paris, 2009.
11. Zammitt NN, Frier BM, Hypoglycemia in type 2
diabetes. Pathophysiology, frequency, and effect of
different treatment modalities. Diabetes Care, 2005,
28(12), 2948.
12. Gough SC, Bhargava A, Jain R iwsp., Low-volume insulin degludec 200 units/mL once daily improves glycemic control similar to insulin glargine with alow risk
of hypoglycemia in insulin-nave patients with type 2
diabetes: a26-week, randomized, controlled, multinational, treat-to-target trial: the BEGIN LOW VOLUME trial. Diabetes Care 2013, 36(9), 2536-2542.
13. Home PD, Fritsche A, Schinzel S, Massi Benedetti M,
Meta-analysis in individual patient data to assess the
risk of hypoglycemia in people with type 2 diabetes

using NPH insulin or insulin glargine. Diabetes Obes
Metab 2010, 12(9), 772.
14. Pearson T, Glucagon as a treatment of severe hypoglycemia: Safe and efficacious but under-utilized. The
Diabetes Educator, 2008, 34(1), 128.
15. Cryer PE, Mechanisms of hypoglycemia-associated
autonomic failure and its component syndromes in
diabetes. Diabetes 2005, 54, 3592.
16. Seaquist ER, Anderson J, Childs B iwsp., Hypoglycemia and diabetes: a report of a workgroup of the
American Diabetes Association and The Endocrine
Society. Diabetes Care 2013, 36(5), 1384.
17. Christiansen JS, Chow FCC, Choi DS iwsp., Superior
FPG control and less nocturnal hypoglycaemia with
IDegAsp vs BIAsp 30 in Asian subjects poorly controlled on basal or pre/self-mixde insulin: randomized phase 3 trial (abstract 1045). Diabetologia 2013,
56(Suppl 1), S420.
18. Davidson JA, Liebl A, Christiansen JS iwsp.: Risk for
nocturnal hypoglycemia with biphasic insulin aspart
30 compared with biphasic human insulin 30 in adults
with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis, Clin
Ther 2009, 31(8), 1641.
LEKI POWODUJCE LUB NASILAJCE HIPERGLIKEMI

I. Silne dziaanie
glukokortykosteroidy
doustne leki (hormony) antykoncepcyjne - wysokie dawki estrogenw
tiazydy (wysokie dawki)
-blokery
2-agonici, np. salbutamol
leki psychiatryczne - klozapina, olanzapina
inhibitory proteaz HIV - indinawit i inne
inne: pentamidyna, streptozotocyna, diazoksyd, cyklosporyna, takrolimus
II. Umiarkowane dziaanie
doustne leki (hormony) antykoncepcyjne zawierajce tylko progestageny
tiazydy (mae dawki)
diuretyki ptlowe
preparaty hormonu wzrostu
analogi somatostatyny
inhibitory wychwytu serotoniny
statyny
interferon.

113
INSULINOTERAPIA A RYZYKO WYSTPIENIA

NOWOTWORW ZOLIWYCH
INSULINTHERAPY AND THE RISK OF CANCER
Wczasopimie European Association for the Study of
Diabetes (EASD) - - Diabetologia (2009; 52, 1694-1708)
opublikowano jedne zpierwszych wyniki retrospektywnych analiz statystyczno-epidemiologicznych przeprowadzonych wNiemczech, Szwecji, Szkocji iAnglii, dotyczcych moliwoci rakotwrczego ryzyka insulinoterapii
za pomoc bezszczytowego analogu insuliny - glarginy.
Wanalizie Instytutu ds. Jakoci iEkonomiki wOpiece
Zdrowotnej (Niemcy) stwierdzono, e ryzyko zachorowania na nowotwory zoliwe (rednio 1 osoba na 100 leczonych rocznie) zwiksza si wgrupach osb zcukrzyc
stosujcych glargin wwikszych dawkach. Wbadaniach
ze Szwecji nie potwierdzono tego zjawiska wodniesieniu
do cukrzycy typu 1, zaobserwowano natomiast zwizek
midzy stosowaniem glarginy awystpowaniem raka piersi ukobiet zcukrzyc typu 2. Te obserwacje dotyczyy
podgrupy kobiet zcukrzyc typu 2 wstarszym wieku.
Wwielu innych pniejszych badaniach tego rodzaju nie stwierdzono rakotwrczego wpywu glarginy (1).
Uznano ten analog za wpeni bezpieczny.
WPolsce problematyk ryzyka raka uosb zcukrzyc
podj ju wr. 2000 A. Czyyk iZ. Szczepanik. Obecnie wodrbnym opracowaniu T. Czeleko, A. liwczyski
iW. Karnafel porwnali umieralno zpowodu nowotworw zoliwych wpopulacji osb zcukrzyc (1 740 962
chorych rejestr Narodowego Funduszu Zdrowia, rok
2008) oraz wpopulacji bez cukrzycy (35 811 062 osb).
Wpopulacji osb zcukrzyc stwierdzono, e wskaniki
umieralnoci wpopulacji pacjentw zcukrzyc byy wysze anieli wpopulacji osb bez cukrzycy wodniesieniu
do nowotworw zoliwych wtroby, trzustki, mzgu, odka, jelita grubego iodbytu oraz nerek. Wsubpopulacji
mczyzn zcukrzyc wykazano wyszy, anieli wpopulacji osb bez cukrzycy, wskanik umieralnoci zpowodu
raka puca, przeyku, gruczou krokowego, pcherza moczowego, awsubpopulacji kobiet zpowodu raka trzonu
macicy.
Wskazane bdzie powtrzenie tych analiz wprzyszoci
wcelu okrelenia trendw zmian ale ju obecnie powinny
one mie wpyw na praktyk opieki diabetologicznej (3).
T. Czeleko, A. liwczyski i W. Karnafel dokonali
take analizy danych zrejestru Narodowego Funduszu
Zdrowia wPolsce dotyczcych ryzyka rnych kategorii
114
nowotworw zoliwych uosb zcukrzyc oraz wich populacjach otrzymujcych rne rodzaje lekw przeciwcukrzycowych; wtym take insuliny.
Wykazali, e zapadalno na nowotwory zoliwe wstosunku do liczby pacjentolat (lata 2008-2014) ksztatowaa
si nastpujco:
grupa leczonych
gliklazydem
glimepirydem
metformin
insulin do 34 r ycia wcznie
insulin powyej 35 r ycia
wskanik zapadalnoci na
1000 pacjentolat
- 14,17
- 12,34
- 10,44
- 1,19
- 16,05
Wodniesieniu do tego rodzaju obserwacji mona zada

szereg pyta, m.in:
1. Czy stwierdzony wzrost ryzyka zachorowania na raka
uosb zcukrzyc znajduje si wkategorii zalenoci
post-hoc, tj. wydarze nie zwizanych zsam cukrzyc
lub te propter-hoc, tj. wydarze pojawiajcych si jako
konsekwencja cukrzycy?
2. Jaki czynnik patogenetyczny uosb zcukrzyc mgby mie znaczenie przyczynowe? Genotyp, nasilenie
zaburze metabolicznych (hiperglikemia), dysinsulinemia iinsulinooporno skojarzone zotyoci, rodzaje
stosowanych lekw, wtym rnych preparatw insuliny
ijej analogw?
Jak odpowiedzie na powysze tak wane pytania?
Poniej odniesiono si do niektrych prb odpowiedzi.
Wpyw insulinoopornoci ihiperinsulinemii wcukrzycy
typu 2.
Insulina peni dwie gwne, zalene od siebie fizjologiczne funkcje amianowicie:
proasymilacyjn iwytwarzajc energi wkomrkach
oraz
pobudzajc mitogenez irozrost komrek, hamujc
apoptozy; jest to dziaanie przez szlak MAPK, tj. szereg reakcji pobudzajcych mitoz zalenych od kinaz
biakowych.
Okazuje si, e oporno na insulin moe by wtym
zakresie rozszczepiona. Obserwowa mona razem lub

osobno insulinooporno metaboliczn lub promitotyczn

albo te np. dominacj insulinoopornoci jednej ztych form.
Tak wic uosb zcukrzyc typu 2, nadmiar insuliny
w przebiegu insulinoopornoci moe odnosi si tylko
do regulacji metabolizmu. Szlak regulacji promitotycznej
zachowuje natomiast wraliwo na insulin. Jest to specyficzne rozszczepienie insulinoopornoci. To dziaanie
moe by dodatkowo nasilane przez zwikszenie stenia
proinsuliny, insulinopodobnych czynnikw wzrostu (IGF1
iIGF2) wkrwi oraz przez zmiany wsekrecji estrogenw
iandrogenw. S to zaburzenia typowe dla cukrzycy skojarzonej otyoci. Przeduajca si hiperglikemia moe
zkolei wpywa mitogennie, np. powodowa mutacj genu
kodujcego czynnik transkrypcyjny KLF-11 (Kruppem-leik
factor), ktry ma znaczenie diabetogenne (MODY-7) ale take pobudza gen insuliny (rola wraku trzustki). Tego rodzaju
zaburzenia mog mie znaczenie wksztatowaniu si ryzyka
onkogennego.
Onkologiczne bezpieczestwo stosowania insuliny ijej
analogw jest powizane zich powinowactwem do receptora IGF-1 i receptora insulinowego. Szczeglnie
naley wzi pod uwag czas interakcji insuliny lub jej
analogw zreceptorem insulinowym. Im duszy jest
czas takiej interakcji, tym wiksze jest prawdopodobiestwo efektw mitogennych. Istotn rol odgrywa take
sia wizania zreceptorem IGF-1. Zbyt mocne wizanie
ztym receptorem zwiksza szans na niepodane efekty
dziaania insuliny atake jej analogw (6) (tab. 1).
Wyniki bada wtym zakresie maj istotne znaczenie.
Wskazuje na to udowodnienie onkologicznego bezpieczestwa analogu detemir. Dugodziaajcy analog insuliny
detemir zosta szczegowo przebadany pod ktem bezpieczestwa na poziomie molekularnym, czyli oceniono jego
potencja mitogenny oraz genotoksyczny. Wyniki takich bada wskazuj, e nie wpywa on na powstawanie raka (7).
W badaniach przeprowadzonych na rnych liniach
komrkowych porwnywano powinowactwo rnych rodzajw analogw insuliny do receptora IGF-1 ireceptora
insulinowego oraz oceniano tempo dysocjacji od receptora insulinowego (tab. 1). Wbadaniach tych wykazano,
e dugodziaajcy analog insuliny detemir charakteryzuje
si niskim powinowactwem do receptora IGF-1, tempo
dysocjacji detemiru od tego receptora jest szybkie, atym
samym potencja mitogenny detemiru jest na podobnym,

anawet niszym poziomie ni insuliny ludzkiej.
Dalsze badania wykazay, e surowica zawierajca insulin detemir (iinne analogi insuliny) nie wykazywaa
ani zwikszonego, ani zmniejszonego oddziaywania stymulujcego wzrost komrek wporwnaniu zsurowic
zawierajc insulin ludzk.
Oceniono take wpyw mitogennego dziaania surowicy
pobranej od pacjentw leczonych insulin NPH, glargin idetemirem na komrki MCF-7 in vitro. Wtym celu
analizowano pary prbek surowicy pochodzcych od 31
pacjentw zcukrzyc typu 1.
Aktywno mitogenna surowicy zawierajcej determir
nie bya wiksza ni aktywno surowicy zawierajcej
insulin ludzk (95% CI 0,98-1,02), natomiast surowica
zawierajca insulin glargin wykazywaa nieistotn statystycznie rnic (8, 9) (aktywno mitogenn wporwnaniu zsurowic zawierajc insulin ludzk (1, 11) (95%
Cl; 1,05-1,18); p<0,005).
Do czynnikw potencjalnie zwikszajcych ryzyko zachorowania na raka uosb zcukrzyc moe nalee, oprcz
otyoci, insulinoopornoci metabolicznej przy zachowaniu
wraliwoci mitotycznej na insulin idiety maoresztkowej,
take androgenizacja ukobiet zzespoem metabolicznym.
Powysze przykady wskazuj, e wpraktyce trudno
jest definitywnie wskaza na kliniczne czynniki, ktre
powodowayby zwikszone ryzyko zachorowania na raka
wodniesieniu do aktualnie zarejestrowanych preparatw.
Statystyczne badania wtym zakresie wymagaj weryfikacji. Konieczne jest ich uzupenienie przez dalsze badania
biologiczne ikliniczne. Jest to problem, ktry podja Europejska Agencja ds. Rejestracji Lekw. Konieczne wtym
zakresie jest prowadzenie dalszych, dugotrwaych bada
IV fazy (10, 11, 12).
Obecnie wpeni uzasadnione jest stwierdzenie sformuowane przez miarodajne instytucje, jak EASD, ADA
atake PTD jak niej:
1. Pacjent moe zwrci si zpytaniem oonkologiczne
bezpieczestwo stosowania insuliny lub jej analogw
do lekarza iuzyska odpowied zgodn zopiniami ekspertw, to znaczy, e wtym zakresie nie ma praktycznie
Tab. 1. Porwnanie dynamiki wizania insuliny jej analogw do receptora insuliny oraz receptora IGF-1R.
Insulina ludzka
B10-Asp
Powinowactwo do receptora
insulinowego
= 100
Powinowactwo do IGF-1R
= 100
Tempo dysocjacji od receptora

insulinowego
= 100
205 20
587 50
14 1
Insulina aspart
92 6
81 9
81 8
Insulina lispro
84 6
156 16
100 11
Insulina glargine
86 3
641 51
152 13
Insulina detemir
18 3
16 1
204 9

115
wanych wnioskw inie powinien zmienia wswoim

leczeniu preparatu insuliny lub jej analogw.
2. Dotychczasowe analizy statystyczne nie wskazuj na
istotne - pod klinicznym wzgldem - zwikszenie ryzyka zachorowania na raka wzwizku zleczeniem insulin ludzk, wtym NPH, atake jej analogami. Problem
ten wymaga dalszych bada szczeglnie wodniesieniu
do nowo wprowadzanych preparatw.
PIMIENNICTWO
1. Sturmer T, Marquis MA, Zhou H i wsp., Cancer incidence among those initiating insulin therapy with
glargine versus human NPH insulin. Diabetes Care
2013, 36(11), 3517.
2. Czyyk A, Szczepanik Z, Diabetes mellitus and cancer, Eur J Intern Med 2000, 11, 245.
3. Czeleko T, liwczyski A, Karnafel W, Ocena wystpowania nowotworw zoliwych w populacji chorych na cukrzyc w Polsce dokonana na podstawie
bazy danych Narodowego Funduszu Zdrowia rok
2008, Med. Metaboliczna 2015, XIX, 4, 22.
4. Czeleko T, liwczyski A, Karnafel W, Ocena wpywu rodzaju leczenia przeciwcukrzycowego na chorobowo ioglna umieralno wpopulacji osb zcukrzyc wPolsce, Med. Metaboliczna, 2015, XIX, 3, 18.
5. Smith U, Gale EA, Does diabetes therapy influence
the risk of cancer? Diabetologia 2009, 52, 1699.
6. Rubin DJ, Rao DA, Diabetes and cancer, rozdz.

w Therapy of Diabetes Mellitus and Related Disorders, Umpierrez GE (red.), wyd. 6, American Diabetes
Association, Alexandria, Virg (USA), 2014.
7. Delgaard A, Lyngaard H, Rastam J i wsp., No evidence of increasing risk malignancies in patients with
diabetes mellitus treated with insulin detemir: ametaanalysis, Diabetologia, 52, 2009, 2507.
8. Boyle P, Koechlin A, Boniol M iwsp., Updated meta-analysis of cancer risk among users of insulin glargine (abstrakt). Diabetes 2012, 61(Suppl 1), A345.
9. Rosenstock J, Fonseca V, McGill JB i wsp., Similar
risk of malignancy with insulin glargine and neutral
protamine Hagedorn (NPH) insulin in patients with
type 2 diabetes: findings from a 5 year randomized,
open-label study. Diabetologia 2009, 52, 1971.
10. Currie CJ, Poole CD, gale EA, The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009, 52(9), 1766.
11. Hemkens LG, Grouven U, Bender R iwsp., Risk of
malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: acohort study. Diabetologia 2009, 52(9), 1732.
12. Evans JM, Donelly LA, Emslie-Smith AM i wsp.,
Metformina and reduced risk of cancer in diabetic patients, BMJ, 330, 2005, 1304.
Medycyna Metaboliczna w internecie ulepszona dostpno

Kolejne numery Medycyny Metabolicznej s dostpne:
ZAPRASZAMY!
116

REGULAMIN OGASZANIA PRAC

1. Wkwartalniku Medycyna Metaboliczna szamieszczane artykuy zamwione przez Redakcj, prace oryginalne
ikliniczne, prace pogldowe, artykuy redakcyjne, miscellanea, oceny ksiek oraz inne, stosownie dopotrzeb
czytelnikw.
2. Redakcja przyjmuje dodruku prace wjzyku polskim lub angielskim zzaczonymi streszczeniami wobu jzykach nadyskietkach zdwoma egzemplarzami wydruku (margines lewy oszerokoci 4cm, zpodwjnym odstpem
midzy wierszami).
3. Przesanie pracy jest rwnoznaczne zowiadczeniem, enie bya dotychczas nigdzie publikowana ani zoona
winnej redakcji.
4. Prace dowiadczalne przeprowadzone na ludziach musz odpowiada wymogom Konwencji Helsiskiej, tzn.
enaich przeprowadzenie autorzy musz uzyska zgod odpowiedniej terenowej komisji etycznej. Dopracy naley
doczy powiadczenie autora ouzyskaniu takiej zgody.
5. Objto prac oryginalnych nie powinna przekracza 9 stron maszynopisu, apogldowych 12 stron.
6. Napierwszej stronie tekstu naley poda tytu pracy wjzyku polskim iangielskim, pene imi inazwisko autora lub
autorw artykuu, nazw placwki, zktrej praca pochodzi, pene imi inazwisko jej kierownika. Prace osb, ktre
nie ssamodzielnymi pracownikami naukowymi, powinny zawiera akceptacj kierownika lub ordynatora. Tekst
pracy oryginalnej powinien si skada zewstpu, materiau, metodyki, wynikw, omwienia wynikw iwnioskw.
Wpracy naley stosowa jednostki SI.
7. Wykaz pimiennictwa (wpracach oryginalnych do25 pozycji, awpracach pogldowych do40 pozycji) naley przepisywa naosobnych kartkach, podajc prace wkolejnoci cytowania wtekcie artykuu, wktrym zawsze naley
poda wnawiasie numer pozycji zwykazu. Kada pozycja pimiennictwa (pisana odnowego wiersza) powinna
zawiera kolejno: nazwisko autora, inicja imienia (bez kropki), tytu pozycji, nazw czasopisma (skrt wg Index
Medicus), rok wydania, tom, stron pocztkow ikocow, aprzy ksikach nazw wydawnictwa, miejsce irok
wydania. Jeeli autorw pozycji pimienniczej jest wicej ni 3, podaje si tylko nazwiska pierwszych 3 autorw
oraz skrt iwsp.. Pod wykazem naley umieci adres pierwszego autora zdopiskiem: Adres dokorespondencji.
8. Tabele iryciny naley przepisywa naosobnych kartkach, anaich odwrocie zaznaczy owkiem tytu pracy inazwisko pierwszego autora. Wtekcie nalewym marginesie naley owkiem zaznaczy miejsce wamania tabeli.
9. Podpisy pod ryciny, jeli sdoczone dopracy, naley przepisywa naosobnych kartkach.
10. Wtekcie nalewym marginesie naley owkiem zaznaczy miejsce wamania ryciny. Ryciny powinny by przygotowane wtaki sposb, aby si nadaway doreprodukcji.
11. Streszczenia pracy wjzyku polskim iangielskim (do200 sw) zpodaniem inicjaw imienia, nazwiska autora
itytuu prac powinny by przepisane naosobnych kartkach. Redakcja nie ponosi odpowiedzialnoci zapoprawno
tumaczenia. Przy streszczeniach naley umieci sowa kluczowe wjzyku polskim iangielskim (do5).
12. Redakcja zastrzega sobie prawo dodokonywania niezbdnych poprawek oraz koniecznych skrtw bez porozumiewania si zAutorem.
13. Ponadesaniu pracy ipopozytywnej kwalifikacji Redakcja zawiadamia Autora ojej przyjciu. Prace nie przyjte
zostan Autorowi odesane.
117
Firma BIOTON specjalizuje si wprodukcji insuliny od wielu lat.

Planowo wsppracuje zlicznymi orodkami naukowymi iklinicznymi. Stale ulepsza jako insulinoterapii
stosowanej wkraju izagranic (1). Od ponad 15 lat produkuje pen seri nowoczesnych preparatw biotechnologicznej insuliny ludzkiej - Gensulin, prowadzc jednoczenie badawcze oceny wynikw ich stosowania
(2, 3). S one stale bardzo korzystne wopiniach diabetologw tak wPolsce jak iza granic.
Metoda biotechnologiczna stosowana przez firm BIOTON opiera si na rekombinacji DNA szczepu bakterii Escherichia coli, ktry produkuje insulin idealnie odpowiadajc strukturze ifunkcji naturalnej insuliny
ludzkiej. Nie powoduje ona dziaa ubocznych, ale odwrotnie, daje efekty odpowiadajce insulinie fizjologicznie
wytwarzanej iwydzielanej uzdrowych ludzi.
Firma BIOTON oferuje lekarzom ipacjentom ca seri preparatw biotechnologicznej insuliny ludzkiej
Gensulin, oodmiennych profilach farmakokinetycznych. Umoliwia wten sposb skuteczne dostosowanie
planw insulinoterapii do indywidualnych potrzeb rnych pacjentw.
Seria preparatw insuliny Gensulin obejmuje:
1) insulin Gensulin R (roztwr insuliny ludzkiej dziaajcy szybko do 6-7 godz.), 2) Gensulin N (insulina
ludzka zprotamin preparat oprzeduonym dziaaniu, 14-18 godz.), 3) mieszanki insuliny ludzkiej wroztworze (Gensulin R) zinsulin protaminow (Gensulin N), wrnych proporcjach: a) M30 (30% Gensulin R),
b) M40 (40% Gensulin R), c) M50 (50% Gensulin R). Lekarz wybiera preparaty Gensulin odpowiednio do
indywidualnej potrzeby pacjenta ijego algorytmu insulinoterapii.
Badania porwnawcze ze stosowaniem analogw insuliny wskazuj, e preparaty biotechnologicznej insuliny
ludzkiej maj swoje specyficzne, bardzo korzystne wskazania, skuteczno oraz bezpieczestwo. Wiele bada
(np. Mller N. iwsp. (2), K. Strojek iwsp. (3)) wskazuje, e preparaty Gensulin R mog by wstrzykiwane bezporednio przed posikiem ainne preparaty wwygodnym odstpie 5, 15 lub 30 min (4). Rne profile dziaania
tych preparatw umoliwiaj bardzo skuteczne dostosowanie algorytmw stosowania insuliny do klinicznej
charakterystyki ipotrzeb rnych pacjentw.
Insulina Gensulin jest podawana za pomoc automatycznego systemu iniekcyjnego GensuPen iGensuPenimprove. S to wysokiej jakoci wstrzykiwacze produkowane zPolsce. Wykonane zzakresem podawania od
1-40 jednostek, co 2 jednostki. Automatyzm wstrzykiwacza pozwala na wysok ergonomi podania insuliny,
sta jednostajn prdko podczas iniekcji. Usytuowanie spustu na rodku wstrzykiwacza pozwala na wygodne
podanie insuliny. Podwjne potwierdzenie iniekcji wpostaci zielonej kropki daje bezpieczestwo iwyrnia te
peny wrd innych dostpnych na rynku wstrzykiwaczy.
Preparaty Gensulin s wpeni refundowane, wydawane na recept:
Gensulin R, N, M30, zawiesina do wstrz: (100 j.m./ml), 1 fiolka 10 ml (Rp), cena urzdowa detaliczna: 66,81
z; odpatno dla pacjenta: 4,89 z.
Gensulin R, N, M 30, 40, 50, zawiesina do wstrz: (100 j.m./ml) 5 wkadw 3 ml (Rp), cena urzdowa detaliczna: 97,68 z, odpatno dla pacjenta: 4,00 z (4).
Preparaty biotechnologicznej insuliny ludzkiej BIOTON zapewniaj wysok jako wynikw leczenia
iycia osb zcukrzyc.
Referencje:
1. Charakterystyka Produktu Leczniczego Gensulin materiay Bioton.
2. Mller N iwsp., Diabetes Care, 2013, Diabetes Care July 2013, 36:1865-1869.
3. Strojek K iwsp., Czas wstrzyknicia mieszanki insulinowej 30/70 aprofil glikemii uchorych na cukrzyc
typu 2. Diabetologia dowiadczalna iKliniczna 2009, 9, 1, 12-16.
4. Obwieszczenie Ministra Zdrowia zdnia 23 grudnia 2015 r., Dz. Urz. Min. Zdr. ogoszony 2015-12-23.
118

SAMOKONTROLNY TEST OCENY JAKOCI WYNIKW LECZENIA

DLA LEKARZA-DIABETOLOGA
* Co 10 lat 30% wiedzy medycznej ulega wymianie *
WYBRANE PARAMETRY WYNIKW LECZENIA, KTRE STOSUJESZ U TWOICH PACJENTW
PRZYBLIONY ODSETEK PACJENTW UZYSKUJCYCH POZIOM HbA1C
poniej 7,0% wicej ni 40%
w zakresie 7,0 8,0% - wicej ni 30%
TAK NIE
TAK NIE
PRZYBLIONY ODSETEK PACJENTW

z objawami polekowej hipoglikemii (redniej lub cikiej)
mniej ni 5%
LICZBA SKIEROWA DO SZPITALA
w cigu 1 roku mniej ni 1 na 50 Pacjentw
OCENA CZSTOCI WYBRANYCH POWIKA CUKRZYCY:
retinopatia mniej ni 30%
nefropatia mniej ni 10%
neuropatia mniej ni 20%
niedokrwienna choroba serca mniej ni 30%
zesp stopy cukrzycowej mniej ni 10%
TAK NIE
TAK NIE
TAK NIE
TAK NIE
TAK NIE
TAK NIE
TAK NIE
STOSOWANIE EDUKACJI TERAPEUTYCZNEJ (oferta dla Pacjentw w cigu ostatnich 12 miesicy)

CZY PACJENCI OTRZYMUJ PLANOW EDUKACJ NA TEMAT:

HIPOGLIKEMII
TAK
SAMODZIELNEGO DOSTOSOWANIA
DAWEK INSULINY
SAMOKONTROLI
DIETY CUKRZYCOWEJ
NIE

TAK
PIELGNACJI STP

PNYCH POWIKA
CUKRZYCY

WICZE FIZYCZNYCH

MOJA WIEDZA ZAWODOWA

Czy mam w domu nowoczesne podrczniki z zakresu diabetologii
Czy prenumeruj i czytam czasopisma naukowe i zawodowe
TAK NIE
TAK NIE
Czy uczestniczyem w cigu ostatniego roku w konferencjach naukowych

i naukowych zjazdach diabetologicznych z programami opartymi na zasadach
Evidence Based Medicine?
Ocena - kada odpowied na TAK 1 pkt, na NIE 0 pkt

Maksymalna liczba pozytywnych punktw wynosi 19.
Ocena bardzo dobra 18-19, dobra 10-17, wymagajca pilnej poprawy mniejsza ni 10.
Pismiennictwo
1. Dorman T.L.: A busy practioner`s guide to continuing education. Diabet Med. 1999, 16, 779-782.
2. Humprey H.J.: Mentoring Academic Medicine, ACP Press, Filadelfia, 2010.
3. Irvine D.: The performance of doctors: new professionalism. Lancet 1999, 353, 1174-1177.
4. Schon D.A.: Educating the Reflective Practitioner. San Francisco, Jossey-Bass, 1987.
TAK NIE
NIE
Personalizacja leczenia cukrzycy

Indywidualne cechy pacjenta i taktyka podejmowania decyzji przez lekarza(wg American Diabetes
Association and European Association for the Study of Diabetes
warunki indywidualne
postawa pacjenta
ispodziewane
zaangaowanie
wleczenie
potencjalne
zagroenia zwizane
zhipoglikemi,
inne dziaania
niepodane
cele i dziaania terapeutyczne

bardziej rygorystyczne
dua motywacja,
stosowanie si do zalece,
bardzo due moliwoci
prowadzenia samoopieki
mniej rygorystyczne
mniejsza motywacja,
niestosowanie si do zalece,
maa zdolno do samoopieki
Nasilenie wpywu
lekarza na budowanie
aktywnoci pacjentw
w zakresie uzyskiwania
optymalnych (bardziej
zwikszone zblionych do prawienormalizacji) celw
leczenia hiperglikemii
mae
czas trwania choroby

nowo rozpoznana
dugotrwaa
duga
zmniejszona
oczekiwana dugo
ycia
Cika insulinooporno
typu A
nieobecna
agodna
nieobecne
nieliczne/agodne
Warunki przedstawione
po lewej stronie ryciny
stanowi zacht do
cikia bardziej radykalnej
postawy
obecne powikania
naczyniowe
cikie

Medycyna Metaboliczna - 2016, Tom XX, NR 1

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Medycyna Metaboliczna - 2016, Tom XX, NR 1

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

2 0 L AT Z C Z Y T E L N I K A M I

Metabolic Medicine - advances in research and therapy of diabetes mellitus,

Autorzy: Jan Tato, Anna Czech, Magorzata Bernas,

Wydawca: Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej, Warszawa

Niespenione potrzeby w leczeniu cukrzycy

bezpieczna, ciga, intensywna

wykorzystanie potencjau redukcji

wsparcie spoeczne i ekonomiczne

RADA NAUKOWA I PROGRAMOWA

prof.drhab. med. Jean-Philippe ASSAL (Szwajcaria)

Zastrzegamy prawo redagowania iskracania nadesanych tekstw.

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1

Historia insuliny: jak wysiki badawcze ulepszaj losy

History of insulin: how the scientific efforts better

CZ I. PATOFIZJOLOGICZNE PODSTAWY WSPCZESNYCH

PART I. PATHOPHYSIOLOGICAL BASE FOR CONTEMPORARY

Fizjologia wysp trzustkowych i wydzielania insuliny: implikacje

Physiology of pancreatic islets and insulin secretion: implications

Dziaanie insuliny na komrki i tkanki: molekularne zaburzenia

Actions of insulin on cells and tissues: molecular disturbances

Podstawowe i reaktywne wydzielanie i zmiany stenia insuliny

Basal and reactive insulin secretion and fluctuations of insulin

Terapeutyczne znaczenie lekw inkretynowych: przydatno

Therapeutic significance of incretin drugs: utility

CZ II. WSPCZESNE PREPARATY INSULINY I JEJ ANALOGW

PART II. INNOVATIVE INSULIN PREPARATIONS AND THEIR

Preparaty biotechnologicznej insuliny ludzkiej  40

Biotechnological, human insulin preparations  40

Szybko dziaajce analogi insuliny: lepsze moliwoci ksztatowania

Fast-acting insulin analogues: more efficient creation of prandial

Dugodziaajce, bezszczytowe analogi insuliny  48

Long-acting, peakless insulin analogues 48

CZ III. CELE, WSKAZANIA I ALGORYTMY INSULINOTERAPII

PART III. AIMS, INDICATIONS AND ALGORHYTHMS

Cele kliniczne, wskazania i kryteria oceny skutecznoci

Clinical aims, indications and efficacy assessment criteria

Szczeglne problemy w pocztkowym okresie leczenia insulin

Specific problems during the initial period of insulin

Postpowanie w praktyce planowej, dugotrwaej insulinoterapii  72

Planned, long-term management rules in practical insulintherapy  72

Wybr klinicznego algorytmu codziennego stosowania insuliny

Choosing the every-day clinical algorhythm of insulin

Insulinoterapia za pomoc zmodernizowanych, osobistych

Insulintherapy with modernized, personal insulin pumps  85

Zasada patient-centered care w insulinoterapii cukrzycy  92

The principle of patient centered care in diabetes

CZ IV. NAGLCE OKOLICZNOCI W INSULINOTERAPII

CZ IV. INSULINTHERAPY IN DIABETIC EMERGENCY

Insulinoterapia w stanach ostrego niedoboru insuliny

Insulintherapy for the acute insulin deficiency states

Insulinoterapia w okresie okoooperacyjnym lub

Insulintherapy in the peri-operative period and for selected

CZ V. NIEPODANE DZIAANIA INSULINOTERAPII

Profilaktyka i leczenie niepodanych dziaa insuliny

Prophylactics and therapy of insulin or its analogues

Hipoglikemia poinsulinowa: metody profilaktyki i leczenia  108

Post-insulin hypoglycemia: methods of prophylactics

Insulinoterapia a ryzyko wystpienia nowotworw zoliwych  114

Insulintherapy and the risk of cancer  114

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1

Autorzy opracowa nr 1/2016 Medycyna Metaboliczna

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1

Prof. dr hab. med. Waldemar Karnafel, kierownik Katedry iKliniki Gastroenterologii

Wydawca: Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej, Warszawa

Preparaty biotechnologicznej insuliny ludzkiej 40

Biotechnological, human insulin preparations 40

Dugodziaajce, bezszczytowe analogi insuliny 48

Long-acting, peakless insulin analogues 48

Postpowanie w praktyce planowej, dugotrwaej insulinoterapii 72

Planned, long-term management rules in practical insulintherapy 72

Insulintherapy with modernized, personal insulin pumps 85

Zasada patient-centered care w insulinoterapii cukrzycy 92

Hipoglikemia poinsulinowa: metody profilaktyki i leczenia 108

Insulinoterapia a ryzyko wystpienia nowotworw zoliwych 114

Insulintherapy and the risk of cancer 114