You are on page 1of 4

SZYBKO DZIAAJCE ANALOGI INSULINY: LEPSZE

MOLIWOCI KSZTATOWANIA POSIKOWEGO


POZIOMU INSULINY
FAST-ACTING INSULIN ANALOGUES: MORE EFFICIENT CREATION OF
PRANDIAL INSULIN LEVELS
Zmieniajc skad aminokwasw wczsteczce insuliny uzyskuje si jej analogi, ktre rni si od natywnej
insuliny szybkoci wchaniania zmiejsca wstrzykni
iczasem dziaania hipoglikemizujcego. Umoliwiaj one
bardziej skuteczne wytwarzanie posikowego wzrostu stenia idziaania insuliny (1, 2) (ryc. 1).
Wlecznictwie znajduj szczeglne zastosowanie nastpujce grupy irodzaje analogw insuliny:
-- dziaajce bardzo szybko inie duej ni 5 godz.
--insulina lispro (Humalog, Lilly)
--insulina aspart (NovoRapid, NovoNordisk)
--insulina glulizyna (Apidra, Sanofi Aventis)
-- dziaajce porednio dugo, 12-16 godz.
--insulina detemir (Levemir, NovoNordisk)
-- dziaajce dugo
--insulina glargina (Lantus Sanofi-Aventis, Abasaglar
Eli-Lilly)
-- dziaajce bardzo dugo

--insulina degludec (Tresiba- NovoNordisk)


--insulina peglispro (Lilly)
--insulina glargina U300 (Toujeo Sanofi-Aventis).
Szybko dysocjacji heksamerow analogw, szybko
wchaniania iszybko dziaania.
Insulina wroztworze tworzy biologicznie maoaktywne
czsteczki heksamerw (6 czsteczek poczonych).
Po podskrnym wstrzykniciu heksamery analogw insuliny dysocjuj do monomerw (pojedyncze czsteczki).
Nasilenie ich dziaania biologicznego zaley od szybkoci
takiego procesu dysocjacji. Konwencjonalne preparaty insuliny maj wzgldnie powolny proces dysocjacji zaleca si
ich wstrzykiwanie na ok. 30 min. przed posikiem. Szybko
dziaajce analogi insuliny, jak insulina lispro, insulina aspart
lub insulina glulizyna maj sabe powizania czsteczek monomerw wheksamerze. Umoliwia to przyspieszenie ich
wchaniania ztkanki podskrnej do krwi. Dziki temu szybkie analogi dziaaj hipoglikemizujco ju po 5-10 min po

Ryc. 1. Modyfikacje strukturalne insuliny wystpujce wniektrych analogach insuliny. Insulina lispro rni si od insuliny ludzkiej
Ryc.
w niektrych
analogach
insuliny
zamian proliny
na 1.
lizyn Modyfikacje
wpozycji 28 strukturalne
oraz lizyny nainsuliny
prolin wystpujce
wpozycji 29 acucha
B insuliny.
Wprzypadku
insuliny aspart modyfikacja
(pene
podpisy
rycin s na wpozycji
pycie razem
z tekstem)B insuliny ludzkiej. Wglulizynie modyfikacja polega na
polega na zamianie proliny
na kwas
asparaginowy
28 acucha
zamianie asparaginy na lizyn wpozycji 3 acucha B insuliny ludzkiej oraz lizyny na glutamin wpozycji 29. Glargina rni si od
insuliny ludzkiej tym, e asparagin w pozycji A21 zastpiono glicyn oraz dodano 2 czsteczki argininy do koca C acucha B.
Czsteczka insuliny detemir zostaa tak zmodyfikowana, aby po wchoniciu wiza si zalbumin osocza usunicie treoniny zpozycji
30 acucha B insuliny ludzkiej iprzyczenie do lizyny wpozycji B29 14-wglowego kwasu tuszczowego (kwas mirystynowy).
S

S
Gly

A1
Gly

Ile

Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser lle Cys Ser Leu Tyr Glu Leu Glu Asn Tyr Cys Asn

S
B1

Kwas mirystynowy

29

Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr
Lys

44

acuch - B

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1


www.medycyna-metaboliczna.pl

Asp

Glu

wstrzykniciu podskrnym. Iodwrotnie, wolno dziaajce


analogi, jak glargina oraz insulina detemir, maj silniej powizane czsteczki wheksamerach - monomery dysocjuj
znich wolniej (3). Insulina ztkanki podskrnej wchania
si wic duo wolniej. Powoduje to, e stenie insuliny we
krwi jest rwnomiernie podniesione przez okres 16-24 godz.
zmaym szczytem przyrostu stenia insuliny we krwi.
Szybkie analogi lepiej naladuj reaktywne (np. po glukozie) fizjologiczne wydzielanie insuliny anieli preparaty
insuliny ludzkiej wroztworze (3). Analogi wolne natomiast
dajc rwnomierne zwikszenie insulinemii naladuj wydzielanie bazalnej insuliny uosb zdrowych (midzyposikowej). Bardzo wolno wchaniajca si insulina degludec
podnosi stenie insuliny bazalnej nawet do 42-44 godz.
Zawiesiny dugodziaajcych analogw insuliny s
przezroczyste jak roztwory insuliny krystalicznej nie
mona ich odrni na oko od preparatw krtkodziaajcyh wymaga to starannej kontroli napisw na fiolkach.
Porwnawcz farmakokinetyczn charakterystyk okresw dziaania preparatw insuliny ludzkiej iszybkich analogw podaje tab. 1.
Wtab. 2 zebrano wskazania do stosowania szybkich
analogw.

KLINICZNE IFARMAKOKINETYCZNE CECHY


WYBRANYCH, SZYBKICH ANALOGW
INSULINY
Preparaty zawierajce niezmienion insulin ludzk
odznaczaj si rnymi utrudnieniami wterapii. Nale

do nich: trudnoci wuzyskiwaniu profilw insulinemii naladujcych ich fizjologiczny charakter, dua zmienno
wdziaaniu - zarwno osobnicza jak imidzyosobnicza,
zwikszone ryzyko hipoglikemii, zwikszanie masy tkanki tuszczowej, zbyt maa moliwo adaptacji dawek na
podstawie samokontroli (4). Ztych powodw wytworzono
analogi insuliny, ktre mog zmniejsza powyej wymienione wady ludzkiej insuliny podawanej we wstrzykniciach podskrnych.
Jak wiadomo wcelu wytworzenia analogw stosuje si
bioinynieryjne metody rekombinacji DNA genu insuliny, ktre umoliwiaj dokonywanie strukturalnych zmian
w czsteczce insuliny, jak wymiana lub przestawienie
aminokwasw wacuchach czsteczki insuliny, dodanie
aminokwasw lub innych czsteczek jako dodatkowych
acuchw.
Tego rodzaju zmiany strukturalne powoduj rnice
w agregacji czsteczek i w konsekwencji w szybkoci
wchaniania monomerw analogw. Powoduje to korzystne zpunktu widzenia leczenia zmiany farmakokinetyczne.
Natomiast po wchoniciu do krwi ztkanki podskrnej
analogi insuliny nie wykazuj zmian wprocesie przyczania si do receptorw insulinowych komrek oraz wsygnalizacji poreceptorowej iwe waciwociach antygenowych wporwnaniu znaturaln insulin ludzk.
Na zasadzie rnic wdyfuzji iabsorpcji ztkanki podskrnej dzieli si analogi na bardzo szybkie (znajdujce
si wIII fazie bada klinicznych), szybkie (posikowe)
oraz powolne (dziaanie ok. 24 godz.) ibardzo powolne
(dziaanie do 40 godz.).

Tab. 1. Farmakokinetyka preparatw insuliny stosowanych jako przedposikowe bolusy.

Insulina ludzka w roztworze


- rne preparaty:
Gensulin R, Polhumin R, Actrapid, Humulin R
Insuman Rapid
Szybkodziaajce analogi insuliny:
Humalog
NovoRapid

Pocztek
0,5-1,0

Profil dziaania
Szczyt
2,0-3,0

0-15 min
10-15 min

0,5-2,0 godz
1,0-2,0 godz

3,0-4,0 godz
3,0-4,0 godz

Apidra

0-15 min

0,5-2,0 godz

3,0-4,0 godz

Preparat

Czas
6,0-8,0

Tab. 2. Wskazania do stosowania szybkodziaajcych analogw w cukrzycy typu 1.


Leczenie osobist pomp insulinow
Wstrzyknicia do wytworzenia posikowego dziaania hipoglikemizujcego lub do doranej interwencji w przypadkach wysokiej
hiperglikemii
Dzieci i modzie z trudn do przewidzenia regularnoci w spoywaniu posikw
Okresy dodatkowej ostrej choroby bolusy korekcyjne
Brak zgody ze strony pacjenta na 20-30 minutow przerw miedzy wstrzykniciem insuliny a posikiem
Spoywanie nieplanowanych, dodatkowych posikw
Poposikowa hiperglikemia przy stosowaniu krtkodziaajcej insuliny ludzkiej
Algorytm intensywnej insulinoterapii bolusy posikowe oraz bazalna insulina.
Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1
www.medycyna-metaboliczna.pl

45

Nazwy analogw wskazuj na rodzaj zmian wczsteczce, np. okrelenie Lis-Pro znaczy przeoenie lizyny na
miejsce proliny, Aspart to wskazanie na doczenie kwasu
asparaginowego. Nazwa Glulizyna to wskazanie na zmiany dotyczce kwasu glutaminowego ilizyny, Glargina to
skojarzenie zmian dotyczcych glicyny iargininy.
Analog Lis-Pro (Humalog, Lilly)
Spord rnych analogw wlecznictwie oferowany jest
analog ludzkiej insuliny Lis (B 28) Pro (B 29). Rni
si on od ludzkiej insuliny tym, e wpozycji 28 acucha
B ma podstawion lizyn zamiast proliny awpozycji 29
acucha B ma prolin zamiast lizyny (zamiana sekwencji
Humalog). Dziki tej manipulacji wystpuje on wroztworach wpostaci monomerycznej, nie ma tak jak insulina
tendencji do polimeryzacji we fiolce iwtkance podskrnej.
Mae czsteczki bardzo szybko wchaniaj si ztkanki podskrnej do krwi. Pocztek hipoglikemizujcego dziaania
pojawia si ju po 5-10 min. od wstrzyknicia, pomidzy
40 a60 minut osiga on szczytowe dziaanie, acakowity czas dziaania po podaniu podskrnym wynosi 3-4 godziny. Przy zastosowaniu Humalogu bezporednio przed
posikiem, szczyt aktywnoci preparatu pokrywa si wic
ze szczytem narastania glikemii poposikowej. Eliminuje
to dotychczasow potrzeb podawania insuliny 30 minut
przed posikiem ipoprawia komfort leczenia. Zmniejsza
si te ryzyko pnej midzyposikowej hipoglikemii wrazie np. spoycia niewystarczajcego posiku. Umoliwia
take wrazie potrzeby pominicie posiku wraz zdecyzj
nie wstrzykiwania Humalogu. Analog Lis (B28) Pro (B29)
czyli Humalog skuteczniej take obnia prandialne zwyki glikemii, anieli klasyczna insulina. Pozwala to take
na ewentualne dostrzyknicie Humalogu wrazie przyjcia
dodatkowych posikw. Ze wzgldu na szybkie dziaanie
po podaniu podskrnym wstrzyknicia te wykonuje sie zazwyczaj 0-15 minut przed posikiem, awprzypadku niskiej
glikemii przedposikowej - nawet wczasie posiku. Po podaniu doylnym okres ptrwania Humalogu jest taki sam
jak okres insuliny krtkodziaajcej (5-6 min) (5).
Humalog umoliwia naladowanie fizjologicznego
rytmu posikowego wydzielania insuliny przez komrki
wysp trzustki. Stwierdzenie to potwierdzaj liczne badania
kliniczne. Krtki okres dziaaniu Humalogu wduym stopniu chroni przed hipoglikemi midzyposikow, zwaszcza wczasie wysiku fizycznego iwnocy. Naley podkreli, e wrazie przedawkowania lub nie przyjcia posiku,
ryzyko hipoglikemii jest takie samo jak przy stosowaniu
zwykej insuliny. Zagroenie to trwa jednak duo krcej.
W intensywnej insulinoterapii prowadzonej insulin
klasyczn lub Humalogiem nie zauwaono istotnej rnicy we wpywie na wskaniki kontroli glikemii (np. HbA1C),
jednak w grupie leczonej insulin LysPro wystpowao
znacznie mniej objawowych ibezobjawowych epizodw
hipoglikemii.
Insulina B28Aspart (NovoRapid, Novo-Nordisk)

46

Innym porwnywalnym szybkim analogiem insuliny jest insulina B28 Aspart uzyskana w laboratoriach
Novo-Nordisk.
Insulina B28Aspart jest take szybko dziaajcym analogiem insuliny ludzkiej wytworzonym metod biotechnologii,
wktrym prolin wpozycji 28 acucha B czsteczki insuliny zastpiono kwasem asparaginowym. Modyfikacja czsteczki insuliny ludzkiej wpozycji 28 acucha B zmniejsza
tendencj pojedynczych czsteczek insuliny B28Aspart do
czenia si wdimery iheksamery, co znacznie przyspiesza
jej wchanianie ztkanki podskrnej. Maksymalne stenie
insuliny we krwi stwierdza si ju po 40-60 min. od chwili
podskrnego wstrzyknicia. Sia dziaania hipoglikemizujcego insuliny B28Aspart jest porwnywalna zdziaaniem
insuliny ludzkiej wroztworze, ale dziaanie to wystpuje
szybciej itrwa krcej. Pocztek dziaania hipoglikemizujcego stwierdza si po 10-20 min. maksymalny efekt wystpuje
po 1-3 h., acakowity czas dziaania wynosi 3-5 h.
Insulina B28Aspart jest wskazana do leczenia cukrzycy metod wielokrotnych wstrzykni, w przypadkach
ochwiejnym przebiegu. Algorytm przewiduje poranne jej
wstrzyknicia wraz zanalogiem insuliny izofanowej; podobnie naley postpi wieczorem, podajc na noc insulin
izofanow lub te insulin izofanow ianalog. Podanie
analogu insuliny B28Aspart zmniejsza poposikow hiperglikemi wwikszym stopniu ni roztwr insuliny ludzkiej
podawany na 30 min przed posikiem. Analog ten dostpny
jest pod nazw NovoRapid (wkady do wstrzykiwaczy po3
ml; 1 ml zawiera 100 j.m. analogu insuliny).
Insulina Glulisine (Apidra- Sanofi-Aventis)
Insulina Glulisine (Apidra) jest trzecim szybko dziaajcym analogiem insuliny ludzkiej uzyskanym metod
rekombinacji DNA, w ktrym asparagina w pozycji 3
acucha B insuliny zastpiona jest przez lizyn oraz lizyna wpozycji 29 acucha B zastpiona jest przez kwas
glutaminowy.
Cechuje si on szybk absorpcj ztkanki podskrnej,
szybko powstajcym iwyszym pikiem stenia we krwi
oraz krtszym okresem dziaaniu wporwnaniu zinsulin
ludzk. Farmakodynamika analogu insuliny glulisine jest
podobna do innych szybkich analogw (8).
Rwnie skuteczno hipoglikemizujca oraz bezpieczestwo stosowania analogu glulisina s porwnywalne
zszybko dziaajcymi analogami innych producentw.

BARDZO SZYBKO DZIAAJCE ANALOGI


DO WYTWARZANIA OKOOPOSIKOWEGO
ZWIKSZENIA INSULINEMII LUB DORANEGO
JEJ OBNIENIA
W fazie II i III bada znajduj si analogi o bardziej
szybkim ikrtkim okresie dziaania anieli Humalog lub

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1


www.medycyna-metaboliczna.pl

NovoRapid. Wchaniaj si ztkanki podskrnej szybciej.


Naley do nich np. analog Biochaperone-Lispro (BC-Lis) (9).

PODSUMOWANIE
Co realnie lepszego wnosz szybkie analogi do lecznictwa cukrzycy?
1. Z uwagi na szybkie wchanianie, szybkie analogi
mona wstrzykiwa bezporednio przed posikiem,
poniewa dziaanie jest szybkie iwydatne wczasie
hiperglikemii posikowej. Nie jest potrzebne stosowanie odstpu okresu 30-45 min. midzy wstrzykniciem
apocztkiem posiku, jak to jest przy klasycznej insulinie. Zdrugiej strony po wstrzykniciu szybkiego
analogu pacjent musi od razu je aby unikn ewentualnej hiperglikemii.
2. Wskutek krtkiego okresu dziaania, jeli liczba
wstrzykni jest mniejsza od 4 aliczba posikw wynosi
5-6, mog wystpowa zwyki glikemii w4-5 godz. po
wstrzykniciu, awic przed kolejnym posikiem. Konieczne jest wtakich sytuacjach czste wstrzykiwanie
szybkiego analogu np. 5-6 razy dziennie przed posikami atake zapewnienie podstawowej insulinemii przez
wstrzykiwanie wolnodziaajcego analogu insuliny wieczorem (ewentualnie rano).
3. Zuwagi, e midzyposikowe stenie szybkiego analogu we krwi jest niskie, niekiedy trzeba wyeliminowa dodatkowe posiki (zakski) midzy posikami
gwnymi.
4. Wskutek cechy jak wpkt. 3 stosowanie szybkiego analogu wpostaci algorytmu 4-5 wstrzykni moe take
zmniejsza liczb hipoglikemii.
5. Trzeba stwierdzi take, e stosowanie szybkiego analogu insuliny nie prowadzio wwikszoci prac porwnujcych jego dziaanie zleczeniem klasyczn insulin
wwielokrotnych wstrzykniciach do znaczcego obnienia odsetka HbA1C.

PIMIENNICTWO
1. Bolli GB, The pharmacokinetic basis of insulintherapy, Diab Res Clin Pract 1989, 6, 53.
2. Mithal A, Jevalikar G, Shah P, Insulin Therapy, Current Concepts, Jaypee Brothers Medical Publishers,
New Delhi, 2014.
3. Hermansen K, Fontaine P, Kukolja KK iwsp.: Insulin
analogues (insulin detemir and insulin aspart) versus
traditional human insulin (NPH insulin and regular
human insulin) in basal-bolus therapy for patients
with type 1 diabetes, Diabetologia 2004, 47, 622.
4. Mogensen CE, Pharmacotherapy of Diabetes: New
Developments, Springer Science and Bisiness, New
York, 2007, rozdz. Insulin and New Insulin Analogues
with Focus on Type 2 Diabetes, S. Madsbud.
5. Umparrez GE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, American Diabetes Association, Alexandria, Virg (USA), 2014.
6. Mannucci E, Monami M, Marchionni N: Short-acting
insulin analogues vs. regular human insulin in type
2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Obes. Metab.,
2009; 11: 53-9.
7. Ry P., Pankiewicz O., Lach K. iwsp.: Efficacy and
safety comparison of rapid-acting insulin aspart and
regular human in the treatment of type 1 and type 2
diabetes mellitus: asystematic review. Diabetes Metab. 2011, 37, 190.
8. Rave K, Klein O, Frick AD, Becker RH: Advantage
of premeal-injected insulin glulisine compared with
regular human insulin in subjects with type 1 diabetes.
Diabetes Care, 2006, 29(8), 1812.
9. Andersen G, Alluis B, Meiffren G iwsp., Ultrarapid
BioChaperone insulin Lispro (BC-Lis): linear dose
response and faster absorption than insulin Lispro
(LIS), 51-st Annual Meeting EASD, Stockholm 2015,
OP931, www.easdvirtualmeeting.org.

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1


www.medycyna-metaboliczna.pl

47

You might also like