Fisiologi Kelenjar Tiroid, Paratiroid,

Vitamin D serta Metabolisme Kalsium dan Fosfat.

V. Sutarmo Setiadji
Pendahuluan
Kelenjar tiroid yang bentuknya mirip kupu-kupu, memproduksi hormone
tiroksin yang berfungsi memelihara tingkat metabolisme jaringan yang optimal
untuk fungsi normal sel dan tubuh seutuhnya. Hormon tiroksin yang
mengandung iodium ( I ) merangsang konsumsi O2 sel-sel tubuh, dan mengatur
metabolisme lemak dan karbohidrat yang diperlukan untuk pertumbuhan dan
peerkembangan normal tubuh. Hormon tiroksin relatif tidak esensial untuk
kehidupan,

tetapi

ketiadaannya

akan

menyebabkan

kemunduran

dan

melambatnya proses mental dan fisik, individu menjadi tidak tahan terhadap
dingin, dan pada anak menyebabkan retardasi mental dan kekerdilan.
Sebaliknya, kelebihan (ekses) sekresi tiroksin akan menyebabkan tubuh menjadi
kurus, sering gugup, takikardia, tremor, dan kelebihan produksi panas sehingga
sering berkeringat.
Fungsi kelenjar tiroid dikontrol oleh hormon tropik TSH (thyroid stimulating
hormone atau thyrotropin) yang disekresikan oleh kelenjar hipofisis anterior.
Sebaliknya hormon tropik (Y: trophic = memberi makan)

ini sekresinya juga

dikontrol sebagian oleh TRH (thyrotropin releasing hormon) yang disekresikan

oleh hipotalamus. Sebagian juga dikontrol melalui mekanisme umpan balik
negatif oleh hormon tiroksin bebas yang beredar di dalam darah yang
menghambat kerja hipofisis anterior dan hipotalamus. Melalui jalan ini,
perubahan lingkungan dalam dan lingkungan luar tubuh akan menyebabkan
penyesuaian pada sekresi hormon tiroksin yang berupa T4 (tetraiodotironin) dan
T3 (triiodotironin). Kecuali memproduksi tiroksin, kelenjar tiroid juga memproduksi
hormon kalsitonin, suatu hormon yang efeknya menurunkan kadar kalsium
darah.
Kelenjar tiroid terdapat pada semua vertebrata. Pada mamalia, kelenjar
tiroid berasal dari penonjolan keluar (evaginasi) dasar faring. Duktus tiroglosus
yang kadang-kadang menetap pada orang dewasa menjadi bukti hal tersebut.

Terdapat dua lobus kelenjar tiroid yang terletak simetris di kanan-kiri trakea.
Kedua lobus dihubungkan oleh jembatan kecil yang melintang, yang disebut
isthmus (Y: isthmos, isthmus = leher atau bagian organ yang mengecil), yang
kadang-kadang di tengah-tengahnya terdapat jaringan tiroid, yaitu lobus
piramidal yang berkembang dari duktus tiroglosus.
Kelenjar tiroid mempunyai dua macam sel. Yang satu berupa sel C (Clear)
yang memproduksi hormon kalsitonin. Yang satu lagi berupa sel folikel yang
menjadi dinding folikel (acinus). Folikel atau acinus ini di dalamnya berisi bahan
yang terwarnai oleh proteinaseus berwarna merah jambu dan tercampur
membetuk cairan koloid. Bila kelenjar dalam keadaan tidak aktif, folikelnya besar
dan koloidnya banyak, serta sel-sel folikelnya gepeng. Bila kelenjar dalam
keadaan aktif, folikelnya kecil dan sel-selnya berbentuk kuboid atau kolumnar,
serta

batas-batas

koloidnya

berlekuk-lekuk

membentuk

lakuna

(ceruk)

reabsorpsi. Mikrofili dan kanalikuli berjuluran dari puncak sel-sel folikel ke koloid,
Di dalam sel folikel banyak terdapat retikulum endoplasma seperti halnya pada
sel kelenjar yang lain dan juga terlihat banyak tetes-tetes sekresi. Sel-sel folikel
bertengger pada lamina basalis yang memisahkannya dari kapiler berfenestrasi
(fenestra = jendela).
Pembentukan dan sekresi hormon tiroid
Hormon utama kelenjar tiroid yaitu tiroksin yang berupa tetraiodotironin
(T4), dan triiodotironin (T3). Umumnya yang disebut iroksin yaitu T4 yang sekitar
93%-nya dibentuk langsung di kelenjar tiroid, sedang T3 yang langsung di
produksi di kelenjarnys hanya sekitar7% saja. Kecuali di dalam kelenjar, T3 juga
dibentuk di jaringan perifir melalui proses deiodinasi T 4.

Kedua hormon itu

merupakan senyawa yang berasal dari asam amino tirosin. Istimewanya

hormone ini ,mengandung iodin. Di dalam tubuh, yang mengandung iodin hanya
sedikit senyawa saja.

3
5

C
5

Thyroxine (T4 = tetraiodothyronine)

C
N

C
T3 = triiodothyronine

C
N

C
2

Sedikit T3 terbalik (reverse triiodothyronine = RT3) dan beberapa senyawa lain

terdapat dalam darah vena kelenjar tiroid.
Sebagai hoirmon, fungsi T4 dan T3 sama, tetapi T3 lebih aktif dari T4. RT3
tidak aktif sebagai hormon. T4 yang secara alami terbentuk yaitu isomer L.
Isomer R terdapat hanya sangat sedikit, dan keaktifannya juga jauh lebih kecil
dari isomer L.
Iodine (I) merupakan bahan mentah yang esensial yang berupa iodida
untuk sintesis hormon tiroid. Iodida yang diserap diubah menjadi iodine. Untuk
menjaga fungsi thyroid, asupan minimal seharinya sekitar 150 g. Untuk
mencegah kekurangan iodine, garam dapur yang dijual dicampur dengan
natrium iodida, yaitu satu bagian Na-I untuk 100-ribu NaCl.

T3 dan T4

dimetabolisme di hati, dan I dikeluarkan sebagian besar melalui kemih dan

sedikit melalui feses.
Membran sel folikel yang menghadap ke kapiler berisi simporter yang
mentransport I- dan Na+ (NIS) ke dalam sel melawan perbedaan selisih
elektrokimia untuk I-. Simporter ini mampu meningkatkan kadar I - di dalam sel
sampai 20 40 kali lebih tinggi dibandingkan kadar di plasma. Bila sel folikel
kegiatannya sangat tinggi, kadar I- di dalam sel bahkan dapat meningkat lebih
dari 200 kaIi kadar dalam plasma. Proses ini dipengaruhi oleh TSH dan tentu
juga melibatkan pompa Na+ - K+ ATPase untuk mengeluarkan Na+ dari dalam
sel. Kemudian I- menuju ke koloid dengan berdifusi, mungkin melalui kanal
khusus untuk I-. NIS merupakan protein membran yang mempunyai 12 segmen
yang menembus membran, dan yang gugus amino dan gugus karboksilnya

berada di dalam sel. I esensial untuk fungsi normal tiroid, tetapi baik defisiensi
maupun kelebihan I dapat menghambat fungsi tiroid.
Kelenjar ludah, mukosa gaster, plasenta, korpus siliare mata, pleksus
korioideus, dan kelenjar mama juga mempunyai NIS yang mentransport juga I
melawan selisih konsentrasi, tetapi asupannya tidak dipengaruhi oleh TSH.
Kelenjatr mama juga mengikat I dan membentuk diiodotirosin, tetapi tidak
membentuk T3 dan T4. Makna proses ini sama sekali belum diketahui.
Sintesis hormon tiroid
Di dalam koloid terdapat molekul tiroglobulin yang mengandung 123
gugus tirosin. Hanya 4- 8 gugus tirosin saja yang nantinya bereaksi membentuk
hormon tiroid.
Setelah dimasukkan ke dalam koloid sebagian melalui protein pendrin
yang merupakam Cl-/I- exchanger, iodide dioksidasi menjadi iodine dan diikat
oleh tirosin yang merupakan bagian dari molekul tiroglobulin pada posisi karbon
3. Tiroglobulin dibentuk di dalam sel-sel tiroid (thyrocytes) dan disekresi melalui
proses eksositosis dalam bentuk granule yang juga berisi thyroid peroxidase,
suatu enzim yang mengoksidasi dan mengikatkan iodine pada tirosin. Hormon
tiroid yang terbentuk tetap menjadi bagian tiroglobulin sampai disekresikan.
Sebelum disekresikan, maka koloid akan direabsorpsi oleh sel tiroid melalui
endositosis, ikatan peptide akan dihidrolisis, dan T 4 dan T3 bebas dikeluarkan ke
kapiler.
Sel tiroid (sel folikel/sel tirosit) dengan demikian mempunyai 4 fungsi,
yaitu:
1. mengumpulkan dan mentransport iodine
2. mensintesis tiroglobulin dan mensekresikannya ke koloid
3. memfiksasi iodin pada tiroglobulin untuk membentuk hormon
4. mengambil hormon tiroid dari tiroglobulin dan mensekresikan ke
peredaran darah.
Dalam proses sintesis hormone tiroid, produk yang paling awal yaitu
monoiodotirosin (MIT). Kemudian MIT mengalami iodinasi pada karbon 5

menjadi diiodotirosin (DIT). Kemudian terjadi oksidasi kondensasi DIT yang

menghasilkan T4. Sedang T3 mungkin terbentuk oleh kondensasi MIT dan DIT,
sedang RT3 mungkin terjadi oleh kondensasi DIT dan MIT. Pada kelenjar tiroid
manusia, distribusi rata-rata senyawa iodine yaitu 23% MIT, 33% DIT, 35% T4,
dan 7% T3. RT3 hanya merupakan zat yang dapat dirunut (traces).
Sekresi
Setiap harinya kelenjar tiroid mensekresi sekitar 80 g (103 nmol) T4, 4 g
(7 nmol) T3, dan 2 g (3,5 nmol) RT3. MIT dan DIT tidak disekresikan. Sel-sel
tiroid mereabsorpsi koloid dengan proses endositosis (fagositosis), sehingga
pada sel yang aktif terlihat lacuna-lakuna (ceruk-ceruk) reabsorpsi pada batas
pinggir koloid. Di dalam sel, globule koloid menyatu dengan lisosome. Ikatan
peptide antara gugus yang teriodinasi dan tiroglobulin diputus oleh protease
dalam lisosome, dan T4, T3, DIT, dan MIT dibebaskan ke sitoplasma.
Tirosine yang diiodinasi (DIT dan MIT) di-deiodinasi oleh enzim
deiodinase iodotirosin dan iodin yang dibebaskan digunakan kembali untuk
sintesis hormon. T4 dan T3 tidak mengalami deiodinasi, dan dilepas ke peredaran
darah. Kadang-kadang terdapat kelainan kongenital tidak adanya enzim
deiodinase iodotirosin. Pada pasien ini DIT dan MIT terdapat dalam kemih dan
terdapat gejala defisiensi iodium.
Transport dan metabolisme hormon tiroid
Kadar T4 plasma normal pada orang dewasa sekitar 8 g/dl (103 nmol/L),
sedang T3 sekitar 0,15 g/dl (2,3 nmol/L), Sebagian besar terikat pada protein
plasma. Angka tersebut diperoleh dengan radioimunoesai.
Hormon tiroid bebas dalam plasma dalam keseimbangan dengan hormon
tiroid yang terikat protein dalam plasma dan jaringan. Hormon tiroid yang baru
disekresikan menambah hormon yang bebas. Hormon yang bebas ini yang aktif
dan juga yang menghambat sekresi TSH oleh hipofisis anterior.
Protein plasma yang mengikat umumnya albumin. Prealbumin yang dulu
disebut thyroxine-binding prealbumin (TBPA) sekarang disebut transtiretin.
5

Globulin tertentu juga dapat mengikat hormon tiroid (thyroxine binding globulin =
TBG). Albumin mmpunyai kapasitas terbesar dalam mengikat hormon tiroksin,
sedang TBG terkecil. Namun afinitas T4 terhadap TBG tinggi, sehingga sebagian
besar T4 dalam plasma lebih banyak yang terikat pada TBG. Sebagian besar T 4
dalam plasma (99,98%) terikat pada protein. Yang bebas hanya sekitar 0,2 ng/dl.
Sebagian besar T3 juga terikat pada protein. Hanya sekitar 0,2% (0,3 ng/dl) yang
bebas.
Sebagian besar T4 dan T3 dimetabolisme di hati dan ginjal. Sebagian
besar T3 dan RT3 yang beredar merupakan hasil deiodinasi T4.
Distribusi T4 dan T3 biasanya dinyatakan dalam rasio T3/T4. Rasio T3/T4
yang paling tinggi yaitu di hipofisis dan di korteks serebri.
Efek hormon tiroid
Secara umum hormon tiroid berfungsi merangsang konsumsi oksigen,
sehingga efeknya terutama sekunder oleh peningkatan konsumsi oksigen itu. T 3
dan T4 masuk ke dalam sel dan terikat pada reseptor terhadap hormon tiroid
(TR). Kompleks hormon-reseptor kemudian mengikat DNA melalui ikatan zinc
finger dan meningkatkan atau kadang-kadang menurunkan ekspresi berbagai
macam gen yang menyandikan enzim yang mengatur fungsi sel. Jadi reseptor
hormon tiroid yang terdapat dalam nukleus sel merupakan anggota dari
superfamili faktor transkripsi nukleus yang sensitif terhadap hormon.
Terdapat dua macam gen TR pada manusia, yaitu gen reseptor pada
kromosom 17 dan gen reseptor pada kromosom 3. Masing-masing dapat
membentuk dua macam mRNA. Jadi ada TR 1 dan TR2, serta TR1 dan TR2.
TR2 hanya terdapat di otak, sedang yang lain tersebar secara luas di seluruh
tubuh. TR2 berbeda dengan TR yang lain karena TR2 ini tidak mengikat T3
dan fungsinya belum jelas. TR mengikat DNA sebagai monomer, homodimer dan
heterodimer dengan reseptor nukleus yang lain, terutama dengan reseptor
retinoid X.

T3 umumnya mempunyai efek 3 4 kali lebih kuat dan lebih cepat

dibandingkan T4. Hal ini disebabkan karena ikatan antara T 3 dengan protein
kurang kuat, sebaliknya ikatan dengan TR lebih kuat. RT3 bersifat inert.
Efek kalorigenik hormon tiroid
T4 dan T3 meningkatkan konsumsi oksigen hampir semua jaringan yang
secara metobolik aktif. Beberapa pengecualian yaitu pada otak, testis, uterus,
kelenjar limfe, limpa, dan hipofisis anterior orang dewasa. T4 menekan konsumsi
oksigen hipofisis anterior mungkin karena T 4 justru berrfungsi menghambat
sekresi TSH,
Meningkatnya taraf metabolisme jaringan oleh suntikan T 4 mempunyai
masa laten beberapa jam, dan efeknya dapat sampai 6 hari atau lebih. Beberapa
efek kalorigenik hormon tiroid disebabkan karena metabolisme asam lemak yang
dimobilisasi oleh hormon tsb. Juga karena hormon tiroid meningkatkan aktivitas
Na+-K+-ATPase yang terikat membran sel.
Efek sekunder akibat kalorigenesis
Bila pada orang dewasa laju metabolisme naik karena T4 dan T3, ekskresi
nitrogen naik. Ini menunjukkan katabolisme protein atau lemak meningkat. Bila
asupan makanan tidak naik, maka protein dan lemak endogen akan
dikatabolisme dan individu akan turun beratnya. Pada anak-anak yang menderita
hipotiroid, dosis kecil hormon tiroid akan menyebabkan imbangan nitrogen
posistif karena rangsang pertumbuhan yang ditimbulkannya, sedang dosis besar
akan menimbulkan katabolisme protein seperti pada orang dewasa. K + yang
dbebaskannya pada saat katabolisme protein akan meningkat di kemih dan juga
ada ekskresi asam urat.
Bila taraf metabolisme naik, kebutuhan akan vitamin meningkat sehingga
sindrome kekurangan vitamin dapat muncul. Hormon tiroid diperlukan untuk
konversi karoten menjadi vitamin A. Hal ini dapat menyebabkan penimbunan
karoten di darah (karotenemia) pada penderita hipotiroid sehingga kulit penderita

akan berwarna kekuningan. Kekuningan karena karotenemia dapat dibedakan

dengan jaundice karena pada karotenemia sklera mata tidak kuning.
Kulit

umumnya

mengandung

bermacam-macam

protein

yang

berkombinasi dengan polisakaride, asam hialuronat, dan asam sulfat kondroitin.

Pada hipotiroidisme, zat-zat tersebut berakumulasi dan merangsang terjadinya
retensi air sehingga menimbulkan kesan bengkak (myxedema). Bila hormon
tiroid diberikan, protein dimetabolisme dan terjadi diuresis sampai miksedema
sembuh.
Sekresi air susu akan berkurang pada hipotiroid dan meningkat oleh
hormon tiroid. Hal ini sering dimanfaatkan oleh pabrik susu. Hormon tiroid tidak
merangsang metabolisme uterus, tetapi esensial untuk proses menstruasi
normal dan fertilitas.

Efek pada sistem kardiovaskuer

Dosis tinggi hormon tiroid cukup kuat untuk meningkatkn produksi panas
ekstra untuk meningkatkan suhu tubuh, yang selanjutnya meningkatkan aktivitas
penyebaran panas tubuh. Tahanan perifer berkurang karena vasodilatasi
pembuluh darah kulit, dan ini meningkatkan reabsorpsi Na + dan air dan
selanjutnya meningkatkan volume darah. Curah jantung meningkat oleh kerja
langsung hormon tiroid dan katekolamin pada jantung. Dengan demikian tekanan
nadi dan frekuensi jantung meningkat serta waktu sirkulasi memendek.
Di dalam miosit, T3 tidak dibentuk, tetapi T3 dari peredaran darah masuk
ke miosit , berkombinasi dengan reseptornya di nukleus dan menimbulkan
rangsangan atau menghambat ekspresi beberapa gen. Gen yang diaktifkan
termasuk gen untuk -miosin heavy chain, Ca2+ ATPase retikulum sarkoplasma,
reseptor -adrenergik, protein-G, Na+-K+ATPase, dan kanal ion K+ tertentu. Gen
yang dihambat termasuk gen untuk -miosin heavy chain, fosfolamban (PLN,
suatu protein integral yang mengatur pompa Ca 2+ pada otot jantung dan otot
rangka), dua jenis adenilil siklase, reseptor T3 di nukleus, dan penukar

(exchanger) Na+-Ca2+. Hasil akhirnya yaitu meningkatnya frekuensi dan

kekuatan kontraksi jantung.
Di dalam otot jantung terdapat dua isoform myosin heavy chain (MHC),
yaitu -MHC dan -MHC. Keduanya disandikan oleh dua gen yang sangat
homolog yang pada manusia berlokasi berurutan pada lengan pendek kromosom
17. Setiap molekul miosin berisi dua heavy chain dan dua pasang light chain.
Miosin yang mengandung -MHC aktivitas ATPasenya lebih kecil dibandingkan
miosin yang mengandung -MHC. Pada orang dewasa, -MHC predominan di
atrium dan jumlahnya meningkat oleh hormon tiroid. Ekspresi gen -MHC
dihambat dan gen -MHC ditingkatkan pada hipotiroid.
Efek pada sistem saraf
Pada hipotiroidisme, pikiran lambat dan protein cairan otak meningkat
kadarnya. Hormon tiroid akan mengembalikannya ke normal. Dosis tinggi
hormon tiroid akan meningkatkan proses mental, dan dapat menyebabkan cepat
marah dan gelisah. Secara umum pada orang dewasa aliran darah otak,
konsumsi glukose dan oksigen normal baik pada hipo-maupun hipertiroid.
Namun demikian pada orang dewasa hormon tiroid masuk ke dalam sel-sel otak
dan terdapat pada substansi kelabu di banyak tempat di berbagai lokasi otak.
Lagi pula astrosit di otak mengubah T 4 menjadi T3, dan terjadi peningkatan yang
tajam aktivitas reseptor dopamin D2 setelah tiroidektomi dan kembali ke normal 4
jam setelah sekali pemberian T3 lewat vena. Beberapa efek hormon tiroid pada
otak mungkin sekunder terhadap peningkatan kepekaan terhadap katekolamin
yang meningkakan aktivitas RAS (reticular activating system).
Hormon tiroid sangat berpengaruh pada perkembangan otak. Bagian otak
yang perkembangannya sangat dipengaruhi yaitu korteks serebri dan basal
ganglia, dan juga koklea (alat pendengaran). Akibatnya bila terjadi defisiensi
hormon tiroid pada saat perkembangan dapat terjadi retardasi mental, rigiditas
sistem motorik, dan mutisme karena tuli.

Hormon tiroid juga berpengaruh pada refleks. Waktu reaksi refleks regang
memendek pada hipertiroid dan memanjang pada hipotiroid. Pemeriksaan
refleks lutut sering dilakukan untuk menilai fungsi tiroid, tetapi refleks juga
dipengaruhi oleh faktor-faktor lain.
Kaitannya dengan katekolamin
Kerja hormon tiroid dan katekolamin norepinefrin dan epinefrin berkaitan
sangat intim. Epinefrin meningkatkan taraf metabolisme, merangsang sistem
saraf, dan menimbulkan rangsangan pada sistem kardiovaskuler seperti halnya
hormon tiroid, meskipun efeknya hanya sebentar. Demikian juga norepinefrin.
Pada tikus, toksisitas terhadap katekolamin sangat meningkat setelah pemberian
T4. Meskipun kadar katekolamin plasma normal pada hipertiroid, efek terhadap
sistem kardiovaskuler, tremulousness (gemetaran), dan banyak keringat oleh
hormon tiroid dapat dikurangi dengan simpatektomi dan oleh obat-obat yang
menghambat reseptor -adrenergik. Dengan demikian propranolol dan -blocker
yang lain digunakan secara luas untuk pengobatan tirotoksikosis dan pada
eksaserbasi hipertiroidisme yang disebut badai tiroid (thyroid storm suatu
kondisi yang mengancam nyawa dan harus dibawa ke UGD). Meskipun demikian
-bloker merupakan inhibitor lemah terhadap perubahan T 4 mnjadi T3 di luar
kelenjar tiroid dan dengan demikian hanya menmbulkan sedikit penurunan T 3
plasma, dan juga terhadap efek lain hormon tiroid.
Efek pada otot rangka
Pada hampir semua pasien hipertiroid terjadi kelemahan otot (miopati
tirotoksik). Bila hipertiroid berat dan lama, miopatinya dapat berat juga. Miopati
ini mungkin disebabkan karena meningkatnya katabolisme protein. Hormon tiroid
juga mempengaruhi ekspresi gen MHC seperti halnya pada otot jantung, namun
efek yang ditimbulkannya kompleks dan hubungannya dengan miopati belum
diketahui. Hipotiroidisme juga menimbulkan kelemahan otot, kramp, dan
kekakuan otot.

10

Efek pada metabolisme karbohidrat

Hormon tiroid meningkatkan absorpsi karbohidrat di usus, efek yang
mungkin tidak bergantung kepada efek kalorigenik. Pada hipertiroidisme, glukose
plasma meningkat dengan cepat setelah makan kartbohidrat, kadang-kadang
bahkan melebihi transport maksimum ginjal. Turunnya juga cepat.
Efek pada metabolisme kolesterol
Hormon tiroid menurunkan kadar kolesterol darah. Kadar kolesterol turun
sebelum taraf metabolisme naik, yang menyatakan bahwa efek ini tidak
bergantung kepada perangsangan penggunaan oksigen. Menurunnya kadar
kolesterol darah disebabkan karena pembentukan reseptor LDL di hati yang
meningkatkan pengambilan kolesterol oleh hati dari darah. Dalam hal ini dapat
dipikirkan pembuatan analog hormon tiroid yang menurunkan kolesterol darah
tetapi tidak meningkatkan metabolisme.
Efek pada pertumbuhan
Hormon tiroid esensial untuk petumbuhan dan pematangan otot rangka.
Pada anak-anak penderita hipotiroid, pertumbuhan tulang lambat dan penutupan
epifisis tulang terlambat. Pada keadaan tidak adanya hormon tiroid, sekresi
hormon pertumbuhan juga dihambat, dan hormon tiroid juga memperkuat efek
hormon pertumbuhan pada jaringan.
Percobaan pada kecebong (anak katak) yang diberi T 4 dan T3 mengalami
metamorfose lebih awal dan menjadi katak kerdil. Kecebong hipotiroid tidak
pernah tumbuh menjadi katak sama sekali.
Pengaturan fungsi tiroid
Kelenjar tiroid diatur terutama oleh variasi kadar TSH (thyroid stimulating
hormone = thyrotropin) hipofisis yang beredar. Sekresi TSH meningkat oleh
hormon hipofisiotropik TRH (thyrotropin releasing hormone) yang diproduksi oleh
hipotalamus, dan dihambat oleh T4 dan T3 bebas yang beredar dalam darah
melalui mekanisme umpan balik negatif. Efek T3 diperkuat oleh produksi T3

11

dalam sitoplasma sel-sel kelenjar hipofisis oleh 5-D2 yang terdapat di dalamnya.
Pada percobaan hewan, sekresi TSH juga ditingkatkan oleh dingin, dan
dikurangi oleh hangat.
TSH manusia merupakan glukoprotein yang mengandung 211 gugus
asam amino, ditambah heksose, heksosamin, dan asam sialat. TSH terdiri dari 2
subunit, yaitu dan . Subunit disandikan oleh gen di kromosom 7 dan subunit
oleh gen di kromosom 1. Subunit dan kemudian digandengkan nonkovalen
di tirotrop. TSH- identik dengan subunit dari LH, FSH, dan hCG-.
Spesifisitas fungsi TSH ditentukan oleh subunit , Struktur TSH bervariasi dari
spesies ke spesies, tetapi TSH mamalia aktif secara biologi pada manusia.
Waktu paruh TSH manusia sekitar 60 menit. TSH dirombak terutama di
ginjal dan sebagian kecil di hati. Sekresinya berfluktuasi, mulai meningkat sekitar
pukul 9 malam, mencapai puncaknya sekitar tengah malam, dan menurun pada
siang hari. Laju sekresi rata-rata sekitar 110 g/d dan kadar dalam plasma ratarata sekitar 2 U/ml.
Karena subunit TSH sama dengan subunit hCG, maka kadar yang
tinggi hCG dapat merangsang reseptor tiroid. Pada tumor plasenta, kadart hCG
dapat sangat tinggi sehingga dapat menimbulkan hipertiroidisme ringan.
Efek TSH pada tiroid
Bila kelenjar hipofisis diangkat, maka fungsi tiroid menurun dan
kelenjarnya mengalami atrofi. Bila kemudian diberi TSH, fungsi TSH dirangsang
kembali. Beberapa menit setelah penyuntikan TSH, terjadi peningkatan
pengikatan iodide, sintesis T4, T3, iodotirosin, sekresi tiroglobulin ke dalam koloid,
dan endositosis koloid. Peningkatan pengambilan iodide dalam beberapa jam,
aliran darah juga meningkat. Pemberian TSH dalam jangka lama menimbulkan
hipertrofi dan peningkatan berat kelenjar. Pembesaran kelenjar tiroid disebut
goiter (gondok).

12

TSH bekerja melalui reseptor TSH yang khas sebagai reseptor serpentin
dan bekerja mengaktifkan adenilil siklase melalui protein G s. Phospholiase C
juga diaktifkan.
Sistem utusan kedua (second messenger system)
Molekul sinyal yang dikeluarkan/disekresikan keluar dari sel dan bekerja
dari luar sel merupakan first messenger. First messenger ini bekerja melalui
reseptor, baik yang terdapat di membran sel maupun yang terdapat di dalam
sel/nukleus. Hormon merupakan salah satu first messenger.
Di dalam sel terdapat molekul sinyal yang meneruskan rangsangan first
messenger yang mengaktifkan reseptor dalam membran/sel ke protein sasaran
atau ke suatu faktor transkripsi yang terdapat di dalam sel yang berfungsi
segbagai efektor. Molekul sinyal yang terdapat di dalam sel didefinisikan
sebagai second messenger atau utusan kedua.
Ada beberapa sistem utusan kedua, dia antaranya yaitu cAMP, cGMP,
phospholipase C (PLC), diacylglycerol (DG), inositol 1,4,5-triphosphat (IP 3), dan
Ca2+. Secara langsung atau melalui serangkaian reaksi kimia di dalam sel,
utusan kedua ini meneruskan rangsangan ke efektor yang biasanya berupa
protein/enzim atau faktor transkripsi gen. Zat kimia yang terlibat reaksi kimia di
dalam sel antara utusan kedua dan efektor ada yang menyebutnya sebagai third
messenger, fourth messenger, dsb.
Efektor utusan kedua dapat berupa kanal ion di membran sel atau di
struiktur membran di dalam sel, enzim tertentu, atau faktor transkripsi. Reaksi
yang dapat terjadi yang dialami efektor tadi di antaranya reaksi fosforilasi,
hidrolisis, dsb., yang menyebabkan efektor tadi menjadi aktif. Kalau itu kanal ion,
kanal ion yang waktu istirahat tertutup setelah dirangsang menjadi terbuka, atau
sebaliknya kalau waktu istirahat terbuka menjadi tertutup. Reaksi sel oleh
terangsangnya efektor tadi dapat terjadi potensial aksi kalau itu sel saraf atau sel
otot, dan selanjutnya terjadi penjalaran impuls atau kontraksi otot. Kalau itu
enzim, maka enzim mengaktifkan fungsi sel tertentu. Ca 2+ ion misalnya dapat
menimbulkan proses eksositosis pada ujung akson atau pada sel kelenjar. Kalau

13

efektornya berupa faktor transkripsi, maka akan menggiatkan gen untuk

membuat mRNA dan membuat protein tertentu, dsb.
Calcitonin
Hormon lain kelenjar tiroid yaitu kalsitonin. Kalsitonin diproduksi oleh sel
parafolikular atau sel C (clear cell) yang terdapat di sela-sela folikel kelenjar
tiroid. Kalsitonin manusia merupakan molekul yang terdiri atas 32 gugus asam
amino dengan berat molekul 3500. Gene yang membentuk kalsitonin ini juga
membuat tidak hanya satu mRNA tetapi beberapa mRNA, sehingga protein yang
dihasilkan ada beberapa dan disebut sebagai calcitonin gene related peptide
(CGRP). Pada manusia ada CGRP- dan CGRP-, yang ternyata dibentuk oleh
dua macam gen (gen-nya sendiri-sendiri). Kalsitonin dari spesies lain juga
mempunyai 32 asam amino, tetapi ada beberapa perbedaan. Kalsitonin ikan
salmon menarik perhatian dunia kedokteran karena efeknya pada manusia lebih
kuat dari kalsitonin manusia sendiri.
Sekresi kalsitonin meningkat bila kelenjar tiroid diperfusi dengan larutan
berkadar

Ca2+

tinggi.

Pengukuran

kalsitonin

darah

dengan

imunoesei

menunjukkan bahwa kalsitonin tidak diekskresi sebelum kadarnya di dalam

darah mencapai 9,5 mg/dl. Di atas kadar itu, kadar kalsitonin plasma berbanding
langsung dengan kadar kalsium plasma. Agonis reseptor -adrenergik, dopamin,
estrogen, gastrin, CCK, glukagon, dan sekretin merangsang sekresi kalsitonin.
Gastrin mempunyai efek rangsangan yang paling kuat. Kalsitonin manusia
mempunyai waktu paruh sekitar 10 menit.
Reseptor serpentin (GPCR) untuk kalsitonin terdapat pada tulang dan
ginjal. Kalsitonin menurunkan kadar Ca 2+ dan fosfat dalam darah. Efek ini terjadi
dengan menghambat resorpsi tulang. Efek ini bersifat langsung. Kalsitonin
menghambat fungsi osteoklas in vitro. Kalsitonin juga meningkatkan ekskresi
Ca2+ melalui kemih.
Fungsi kalsitonin pada orang dewasa belum seluruhnya diketahui. Pada
thyroidektomi tidak tampak tanda-tanda defisiensi kalsitonin asal kelenjar
parathyroid utuh. Para ilmuwan dengan demikian menduga bahwa kalsitonin

14

berfungsi penting pada saat pertumbuhan dan menyusui. Pada saat itu
diperlukan pertumbuhan tulang sehingga Ca2+ lebih banyak tertimbun di tulang.
Dalam hal ini fungsi osteoklat perlu lebih dihambat.

15

Metabolisme kalsium dan fosfat

Kalsium merupakan molekul sinyal di dalam sel yang esensial dan juga berfungsi
pada berbagai proses ekstrasel.. Maka pengaturan kalsium tubuh sangat penting dan vital.
.Di dalam tubuh orang dewasa muda terdapat sekitar 1100 g (27,5 mol). Sembilan puluh
sembilan persen kalsium di dalam tubuh terdapat dalam tulang tubuh (skeleton). Kadar
dalam plasma sekitar 10 mg/dl atau 5 mEq/L atau 2,5 mmol/L, sebagian terikat pada
protein sebagian dalam bentuk bebas dan dapat berdifusi.
1. Kalsium bebas dan berbentuk ion (Ca2+) di dalam sel merupakan utusan kedua
(second messenger) yang sangat penting, juga diperlukan untuk kontraksi otot,
pembekuan darah, dan fungsi sel saraf. Berkurangnya kadar kalsium ekstrasel
menyebabkan gangguan eksitasi pada saraf dan otot. Kondisi yang sering terjadi
yaitu tetani hipokalsemia, yaitu terjadinya spasme otot-otot, terutama otot-otot
ekstremitas dan laring. Laringospasme dapat menjadi sangat berat dan
menyebabkan tersumbatnya jalan napas sehingga terjadi asfiksia yang fatal.
2. Sebagian besar kalsium diikat oleh protein plasma. Maka untuk mengetahui
jumlah total kalsium yang terdapat dalam plasma harus mengetahui kadar protein
plasma. Elektrolit lain dan pH juga berpengaruh pada kadar Ca 2+ bebas yang
terdapat dalam plasma. Gejala tetani dapat terjadi pada pasien yang mengalami
hiperventilasi, meskipun kadar Ca2+ cukup tinggi. Hiperventilasi menyebabkan pH
meningkat (kadar ion H menurun). Peningkatan pH ini akan meningkatkan jumlah
ionisasi protein sehingga protein dapat mengikat Ca2+ lebih banyak, akan
mengurangi Ca2+ bebas, sehingga dapat terjadi tetani. Kalsium yang terdapat
dalam tulang ada dua macam. Yang pertama yang siap bertukar dengan kalsium
plasma dan merupakan reservoir kalsium plasma, dan yang kedua yang di dalam
tulang lebih stabil dan hanya sedikit saja berdisosiasi. Dengan demikian selalu ada
pertukaran antara kalsium di dalam plasma dan kalsium di dalam tulang. Sehari
sekitar 500 mmol kalsium yang masuk dan keluar dari tulang. Kalsium yang
kedua lebih berperan pada proses remodeling tulang, yang mengandalkan proses
resorpsi dan deposisi kalsium di tulang. Proses pertukaran yang melibatkan
kalsium yang lebih stabil ini hanya menyangkut 7,5 mmol/hari.

16

3. Kalsium juga merupakan bagian semen antarsel yang mengikatsel-sel pada tight
junction.
Ca2+ ditransport menembus brush border epitel usus melalui suatu kanal yang
disebut transient receptor potential vanilloid type 6 (TRPV6) yang kemudian diikat oleh
protein yang disebut calbindin-D9k. Pengambilan kalsium oleh kalbindin ini dengan
demikian tidak mengganggu proses signaling epitelium yang melibatkan kalsium.
Kalsium yang diabsorpsi ini kemudian di kirim ke peredaran darah melalui
sodium/calcium exchanger atau calcium dependent ATPase. Mungkin ada proses absorpsi
kalsium cara lain yang belum diketahui.
Fosfor
Fosfat terdapat di dalam molekul ATP, cAMP, 2-3-difosfogliserat, banyak protein,
dan senyawa lain di dalam tubuh. Fosforilasi dan defosforilasi protein terjadi pada
pengaturan berbagai fungsi sel. Maka sangat penting metabolisme fosfat diatur secara
ketat dan bersama-sama dengan pengaturan kalsium. Jumlah fosfat total tubuh kira-kira
500 800 g, 85 90% terdapat di dalam skeleton. Total fosfat plasma sekitar 12 mg/dl.
Sebagian besar merupakan senyawa organik.dan selebihnya terdapat dalam PO43-.,
HPO42-, dan HPO4-.
Pi (fosfat inorganik) difiltrasi di glomerulus, tetapi sebagian besar direabsorpsi
melalui kotransporter dengan Na. Na-Pi Iia dan NaPi-Iic.
Vitamin D dan dihidroksikolekalsiferol
Transport aktif Ca2+ dan PO43- dari usus meningkat oleh metabolit vit. D. Vitamin.
D sebenarnya digunakan untuk memberi nama pada sejumlah senyawa yang berkaitan
dengan sterol yang dibentuk oleh efek sinar ultraviolet pada provitamin tertentu. Vitamin
D yang disebut kolekalsiferol dibentuk di kulit mamalia dari 7-dehidrokolesterol melalui
efek sinar matahari. Reaksi itu berkaitan dengan reaksi pembentukan yang cepat
previtamin D3 yang kemudian di konversi secara lambat menjadi vitamin D 3. . Vitamin D3
dan derivat hidroksil kemudian ditransport ke dalam plasma dengan diikat oleh protein
globulin pengikat vitamin D (DBP). Vitamin D3 juga didapat dari makanan.

17

Vitamin D3 dimetabolisme oleh enzim yang merupakan anggota superfamili

sitokrom P450 (CYP). Di hati vit. D3 dikonversi menjadi 25-hidroksikolekalsiferol
(kalsidiol, 25-OHD3). 25-kolekalsiferol dikonversi di dalam sel tubulus proksimal ginjal
menjadi metabolit yang lebih aktif 1,25-dihidroksikolekalsiferol yang juga disebut
kalsitriol atau 1,25-(OH)2D3. Kalsitriol juga dibentuk di makrofag sebagai sitokin.
Kadar normal plasma 25-hidroksikolekalsiferol sekitar 30 ng/mL dan 1,25dihidroksikolekalsiferol sekitar 0,03 ng/mL (sekitar 100 pg/L).
Cara kerja vit. D
1,25-dihidroksikolekqlsiferol menstimulasi ekspresi sejumlah produk gen yang
berkaitan dengan transport kalsium dan bekerja melalui reseptornya (VDR), dan bekerja
sebagai pengatur proses transkripsi dalam bentuk ikatan ligand-bound. Salah satunya
kelompok famili protein kalbindin-D. Ini merupakan anggota superfamili Ca 2+-binding
protein troponin-C yang termasuk juga kalmodulin. Kalbindin-D terdapat di usus, otak,
dan ginjal manusia.

18

1,25-dihidroksikolekalsiferol juga meningkatkan jumlah molekul Ca2+-ATPase

dan TRPV6 di sel-sel usus sehingga kapasitas absorpsi kalsium dari makanan juga
meningkat.

Sebagai

akibat

meningkatnya

absorpsi

kalsium

di

usus,

1,25-

dihidroksikolekalsiferol memfasilitasi reabsorpsi Ca2+ diginjal melalui meningkatnya

ekspresi TRPV6 di tubulus proksimal ginjal, meningkatkan aktivitas sintesis osteoblast,
dan penting untuk proses kalsifikasi matriks tulang. Kekurangan vit. D pada anak
menimbulkan penyakit ricketsia dan pada orang dewasa osteomalasia.
Suatu protein anti-aging yang disebut -Klotho akhir-akhir ini ditemukan yang
bekerja secara resiprokal dengan 1,25-dihidroksikolekalsiferol. Tikus yang kekurangan
-Klotho akan cepat menjadi tua. 1,25-dihidroksikolekalsiferol dipengaruhi kadar Ca2+
dan PO43-.

Kelenjar Parathyroid
Manusia umumnya mempunyai 4 kelenjar
parathyroid. Setiap kelenjar kaya akan
pendarahan (vaskularisasi), besarnya sekitar
3 X 6 X 2 mm. Di dalamnya terdapat dua
macam sel, yaitu chief cell yang jumlahnya
banyak dan mempunyai apparatus Golgi
yang prominent dan retikulum endoplasma,
dan secretaaory granules, yang berfungsi
mensintesis
Ganong;s Review of Medical Physiology

dan

mensekresi

hormon

parathyroid (PTH). Sel lain yaitu sel oksifil

yang berisi granul oksifil

sejumlah besar

mitokondria di dalam sitoplasmanya.

Pada manusia sebelum pubertas jumlahnya sedikit dan meningkat dengan bertambahnya
umur. Fungsinya belum jelas.

19

Sintesis dan metabolisme PTH

PTH manusia merupakan polipeptide linear dengan berat molekul 9500 dan
tersusun dari 84 gugus asam amino. Disintesis sebagai bagian dari molekul yang lebih
besar dengan 115 gugus asam amino (preproPTH). Pada waktu masuk ke dalam
retikulum endoplasma, deretan gugus asam amino pendahulu diambil dari terminal amino
membentuk 90 asam amino polipeptide proPTH Enam gugus asam amino selebihnya
diambil pada saat masuk ke dalam aparatus Golgi, tinggal 84 gugus asam amino sebagai
PTH yang kemudian dimasukkan ke dalam granula dan dilepaskan sebagai produk
sekresi utama sel chief.
Kadar PTH yang utuh di dalam plasma sekitar 10 55 pg/mL. Waktu paruhnya
sekitar 10 menit. PTH yang disekresikan dengan cepat dirombak oleh sel Kupffer di hati
menjadi fragmen-fragmen yang mungkin tidak mempunyai efek biologi sebagai hormon.
PTH dan fragmen-fragmennya diekskresi oleh ginjal. Imunoesei modern hanya dirancang
untuk mengukur aktivitas PTH yang utuh (1 84), tidak untuk mengukur keaktifan
fragmennya.
Cara kerja PTH
PTH bekerja secara langsung pada tulang meningkatkan resorpsi tulang dan
memobilisasi Ca2+. Kecuali meningkatkan Ca2+ plasma, PTH juga meningkatkan ekskresi
fosfat di kemih dan dengan demikian menurunkan kadar fosfat plasma. Hal ini
disebabkan oleh menurunnya reabsorpsi fosfat di tubulus proksimal melalui efek
kotransporter NaPi-Iia. PTH juga meningkatkan reabsorpsi Ca 2+ di tubulus distal. PTH
juga meningkatkan pembentukan 1,25 dihidroksikolekalsiferol sehingga dengan demikian
meningkatkan absorpsi Ca2+ dari usus. Dalam jangka waktu lama PTH juga merangsang
fungsi osteoblas dan osteoklas.
Mekanaisme kerja PTH
Paling sedikit terdapat tiga macam reseptor PTH. Salah satunya juga menjadi
reseptor PTHrP (parathyroid hormon related protein) dan dengan demikian disebut
reseptor PTH/PTHrP. Reseptor kedua PTH2 (hPTH2-R) tidak berikatan dengan PTHrP,

20

terdapat di otak,plasenta, dan pankreas. Terdapat reseptor ketiga CPTH yang bereaksi
dengan gugus karboksil, bukannya dengan terminal gugus amino seperti reseptor yang
lain. Dua reseptor yang pertama bekerja berpasangan dengan protein G S dan melalui
heterotrimerik protein G mengaktifkan adenilil siklase membentuk cAMP. PTH/PTHrP
reseptor juga

mengaktifkan PLC melalui Gq meningkatkan Ca2+ dan mengaktifkan

protein kinase C. Namun bagaimana second messenger yang kedua ini mempengaruhi
Ca2+ di dalam tulang belum jelas.
Pengaturan sekresi
Ca2+ yang beredar dalam darah bekerja secara langsung pada kelenjar paratiroid
melalui mekanisme umpan balik negatif terhadap sekresi PTH. Hal ini terjadi melalui
reseptor Ca2+ CaR di membran sel. Dengan jalan ini, bila Ca2+ plasma tinggi PTH
dihambat dan Ca2+ ditimbun di dalam tulang. Sebaliknya bila Ca 2+ rendah sekresi PTH
meningkat dan Ca2+ dimobilisasi dari tulang.
1,25-dihidroksikolekalsiferol bekerja secara langsung pada kelenjar parathyroid
menurunkan mRNA preproPTH. Peningkatan fosfat plasma menstimulasi sekresi PTH
dengan

merendahkan

Ca2+

plasma

dan

menghambat

pembentukan

1,25-

dihidroksikolekalsiferol
Magnesium diperlukan untuk memelihara respons sekresi parathyroid normal.
Gangguan pelepasan PTH yang terjadi oleh berkurangnya respons target organ terhadap
PTH yang ,menyebabkan terjadinya hipokalsemia biasanya terjadi karena defisiensi Mg.
PTHrP
Protein lain yang mrempunyai aktivitas yang sama dengan PTH yaitu parathyroid
hormone related protein (PTHrP) yang diproduksi oleh berbagai jaringan di dalam tubuh.
Mempunyai 140 gugus asam amino yang disandikan oleh gene pada kromosom 12. PTH
disandikan oleh gen pada kromosom 11. PTHrP lebih banyak bekerja secara parakrin.
PTHrP mempunyai efek yang jelas pada pertumbuhan tulang rawan pada
kehidupan intrauterin. PTHrP juga terdapat di otak dan bekerja menghambat kerusakan
oleh excitotoxic pada perkembangan neuron. Juga berperan pada transport Ca2+ di
plasenta. PTHrP juga terdapat di keratosit di kulit, di otot polos, di gigi

21

Daftar Acuan:
1. Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks HL (2010). 23 rd Edition. McGrawHill
Lange.
2. Silverthorn DU, (2010(. Human Physiology. An Integrated Approach. 5 th Edition.
Pearson International Edition.
3. Guyton AC, Hall JE, (2006). Textbook of Medical Physiology. 7 th Edition.
Elsevier Saunders.

22