TERAPEUTYCZNE ZNACZENIE LEKW

INKRETYNOWYCH: PRZYDATNO
WINSULINOTERAPII
THERAPEUTIC SIGNIFICANCE OF INCRETIN DRUGS:
UTILITY IN INSULINTHERAPY
Doustne podanie glukozy wwikszym stopniu nasila
wydzielanie insuliny oraz zwiksza stenie tego hormonu we krwi ni doylne podanie takiej samej dawki
glukozy. Wynika std, e wksztatowaniu wpywu tego
substratu na stan czynnociowy komrek wysp trzustki bierze udzia ukad pokarmowy, aszczeglnie jelito
cienkie. Glukoza wprzewodzie pokarmowym powoduje
zwikszenie wydzielania wielu peptydw regulujcych
stan czynnociowy komrek imetabolizm, dziaa zarwno za ich porednictwem, jak ibezporednio jako
substrat.
Wydzielane (przez przewd pokarmowy) pod wpywem glukozy peptydy regulujce - czyli wistocie hormony - nazwano inkretynami, aich dziaanie inkrecj lub
efektem inkretynowym. Ocenia si, e uosb zdrowych
odpowiada ono za ok. 50-60% posikowej reakcji wydzielniczej wzakresie insuliny. Zwiksza take wydzielanie amyliny oraz hamuje ireguluje sekrecj glukagonu
przez komrki wysp. Uosb zcukrzyc, szczeglnie
typu 2, inkrecja oraz jej efekty -cytotropowe s upoledzone. Mog wic mie istotne znaczenie wpatogenezie
powstawania niedoboru insuliny wtym typie cukrzycy
istanowi przedmiot nowej terapii.
Dotd uzyskano ok. 30 czsteczek inkretyn ornym
znaczeniu patofizjologicznym. Wrd nich kilka wpywa
na aktywno wydzielnicz komrek , tworzc czynnociow o regulacyjn jelito-trzustka.
Do gwnych inkretyn nale glukagonopodobny peptyd l (glucagon-like peptide-l - GLP-1) oraz zaleny od
glukozy insulinotropowy peptyd (glucose-dependent insulinotropic peptide - GIP).
Glukagonopodobny peptyd l jest syntetyzowany pod
kontrol genu glukagonu wkomrkach L bony luzowej
jelita krtego iokrnicy. Wwyniku procesu rozkadu
czsteczki proglukagonu wkomrkach L nabonka jelitowego powstaje kilka mniejszych peptydw.
Jednym znich jest GLP-1. Zjelita przedostaje si drog
krenia wrotnego do wysp trzustki, dziaajc pobudzajco na komrki . Efekt taki nastpuje po przyczeniu

34

GLP-1 do swoistego receptora na powierzchni tych komrek. Uosb zdrowych pobudzenie wydzielania GLP-1
przez posiek nastpuje szybko, wcigu 5-10 min. Jego
nasilenie cile koreluje z uwolnieniem insuliny oraz
zmniejszeniem wydzielania glukagonu (1, 2, 3).

LECZENIE GLUKAGONOPODOBNYM
PEPTYDEM 1 (GLP-1) IJEGO ANALOGAMI
Uosb zcukrzyc lub upoledzeniem tolerancji glukozy posiki nie powoduj zwikszenia wydzielania
GLP-1, nie moe wic on wpywa na zwikszenie wydzielania insuliny iamyliny, zmniejszajc jednoczenie
wydzielanie glukagonu. Powysze zaamanie osi jelitowo-trzustkowej stanowi istotny mechanizm patogenetyczny wcukrzycy typu 2. Podanie wtych stanach
doylnie egzogennego GLP-1 wpywa normalizujco na
to zaburzenie. Obnia si zarwno glikemia na czczo,
jak ipoposikowa (2). Winnych badaniach wykazano,
e podskrnie zastosowany GLP-1 take normalizuje
glikemi poposikow, pobudzajc proces wydzielania
insuliny zaleny od wpywu glikemii. Jednoczenie
zwalnia si oprnianie odka. Te insulinotropowe
iglukozostatyczne wpywy GLP-1 s cile uzalenione
od wpywu samej glukozy na komrk . Glukagonopodobny peptyd l nasila oddziaywanie podwyszonej
glikemii na komrk . Wynika std. e GLP-1 nie moe
wywoa hipoglikemii, jeli podaje si go wwarunkach
normoglikemii lub te wskojarzeniu zlekami, ktre nie
powoduj hipoglikemii, takimi jak metformina, tiazolidinediony lub akarboza.
Wykazano take, e GLP-1 zarwno uosb zdrowych,
jak iuchorych na cukrzyc typu 2, zmniejsza apetyt ipobr poywienia. Dziaanie to jest wynikiem pobudzenia
jdra ukowatego podwzgrza - spenia wic funkcj neurohormonu ywieniowego. Sprzyja wten sposb redukcji
nadmiaru masy ciaa uosb zcukrzyc typu 2 iotyoci.
GLP-l wywouje rwnie wiele innych efektw, takich
jak regulacja czynnoci genw glukoreceptorw komrki

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

, sprzyja proliferacji ineogenezie komrek oraz zwiksza pobr glukozy przez tkanki obwodowe (3, 4).
Wynika std, e leki zastpujce naturalny GLP-1, tzw.
substytuty GLP-1 (syntetyczny GLP-1 oraz jego analogi
okorzystniejszych cechach farmakokinetycznych), same
nie powoduj hipoglikemii, natomiast obniaj poziom
glikemii - gwnie poposikowej - jeli dziaaj wpowizaniu zposikiem.
Naturalny GLP-1 bardzo szybko ulega degradacji
przez enzym dipeptydylopeptydaz IV (DPP-IV); jego
okres ptrwania wynosi ok. 2 min. Ztego powodu wytworzono analogi GLP-1 wykazujce dziaanie natywnego GLP-1, ale oporne na dziaanie enzymu DPP-IV.
Liraglutyd
Liraglutyd to dugo dziaajcy analog GLP-1, w97%
homologiczny znatywnym GLP-1. Jest oporny na dziaanie DPP-IV. Okres ptrwania leku wynosi ok. 10-14
godz. idlatego mona go podawa podskrnie raz dziennie. Dziaa analogicznie jak natywny GLP-1.
Skuteczno kliniczn ibezpieczestwo liraglutydu
oceniono w szeroko zakrojonym programie bada III
fazy onazwie Liraglutide Effect and Action in Diabetes
(LEAD). Niektre jego czci (LEAD-3 iLEAD-6)
zostay wyduone otzw. okres follow-up sigajcy 2 lat
obserwacji. Program obj wsumie ok. 6500 osb z41
krajw, aliraglutyd stosowano u4445 chorych. Przeprowadzono go zmyl oopracowaniu wskaza do stosowania liraglutydu wleczeniu chorych na cukrzyc typu
2 wmonoterapii lub wskojarzeniu zczsto stosowanymi
lekami przeciwcukrzycowymi.
Wprogramie LEAD porwnywano skuteczno ibezpieczestwo stosowania liraglutydu zpochodn sulfonylomocznika, glitazonem, insulin glargine ieksenatydem
(5, 6). Istotn cech liraglutydu jest dziaanie zmniejszajce
aknienie imas ciaa. rednio upacjentw odnotowywano
redukcj masy ciaa ook. 2-3 kg, aspadek ten utrzymywa
si wcigu dalszej obserwacji. Redukcja masy ciaa dotyczya przede wszystkim tkanki tuszczowej trzewnej (7).
Bardzo obiecujcy jest wpyw agonistw GLP-1 na
funkcj komrek . Uzwierzt obserwowano zwikszenie masy komrek ihamowanie ich apoptozy podczas
podawania natywnego GLP-1 (4).
Eksenatyd
Eksenatyd to inkretynomimetyk zarejestrowany ju w2005
r. przez Food and Drug Administration (FDA) wStanach
Zjednoczonych, aw2007 r. wEuropie do leczenia cukrzycy
typu 2 wskojarzeniu zmetformin i/lub pochodnymi sulfonylomocznika. Jest syntetyczn wersj naturalnego peptydu
Exendin 4 - 39-aminokwasowej czsteczki wyizolowanej ze
liny jaszczurki Gila monster yjcej wdorzeczu Missisipi.
Skad aminokwasowy leku jest zaledwie w53% homologiczny zGLP-1 ssakw, wykazuje jednak due powinowactwo do receptorw GLP-1 wkomrkach . Jest rwnie
oporny na kataboliczne dziaanie DPP-IV Okres ptrwania

wynosi 2,4 godz., acay okres dziaania ok. 10 godz. Eksenatyd podaje si wic podskrnie 2 razy dziennie przed posikami wdawce 5 g lub 10 g.
Po zwizaniu ze swoistym dla GLP-1 receptorem wkomrce lek zwiksza sekrecj insuliny stymulowan hiperglikemi, zmniejsza natomiast wydzielanie glukagonu, zwalnia
ruchy perystaltyczne odka, aponadto zmniejsza apetyt
isprzyja ubytkowi masy ciaa. Dziaa wic analogicznie do
natywnego GLP-1. Wbadaniach klinicznych wykazano znaczc popraw wskanikw wyrwnania cukrzycy (HbA1c,
glikemii na czczo oraz po posiku). Lek ten mona kojarzy
zrnymi grupami doustnych lekw przeciwcukrzycowych
- metformin, pochodnymi sulfonylomocznika, tiazolidinedionami oraz akarboz. Uchorych na cukrzyc typu 2 nieskutecznie leczonych metformin oraz pochodnymi sulfonylomocznika dodanie eksenatydu (wdawce 10 g 2 razy na
dob) obniao HbA1c wstopniu porwnywalnym zdodaniem
bezszczytowego analogu insuliny glarginy (6, 8).
Do objaww niepodanych, ktre mog wystpi wtrakcie terapii, nale nudnoci, wymioty ibiegunka. Wcelu
zmniejszenia ich czstoci inasilenia zaleca si rozpoczyna
leczenie dawk 5 g wstrzykiwan 2 razy na dob przez 4
tyg., anastpnie zwikszy j do 10 g 2 razy dziennie.
Do leczenia cukrzycy zarejestrowano wr. 2013, wEuropie liksysenatyd (Lyxumia - Sanofi-Aventis). Preparat
jest dostpny wformie roztworu, ktry zawiera 50 g/ml
lub 100 g/ml leku (wstrzykiwacze 3 ml). Jest to agonista
receptorw GLP-1 (GLP-1 RA), ktry podaje si najczciej wskojarzeniu zdoustnymi lekami hipoglikemizujcymi lub insulin. Zaleca si wstrzykiwanie 1 raz na dob
podskrnie np. przed niadaniem. Typow dawk jest 20
g/24 godz. Dodanie liksysenatydu do metforminy obnia
poziom HbA1C ododatkowe 0,8-0,9%. Jego dziaanie
szczeglnie obnia glikemi posikow. Podobny efekt
GLP-1RA powstaje przy jego skojarzeniu zinnymi doustnymi lekami hipoglikemizujcymi.
Wiele bada wykazao dodatkowy efekt liksysenatydu
dotyczcy szczeglnie hiperglikemii posikowej po jego doczeniu do insuliny bazalnej glarginy. Istnieje pogld, e
moe on zastpi podawanie posikowych wstrzykni szybko dziaajcej insuliny lub szybkich jej analogw. Dodatkow
korzyci s wtedy pozaglikemiczne efekty liksysenatydu, jak
np. poprawa profilu lipidw, obnienie cinienia ttniczego
iwpyw kardioprotekcyjny. Niepodane dziaania liksysenatydu s bardziej ograniczone anieli innych GLP-1RA.

INHIBITORY DIPEPTYDYLO-PEPTYDAZY IV
(GLIPTYNY) - LEKI ZWIKSZAJCE STENIE
ENDOGENNEGO GLUKAGONOPODOBNEGO
PEPTYDU 1
Inn drog odtwarzania efektu inkretynowego uosb
z cukrzyc typu 2 jest synteza i wprowadzenie do

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

35

lecznictwa lekw hamujcych aktywno enzymu DPP-IV. Zwiksza to stenie iwydua okres ptrwania naturalnego GLP-1, dajc efekt insulinotropowy. Leki te
zmniejszaj ponadto wydzielanie glukagonu oraz wykazuj ochronny wpyw na komrki (tab. 1).
W lecznictwie stosuje si sitagliptyn (Januvia,
Merck), wildagliptyn (Galvus, Novartis), saksagliptyn
(Onglyza, Bristol-Myers-Squibb); linagliptyn (Trajenta,
Boehringer Ingelheim), alogliptyn (Vipidia, Takeda).
Sitagliptyna
Sitagliptyna to pierwszy inhibitor DPP-IV, ktry znalaz zastosowanie wleczeniu cukrzycy typu 2. Podawany
raz dziennie wdawce 100 mg powoduje obnienie HbAlc
(rednio o0,7-0,8%) oraz glikemii na czczo, niezalenie
od pci, wieku iBMI.
Wlicznych badaniach wykazywano skuteczno sitagliptyny uosb zcukrzyc typu 2 leczonych farmakologicznie metformin, pochodn sulfonylomocznika atake
insulin (10).
Lek ten moe by alternatyw dla leczenia insulin
osb wzaawansowanym wieku.
Wildagliptyna
Wildagliptyn podaje si zwykle 2 razy na dob po 50
mg lub raz dziennie 100 mg. Uosb zcukrzyc typu 2
obnia ona poposikow glikemi oraz HbA1c. Moe by
stosowana wmonoterapii ijest podobnie skuteczna jak
metformina wdawce 1000 mg 2 razy dziennie atake
wterapii skojarzonej zinnymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi oraz insulin.
Uosb zcukrzyc typu 2 leczonych insulin dodanie
wildagliptyny wdawce 50 mg powoduje znamienne obnienie HbAlc wporwnaniu zgrup otrzymujc placebo (11).
Linagliptyna (Trajenta)
Jest to gliptyna o szczeglnej aktywnoci selektywnie hamuje enzym DPP-IV wponad 80%. Wchania
si zprzewodu pokarmowego szybko, ma dugi okres
ptrwania ponad 100 godzin. Wydala si w 85%
przez przewd pokarmowy, zci, itylko w5% przez
nerki. W wyniku tych waciwoci redukuje glikemi

szczeglnie na czczo oraz HbA1C ook. 0,7-0,9%. Moe

by stosowana uosb zcukrzyc typu 2 iwspistniejcym, umiarkowanym uszkodzeniem nerek bez zmiany
wielkoci dawki. Stosowanie linagliptyny zmetformin
jest korzystn alternatyw stosowania metforminy zpochodnymi sulfonylomocznika. Podobnie dodanie linagliptyny do insuliny, zwaszcza bazalnej wcukrzycy typu
2, zmniejsza istotnie poziom glikemii bez zwikszania
ryzyka hipoglikemii iprzyrostu masy ciaa. Opnia konieczno stosowania wielokrotnych wstrzykni insuliny wcukrzycy typu 2 (12).
Alogliptyna
Alogliptyna to silny iselektywny inhibitor DPP-IV.
Monoterapia alogliptyn wdawce 12,5 lub 25 mg przez
26 tyg. powoduje obnienie HbA1c ook. 0,6% (wporwnaniu zplacebo) niezalenie od wieku, pci iprzynalenoci etnicznej. Popraw kontroli cukrzycy (ocenian
za pomoc HbA1C iglikemii) uzyskano te po dodaniu
alogliptyny uchorych le wyrwnanych podczas leczenia
pochodn sulfonylomocznika, metformin lub pioglitazonem. Naley podkreli, e wadnym badaniu nie obserwowano przyrostu masy ciaa, jak rwnie zwikszenia
czstoci hipoglikemii, awszystkie dawki byy dobrze
tolerowane. Take skojarzenie alogliptyny wdawce 12,5
mg lub 25 mg raz dziennie zdotychczasowym leczeniem
insulin lub insulin imetformin spowodowao po 26
tygodniach zmniejszenie stenia HbA1C odpowiednio
o0,65 i0,71% oraz zmniejszenie glikemii na czczo, bez
zwikszenia masy ciaa iczstoci wystpowania hipoglikemii (13).
Niezwykle istotne zklinicznego punktu widzenia s
badania oceniajce bezpieczestwo stosowania alogliptyny uosb zuszkodzon funkcj nerek. Uosb zagodnym
uszkodzeniem nerek, zwartoci wskanika przesczania
kbuszkowego (glomenilar filtration rate GFR) wzakresie 51-80 ml/min nie ma potrzeby zmniejszania dawki,
uchorych zwikszym uszkodzeniem (GFR wzakresie
30-50 ml/min) powinna by ona zredukowana opoow,
awprzypadku pacjentw zpowanym uszkodzeniem

Tab. 1. Rnice w dziaaniu gliptyn i agonistw receptora GLP-1.

Dziaania lecznicze
sekrecji insuliny zalenej od glukozy

Inhibitory DPP-IV
+

Agonisci receptora GLP-1

+

Odtworzenie 1-szej fazy sekrecji insuliny

sekrecji glukagonu

wtrobowego uwalniania glukozy

Wpyw na oprnianie odka

spoywania pokarmw

Ubytek masy ciaa

Wpyw na komrki

neogeneza/apoptoza

Doustna droga podawania

36

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

(GFR < 30 ml/min) dawk naley zredukowa do 25%

dawki wyjciowej.
Zatem inhibitory DPP-IV:
mog by stosowane wmonoterapii lub wpoczeniu
zmetformin, tiazolidinedionami, pochodnymi sulfonylomocznika oraz insulin,
zmniejszaj znamiennie stenie HbAlc,
s dobrze tolerowane, nie powoduj zaburze odkowo-jelitowych, przyrostu masy ciaa, hipoglikemii
oraz obrzkw.

MIEJSCE INKRETYNOMIMETYKW
WALGORYTMIE LECZENIA
CHORYCH NA CUKRZYC
Zarwno substytuty GLP-1, jak iinhibitory DPP-IV
normalizuj lub zmniejszaj uszkodzenie efektu inkretynowego stwierdzanego uchorych na cukrzyc typu 2.
Eliminacja tego wanego czynnika patogenetycznego
uatwia uzyskanie lepszego wyrwnania metabolicznego.
Zpatofizjologicznego punktu widzenia leki te mog by
wic stosowane do leczenia cukrzycy typu 2 od chwili jej
rozpoznania, cznie ze zmian stylu ycia imetformin, jak rwnie wkolejnych stadiach algorytmu leczenia
obejmujcego insulinoterapi. Do lecznictwa wprowadza
si mieszanki analogw insuliny iGLP-1 (np. insulina
degludec iliraglutyd preparat Xaltophy, Novo-Nordisk).
Inkretynomimetyki (analogi GLP-1) ileki hamujce
katabolizm naturalnego GLP-1 (gliptyny), czyli inhibitory
enzymu DPP-IV (sitagliptyna, wildagliptyna, linagliptyna
iinne), mog wistotny sposb poprawia szans uzyskania lepszych wynikw wyrwnania metabolicznego
uosb zcukrzyc typu 2 leczonych tylko modyfikacjami
stylu ycia, atake doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi oraz uosb leczonych algorytmami insulinoterapii
skojarzonej zdoustnymi lekami przeciwcukrzycowymi
oraz wycznie insulinoterapi.

5. Russell-Jones D, Vaag A, Schmitz O, iwsp., Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination
with metformin and sulfonylurea therapy in type 2
diabetes mellitus (LEAD-5 met+SU): arandomized
controlled trial. Diabetologia 2009, 52, 2046.
6. Buse JB, Bergenstal RM, Glass LC i wsp., Use of
twice-daily exenatide in basal insulin-treated patients
with type 2 diabetes: arandomized, controlled trial,
Annals of Internal Medicine, 2011, 154(2), 103.
7. Nauck MA, A critical analysis of the clinical use of
incretin based therapies: the benefits by for overweigh
the potential risk, Diabetes Care, 2013, 36, 2126.
8. McGill JB, Impact of incretin therapy on islet dysfunction: an underlying defect in the pathophysiology of
type 2 diabetes. Postgrad Med 2009; 121: 46-58.
9. Riddle MC, Forst T, Aronson R iwsp., Adding Once-Daily Lixisenatide for Type 2 Diabetes Inadequately
Controlled With Newly Initiated and Continuosly
Titrated Bazal Insulin Glargine A24-week, randomized, placebo-controlled study (Get-Goal-Duo), Diabetes Care 2013, 36, 2497.
10. Visball T, Rosenstock J, Yki-Jarvinen H iwsp., Efficacy and safety of sitagliptin when added to insulin therapy in patients with type 2 diabetes, Diabetes
Obes Metab, 2010, 12, 167.
11. Fonseca V, Schweizer A, Albrecht D iwsp., Addition
of vildagliptin to insulin improves glycaemic control
in type 2 diabetes, Diabetologia, 2007, 50, 1148.
12. Yki-Jarvinen H, Rosenstock J, Duran-Garcia S
iwsp., Effects of adding linagliptin to basal insulin
regimen for inadequately controlled type 2 diabetes:
a52-week, randomized, double-blind study, Diabetes
Care, 2013, 36, 3875.
13. Rosenstock J, Rendell MS, Gross JL i wsp., Alogliptin added to insulin therapy in patients with type
2 diabetes reduces HbA1C without causing weight
gain or increased hypoglycemia, Diabetes Obes Metab, 2009, 11, 1145.

PIMIENNICTWO
1. Drucker DJ, The biology of incretin hormones, Cell
Metabolism, 2006, 3, 153.
2. Holst JJ, Gromada J, Role of incretin hormones in the
regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans, American Journal of Physiology, Endocrinology and Metabolism, 2004, 287, E199-206.
3. Czech A, Miejsce inkretynomimetykw i lekw
zwiekszajcych stenie inkretyn wleczeniu cukrzycy typu 2. Przew Lek 2009, 2, 48-54.
4. Lavine JA, AHie AD, Gastrointestinal hormones and
the regulation of -cell mass, Annals of the NY Academy of Sciences, 2010, 1212, 41.
Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1
www.medycyna-metaboliczna.pl

37

KIEDY KOJARZY INSULIN ZINKRETYNAMI (AGONISTAMI

RECEPTORW GLP-1)?
Agonisci receptora GLP-1 (GLP-1RAs) zwikszaj wydzielanie insuliny oraz obniaj sekrecj glukagonu
wsposb zaleny od wielkoci zwikszania glikemii (np. po posiku). Ryzyko hipoglikemii przy ich stosowaniu jest
mae. Sprzyjaj take redukcji nadmiernej masy ciaa, normalizacji dyslipidemii, cinienia ttniczego iniektrych
innych czynnikw ryzyka chorb sercowo-naczyniowych.
Wiele bada klinicznych wskazuje, e kojarzenie GLP-1RAs zinsulin jest bardzo korzystne. Zapobiega poinsulinowej otyoci ipolepsza kontrol glikemii przy zmniejszonej dawce insuliny. Szczeglnie dotyczy to stosowania
insuliny wcukrzycy typu 2 skojarzonej zotyoci atake chorych wwieku podeszym oraz osb modszych
stosujcych due dawki insuliny. Efekty te porwnano poniej:
Leczenie GLP-1RAs

Stosowanie bazalnej insulinoterapii

Zalene od glikemii zwikszenie wydzielania insuliny.

Zwikszenie masy ciaa i ryzyko hipoglikemii.

Zmniejszenie wydzielania glukagonu take zalene od poziomu

glikemii.

Obnienie glukotoksycznoci.
Zmniejszenie relacji glikemii prandialnej do glikemii na czczo.

Redukcja otyoci.
Niskie ryzyko hipoglikemii.
Obnienie glikemii prandialnej.

38

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl