FIZJOLOGIA WYSP TRZUSTKOWYCH

I WYDZIELANIA INSULINY:
IMPLIKACJE DLA INSULINOTERAPII
PHYSIOLOGY OF PANCREATIC ISLETS AND INSULIN SECRETION:
IMPLICATIONS FOR INSULINTHERAPY
Insulina jest jednym zhormonw najsilniej iwielokierunkowo regulujcych metabolizm iwzrost komrek. Jej
dziaania maj dwukierunkowy charakter.
Wstanie midzyposikowym (fasting state) wydzielanie insuliny, jej stenie we krwi iwpynach midzykomrkowych oraz dziaanie na receptory komrkowe

zmniejsza si. Powoduje to przewag dziaania czynnikw uwalniajcych substraty energetyczne zich zapasw
pobudzenie adrenosympatyczne, zwikszenie dziaania
katecholamin, kortyzolu, glukagonu, hormonu wzrostu
iodpowiednich cytokin nasila katabolizm. Pojawia si
nasilenie lipolizy, glikogenolizy iproteinolizy.

Ryc. 1. Kierunki wpyww regulacyjnych insuliny na metabolizm wtroby, mini i tkanki tuszczowej.

14

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

Ryc. 2.

Schemat budowy wyspy trzustkowej. Komrki beta pozostajc w cisej cznoci

z innymi komrkami. Kada wyspa ma arteriol doprowadzajc krew, sie woniczek
Ryc. 2. Schemat budowy wyspy
trzustkowej.
Komrki pozostaj w cisej cznoci z innymi komorkami. Kada wyspa ma
i yk
odprowadzajc.

arteriol doprowadzajc krew, sie woniczek i yk odprowadzajc.

Odwrotnie, wokresie przyjmowania posikw (fed

state) wchaniane zprzewodu pokarmowego substraty
metaboliczne pobudzaj wydzielanie insuliny, nasilaj si
procesy anaboliczne, zwiksza si dziaanie regulatorw
anabolicznych pobudzenie parasympatykomimetyczne,
zmniejszenie wpywu katecholamin, kortyzolu, glukagonu,
dziaanie odpowiednich anabolicznych cytokin komrkowych. Powstaje nasilenie lipogenezy, glikogenosyntezy
i proteinosyntezy. Te zmiany daj impulsy wzrostowe
irozwojowe komrek (1, 2, 3). Pojawia si zwikszenie
transportu glukozy do komrek.
Dziaanie insuliny jest modyfikowane przez indywidualny poziom insulinowraliwoci czyli odwrotnie
insulinoopornoci komrek i tkanek. Moe ona by
wgranicach fizjologicznych niska lub wwarunkach patologicznych wysoka.
Wcukrzycy powysze fizjologiczne procesy regulacji
metabolizmu s patologicznie zmienione. Niedobr biosyntezy iwydzielania insuliny lub nadmierny wzrost insulinoopornoci, albo obydwa te procesy jednoczenie, powoduj przewag procesw katabolizmu. Mog one mie
charakter oglny lub odnosz si do niektrych narzdw
iukadw, np. do metabolizmu wtroby lub mini.
Do celw efektywnego stosowania insulinoterapii,
wskazane jest przypomnienie podstawowych informacji
dotyczcych komrek wysp trzustkowych.
Struktura ifunkcje wysp trzustkowych czy insulinoterapia moe je zastpi?
Wyspy trzustkowe charakteryzuj si szczeglnymi
strukturalnymi ifizjologicznymi cechami, jak:
W12-14 tygodniu ycia podowego trzustka jest ju
uksztatowana ipodejmuje funkcj wydzielnicz,
Trzustka zdrowego czowieka zawiera 1-3 miliony
wysp.

rednica przecitnej wyspy wynosi 200 m, znajduje si

wniej 3-5 tys. komrek. Wrd nich mona wyrni
8-10 rodzajw wyspecjalizowanych komrek: komrki
wydzielajce insulin, -glukagon, -somatostatyn; inne
komrki wydzielajce gastryn, peptyd trzustkowy (PP),
oraz inne jeszcze nie zbadane dokadnie hormony. Komrki stanowi 70% komrkowej populacji wysp (5, 6).
Kada komrka ma bezporedni styczno zukadem
wrotnym naczy wosowatych atake komunikuje si
z innymi komrkami ukadu wyspowego, szczeglnie
zkomrkami wydzielajcymi glukagon. Moliwe jest
zobrazowanie strukturalnych pocze midzy komrkami. Insulina wydzielana jest do krenia wrotnego,
jej stenie wkrwi wrotnej jest 2-4 razy wiksze anieli
wobwodowej.
Wyspy endokrynnych iparakrynnych komrek wobrbie trzustki stanowi wieloskadnikowy ukad czynnociowy. (ryc. 2).
Wbezporedniej cznoci zkomrkami pozostaj
zakoczenia nerwu bdnego (acetylocholina) iukadu adrenergicznego (katecholaminy), atake ukadu nerwowego
muskarynowego (muskaryna). Pomidzy poszczeglnymi
komrkami istniej wewntrzne poczenia isygnalizacja ich czynnociowego stanu, np. pobudzenie komrek
przenosi si wtrnie na komrki . Wdrugiej fazie poposikowej hiperglikemii pojawia si zwyka wydzielania
glukagonu. Wwyspach znajduj si take komrki odotd
niesprecyzowanym charakterze, wydzielane s take peptydy onie wyjanionym znaczeniu. Mog one wpywa na
czynnociowy stan komrek (7).
Komrki .
Wprzecitnej wyspie znajduje si 3-5 tysicy komrek
(ryc. 3).
S uoone wjej centrum, wsznurach usytuowanych
w stosunku do sieci woniczek krwiononych w ten

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

15

Ryc. 3. Mikroskopia elektronowa cytoplazmy komrki

(zamraanie, fragmentaryzacja, powiekszenie 100 000),
widoczne ziarnistoci insuliny.

Ryc. 4.

sposb, e kada komrka ma bezporedni kontakt

zwoniczk.
Charakterystyczne cechy metaboliczne komrki to:
dekarboksylacja aminokwasw do biogennych amin
(naley do ukadu APUD- amine precursors uptake and
aminoacid decarboxylation),
zmienno potencjau elektrycznego (jak neurocyty),
obecno receptora dla toksyny tca,
niska replikacja,
zawarto glukozo-6-fosfatazy i glukokinazy (jak
hepatocyty),
zoone unerwienie: adrenergiczne, acetylocholinergiczne, muskarynowe, dopaminergiczne, wraliwe na
endogenne opioidy,
czynnociowa reakcja na wiele hormonw: inkretyny, katecholaminy, glukagon, somatostatyna, hormon
wzrostu, prostaglandyny (hamowanie lub modulowanie
przez PGE2), zwrotne zmniejszenie wydzielania wreakcji na egzogenn insulin ipeptyd C,
obecno receptorw dla substratw: glukoza, aminokwasy, niektre kwasy tuszczowe,
Budowa ludzkiej proinsuliny. Insulina i peptyd C poczone s ze sob w dwch miejscach za porednictwem
cznikw dwudpeptydowych. Po zadziaaniu enzymu trypsynopodobnego (jasne strzaki) i kilku kolejnych reakcji
Ryc. 4.
Budowa ludzkiej przez
proinsuliny.
Insulina
i peptyd C poczone s ze sob(ciemne
w dwchstrzaki)
miejscachpowstaj
za porednictwem
cznikw
katalizowanych
enzymy
karboksypeptydazopodobne
heterodimeryczna
dwupeptydowych. Po zadziaaniu enzymu trypsynopodobnego (jasne strzaki) i kilku kolejnych reakcji katalizowanych przez enzymy
czsteczka (AB) insuliny
peptyd
C. heterodimeryczna czsteczka (AB) insuliny oraz peptyd C.
karboksypeptydazopodobne
(ciemneoraz
strzaki)
powstaj

16

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

 wybircza wraliwo na toksyny iwirusy: alloksan,

streptozotocyna, niektre pestycydy, np. Vacor, specyficzne wirusy -cytotropowe.
Gen insuliny.
Gen insuliny jest zlokalizowany na krtkim ramieniu
chromosomu 11 (11p/15.5) pomidzy genem hydroksylazy
tyrozyny agenem IGF-2.
Jego funkcj jest transkrypcja zwytworzeniem mRNA
dla preproinsuliny. Z jdra komrki odpowiednie
mRNA przenika do cytoplazmy. Tam inicjuje ireguluje
biosyntez preproinsuliny. Czsteczka preproinsuliny ju
wRER (szorstka siateczka endoplazmatyczna - rough
endoplasmic reticulum) podlega dziaaniu endopeptydaz, odcinajcych kolejno pierwszy, sygnalny segment
peptydowy zpowstaniem proinsuliny oraz drugi segment
peptydowy (peptyd C) zpowstaniem czystej insuliny.
Badania funkcji genu insuliny s jak dotd fragmentaryczne (10).
Hormony komrki .
Insulina ipokrewne peptydy.
Komrka wydziela do krwi insulin, peptyd C, proinsulin oraz intermediat 1 proinsuliny (proinsulina rozszczepiona wpozycji 31, 32) i wmaej iloci intermediat II proinsuliny (proinsulina rozszczepiona wpozycji
64, 65) (ryc. 4).
W kadej komrce naliczy mona okoo 10 000
ziarnistoci wydzielniczych. Odrni mona ziarnistoci niedojrzae, zawierajce przewanie proinsulin oraz
ziarnistoci dojrzae zawierajce insulin. Enzymatyczne
oddzielanie peptydu C od proinsuliny wdojrzewajcych
ziarnistociach wydzielniczych komrek iwytwarzanie
wten sposb insuliny umoliwia jej krystalizacj. Krysztay insuliny nie podlegaj degradacji przez lizosomy; ztego
powodu komrka moe spichrza insulin. Dojrzaa ziarnisto komrki jest skupiskiem krysztaw insuliny.
Wjednej ziarnistoci znajduje si ok. 200 tys. skrystalizowanych czsteczek tego hormonu.
Preproinsulina. Bezporednim, istniejcym zaledwie
kilka minut produktem translacji insulinowego mRNA jest
duy polipeptyd omasie czsteczkowej 11 500 Da, zawierajcy po N-kocowej stronie o23 aminokwasy wicej ni
proinsulina - jest to preproinsulina. Mikrosomalna proteaza
bardzo szybko odcina wspomnian wyej cz acucha
powstaje wtedy proinsulina, ktrej masa czsteczkowa
wynosi 9000 Da.
Proinsulina. Jest ona spiralnie zwinitym polipeptydem, w ktrym acuch A i B insuliny s poczone
peptydem C. Proinsulina, wpewnym stopniu, krzyowo
wie si zprzeciwciaami przeciwinsulinowymi. Wykazuje nie wicej ni 3-5% biologicznej aktywnoci natywnej insuliny. Proinsulina gromadzi si wobrbie aparatu
Golgiego wpostaci zawartoci maych pcherzykw. Jest

to ju forma spichrzania hormonu ipocztek rdkomrkowego jego transportu wkierunku bony komrkowej
(emiocytoza).
Proinsulina stanowi okoo 2-5% oglnej iloci hormonu
wydzielanego do krwi przez komrki . Jej okres ptrwania wosoczu jest jednak owiele duszy anieli insuliny.
Ztego powodu stenie wosoczu jest odpowiednio wiksze istanowi 10-15% insulinopodobnej radioimmunochemicznej aktywnoci osocza (7, 13).
Peptyd C. Wrdkomrkowych pcherzykach proinsulina pod wpywem swoistej proteazy ulega rozkadowi do czsteczki insuliny ipeptydu C. Ludzki peptyd C,
zawierajcy 23 aminokwasy, rni si jakociowo np. od
wieprzowego peptydu C a 10 aminokwasami izawiera o2
aminokwasy mniej, podczas gdy rnica midzy insulin
ludzk awieprzow dotyczy tylko 1 aminokwasu. Dotd
peptydowi C nie przypisuje si swoistej roli hormonalnej
zwyjtkiem zwrotnego hamowania wydzielania insuliny.
Istniej jednak badania sugerujce inne, fizjologiczne efekty peptydu C.
Insulina. Czsteczka insuliny jest zbudowana z2 acuchw polipeptydowych oznaczonych literami AiB, poczonych dwoma mostkami dwusiarczkowymi. Dodatkowy,
trzeci mostek dwusiarczkowy utworzony jest midzy resztami aminokwasw wpozycji 6 i11 acucha A. Skada si
wsumie z51 aminokwasw acuch Az21, aacuch B
z30 aminokwasw (ryc. 5).
Masa czsteczkowa insuliny ludzkiej wynosi 5808 Da:
punkt izoelektryczny odpowiada pH 5,35. Sekwencja aminokwasw wczsteczce jest staa. Jest ona waciwie jednakowa winsulinach wszystkich gatunkw zwierzt, zwyjtkiem aminokwasw wpozycjach 4, 8, 9 i10 acucha
Aoraz wpozycjach 1, 2, 3, 27, 29 i30 acucha B. Kady
gatunek zwierzt charakteryzuje si jednym rodzajem insuliny. Uszczurw stwierdzono jednak pojawienie si 2
typw insuliny (IiII), ktre rni si od siebie rodzajem
aminokwasu wpozycji 29 acucha B. Aktywno biologiczna czsteczki insuliny utrzymuje si pomimo usunicia grupy aminowej zasparaginy karboksylowego koca
acucha A. Usunicie alaniny zkarboksylowego koca
acucha B powoduje zmniejszenie aktywnoci ook. 30%.
Jeli usun ztego koca acucha Aasparagin irwnie
zkarboksylowego koca acucha B alanin to czsteczka
insuliny traci ok. 95% aktywnoci.
Jak wynika zbada krystalograficznych promieniami
rentgenowskimi, podstawow jednostk strukturaln krystalicznej insuliny jest heksaner zbudowany z3 dimerw
uoonych wok 2 atomw cynku. Po wstrzykniciu insuliny wtkance podskrnej heksametry dysocjuj do dimerw imonomerw.
Emiocytoza.
Jest to wydalanie insuliny zkomrki . Zwizana ze
ciank pcherzykw proteaza ju w obrbie aparatu

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

17

Ryc. 5.

Wzr chemiczny insuliny ludzkiej.

Ryc. 5. Wzr chemiczny insuliny ludzkiej.

acuch A
21 aminokwasw

Golgiego rozbija proinsulin na rwnomolarne iloci insuliny ipeptydu C. Wmiar trwania tego procesu insulina
gromadzi si wraz zcynkiem wcentrum pcherzykw,
apeptyd C na ich obwodzie. Wcytozolu specjalny ukad
mikrokanalikowy, o szerokoci kanalikw ok. 24 m,
zbudowany zbiaka zwanego tubulin, zapewnia waciwe przesuwanie si ziarnistoci insulinowych. Wpobliu
bony plazmatycznej grupa mikrofilamentw, zbudowanych zkurczliwego biaka tubuliny, aktywnie otacza sieci
pcherzyk zziarnistoci sekrecyjn. Wsplnym dalszym
mechanizmem sekrecji jest wejcie wapnia do komrki
iwywoanie skurczu mikrofilamentw. Nastpuje ruch ziarnistoci a do granicy zbon plazmatyczn, fuzja otoczki
ziarnistoci zbon iwydalanie ziarnistoci do przestrzeni
pozakomrkowej. Ten wanie proces zwany jest emiocytoz. Interesujce jest, e wtoku syntezy iwdrwki
ziarnistoci insulinowej wcytoplazmie, szczeglnie pod
wpywem pobudzenia sekrecji insuliny, zwiksza si liczba
cisych czy midzy przylegajcymi do siebie komrkami
endokrynnymi. Znaczenie tego faktu nie jest jasne (7).
Biosynteza iwydzielanie amyliny.
Komrki wydzielaj te amylin wsposb czynnociowo skorelowany zsekrecj insuliny (13).

18

Phenylalanine
Valine
Asparagine
Glutamine
Histidine
Leucine
Cysteine
Glycine
Serine

Glycine
Isoleucine
Valine
Glutamic Acid
Glutamine
Cysteine
Cysteine
Threonine
Serine
Isoleucine
Cysteine
Serine
Leucine
Tyrosine
Glutamine
Leucine
Glutamic Acid
Asparagine
Tyrosine
Cysteine
Asparagine

Histidine
Leucine

acuch B
30 aminokwasw

Valine

Glutamic Acid
Alanine
Leucine
Tyrosine
Leucine
Valine
Cysteine
Glycine
Glutamic Acid
Arginine
Glycine
Phenylalanine
Phenylalanine
Tyrosine
Threonine
Proline
Lysine
Threonine

Amylina jest polipeptydem zoonym z37 aminokwasw. Jej masa czsteczkowa wynosi 3905 Da. Swoj budow chemiczn przypomina czsteczki peptydw zwizanych zgenem kalcytoniny (CGRP): maj one t sam
wielko, wpoowie identyczn sekwencj aminokwasw,
przechodz podobne modyfikacje potranslacyjne - doczenie grupy amidowej do koca karboksylowego iwytworzenie mostka dwusiarczkowego pomidzy resztami
cysteinowymi. Wanie amidacja odcinka N-kocowego
iobecno mostka dwusiarczkowego s niezbdne dla penej aktywnoci biologicznej amyliny.
W sumie amylina ma znacznie wicej podobiestw
strukturalnych do CGRP ni do czsteczki insuliny, glukagonu, relaksyny lub samej kalcytoniny.
Gen biosyntezy amyliny skada si z3 eksonw. Znajduje si on na krtkim ramieniu chromosomu 12-tego. Rami to jest ewolucyjnie powizane zramieniem krtkim
chromosomu 11-go, gdzie znajduj si geny dla kalcytoniny iCGRP.
Amylina powoduje:
wminiach szkieletowych - zwiksza glikogenoliz
iprodukcj mleczanw,
wwtrobie - zwiksza endogenn produkcj glukozy,

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

Tab. 1. Zaburzenia czynnoci komrek wysp w cukrzycy.

Bodziec

Cukrzyca
typ 1

typ 2

1. Podanie doustne glukozy

Podanie insuliny

brak zahamowania wydzielania glukagonu

normalizacja

brak zahamowania wydzielania glukagonu

brak wpywu

2. Podanie doustne biaka

Podanie insuliny

nadmierne, reaktywne wydzielanie glukagonu

normalizacja

nadmierne, reaktywne wydzielanie glukagonu

brak wpywu

3. Doylne podanie argininy

Wpyw insuliny

nadmierne, reaktywne wydzielanie glukagonu

normalizacja

nadmierne, reaktywne wydzielanie glukagonu

brak wpywu

4. Hipoglikemia

zmniejszenie reaktywnego wydzielania

glukagonu

zmniejszenie reaktywnego wydzielania

glukagonu

wwyspach trzustkowych - zmniejsza wydzielanie insuliny itake glukagonu; wydzielanie glukagonu obnia
take analog amyliny - pramlintydyna
w ukadzie nerwowym - wykazuje dziaanie
anorektyczne,
wukadzie kostnym - hamuje resorpcj koci (podobnie
jak kalcytonina)
wukadzie pokarmowym - hamuje perystaltyk ioprnianie odka.
Dowiedziono, e cukrzyca typu 2 moe przebiega
zprawidowym, zmniejszonym lub zwikszonym steniem amyliny. Nie wiadomo czy zmiany te s skutkiem lub
przyczyn choroby. Podstawowe stenie amyliny wsurowicy jest zmniejszone uosb otyych zprawidow iupoledzon tolerancj glukozy, atake zcukrzyc typu 2.
Osoby zcukrzyc typu 2 iznacznie upoledzonym wydzielaniem peptydu C maj nieoznaczalnie niskie poziomy
amyliny we krwi obwodowej. Oprnianie odka jest
wtych przypadkach nieco przyspieszone. Moe zalee od
niedoboru amyliny. Zaobserwowano, e podawanie analogu
amyliny (pramlintyd) znacznie obnia poposikowy wzrost
glikemii. Na przykad wpodwjnie lepej prbie upacjentw zcukrzyc typu 2 stosowano 2-godzinny wlew doylny
roztworu analogu amyliny wdawce 150 pg/godz. uzyskujc
wyrane zmniejszenie si glikemii poposikowej.

Glukagon pobudza lipoliz iglikogenoliz oraz glukoneogenez, hamuje glikogenosyntez wwtrobie. Poszczeglne frakcje maj rne znaczenie fizjologiczne. Stenie
cakowitego glukagonu trzustkowego wsurowicy krwi na
czczo uosoby zdrowej wynosi 30-50 pmol/l (1 pmol glukagonu = 2,5 ng). Wcukrzycy typu 1 jest ono nierzadko
podwyszone, zwaszcza wstosunku do niedoboru insuliny (tab. 1).

Komrki .
Komrki wydzielaj glukagon. Stanowi ok. 15%
masy wyspy. Uoone s przewanie na obwodzie wyspy.
Znajduj si wodpowiedniej stycznoci zwoniczkami
wyspy oraz komrkami . Zaopatrzone s wzakoczenia
unerwienia autonomicznego.
Syntetyzowany iwydzielany przez komrki glukagon
ma mas czsteczkow 3485 Da iskada si z29 aminokwasw. Peptydy podobne do glukagonu wydzielane s
te przez wyspecjalizowane komrki endokrynne bony
luzowej odka ijelita czczego. Jest to glukagon jelitowy, ktry mona odrni od trzustkowego za pomoc
odrbnych przeciwcia.

Inne hormony komrek wysp.

Komrki wysp oinnym charakterze anieli powyej
wymienione wydzielaj wiele peptydw, ktrych fizjologiczne znaczenie nie zawsze jest wpeni poznane.
Do peptydw tych nale:
1. Peptyd homologiczny zinsulinopodobnym czynnikiem
wzrostu (IGF-1). Peptyd ten znajduje si wkomrkach
ikomrkach wyspiakw.
2. Chromograniny peptydy, ktre by moe s prohormonami. Ich znaczenie fizjologiczne nie jest wyjanione.
3. Pankreostatyna peptyd hamujcy pierwsz faz wydzielania insuliny po podaniu glukozy ipo posikach.

Komrki .
Komrki stanowi okoo 5% masy wyspy, rwnie s
uoone na obwodzie wyspy. Wytwarzaj one iwydzielaj
tetradekapeptyd zwany somatostatyn. Bardzo krtki okres
ptrwania, bo wynoszcy 1 min., oraz fakt, e nie przedostaje si on do krenia oglnego, wskazuj, e jest to miejscowy czynnik modulujcy wydzielanie komrek i,
utrudnia ich pobudzenie izmniejsza wydzielanie insuliny
iglukagonu. Somatostatyna hamuje wjelicie wydzielanie
gastryny, sekretyny iwazoaktywnego peptydu jelitowego
(vasoactive intestinal peptide - VIP).
Komrki PP.
Komrki PP s bardzo nieliczne. Wytwarzaj polipeptyd trzustkowy (pancreatic polypeptide PP). Fizjologiczne znaczenie tego peptydu nie jest wpeni okrelone.

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

19

Tab. 2. Zmiany czynnoci komrek wysp pod wpywem rnych fizjologicznych bodcw.
Wpyw na wydzielanie insuliny
Zwikszenie

Rodzaj bodcw

zwikszenie glikemii,
zwikszenie stenia wolnych kwasw
tuszczowych w krwi,
zwikszenie stenia niektrych
aminokwasw w krwi

Czynniki pokarmowe
posiki

Zmniejszenie
zmniejszenie glikemii

stan na czczo,
gd

komrki alfa-glukagon

Hormony wydzielane przez komrki wysp

trzustkowych inne anieli komrki beta

komrki delta somatostatyna 14

Inkretyny:
komrki L jelita - glukagonopodobny peptyd
1 (GLP-1),
komrki K jelita cienkiego glukozozaleny
insulinotropowy peptyd (GIP),
cholecystokinina

Hormony jelitowe

komrki A odka - grelina

adipocyty - adiponektyna

Adipokiny

adipocyty - leptyna

acetylocholina

Neuroprzekaniki

noradrenalina
dopamina

4. Istniej doniesienia owyizolowaniu zwysp innych peptydw onieustalonym znaczeniu.

Reaktywna sekrecja insuliny jest dwufazowa wydzielanie pierwszej fazy, szybkie-nastpuje wcigu kilku minut
po zadziaaniu glukozy oraz inkretyn. Jest to wydzielanie
WYDZIELANIE INSULINY
insuliny zodpowiednio przygotowanych wkomrkach
ziarnistoci zinsulin. Wydzielanie insuliny drugiej fazy
Insulina jest wytwarzana wkomrkach wysp trzustnastpuje wdrugiej itrzeciej godzinie po zadziaaniu bodkowych wsposb cigy oraz pulsacyjny potrzebny do
ca stymulujcego (15) (ryc. 6). Insulina drugiej fazy pochowytworzenia podstawowego (miedzy posikowego) stdzi zsyntezy de novo insuliny wkomrkach .
enia (ok. 50% produkcji insuliny) tego hormonu wkrwi
Wilociach rwnomolarnych zinsulin wydziela si
ipynie zewntrzkomrkowym oraz wsposb reaktywny
peptyd C. Mierzenie peptydu C umoliwia odrnienie np.
(ok. 50% produkcji insuliny) bdcy wynikiem pobudzenia
hipoglikemii zpowodu nadmiernego dziaania egzogennej
komrek przez pochodzc zpoywienia glukoz oraz
(wstrzykiwanej) insuliny peptyd C nie podwyszony, od
niektre aminokwasy
ihormony
2). reakcji wydzielniczej hipoglikemii
endogennej
powstajcej np. pod wpywem
Ryc. 6.
Dwufazowy(tab.
charakter
komrek beta na
podanie glukozy.
pochodnych sulfonylomocznika (peptyd C podwyszony).
Ryc. 6. Dwufazowy charakter reakcji wydzielniczej komrek na podanie glukozy.

Glukoza

Ilo wydzielonej insuliny

Pierwsza faza wydzielania

- ostra

Druga faza wydzielania

- powolna
Stenie
podstawowe
insuliny
Czas

20

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

Ryc. 7.

Fizjologiczna charakterystyka wydzielania insuliny.

Ryc. 7. Fizjologiczna charakterystyka wydzielania insuliny.

obiad

kolacja

Insulina poposikowa
(zmiana szybka i krtka)

Stenie insuliny (mU/l)

w osoczu krwi ylnej

niadanie

Insulina bazalna, midzyposikowa

(powolne, pulsacyjne wydzielanie)

Czas - godziny

Wskanik insulinogennoci.
Jako podstaw wykorzystania tych informacji w klinice mona by w charakteryzowaniu potrzeb i zakresu insulinoterapii zaproponowa okrelanie wskanika
insulinogennoci.
Pomiar wzrostu insuliny we krwi w30 min po doustnym podaniu 75 g glukozy wodniesieniu do jednoczesnego
przyrostu glikemii moe by praktycznym instrumentem
oceny upoledzenia regulacji metabolizmu.
insulina w 30 min - insulina na czczo (pmol)
rI
Wskanik
=
=
insulinogennoci
30 min G
glikemia w 30 minut (mmol)

Punktem odcicia pomidzy norm aobnieniem wskanika insulinogennoci jest warto 28 (badanie zdrowych
osb zBMI < 27 kg/m2). Osoby wykazujce wskanik insulinogennoci poniej 28 charakteryzuje istotne upoledzenie wydzielania insuliny (wg Byrne et al., Diabetologia,
1994, 34, 88).
Dwa rodzaje stenia insuliny wkrwi.
Komrka beta wytwarza 2 rodzaje stenia insuliny we
krwi, amianowicie 1) podstawowe okresy midzyposikowe oraz 2) reaktywne zwyki wydzielania po posikach
lub innych bodcach (ryc. 7).
Stenie podstawowe (midzyposikowe) jest wytworzone przez 40-50% cakowitej iloci insuliny wydzielonej
wcigu 24 h przez komrki beta (tj. ~ 15-20j.m.).
Stenie reaktywne (posikowe) insuliny zaley gwnie
od skadu iwielkoci posiku. Wpyw pobudzajcy maj
take tuszcze ibiaka.
Uosb zdrowych zalenoci te s nastpujce:
Ilo spoyta w gramach
(w mieszanym posiku)
12,0 glukozy
25,0 biaka
11,0 tuszczu

Ilo uwolnionej insuliny przez

komrki
1,2 j.m.
0,5 j.m.
0,5 j.m.

Insulina zawarta wkrwi ulega transportowi do przestrzeni rdkomrkowej. Dociera wten sposb do swoistych
receptorw komrkowych.

REGULACJA WYDZIELANIA INSULINY

Insulina wsposb bezporedni lub poredni wpywa na
wszystkie ogniwa metabolizmu. Ztego zapewne wzgldu
biosynteza iwydzielanie tego hormonu podlegaj wielu
wpywom regulacyjnym, ktre cile integruj te procesy
zpotrzebami ustroju (15).
Nale do nich:
--bodce nerwowe (pobudzanie wydzielania insuliny:
receptory cholinergiczne ireceptory adrenergiczne ,
hamowanie: receptory adrenergiczne ),
--bodce hormonalne (pobudzanie: sekretyna, pankreozymina, enteroglukagon iniektre inne hormony
jelitowe jak GLP-1 iGIP (inkretyny) oraz glukagon
trzustkowy; hamowanie: aminy katecholowe, somatostatyna oraz egzogenna insulina),
--bodce substratowe (pobudzanie: zwikszenie stenia
wkrwi glukozy, niektrych aminokwasw, ketonw,
krtkoacuchowych kwasw tuszczowych, niektrych elektrolitw, jak Ca2+, Mg2+; hamowanie: gd,
wysiek fizyczny).
1. Regulacja nerwowa wydzielania insuliny
Uzwierzt dowiadczalnych jednoczesne pobudzenie
obu nerww bdnych wywouje uwolnienie insuliny do
krwi. Mona je zablokowa atropin. Wagotomia powoduje zmniejszenie stenia insuliny wyle trzustkowej, nie
wpywa jednak na pobudzenie komrek przez glukoz.
Stwierdzono, e uludzi metacholina pobudza wydzielanie
insuliny; mona j zablokowa atropin.
Wprzeciwiestwie do pobudzenia nerww bdnych,
aminy sympatykomimetyczne jak adrenalina inoradrenalina, hamuj uwalnianie insuliny. Dziaanie tych katecholamin odbywa si przez receptory komrek . Wkomrkach

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

21

tych istniej take receptory . Wskazuje na to moliwo

pobudzania wydzielania insuliny za pomoc izoproterenolu ihamowania propranololem. Pomimo, e komrki
maj receptory zarwno , jak i, dziaanie blokujce
adrenaliny przez receptory jest dominujce. Tak wic
wrezultacie adrenalina blokuje zwikszenie stenia insuliny po podaniu glukozy. Hamuje ona zwaszcza uwalnianie insuliny zjej chwiejnej puli. Dziaanie receptorw
adrenergicznych komrek odbywa si wwyniku zmian
wwewntrzkomrkowym steniu cAMP (podobnie jak
dziaanie glukozy).
Jak rol wfizjologicznej sekrecji insuliny po posiku
lub wgodzie uczowieka odgrywaj endogenne zmiany
wuwalnianiu adrenaliny? Na to pytanie trudno jest dobrze
odpowiedzie, poniewa metody oceny aktywnoci ukadu
wspczulnego uczowieka s mao dokadne. Jest jednak prawdopodobne, e zmniejszone wydzielanie insuliny
wwyniku zimna lub wysiku fizycznego jest spowodowane nasileniem wydzielania adrenaliny. Wguzie chromochonnym, przebiegajcym ze zwikszeniem zawartoci
katecholamin wkrwi, reakcje wydzielnicze komrek na
glukoz s stumione. Pobudzenie lub uszkodzenie jder
podwzgrza zmienia sekrecj insuliny. Pobudzenie jder
brzuszno-przyrodkowych j hamuje, natomiast uszkodzenie odwrotnie powoduje hiperinsulinizm ihiperfagi.
Wobrbie wysp znaleziono takie neurohormony jak serotonina idopomina. Serotonina nasila sekrecj insuliny
uczowieka iupsa lub te nie wpywa na ni, pobudza j
take uzocistego chomika ikrlika. Dopomina in vitro
hamuje uwalnianie insuliny.
Pobudzanie komrek przez bodce psychiczne (widok, zapach lub rozmowa opokarmie) czy si ze stymulacj przez nerw bdny. Odruch ten mona uwarunkowa.
Insulina zkolei czsto wcznoci zleptyn wpywa
na czynno mzgowych orodkw regulacji homeostazy
energii (16).
2. Hormonalna regulacja wydzielania insuliny
Wydzielanie insuliny pozostaje pod wpywem wielu
hormonw.
Wpyw inkretyn.
Glukoza pobudza sekrecj insuliny, dziaajc bezporednio na komrki , atake na receptory glukozowe
znajdujce si poza trzustk, ale wobrbie ukadu pokarmowego. Stenie insuliny wsurowicy krwi jest wiksze
po doustnym podaniu glukozy anieli po jej doylnym wlewie, mimo e stenie tego cukru we krwi ttniczej jest
wpierwszym przypadku mniejsze, awdrugim wiksze.
Nie zaley to od specjalnego wpywu glukozy na wtrob,
poniewa wyej opisane zjawisko utrzymuje si uchorych
po wytworzeniu pocze midzy ukadami y wrotnych
isystemowych. Mechanizm silniejszego dziaania glukozy na sekrecj insuliny przy jej doustnym podaniu polega
na jej wpywie na wydzielanie komrek endokrynnych,

22

umiejscowionych wodku iwgrnej czci jelita cienkiego, wydzielajcych inkretyny.

Doylne wstrzyknicie glukozalenego, insulinotropowego peptydu (GIP) lub glukagopodobnego peptydu-l
(GLP-1) pobudza wydzielanie insuliny. W mniejszym
stopniu podobny efekt wykazuj sekretyna, pankreozymina igastryna.
Doustne podanie glukozy nie zwiksza wydzielania
gastryny isekretyny wtaki sposb, aby rnice wich steniach wkrwi ttniczej mogy pobudza komrki . Zebrano natomiast dowody, e poywienie powoduje wzrost
wydzielania GLP-1 oraz GIP, czyli inkretyn ito wtakim
stopniu, e naley te hormony uzna za czynniki nasilajce
sekrecj komrek wodpowiedzi na glukoz.
Po doustnym padaniu glukozy stenie inkretyn we
krwi zwiksza si rwnoczenie ze wzrostem glikemii.
Doylny wlew oczyszczonego GIP wtakiej iloci, aby
jego stenie we krwi wynosio l ng/ml, co odpowiada
fizjologicznemu steniu po doustnym podaniu glukozy,
zwiksza sekrecj insuliny (17).
Somatostatyna asekrecja insuliny.
Ten tetradekapeptyd zidentyfikowano nie tylko wpodwzgrzu, ale rwnie wwyspach trzustki, atake wspecyficznych komrkach odwiernika ijelita cienkiego. Obok
hamowania sekrecji hormonu wzrostu, somatostatyna bardzo
silnie blokuje wydzielanie insuliny iglukagonu. Jest to dziaanie bezporednie, ktre mona wykaza in vitro. Somatostatyna hamuje take wydzielanie gastryny isekretyny, zmniejsza
ruchliwo jelit, zwalnia wchanianie glukozy zjelita cienkiego. Wprzypadku somatostatinoma obserwowano stolce tuszczowe (hamowanie zewntrzwydzielniczej trzustki?). S to
efekty dziaania somatostatyny; na wyjanienie ich znaczenia
- nadal oczekujemy. Wwyspach somatostatyn wydzielaj
komrki (D) umiejscowione na ich obrzeu.
Wpyw innych hormonw.
Hormon wzrostu (hGH) - uwikszoci (nie uwszystkich)
karw przysadkowych spotyka si zmniejszenie insulinemii zarwno podstawowej, jak ireaktywnej - po podaniu glukozy
iargininy. Podanie wtej sytuacji hGH normalizuje stenia
insuliny. Uosb zdrowych hGH zwiksza podstawow insulinemi - jak si wydaje - przez bezporednie dziaanie na
komrki . Pogarsza si jednoczenie tolerancja glukozy.
Pobudzenie sekrecji insuliny przez glukagon mona wykaza in vitro np. na preparatach perfundowanych trzustek.
Uosb zdrowych in vivo niewielki wzrost insulinemii jest zapewne wynikiem uprzedniego hiperglikemizujcego dziaania glukagonu. Uchorych zwyspiakiem zkomrek podanie
glukagonu moe wywoa bardzo siln reakcj wydzielnicz.
Hiperinsulinemi obserwuje si przy podawaniu zzewntrz lub przy endogennym zwikszeniu wydzielania
hormonw kory nadnerczy, estrogenw, progestagenw
iparathormonu. Poniewa nie zmniejszaj one jednoczenie

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

glikemii, przypuszcza si. e osabiaj wraliwo komrek

na insulin. Zmiany wwydzielaniu insuliny maj tutaj charakter reakcji na obwodow niewraliwo na ten hormon.
Nie wiadomo jednak czy hormony te dziaaj na komrki
bezporednio, czy te tylko porednio, za pomoc wyej
opisanego mechanizmu. Nie mona np. wykaza, aby kortyzol in vitro wpywa na czynno wydzielnicz komrek .
Hamowanie sekrecji insuliny obserwowano po podaniu
prostaglandyny E uczowieka iupsa. Sdzi si. e tego
rodzaju wpyw prostaglandyn moe czciowo wystpowa wcukrzycy typu 2. Efekt ten moe odwraca inhibitor
syntezy prostaglandyn - indometacyna.
Biosynteza, wydzielanie idziaanie insuliny na komrki
jest skorelowane dodatnio zsekrecj hormonw zwikszajcych pul glukozy wustroju oraz ujemnie zhormonami,
ktre t pul zmniejszaj.
3. Metaboliczna regulacja wydzielania insuliny
Wpyw glukozy iwglowodanw na sekrecj insuliny.
Wrd wszystkich czynnikw pobudzajcych wydzielanie insuliny rola glukozy jest wyjtkowa. Mechanizm pocztkowego etapu jej dziaania na komrk nie jest jednak
cakowicie wyjaniony. Istniej na ten temat dwie hipotezy.
Wedug pierwszej - biosyntez isekrecj insuliny pobudza
wejcie glukozy do komrki oraz glikoliza wtej komrce. Argumentami na rzecz tej hipotezy s obserwacje, e
monosacharydy, ktre podlegaj przemianie (heksozy lub
triozy), s silniejszymi bodcami insulinogennymi anieli
cukry, ktre jej nie ulegaj, np. mannoza, asubstancje, ktre
hamuj glikoliz, np. mannoheptuloza lub 2-dezoksyglukoza, osabiaj dziaanie insulinogenne glukozy.
Druga hipoteza sugeruje, e glukoza znajdujca si wkrwi
wchodzi winterakcje zreceptorem glukozy (glukoreceptorem) umiejscowionym wbonie komrkowej komrki .
Wwyniku tego powstaje insulinogenny bodziec skierowany
do ukadu syntezy iemiocytozy insuliny. Wspomniany receptor jest swoisty dla glukozy: rozpoznaje jej czsteczk na podstawie stereometrycznej konfiguracji wzakresie wgli l - 4.
Kocowym wynikiem pobudzenia przez glukoz lub
inne bodce jest zwikszenie iloci jonw wapnia wcytoplazmie komrek . Spowodowane jest ono zahamowaniem wypywu tych jonw zcytoplazmy izwalnianiem
prdu wapniowego na zewntrz komrki iuwalnianiem
zmagazynw wewntrz komrki.
Charakterystyczn cech wydzielniczej odpowiedzi komrek na glukoz jest jej dwufazowo: wcigu 1 min od
chwili zadziaania bodca glukozowego pojawia si pocztkowa, szybka faza sekrecji, osiga ona szczyt wcigu 2 min
iopada wcigu nastpnych 3-5 min. Druga, powolna faza
rozpoczyna si po upywie dalszych 2-5 min itrwa okoo l
h. Inhibitory syntezy biaka, jak np. puromycyna, nie wywieraj wpywu na faz pierwsz, osabiaj jednak faz drug,
Na tej podstawie przyjmuje si, e wkomrkach istniej 2 pule insuliny. Jedna znich, gotowa ju, chwiejna

pula atwo si uruchamia pod wpywem bodcw, tworzc

pierwsz faz reakcji wydzielniczej. Druga - to insulina
syntetyzowana de novo pod wpywem tych bodcw zdomieszk niewielkiej iloci proinsuliny, ktre wydzielaj si
wczasie drugiej fazy odpowiedzi wydzielniczej.
Glukoza wpywa wic, wobrbie komrki , take na
transkrypcj, pobudzajc syntez proinsuliny iinsuliny.
Efekt ten pojawia si bowiem niezalenie od de novo syntezy mRNA. Mechanizmu wpywu glukozy (inicjacja,
wyduenie) na translacj nie wyjaniono.
Na wydzielanie insuliny wpywa take szereg okolicznoci klinicznych dziaanie stresw, dodatkowych chorb lub lekw (15).
Wpyw aminokwasw na sekrecj insuliny
Spoycie biaka lub doylny wlew pojedynczych aminokwasw, albo te ich mieszaniny, pobudza wydzielanie
insuliny. Wpywy poszczeglnych aminokwasw rni
si jednak bardzo midzy sob. Najsilniej dziaaj: arginina, lizyna ifenyloalanina, rednio - walina, natomiast
metionina ihistydyna wywieraj ju bardzo may wpyw.
Wpyw kwasw tuszczowych
Uludzi obserwowano niewielkie zwikszenie stenia
insuliny wkrwi obwodowej po spoyciu trjglicerydw
zawierajcych kwasy tuszczowe o redniej dugoci
acucha. Dotychczasowe badania nie stanowi jednak
ostatecznych dowodw, ktre umoliwiyby wniosek, i
kwasy tuszczowe iketony odgrywaj uludzi wana rol
wregulacji sekrecji insuliny (18).
4. Wybrane czynniki farmakologiczne wregulacji wydzielania insuliny
Zwikszenie wydzielania insuliny wywouje izoprenalina oraz pochodne sulfonylomocznika. Umyszy po podaniu
dootrzewnowo tranylcyprominy (niehydrazynowego inhibitora monoaminooksydazy) nastpuje bardzo due nasilenie
sekrecji tego hormonu. Zmniejszenie wydzielania insuliny
powoduj natomiast pochodne benzotiodiazynowe, np.
diazoksyd, adrenalina, inhibitory wewntrzkomrkowej
przemiany glukozy, jak 2-dezoksyglukoza imannoheptuloza, atake fenytoina. L-asparaginaza, jak wiadomo stosowana wostrej biaaczce, rwnie wywouje zmniejszenie
wydzielania insuliny iupoledzenie tolerancji glukozy.
Nitrozomocznikowa pochodna glukozy - streptozotocyna, podobnie jak alloksan; swoicie uszkadza komrki
. Mechanizm jej dziaania nie jest wyjaniony. Wiadomo,
e jej dziaanie hamuj: amid kwasu nikotynowego (nikotynamid), pyrazynamid i2-dezoksyglukoza.
Katabolizm insuliny.
Insulina opuszcza trzustk przez y trzustkow inaczynia limfatyczne. Ztego zapewne powodu spore iloci
hormonu odnajduje si wchonce przewodu piersiowego.

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

23

Tab. 3. Metabolizm insuliny.

Parametry
Stenie insuliny w surowicy krwi na czczo
Przestrze dostpna w organizmie dla insuliny
Ilo insuliny w tkankach i pynach poza trzustk
Okres ptrwania insuliny
Obrt metaboliczny insuliny w organizmie
Zapotrzebowanie na insulin po wyciciu trzustki u czowieka
Zawarto insuliny w trzustce

Podczas badania krzywych znikania insuliny ludzkiej, wieprzowej iwoowej zkrwi, po doylnym wstrzykniciu maych
jej iloci, ustalono, e okres ptrwania insuliny wynosi 2-5
min. Parametru tego nie okrelono dokadniej (tab. 3).
Eliminacja insuliny z organizmu przebiega przede
wszystkim wwtrobie iwnerkach. Wtroba bardzo szybko
usuwa insulin zkrwi. Wnarzdzie tym po pojedynczym
pasau krwi pozostaje 50-60% insuliny. Wikszo ztej
iloci jest degradowana przez ukad insulinazy, awic
ukad enzymw katabolizujcych insulin. Wan rol odgrywa insulinowa transhydrogeneza glutationowa, ktra
redukuje wizanie dwusiarczkowe wczsteczce insuliny
irozdziela acuch Aod B (utrata aktywnoci hormonalnej). Wkatabolizmie insuliny bior take udzia peptydazy.
Insulina wnerce, po przesczeniu przez kbuszek, zagszcza si wkomrkach proksymalnej cewki krtej. Wkomrkach tych ulega degradacji. Klirens insuliny, mierzony
za pomoc ttniczo-ylnej rnicy ste insuliny wkrwi
przepywajcej przez nerk, wynosi 20-39% na 1 przepyw.
Wniewydolnoci nerek, nerkowy klirens insuliny znacznie
si zmniejsza - nawet do 9%, co powoduje wyduenie okresu
ptrwania insuliny izmniejszenie zapotrzebowania na insulin. Tylko 0,1% wydzielanej przez wyspy trzustkowe i1,5%
przesczanej insuliny przechodzi do moczu. Na czczo wmoczu moe wydala si okoo 200 U insuliny na godzin, ilo
ta zwiksza si okoo 4-krotnie po obcieniu glukoz (15).

PIMIENNICTWO
1. LeRoith D, Taylor SI, Olefsky JM, Diabetes Mellitus AFundamental and Clinical Text, wyd. 3, Lippincott,
Williams and Willkinson, Philadelphia 2004.
2. Trait de Diabtologie. Grimaldi A (red.). Wyd. 2,
Medicine-Sciences, Flammarion, Paris, 2009.
3. Tato J, Czech A, Bernas M, Diabetologia kliniczna,
Wyd. Lek. PZWL, Warszawa, 2008.
4. Kahn SE, The relative contribution of insulin resistance and beta-cell dysfunction in the pathophysiology of
Type 2 diabetes, Diabetologia 2003, 46, 3.
5. Rahier J., Wallon J., Henquin J.: Cell populations in
the endocrine pancreas of human neonantes and infants, Diabetologia, 1981, 20; 540.
6. Orci L, A fresh look at the interrelationships within
the islets of Langerhans. W: Diabetes Research Today.

24

Warto
5-20 mj./l
20-30l
2 j.
2-5 min
32 j./24 h
30-40 j./24 h
200 j.

Meeting of the Minkowski Prize-Winners. Symposium

Capri, FK Schattauer Verlag, Stuttgart 1976; 135.
7. DeFronzo RA, Ferranini E, Zimmet P, iwsp., International Textbook of Diabetes Mellitus Wiley-Blackwell
2015, rozdz. Natali A, Del Prato S, Mari A, Normal
-cell function, vol 1, 108.
8. Nielsen J. H., Galsgaard E. D., Mldrup A. iwsp.: Regulation of beta-cell mass by hormones and growth
factors. Diabetes, 2001, supl. 1, 50; S25-S29.
9. Ahren B, Neuropeptides and islet hormone secretion,
rozdz. wDeFronzo RA, Ferranini E, Zimmet P, Alberti KGMM, International Textbook of Diabetes Mellitus, Wiley Blackwell, Oxford, 2015.
10. Anjos S, Polychronakos C, Mechanisms of genetic susceptibility in type 1 diabetes: beyond HLA, Molecular
Genetics and Metabolism (review), 2004, 81(3), 187.
11. Hutton J. C.: Insulin secretory granule biogenesis and
the proinsulin processing endopeptidases. Diabetologia, 1994, 37, Supl. 2, S65-S72.
12. Guest P. C., Bailyes E. M., Rutherford N. G., Hutton
J. C.: Insulin secretory granule biogenesis, Biochem J,
1991, 274. 73.
13. DeFronzo RA, Ferrannini E, Keen H, Zimmet P. (red.):
International Textbook of Diabetes Mellitus, T. I, Wyd.
3, John Wiley and Sons, Chichester 2004.
14. Cerasi E, Accili D, Ahren B iwsp., Pancreatic -cells
and glucagon: neglected metabolic actors, Diabetes,
Obesity and Metabolism, 2011, 13, Suppl. 1.
15. Seino S, Shibasaki T, Minami K, -cell biology of insulin secretion, rozdz. wDeFronzo RA, Ferranini E, Zimmet P, Alberti KGMM (red.), International Textbook of
Diabetes Mellitus, Wiley-Blackwell, Oxford 2015.
16. Ahren B, Autonomic regulation of islet hormone
secretion-implications for health and disease, Diabetologia, 2012, 55, 3252.
17. Mari A, Bagger JI, Ferranini E, iwsp., Mechanisms of
the incretin effect in subjects with normal glucose tolerance and patients with type 2 diabetes, PLOSONE,
2013, 8, e73154.
18. El-Assd W, Butean J, Pegrot MI iwsp., Saturated fatty
acids synergize with elevated glucose to cause pancreatic beta-cell death, Endocrinology, 2003, 144, 4154.

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl