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Fibrinolíticos y antifibrinolíticos
José L. Bóveda Treviño
FIBRINÓLITICOS
La terapia fibrinolítica tuvo sus inicios en 1947, trataba de una proteína de origen bacteriano
cuando Christensen planteó la administración obtenida de ciertos cultivos celulares de es-
de estreptoquinasa (SK) en el espacio pleural treptococo A ß-hemolítico, mediante filtración
para facilitar el drenaje de empiemas y hemo- y purificación, a la que se llamó estreptoqui-
tórax. Pero la falta de pureza de las primeras nasa. Su estructura es una cadena polipeptí-
preparaciones tropezó con importantes proble- dica de 415 aminoácidos, con un peso mole-
mas de pirogenicidad; la SK se obtenía de cul- cular de 47.000 Da y similar, en gran parte
tivos de estreptococo ß-hemolítico en los cua- de la molécula, a la de las serinproteasas.
les, además de la SK, se producían otras enzimas
difícilmente separables de aquélla. En 1952, La acción de la SK no es la de un activador
Johnson y Tillett publicaron los primeros expe- directo de la plasmina, sino que su acción tiene
rimentos sobre la lisis de un trombo vascular con lugar mediante la formación, primero, de un
SK intravenosa en estudios con conejos. complejo SK-plasminógeno, que se transforma
en el verdadero activador del plasminógeno,
En la búsqueda de productos fibrinolíticos, di- y después, es capaz de convertir otras molé-
versos avances en la comprensión de los meca- culas del plasminógeno plasmático en plas-
nismos fisiológicos íntimos de este sistema faci- mina, para iniciar la cascada fibrinolítica.
litaron la labor. Se pudo demostrar in vitro que
la fibrinólisis era más potente y selectiva cuando La SK tiene una eliminación bifásica, con una
el proceso tenía lugar en presencia del plasmi- vida media inicial de 4 minutos y una final de
nógeno y del activador del plasminógeno, pero 30. Su eliminación puede acelerarse por la con-
no de la enzima proteolítica plasmina sola. centración de anticuerpos antiestreptocóci-
cos presentes en el paciente; se precisa un
aporte inicial de unas 350.000 UI para neu-
Estreptoquinasa tralizar estos anticuerpos en el 95% de las per-
sonas. Los pacientes que han sido tratados con
El primer fármaco fibrinolítico conocido fue SK mantienen valores elevados de anticuer-
identificado en 1933 por Tillett y Garner. Se pos, de 50 a 100 veces por encima de la nor-
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196 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO
malidad y durante 4 a 6 meses, periodo du- se dan básicamente in vitro, pero tienen, no
rante el cual un nuevo tratamiento con SK obstante, una acción trombolítica similar in
puede ocasionar serios problemas. La incidencia vivo. Una de las ventajas aportadas por la UK
de reacciones alérgicas a la SK –pueden pro- es la carencia de capacidad antigénica y, por
vocar un shock anafiláctico– ronda el 4%. ello, está libre de anafilaxia. Otra de las dife-
Por tanto, el efecto fibrinolítico de la SK no rencias con la SK es que la acción de la UK es
es directamente proporcional a la dosis admi- dependiente de la dosis. La UK tiene una ac-
nistrada, y depende básicamente del valor ción directa sobre el plasminógeno, al que
basal de anticuerpos anti-SK del paciente. activa transformándolo en plasmina, e inicia
así la cascada fibrinolítica; tiene una vida me-
La dosis estándar inicial de SK varía entre dia de sólo 4 minutos, se metaboliza en el hí-
250.000 y 750.000 UI, administradas en 10 a gado y se excreta por el riñón en forma de
30 minutos, seguida de una perfusión de metabolitos inactivos. La dosis estándar para
100.000 UI/hora, durante 24 horas o más, el tromboembolismo pulmonar (TEP) requiere
dependiendo de la respuesta individual. En la un bolo i.v. de 4.500 UI/kg, administrado en
base del tratamiento de la cardiopatía isqué- 10 minutos, seguido de una perfusión de 4.500
mica se han preconizado dosis mayores en me- UI/kg/hora durante 12-24 horas, en función
nos tiempo, 1.500.000 UI en 60 minutos. de la respuesta del paciente. No obstante, se
han ensayado otros regímenes diferentes, in-
cluido una dosis masiva única de 15.000 UI/kg
Uroquinasa en casos de TEP con situación extremadamente
vital, como es el caso de paro cardiorrespira-
La uroquinasa (UK) es una serinproteasa ais- torio por alta sospecha de TEP.
lada inicialmente en la orina humana, que des-
pués fue purificada y obtenida, para aplica-
ción en terapéutica humana, tanto de la misma Activador tisular
orina como de cultivos celulares de riñón. La del plasminógeno
presencia de un activador del plasminógeno
o de la fibrinólisis en algún medio orgánico El t-PA corresponde a los fibrinolíticos lla-
no es exclusiva de la vía renourinaria, ya que mados de segunda generación, que inclu-
otros tejidos producen sustancias de efecto yen también el scu-PA, y los derivados ace-
similar; así, puede obtenerse del plasma hu- tilados del complejo SK-plasminógeno o
mano, de las células endoteliales, de los ma- APSAC. La característica más importante des-
crófagos, de diversos órganos fetales y de di- tacada de este grupo es la de disponer, al
versas líneas de células tumorales. También menos en el aspecto teórico, de una acción
se ha observado una forma de precursor o pro- selectiva por la fibrina, lo que se traduciría
enzima de una sola cadena en el plasma, el en una acción lítica sobre la fibrina patoló-
pro-UK o scu-PA. gica que evitaría la producción sistémica de
plasmina y la afectación concomitante del fi-
La forma nativa, scu-PA, es convertida por la brinógeno y otras proteínas sensibles. El be-
plasmina o la calicreína en una doble cadena neficio máximo de esta selectividad por la
de UK de diferente peso molecular, de 22.000 fibrina se daría en la reducción de las com-
Da la cadena ligera y de 32.000, la cadena pe- plicaciones hemorrágicas.
sada. Sus estructuras, similares a la del acti-
vador tisular del plasminógeno (tPA), provo- No obstante, la base fisiológica no puede ser
can acciones diferentes, siendo mucho más trasladada a la respuesta terapéutica obser-
potente la de alto peso molecular y con ma- vada. Los valores plasmáticos basales de t-PA,
yor afinidad por el plasminógeno, si bien am- en torno a los 5 ng/ml, nada tienen que ver
bas formas son poco específicas por la fi- con los alcanzados tras la administración de
brina. No obstante, las diferencias resaltadas 100 mg al torrente sanguíneo, con lo que es
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FIBRINOLÍTICOS Y ANTIFIBRINOLÍTICOS 197
más de demostrar beneficio en el infarto agudo relación directa con el tiempo transcurrido.
de miocardio con elevación del ST, evidenciaba Un metaanálisis llevado a cabo con la biblio-
que este beneficio era mayor en los pacien- teca Cochrane (8) puso de relieve que el em-
tes que habían sido tratados en las primeras pleo de fibrinolíticos en las primeras 3 horas
6 horas del episodio, con reducciones de hasta desde el inicio del cuadro clínico reduce tanto
el 42% en la mortalidad; las complicaciones el número de fallecimientos como las secue-
hemorrágicas fueron inferiores al beneficio ob- las con dependencia, del 55 al 68%, con res-
tenido. pecto al grupo control.
El rt-PA, a partir del amplio estudio GUSTO (6), El análisis de 6 amplios estudios de tratamiento
con más de 41.000 pacientes, demostró una con alteplasa (9) en el ictus demostró una clara
menor incidencia de complicaciones –shock relación entre el tiempo transcurrido desde el
cardiogénico, fallo cardiaco congestivo y arrit- momento de inicio del tratamiento y la in-
mias ventriculares– en los pacientes tratados tensidad del efecto. Evaluado a los 3 meses,
con alteplasa comparada con otros fibrinolíti- la odds ratio (OR) resultó de 2,8 favorable para
cos, a la vez que una reducción de la morta- el t-PA administrado a los 90 minutos, de 1,6
lidad en el régimen de administración rápida en el intervalo de 91 a 180 minutos y de 1,4
frente a la perfusión. Un subestudio del an- si se administró entre los 181 y 270. La pre-
terior analizó el coste-eficacia y demostró para sencia de hematoma craneal fue de 5,9% en
alteplasa, respecto a la SK, un aumento de la el grupo de pacientes tratados con t-PA, y de
supervivencia de 11 pacientes por cada 1.000 tra- 1,1% en el grupo placebo, lo que indica que
tamientos, aunque con un incremento en el los pacientes deben ser tratados tan rápida-
coste de 2.845 dólares. mente como sea posible.
A partir de los resultados observados con al- El estudio NINDS (10) realiza un estudio so-
teplasa, se desarrollaron nuevos agentes fi- bre t-PA en el ictus isquémico en las primeras
brinolíticos derivados del t-PA. En particular, 3 horas del inicio de los síntomas y valora,
el estudio ASSENT-II (7) confirma la dosis en entre otros, el nivel de recuperación a los
bolo intravenoso único de tenecteplasa, y mues- 3 meses medido con 4 escalas; la OR resulta
tra igual resultado que alteplasa, con un ín- de 1,7 favorable para el tratamiento con t-PA.
dice de mortalidad similar y menor número Entre el 11 y el 13% de los pacientes some-
de complicaciones hemorrágicas importan- tidos a tratamiento con este fibrinolítico pre-
tes. La tenecteplasa fue por ello ampliamente sentan un aumento absoluto de recuperación a
aceptada, al mostrar una mayor facilidad de los 3 me-ses, a la vez que se reduce la mor-
empleo, lo que le permite una administración talidad del 21%, en el grupo placebo, al 17%.
más amplia. La posibilidad de su administra- A su vez, esta mejora de resultados fue ob-
ción antes, incluso, de acceder al hospital ha servada para los diferentes subtipos de ictus
logrado acortar el tiempo de inicio del trata- isquémicos. Los pacientes con alteraciones neu-
miento, lo que claramente guarda relación con rológicas más graves tuvieron peor resultado,
resultados más favorables. así como los pacientes de mayor edad. Por el
contrario, la hemorragia intracraneal fue más
frecuente en el grupo tratado (6,4%) que en
Accidente cerebrovascular
el grupo control (0,6%).
La base para la administración de fibrinolíti-
cos en el accidente cerebrovascular isqué- Un estudio en fase IV analizó los resultados
mico reside en que su causa suele ser un pro- clínicos de t-PA en un protocolo que limitaba
ceso trombótico o tromboembólico, con a 3 horas el periodo ventana «clínica-inicio del
oclusión arterial en más del 80% de los ca- tratamiento» (11) y que se efectuó en 75 hos-
sos. Se sabe que la posibilidad de recupera- pitales de Estados Unidos. A los 30 días, la
ción del tejido cerebral de la isquemia está en valoración mostró un 35% de pacientes con
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No obstante, y según los últimos consensos, tró un aumento de 3,9 accidentes vasculares
queda aceptada la trombólisis en la oclusión ar- hemorrágicos en comparación con el placebo.
terial aguda de la pierna. La revascularización De este análisis pueden resaltarse ciertos fac-
quirúrgica será la primera opción si la trombó- tores que parecen predecir la hemorragia, como
lisis puede retrasar una perfusión imperiosa; si la edad, el peso, antecedentes previos de ac-
hay isquemia irreversible, la indicación es la am- cidente cerebrovascular y la hipertensión. Re-
putación. En la toma de decisión hay que con- cientes estudios recomiendan una fina eva-
siderar factores como la antigüedad y la natu- luación de controles de hemostasia, como el
raleza del trombo, el tiempo y el grado de tiempo de tromboplastina parcial activada
isquemia, y las posibilidades del sistema vas- (TTPa) a las 6 horas, sobre todo para el ajuste
cular distal para realizar un bypass. de la heparina. Otro tipo de hemorragias tam-
bién graves presenta una incidencia de 1,1%
de los pacientes en tratamiento con fibinolí-
Seguridad del tratamiento ticos, en comparación con el 0,4% del grupo
fibrinolítico placebo. Entre los diferentes fibrinolíticos, aque-
llos a los que se atribuye una mayor fibrino-
La complicación más importante de los agen- selectividad muestran una menor incidencia
tes fibrinolíticos es la hemorragia. El análisis de complicaciones hemorrágicas. Así, tenec-
de 9 amplios ensayos clínicos aleatorios, con teplasa demostró un menor riesgo hemorrá-
más de 58.000 enfermos estudiados, demos- gico que alteplasa, y ésta menor que la SK.
ANTIFIBRINOLÍTICOS
Aprotinina resultan desfavorables a pesar de encontrar
un menor riesgo de sangrado.
Es básicamente un antifibrinolítico dependiente
de la dosis. Inhibe la tripsina, la plasmina y la
calicreína, con disminución de formación de Antifibrinolíticos sintéticos:
productos de degradación del fibrinógeno, ácido tranexámico
incremento de la actividad de la α2-antiplas- y épsilon-aminocaproico
mina y descenso de la actividad de la plas-
mina. Posee además un efecto antiinflamato- Bloquean la fibrinólisis, al antagonizar com-
rio sobre los neutrófilos y de liberación de petitivamente la unión del plasminógeno a la
citocinas proinflamatorias. En más de 60 es- fibrina. Se han utilizado para disminuir el san-
tudios aleatorios demostró capacidad para dis- grado en patologías que cursan con hiperfi-
minuir la tasa de transfusión y de reinterven- brinólisis (metrorragias, sangrado digestivo alto
ción, tanto en cirugía cardiaca como en cirugía y sangrado dental), y para prevenir el sangrado
hepática y ortopédica (25, 26). posoperatorio en diversos tipos de cirugía.
pero también discutida su verdadera indica- poco numerosas no han encontrado beneficio
ción. En cirugía programada, un metaanálisis en la utilización de ε-ACA frente al placebo (36).
realizado por la Cochrane (27) sobre 18 en- En la hemorragia subaracnoidea, los estudios
sayos aleatorios que incluyó a 1.342 pacien- realizados tienen un escaso número de pa-
tes mostró una reducción del riesgo relativo cientes, mostrando, en ocasiones, mayor mor-
de transfusión del 34%. En cirugía cardiaca, talidad y sin mejora respecto a la recurrencia
también la revisión Cochrane (28), sobre es- de la hemorragia (37). Un estudio (38) demostró
tudios con un total de 1.151 pacientes, mues- que el ε-ACA en cirugía ortopédica de esco-
tra una reducción relativa de transfusiones liosis (36 pacientes) reducía significativamente
del 29% (38% en los trabajos con protocolo la pérdida de sangre y la transfusión de sangre
de transfusión). En cirugía ortopédica, tres autóloga, sobre todo en el posoperatorio in-
estudios sobre prótesis total de cadera (29-31) mediato, sin un incremento de los episodios
demuestran que la administración de ATX (en- trombóticos: sin embargo, otro estudio (39)
tre 10-15 mg/kg) reduce el sangrado posqui- en 69 pacientes con neoplasia y sometidos a
rúrgico y la necesidad de transfusión cuando cirugía ortopédica no encontró diferencias sig-
se administra al inicio de la intervención. En nificativas en las pérdidas sanguíneas entre am-
el trasplante hepático ortotópico (THO), la re- bos grupos.
ducción de transfusión no está aún clarificada.
Si bien algunos ensayos clínicos demuestran
que la administración preoperatoria de TXA Seguridad
reduce las pérdidas sanguíneas, sólo uno ha
sido capaz de demostrar beneficio (32). Un en- A pesar de que estos agentes se han aso-
sayo reciente (33), que compara TXA con apro- ciado con un cierto riesgo trombogénico, ba-
tinina en 127 pacientes, no ha demostrado di- sándose en aportaciones individuales, los es-
ferencias en las necesidades de transfusión. tudios aleatorios no han demostrado que el
empleo de antifibrinolíticos aumente el riesgo
de padecer episodios trombóticos, como in-
Ácido épsilon-aminocaproico (ε-ACA)
farto de miocardio, accidente vascular cere-
Es un análogo sintético de la lisina que inhibe bral, trombosis venosa o embolia pulmonar;
competitivamente la unión del plasminógeno son, por tanto, fármacos en general bien to-
a los residuos de lisina sobre la superficie de fi- lerados.
brina, evitando la conversión del plasminógeno
en plasmina. Además, previene la degradación
del receptor plaquetario, glucoproteína Ib, por Conclusiones
efecto de la plasmina, preservando así la fun-
ción plaquetaria. Al igual que el TXA, también Los agentes antifibrinolíticos (ATX y ε-ACA)
se han cuestionado sus indicaciones. En ciru- son utilizados en un amplio abanico de situa-
gía cardiaca, la revisión Cochrane (34) no pudo ciones hemorrágicas o de riesgo hemorrágico.
demostrar una disminución de la transfusión. Han mostrado eficacia en la reducción de las
Sin embargo, un metaanálisis (35) analizó 9 pérdidas sanguíneas, en las necesidades de
estudios comparando ε-ACA con placebo en transfusión y en el número de reintervencio-
302 pacientes: el ε-ACA redujo el número de nes por sangrado en ciertas cirugías genera-
las transfusiones (p < 0,005), con una OR de les programadas, en la cirugía cardiaca y en
0,32; no mostró diferencias en los efectos ad- la ortopédica. No parecen existir diferencias
versos de trombosis. En el trasplante hepático importantes entre los diferentes agentes an-
ortotópico, estudios controlados con muestras tifibrinolíticos.
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