INSULINOTERAPIA A RYZYKO WYSTPIENIA

NOWOTWORW ZOLIWYCH
INSULINTHERAPY AND THE RISK OF CANCER
Wczasopimie European Association for the Study of
Diabetes (EASD) - - Diabetologia (2009; 52, 1694-1708)
opublikowano jedne zpierwszych wyniki retrospektywnych analiz statystyczno-epidemiologicznych przeprowadzonych wNiemczech, Szwecji, Szkocji iAnglii, dotyczcych moliwoci rakotwrczego ryzyka insulinoterapii
za pomoc bezszczytowego analogu insuliny - glarginy.
Wanalizie Instytutu ds. Jakoci iEkonomiki wOpiece
Zdrowotnej (Niemcy) stwierdzono, e ryzyko zachorowania na nowotwory zoliwe (rednio 1 osoba na 100 leczonych rocznie) zwiksza si wgrupach osb zcukrzyc
stosujcych glargin wwikszych dawkach. Wbadaniach
ze Szwecji nie potwierdzono tego zjawiska wodniesieniu
do cukrzycy typu 1, zaobserwowano natomiast zwizek
midzy stosowaniem glarginy awystpowaniem raka piersi ukobiet zcukrzyc typu 2. Te obserwacje dotyczyy
podgrupy kobiet zcukrzyc typu 2 wstarszym wieku.
Wwielu innych pniejszych badaniach tego rodzaju nie stwierdzono rakotwrczego wpywu glarginy (1).
Uznano ten analog za wpeni bezpieczny.
WPolsce problematyk ryzyka raka uosb zcukrzyc
podj ju wr. 2000 A. Czyyk iZ. Szczepanik. Obecnie wodrbnym opracowaniu T. Czeleko, A. liwczyski
iW. Karnafel porwnali umieralno zpowodu nowotworw zoliwych wpopulacji osb zcukrzyc (1 740 962
chorych rejestr Narodowego Funduszu Zdrowia, rok
2008) oraz wpopulacji bez cukrzycy (35 811 062 osb).
Wpopulacji osb zcukrzyc stwierdzono, e wskaniki
umieralnoci wpopulacji pacjentw zcukrzyc byy wysze anieli wpopulacji osb bez cukrzycy wodniesieniu
do nowotworw zoliwych wtroby, trzustki, mzgu, odka, jelita grubego iodbytu oraz nerek. Wsubpopulacji
mczyzn zcukrzyc wykazano wyszy, anieli wpopulacji osb bez cukrzycy, wskanik umieralnoci zpowodu
raka puca, przeyku, gruczou krokowego, pcherza moczowego, awsubpopulacji kobiet zpowodu raka trzonu
macicy.
Wskazane bdzie powtrzenie tych analiz wprzyszoci
wcelu okrelenia trendw zmian ale ju obecnie powinny
one mie wpyw na praktyk opieki diabetologicznej (3).
T. Czeleko, A. liwczyski i W. Karnafel dokonali
take analizy danych zrejestru Narodowego Funduszu
Zdrowia wPolsce dotyczcych ryzyka rnych kategorii

114

nowotworw zoliwych uosb zcukrzyc oraz wich populacjach otrzymujcych rne rodzaje lekw przeciwcukrzycowych; wtym take insuliny.
Wykazali, e zapadalno na nowotwory zoliwe wstosunku do liczby pacjentolat (lata 2008-2014) ksztatowaa
si nastpujco:
grupa leczonych
gliklazydem
glimepirydem
metformin
insulin do 34 r ycia wcznie
insulin powyej 35 r ycia

wskanik zapadalnoci na
1000 pacjentolat
- 14,17
- 12,34
- 10,44
- 1,19
- 16,05

Wodniesieniu do tego rodzaju obserwacji mona zada

szereg pyta, m.in:
1. Czy stwierdzony wzrost ryzyka zachorowania na raka
uosb zcukrzyc znajduje si wkategorii zalenoci
post-hoc, tj. wydarze nie zwizanych zsam cukrzyc
lub te propter-hoc, tj. wydarze pojawiajcych si jako
konsekwencja cukrzycy?
2. Jaki czynnik patogenetyczny uosb zcukrzyc mgby mie znaczenie przyczynowe? Genotyp, nasilenie
zaburze metabolicznych (hiperglikemia), dysinsulinemia iinsulinooporno skojarzone zotyoci, rodzaje
stosowanych lekw, wtym rnych preparatw insuliny
ijej analogw?
Jak odpowiedzie na powysze tak wane pytania?
Poniej odniesiono si do niektrych prb odpowiedzi.
Wpyw insulinoopornoci ihiperinsulinemii wcukrzycy
typu 2.
Insulina peni dwie gwne, zalene od siebie fizjologiczne funkcje amianowicie:
proasymilacyjn iwytwarzajc energi wkomrkach
oraz
pobudzajc mitogenez irozrost komrek, hamujc
apoptozy; jest to dziaanie przez szlak MAPK, tj. szereg reakcji pobudzajcych mitoz zalenych od kinaz
biakowych.
Okazuje si, e oporno na insulin moe by wtym
zakresie rozszczepiona. Obserwowa mona razem lub

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

osobno insulinooporno metaboliczn lub promitotyczn

albo te np. dominacj insulinoopornoci jednej ztych form.
Tak wic uosb zcukrzyc typu 2, nadmiar insuliny
w przebiegu insulinoopornoci moe odnosi si tylko
do regulacji metabolizmu. Szlak regulacji promitotycznej
zachowuje natomiast wraliwo na insulin. Jest to specyficzne rozszczepienie insulinoopornoci. To dziaanie
moe by dodatkowo nasilane przez zwikszenie stenia
proinsuliny, insulinopodobnych czynnikw wzrostu (IGF1
iIGF2) wkrwi oraz przez zmiany wsekrecji estrogenw
iandrogenw. S to zaburzenia typowe dla cukrzycy skojarzonej otyoci. Przeduajca si hiperglikemia moe
zkolei wpywa mitogennie, np. powodowa mutacj genu
kodujcego czynnik transkrypcyjny KLF-11 (Kruppem-leik
factor), ktry ma znaczenie diabetogenne (MODY-7) ale take pobudza gen insuliny (rola wraku trzustki). Tego rodzaju
zaburzenia mog mie znaczenie wksztatowaniu si ryzyka
onkogennego.
Onkologiczne bezpieczestwo stosowania insuliny ijej
analogw jest powizane zich powinowactwem do receptora IGF-1 i receptora insulinowego. Szczeglnie
naley wzi pod uwag czas interakcji insuliny lub jej
analogw zreceptorem insulinowym. Im duszy jest
czas takiej interakcji, tym wiksze jest prawdopodobiestwo efektw mitogennych. Istotn rol odgrywa take
sia wizania zreceptorem IGF-1. Zbyt mocne wizanie
ztym receptorem zwiksza szans na niepodane efekty
dziaania insuliny atake jej analogw (6) (tab. 1).
Wyniki bada wtym zakresie maj istotne znaczenie.
Wskazuje na to udowodnienie onkologicznego bezpieczestwa analogu detemir. Dugodziaajcy analog insuliny
detemir zosta szczegowo przebadany pod ktem bezpieczestwa na poziomie molekularnym, czyli oceniono jego
potencja mitogenny oraz genotoksyczny. Wyniki takich bada wskazuj, e nie wpywa on na powstawanie raka (7).
W badaniach przeprowadzonych na rnych liniach
komrkowych porwnywano powinowactwo rnych rodzajw analogw insuliny do receptora IGF-1 ireceptora
insulinowego oraz oceniano tempo dysocjacji od receptora insulinowego (tab. 1). Wbadaniach tych wykazano,
e dugodziaajcy analog insuliny detemir charakteryzuje
si niskim powinowactwem do receptora IGF-1, tempo
dysocjacji detemiru od tego receptora jest szybkie, atym

samym potencja mitogenny detemiru jest na podobnym,

anawet niszym poziomie ni insuliny ludzkiej.
Dalsze badania wykazay, e surowica zawierajca insulin detemir (iinne analogi insuliny) nie wykazywaa
ani zwikszonego, ani zmniejszonego oddziaywania stymulujcego wzrost komrek wporwnaniu zsurowic
zawierajc insulin ludzk.
Oceniono take wpyw mitogennego dziaania surowicy
pobranej od pacjentw leczonych insulin NPH, glargin idetemirem na komrki MCF-7 in vitro. Wtym celu
analizowano pary prbek surowicy pochodzcych od 31
pacjentw zcukrzyc typu 1.
Aktywno mitogenna surowicy zawierajcej determir
nie bya wiksza ni aktywno surowicy zawierajcej
insulin ludzk (95% CI 0,98-1,02), natomiast surowica
zawierajca insulin glargin wykazywaa nieistotn statystycznie rnic (8, 9) (aktywno mitogenn wporwnaniu zsurowic zawierajc insulin ludzk (1, 11) (95%
Cl; 1,05-1,18); p<0,005).
Do czynnikw potencjalnie zwikszajcych ryzyko zachorowania na raka uosb zcukrzyc moe nalee, oprcz
otyoci, insulinoopornoci metabolicznej przy zachowaniu
wraliwoci mitotycznej na insulin idiety maoresztkowej,
take androgenizacja ukobiet zzespoem metabolicznym.
Powysze przykady wskazuj, e wpraktyce trudno
jest definitywnie wskaza na kliniczne czynniki, ktre
powodowayby zwikszone ryzyko zachorowania na raka
wodniesieniu do aktualnie zarejestrowanych preparatw.
Statystyczne badania wtym zakresie wymagaj weryfikacji. Konieczne jest ich uzupenienie przez dalsze badania
biologiczne ikliniczne. Jest to problem, ktry podja Europejska Agencja ds. Rejestracji Lekw. Konieczne wtym
zakresie jest prowadzenie dalszych, dugotrwaych bada
IV fazy (10, 11, 12).
Obecnie wpeni uzasadnione jest stwierdzenie sformuowane przez miarodajne instytucje, jak EASD, ADA
atake PTD jak niej:
1. Pacjent moe zwrci si zpytaniem oonkologiczne
bezpieczestwo stosowania insuliny lub jej analogw
do lekarza iuzyska odpowied zgodn zopiniami ekspertw, to znaczy, e wtym zakresie nie ma praktycznie

Tab. 1. Porwnanie dynamiki wizania insuliny jej analogw do receptora insuliny oraz receptora IGF-1R.

Insulina ludzka
B10-Asp

Powinowactwo do receptora
insulinowego
= 100

Powinowactwo do IGF-1R
= 100

Tempo dysocjacji od receptora

insulinowego
= 100

205 20

587 50

14 1

Insulina aspart

92 6

81 9

81 8

Insulina lispro

84 6

156 16

100 11

Insulina glargine

86 3

641 51

152 13

Insulina detemir

18 3

16 1

204 9

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

115

wanych wnioskw inie powinien zmienia wswoim

leczeniu preparatu insuliny lub jej analogw.
2. Dotychczasowe analizy statystyczne nie wskazuj na
istotne - pod klinicznym wzgldem - zwikszenie ryzyka zachorowania na raka wzwizku zleczeniem insulin ludzk, wtym NPH, atake jej analogami. Problem
ten wymaga dalszych bada szczeglnie wodniesieniu
do nowo wprowadzanych preparatw.

PIMIENNICTWO
1. Sturmer T, Marquis MA, Zhou H i wsp., Cancer incidence among those initiating insulin therapy with
glargine versus human NPH insulin. Diabetes Care
2013, 36(11), 3517.
2. Czyyk A, Szczepanik Z, Diabetes mellitus and cancer, Eur J Intern Med 2000, 11, 245.
3. Czeleko T, liwczyski A, Karnafel W, Ocena wystpowania nowotworw zoliwych w populacji chorych na cukrzyc w Polsce dokonana na podstawie
bazy danych Narodowego Funduszu Zdrowia rok
2008, Med. Metaboliczna 2015, XIX, 4, 22.
4. Czeleko T, liwczyski A, Karnafel W, Ocena wpywu rodzaju leczenia przeciwcukrzycowego na chorobowo ioglna umieralno wpopulacji osb zcukrzyc wPolsce, Med. Metaboliczna, 2015, XIX, 3, 18.
5. Smith U, Gale EA, Does diabetes therapy influence
the risk of cancer? Diabetologia 2009, 52, 1699.

6. Rubin DJ, Rao DA, Diabetes and cancer, rozdz.

w Therapy of Diabetes Mellitus and Related Disorders, Umpierrez GE (red.), wyd. 6, American Diabetes
Association, Alexandria, Virg (USA), 2014.
7. Delgaard A, Lyngaard H, Rastam J i wsp., No evidence of increasing risk malignancies in patients with
diabetes mellitus treated with insulin detemir: ametaanalysis, Diabetologia, 52, 2009, 2507.
8. Boyle P, Koechlin A, Boniol M iwsp., Updated meta-analysis of cancer risk among users of insulin glargine (abstrakt). Diabetes 2012, 61(Suppl 1), A345.
9. Rosenstock J, Fonseca V, McGill JB i wsp., Similar
risk of malignancy with insulin glargine and neutral
protamine Hagedorn (NPH) insulin in patients with
type 2 diabetes: findings from a 5 year randomized,
open-label study. Diabetologia 2009, 52, 1971.
10. Currie CJ, Poole CD, gale EA, The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009, 52(9), 1766.
11. Hemkens LG, Grouven U, Bender R iwsp., Risk of
malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: acohort study. Diabetologia 2009, 52(9), 1732.
12. Evans JM, Donelly LA, Emslie-Smith AM i wsp.,
Metformina and reduced risk of cancer in diabetic patients, BMJ, 330, 2005, 1304.

Medycyna Metaboliczna w internecie ulepszona dostpno

Kolejne numery Medycyny Metabolicznej s dostpne:
www.medycyna-metaboliczna.pl
ZAPRASZAMY!

116

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl