HISTORIA INSULINY:

JAK WYSIKI BADAWCZE ULEPSZAJ LOSY MILIONW LUDZI

HISTORY OF INSULIN:
HOW THE SCIENTIFIC EFFORTS BETTER THE DESTINY
OF THE MILLIONS OF PEOPLE
Cukrzyca jest chorob, ktra od tysicleci wystpuje na wszystkich kontynentach idotyczy ludzi wszystkich ras. Ma
swoj szczegln histori.
Era staroytna pozostawia wiele dokumentw opisujcych objawy choroby odpowiadajce cukrzycy. Najstarszym,
bo pochodzcym z1550 roku p.n.e., dokumentem dotyczcym cukrzycy jest papirus przechowywany wmuzeum uniwersytetu wLipsku. Odkry go w1872 roku wLuksorze (Egipt) niemiecki egiptolog G. Ebers std nazwa papirus Ebersa. Medyczne pisma staroytnych Arabw, Chiczykw iHindusw take zawieraj opisy objaww odpowiadajcych
cukrzycy. Okoo 200 roku n.e. turecki lekarz Areteusz zKapadocji (y wlatach 130-200 n.e.) pierwszy uy okrelenia
diabeta co oznacza wjzyku greckim przeciekanie (podkrelenie faktu wypijania wikszej iloci wody ijednoczenie
oddawania wikszych iloci moczu przez osoby znieleczon cukrzyc). Pniej do tej nazwy dodano aciski przymiotnik mellitus, co oznacza osmaku miodu, sodki. Wredniowieczu wielu znanych lekarzy zajmowao si cukrzyc:
wszyscy, zpowodu braku wiedzy, zmaym powodzeniem.
Nowoczesna era bada ileczenia cukrzycy rozpocza si w1869 roku, kiedy Paul Langerhans obroni wBerlinie
prac doktorsk, wktrej wykaza istnienie wtrzustce specjalnych komrek, rozsianych jak wyspy (insula = wyspa).
czno objaww cukrzycy zpatologi trzustki po raz pierwszy dowiadczalnie udowodnili w1889 r. Oskar Minkowski iJoseph van Mering (1). Totalna pankreatektomia upsw wywoywaa wich dowiadczeniach cukrzyc. czyli
te wspzalenoci zwyspami specjalnych komrek wtrzustce, jak to opisa wczeniej Paul Langerhans, nie wiedzc
jeszcze jaka jest ich fizjologiczna rola. Wpierwszej dekadzie XX wieku znaczenie tych dowiadcze iodkry wleczeniu
cukrzycy starali si wykorzysta Georg Zuelzer wNiemczech (2) iD.A. Scott wUSA (3). Sporzdzali wycigi ztrzustki
ipodawali je osobom zcukrzyc - np. uczyni to w1906 r. Georg Zuelzer. Uzyska redukcj glikemii ale bardzo due
toksyczne dziaania jego wycigu nakazay przerwa te dowiadczenia.
Stay si one jednak przesank do zaproponowania w1909 r. przez J. de Meyera (Belgia) nazwy insuline dla wtedy
hipotetycznej substancji przeciwcukrzycowej wekstraktach ztrzustki (4).
Podobne eksperymenty wtym samym czasie wykonywa N.C. Paulescu wRumunii. Warunki jego pracy byy jednak
bardzo trudne; dowiadczenia przerwa take wybuch Iwojny wiatowej (1914) (La pancrine et le proced de sa fabrication, Brevet d`invention No6254, Ministere de l`Industrie du Commerce de Roumanie, 1922).
W1911 r. Ismael Kleiner (Rockefeller Institute Nowy Jork, USA) wykaza, e doylne wstrzykniecie wycigu ztrzustki, ktry przygotowywa obnia glikemi. Jednak znowu towarzyszce temu dowiadczeniu toksyczne efekty uniemoliwiay jego zastosowanie uludzi. Zpowodu braku rodkw I. Kleiner zmuszony by przerwa swoje prace (3).
W1920 r. 22-letni chirurg Frederick Grant Banting zatrudni si jako demonstrator anatomii wLondon Western University, Ontario, Kanada. Do bada nad izolacj insuliny zainspirowa go artyku The Relation of the Islets of Langerhans
to Cases of Pancreatic Lithiasis (Surgery, Gynecology and Obstetrics) napisany przez Moses Barona (5). F.G. Baunting
zapisa wtedy wswoim notatniku Diabetes Ligate pancreastic ducts of dog. Keep dogs alive till acini degenerate leaving
islets. Try to isolate the internal secretion of these to relieve glycorea (6).
Zgosi si zt ide do kierownika Katedry Fizjologii Uniwersytetu wToronto (Kanada) J.J.R. Macleoda. Ten da mu
moliwo pracy przy planowanym dowiadczeniu oraz pomoc studenta by to Charles Herbert Best. Dowiadczenia
rozpoczto 17 maja 1921 r. Polegay na podwizywaniu przewodu trzustkowego upsw inastpnie sporzdzania wycigw zpozostaej tkanki trzustki.
Wiele psw wtoku tych dowiadcze gino. Jednak udao si F.G. Bantingowi iCh. Bestowi uzyska wycig, ktry
usun objawy cukrzycy po raz pierwszy upsa Marjorie. Wtedy J.J.R. Macleod przyczy do zespou tych pionierskich
eksperymentatorw biochemika J.B. Collipa (7) zUniwersytetu Alberta (Kanada).
Po raz pierwszy przedstawili oni wyniki swoich prac iprzeciwcukrzycowy ekstrakt zwysp trzustki na konferencji
American Physiological Association 30 grudnia 1921 r. wNew Haven (USA) (8, 9).

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

Nastpnie przedstawianie tego rodzaju wynikw F.G. Banting iCh. Best oraz J.B. Collip powtarzali na rnych,
oficjalnych konferencjach wraz zJ.J.R. Macleodem. Nie byo jednak miedzy tymi badaczami dobrej zgody co do roli
kadego znich wodkryciu insuliny.
W1923 r. F.G. Banting iJ.J.R. Macleod otrzymali Nagrod Nobla. Banting podzieli si nagrod zBestem aMacleod
zCollipem.
Wkocu wyniki bada tego zespou wzakresie izolacji insuliny stay si punktem wyjcia dziaa nad wytworzeniem
preparatw insuliny do celw terapeutycznych podjtych przez firm Eli Lilly zIndianapolis (USA G.H.A. Cloves).
Ju wczerwcu 1922 r. wyprodukowano pierwsze preparaty insuliny do celw lecznictwa ztrzustek wieprzowych; produkcj t szybko rozwijano. Zakad Eli Lilly odwiedzi wkrtce August Krogh duski laureat nagrody Nobla, ktry
poszukiwa leku dla swojej, chorej na cukrzyc, maonki. Zpomoc utalentowanego chemika H.G. Hagedorna rozpocz
wKopenhadze (Dania) w1923 r. produkcj insuliny wNordisk Insulin Laboratory (9).
Produkcja insuliny, doskonalenie jej preparatw, wiatowe upowszechnienie insulinoterapii a do obecnego wytworzenia analogw byo zawsze - od tych czasw, obecnie ibdzie wprzyszoci bardzo aktywne inaukowo nowatorskie.
Obecnie produkcja insuliny ztrzustek zwierzcych odesza do historii. Wpnych latach 70-tych rozpoczto produkcj
ludzkiej insuliny za pomoc technologii zuyciem odpowiedniego, rekombinowanego DNA wczonego do genotypu
bakterii np. Escherichia coli. Bakterie wytwarzaj wtedy ludzk insulin. Pierwsze tego rodzaju biotechnologiczne preparaty insuliny ludzkiej wprowadzono do lecznictwa w1982 r.
Postpy inynierii genetycznej umoliwiy producentom wprowadza zmiany wsekwencji aminokwasw wczsteczce
ludzkiej insuliny. Tego rodzaju dziaania umoliwiy uzyskiwanie zmienionych wbudowie czsteczek insuliny, ktre
wykazyway inne farmakokinetyczne cechy anieli czsteczki natywnej insuliny ludzkiej. Stworzono wten sposb grup
analogw insuliny. W1990 r. pojawi si pierwszy analog insulina Lispro, ktry mia szybsze ikrtsze dziaanie anieli
konwencjonalna insulina ludzka wroztworze (10, 11). Wlad za tym osigniciem pojawio si do celw klinicznych
wiele innych analogw insuliny oszybkim lub powolnym dziaaniu (12) (tab. 1).
Tab 1. Kronika wydarze w zakresie doskonalenia produkcji insuliny jako leku
Rok

Osignicie

Badacze

1922

Pierwsze kliniczne zastosowanie insuliny

Hospital for Sick Children,

Toronto

1926

Otrzymanie insuliny w stanie krystalicznym

Abel

1928

Stwierdzenie, e insulina jest biakiem

Wintersteiner i wsp.

1934

Zastosowanie cynku do krystalizacji insuliny

Scott

1936

Uzyskanie insuliny protaminowej

Hagedorn i wsp.

1936

Uzyskanie insuliny cynkowo-protaminowej

Scott i Fisher

1946

Uzyskanie insuliny izofanowej (NPH)

Krayenbhl i Rosenberg

1949

Rekrystalizacja (oczyszczanie) zmniejsza liczb odczynw alergicznych

Jorpes

1951-52

Uzyskanie preparatw insuliny typu Lente

Hallas-Mller i wsp.

1959

Uzyskanie preparatu mieszaniny insuliny o dwufazowym szczycie dziaania

(Rapitard)

Schlichtkrull

1961

Uzyskanie preparatu insuliny w roztworze o odczynie obojtnym

Schlichtkrull i wsp.

1966

Wykazanie za pomoc elektroforezy dyskowej heterogennoci preparatw

insuliny

Mirsky i Kawamura

1961

Wykrycie proinsuliny

Steiner

1970

Wytworzenie insuliny monokomponentnej (wysokooczyszczonej)

Schlichtkrull i wsp.

1974

Wprowadzenie cigego wlewu insuliny pompa insulinowa

Pfeiffer i wsp., Albisser i wsp.

1979-84

Uzyskanie ludzkiej insuliny

Goedler i wsp., Chance i wsp.,

Marcussen i wsp.

1980-82

Implantacja pomp insulinowych, udoskonalenie zewntrznych pomp

insulinowych

Buchwald i wsp., Irsigler i wsp.,

Scheda i wsp.

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

Rok

Osignicie

Badacze

1985-88

Wytworzenie technologii biosyntezy insuliny ludzkiej przez rekombinowane

paeczki okrnicy (Escherichia coli) wiele preparatw

Chance i wsp. (Eli Lilly),

Goedel i wsp.

1986

Biotechnologiczne otrzymywanie ludzkiej insuliny przez rekombinowane

drode piekarskie (Sacharomyces cerevisiae) wiele preparatw

Marcussen i wsp.
(Novo-Nordisk),
Thim i wsp. (Novo-Nordisk)

1996-1999

Wprowadzenie izofanowej, krystalicznej formy analogw insuliny

Brange i wsp. (Novo-Nordisk)

2000

Zastosowanie w lecznictwie fabrycznie przygotowanych mieszanin szybkich

analogw insuliny Lis 28 Pro 29 (Humalog Eli Lilly) i powolnej, izofanowej
formy tego analogu Humalog-NPL

Liczne zespoy badawcze

Eli Lilly (USA)

2000

Wprowadzenie do lecznictwa szybkiego analogu insuliny Aspart B 28 (Novo

Rapid Novo Nordisk) i powolnego preparatu Lis B 29 tetradecanoyl
des B 30 (z ligandem reszta kwasu mirystynowego) preparat insuliny
Detemir Novo Nordisk

Marcussen i zespoy
Novo Nordisk (Dania)

2001

Wprowadzenie do lecznictwa insuliny 21 A Gly 30 Ba L Arg 30 B

L Arg (HOE 901), powolnego analogu insuliny insulina Glargine (Lantus
Sanofi-Aventis)

zespoy Sanofi-Aventis (Niemcy)

2008 2010 - 2015

Wprowadzenie do praktyki leczniczej analogw GLP-1 oraz inhibitorw

DPP-4, analogw insuliny o bardzo szybkim dziaaniu oraz analogw o bardzo
przeduonym dziaaniu

wiele zespow

PRODUKCJA INSULINY WPOLSCE

Produkcj insuliny wPolsce rozpoczto ju wr. 1924 r. wPastwowym Zakadzie Higieny wWarszawie. Wtym zakresie istotne zasugi organizacyjne ma dyrektor dr Jzef Celarek. Pocztkowo problemem produkcji insuliny zajmowa
si pniejszy odkrywca witamin Kazimierz Funk. Najbardziej istotny wkad wnis in. Tomasz Spasowicz. Zdoby
on dowiadczenie zarwno wKanadzie, jak iStanach Zjednoczonych. Wykorzysta je skutecznie przy doskonaleniu
produkcji insuliny wPolsce (10).
Obecnie wiele preparatw insuliny wytwarzaj metodologi biotechnologiczn Zakady Polfa wTarchominie koo
Warszawy oraz take Zakady Bioton (tab. 2).
Tab 1. Kronika wydarze w zakresie doskonalenia produkcji insuliny jako leku w Polsce.
Rok

Osignicie

Badacze

1924

Pocztek wytwarzania insuliny

Pastwowy Zakad Higieny. Warszawa.

Kazimierz Funk, Jzef Celarek, Tomasz
Spasowicz i inni

1953

Odnowienie produkcji insuliny

Tarchomiskie Zakady Farmaceutyczne

Polfa Tarchomin S.AwWarszawie,
Zjednoczenie Wytwrni Surowic
iSzczepionek Biomed wWarszawie

1993

Uzyskanie wysoko oczyszczonych preparatw insuliny wieprzowej

serii WO-S 6 rodzajw preparatw, w tym NPH i preparaty
cynkowe oraz mieszanki Isomix 3, 4 i 5

Tarchomiskie Zakady Farmaceutyczne

Polfa Tarchomin S.A, Zesp Fabryczny,
Warszawa
Badania kliniczne: Artur Czyyk i zesp,
Jan Tato, Anna Czech i zesp, inne
zespoy

10

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

Rok

Osignicie

Badacze

2000

Uzyskanie serii preparatw insuliny ludzkiej, Gensulin

biotechnologiczn metod rekombinacji szczepw paeczki okrnicy

Bioton Sp. z o.o., Instytut Antybiotykw

i Biotechnologii w Warszawie,
Bioton Sp. z o.o. (Macierzysz k. Warszawy);
Piotr Borowicz, M. Jaromiska,
L. Karabin i zesp
Badania kliniczne:
Jan Tato, Anna Czech i zesp,
Waldemar Karnafel i zesp,
Jzef Drzewoski i zesp i inne zespoy

2004

Wprowadzenie serii preparatw insuliny ludzkiej otrzymywanych

metod biotechnologiczn

Tarchomiskie Zakady Farmaceutyczne

Polfa Tarchomin S.A w Warszawie,
Badania kliniczne:
Jan Tato, Anna Czech i zesp,
inne zespoy,
Jzef Drzewoski i zesp

Badanie obserwacyjne analizujce stosowanie insulin z serii

Gensulin - Progens first. step

Wielu badaczy
Opracowanie zbiorcze pod red. Anny Czech

Badanie obserwacyjne oceniajce skuteczno ibezpieczestwo

leczenia za pomoc preparatw insuliny Polhumin

Opracowanie zbiorcze pod red. Jana

Tatonia

FLAME OF HOPE
W1989 r. krlowa Elbieta (Anglia) zapalia wssiedztwie Banting House National Historic Site wOntario (Kanada)
Pomie nadziei (Flame of Hope), ktry ma si pali a do momentu wynalezienia sposobu cakowitego wyleczenia
cukrzycy. Jak dotd pomie ten si pali iwzywa do intensyfikacji naukowych bada wdiabetologii.

PIMIENNICTWO
1. Mering J Von, Minkowski O, Diabetes mellitus nach pankreasextirpation. Arch Exp. Pathol Pharmacol (Leipzig) 26,
371-87, 1890.
2. Zelzer GL, ber Versuche einer spezifischen Ferment-therapie des Diabetes. Zeit fr Exp Path und Ther 1908, 307.
3. Bliss M: The Discovery of Insulin, Toronto, McClelland and Stewart, 1982, Chicago, University of Chicago Press,
1983.
4. De Mayer J, Contribution l`etude de la pathognie du diabte pancreatique, Arch Int de Physiologie 121-80, 1909.
5. Barron M, The relation of the islets of Langerhans to diabetes with special reference to cases of pancreatic lithiasis.
Surg Gyn Obst 31, 437-48, 1920.
6. Banting Notebook: 1920-21, Fisher Rare Book Library. University of Toronto, Toronto, Canada.
7. Collip JB, The original method as used for the isolation of insulin in semipure form for the treatment of the first
clinical cases, J Biol Chem LV, XI-XII, 1923.
8. Bliss M, The History of Insulin, Diabetes Case, 1993, 16, Suppl 3, 4 (December).
9. anting FG, Best CH, The internal secretion of the pancreas. J Lab Clin Med 7, 256-71, 1922.
10. Tato J, Czech A, Wieki ucz, Historia bada ileczenia cukrzycy, Termedia Wyd. Medyczne, Pozna, 2011.
11. Strachan MWJ, Frier BM, Insulin Therapy, Springer, 2013.
12. Karamitos DT, The story of insulin discovery, Diabetes Res Clin Pract, 92, 2011, S2.
13. Sanders LJ, From Thebes to Toronto and 21st century: an incredible journey, Diabetes Spectrum 2002, 15, 56.
14. Di Mario U, Leontti F, Pugliese G iwsp.: Diabetes in the New Millenium. Chichester, John Wiley and Sons, New
York 2000.
15. Umpierrez GE (red.), Therapy for Diabetes Mellitus, wyd. 6, American Diabetes Association, Alexandria, Virginia,
USA, 2014.
Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1
www.medycyna-metaboliczna.pl

11

NOVO-NORDISK dowiadczenie iprzyszo dla dobra osb zcukrzyc

Historia firmy NOVO-NORDISK rozpocza si w1921 roku, bezporednio po odkryciu insuliny przez F.G. Bantinga, Ch. H. Besta iJ.J.R. Macleoda wKanadzie. Dr Marie Krogh, jako lekarz iosoba zcukrzyc, wraz ze swoim
mem Augustem Krogh, laureatem nagrody Nobla wdziedzinie fizjologii, od razu docenili znaczenie tego odkrycia
iuzyskali zezwolenie na produkcj insuliny wDanii. Przekonali do tego zamiaru Hansa Ch. Hagedorna pniejszego
twrc insuliny protaminowej.
Obok produkcji preparatw insuliny zaoyciele firmy NOVO-NORDISK od pocztku rozwijali specjalistyczn
opiek nad osobami zcukrzyc. Tworzyli odpowiednie fundacje oraz zaoyli szeroko znany szpital diabetologiczny
Steno Memorial Hospital wKopenhadze.
Wzakresie bezporedniej opieki dla chorych firma NOVO-NORDISK wytworzya seri oryginalnych penw
insulinowych, atake zrealizowaa specjalne programy badawcze ispoeczne jak np. program DAWN.
Aktualnie oferta preparatw insuliny NOVO-NORDISK jest niezwykle bogata. Obejmuje biotechnologiczne insuliny ludzkie oraz analogi insuliny ornym farmakokinetycznym profilu. Umoliwiaj one tworzenie, indywidualnie przystosowanych do potrzeb pacjentw, algorytmw insulinoterapii bazalnej oraz algorytmw insulinoterapii
intensywnej.
Insulinoterapia bazalna obejmuje pacjentw zcukrzyc, ktrzy stosuj insulinoterapi do wytworzenia skutecznego
terapeutycznie poziomu insuliny wcigu caej doby za pomoc 1 wstrzyknicia.
Insulinoterapia intensywna polega na wytwarzaniu poziomw insuliny bazalnej (midzyposikowej) oraz naladujcych fizjologi doposikowych zwyek insuliny.
Do tych celow NOVO-NORDISK oferuje peny zakres moliwoci. S to biotechnologiczne insuliny ludzkie
Actrapid Penfill (1), Insulatard Penfill oraz ich dwufazowe mieszanki jak Mixtard 30, 40 i50 Penfill, dajce midzyposikowe idoposikowe stenia insuliny we krwi (2).
Bardzo wybitnym osigniciem wumoliwieniu stosowania insulinoterapii s oryginalne analogi insuliny wytwarzane przez NOVO-NORDISK. S to szybkie analogi jak NovoRapid-Penfill (3, 4) iwolne analogi jak Levemir
(5) oraz insulina degludec (Tresiba) (6, 7). Insulin NovoRapid podaje si bezporednio przed posikami, wczasie
albo te bezporednio po posiku. Wolne analogi podaje si 1 raz dziennie niezalenie od posiku. NOVO-NORDISK
oferuje take seri mieszanek analogu szybkiego ianalogu protaminowego. S to preparaty dajce szybki szczyt doposikowego przyrostu insuliny we krwi idugotrwae, midzyposikowe jej stenie NovoMix 30 (30% szybkiego
analogu) oraz NovoMix 50 (50% szybkiego analogu) (8, 9).
Unikalna struktura insuliny degludec pozwala na uzyskiwanie nowych koformulacji analogw insuliny, zarejestrowanych przez EMA (European Medicine Agency). S to:
1. R
 yzodeg - koformulacja insuliny degludec oraz insuliny aspart. Lek czy unikalne cechy obu insulin zapewniajc wyrwnanie glikemiczne przy niskim ryzyku hipoglikemii (10).
2. Xultophy - koformulacja insuliny degludec oraz liraglutydu. Lek nie powoduje przyrostu masy ciaa, zapewnia
doskonae wyrwnanie glikemiczne przy bardzo niskim ryzyku hipoglikemii (11).
NOVO-NORDISK jest take pionierem wwytwarzaniu terapeutycznych inkretyn. Analogiem glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) jest Liraglutyd (Victoza) modyfikacja czsteczki wydua okres ptrwania tej inkretyny
do 14 godzin. Victoza podawana jest raz dziennie; powodujc redukcj HbA1C ijednoczenie spadek masy ciaa
wcukrzycy skojarzonej zotyoci. Dodatkowo notowano obnienia skurczowego cinienia ttniczego (2).
Preparaty insuliny ijej analogw oraz inkretyny firmy NOVO-NORDISK zapewniaj osiganie optymalnej jakoci
leczenia cukrzycy.
NOVO-NORDISK czy dla dobra osb zcukrzyc wielkie dowiadczenie iaktualny rozwj insulinoterapii dla
dobra pacjentw teraz iwprzyszoci.
Referencje:
1. Actrapid EMEA/H/C/000424 IG/0642. 2. Mixtard - EMEA/H/C/000428-WS0454. 3. NovoRapid - EMEA/
H/C/000258 IG/0642. 4. Heller SR, Colagiuri S, Vaaler S iwsp, Hypoglycemia with insulin aspart: adouble-blind,
randomised, crossover trial in subjects with Type 1 diabetes, Diabet Med. 2004, 21(7), 769-75. 5, Levemir - EMEA/
H/C/000528 II/0070.
6. Tresiba EMEA/H/C/0002498 N/0016. 7. Ratner RE, Gough SC, Mathieu C iwsp. Hypoglycemia risk with
insulin degludec compared with insulin glargine in type 2 and type 1 diabetes: apre-planned meta-analysis of phase 3
trials, Diabetes Obes Metab. 2013, 5(2), 175-84, doi: 10.1111/dom.12032. 8. NovoMix - EMEA/H/C/000308 N/0083.
9. Davidson JA, Liebl A, Christiansen JS iwsp., Risk for nocturnal hypoglycemia with biphasic insulin aspart 30
compared with biphasic human insulin 30 in adults with type 2 diabetes mellitus: ameta-analysis, Clin Ther, 2009,
31(8), 1641-51. 10. Ryzodeg - EMEA/H/C/002499 N/0015. 11. Xultophy - EMEA/H/C/002647 II/0002. 12. Victoza - EMEA/H/C/001026 WS/0778.

12

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl