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Fibrinolíticos y antifibrinolíticos
José L. Bóveda Treviño

FIBRINÓLITICOS
La terapia fibrinolítica tuvo sus inicios en 1947, trataba de una proteína de origen bacteriano
cuando Christensen planteó la administración obtenida de ciertos cultivos celulares de es-
de estreptoquinasa (SK) en el espacio pleural treptococo A ß-hemolítico, mediante filtración
para facilitar el drenaje de empiemas y hemo- y purificación, a la que se llamó estreptoqui-
tórax. Pero la falta de pureza de las primeras nasa. Su estructura es una cadena polipeptí-
preparaciones tropezó con importantes proble- dica de 415 aminoácidos, con un peso mole-
mas de pirogenicidad; la SK se obtenía de cul- cular de 47.000 Da y similar, en gran parte
tivos de estreptococo ß-hemolítico en los cua- de la molécula, a la de las serinproteasas.
les, además de la SK, se producían otras enzimas
difícilmente separables de aquélla. En 1952, La acción de la SK no es la de un activador
Johnson y Tillett publicaron los primeros expe- directo de la plasmina, sino que su acción tiene
rimentos sobre la lisis de un trombo vascular con lugar mediante la formación, primero, de un
SK intravenosa en estudios con conejos. complejo SK-plasminógeno, que se transforma
en el verdadero activador del plasminógeno,
En la búsqueda de productos fibrinolíticos, di- y después, es capaz de convertir otras molé-
versos avances en la comprensión de los meca- culas del plasminógeno plasmático en plas-
nismos fisiológicos íntimos de este sistema faci- mina, para iniciar la cascada fibrinolítica.
litaron la labor. Se pudo demostrar in vitro que
la fibrinólisis era más potente y selectiva cuando La SK tiene una eliminación bifásica, con una
el proceso tenía lugar en presencia del plasmi- vida media inicial de 4 minutos y una final de
nógeno y del activador del plasminógeno, pero 30. Su eliminación puede acelerarse por la con-
no de la enzima proteolítica plasmina sola. centración de anticuerpos antiestreptocóci-
cos presentes en el paciente; se precisa un
aporte inicial de unas 350.000 UI para neu-
Estreptoquinasa tralizar estos anticuerpos en el 95% de las per-
sonas. Los pacientes que han sido tratados con
El primer fármaco fibrinolítico conocido fue SK mantienen valores elevados de anticuer-
identificado en 1933 por Tillett y Garner. Se pos, de 50 a 100 veces por encima de la nor-
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malidad y durante 4 a 6 meses, periodo du- se dan básicamente in vitro, pero tienen, no
rante el cual un nuevo tratamiento con SK obstante, una acción trombolítica similar in
puede ocasionar serios problemas. La incidencia vivo. Una de las ventajas aportadas por la UK
de reacciones alérgicas a la SK –pueden pro- es la carencia de capacidad antigénica y, por
vocar un shock anafiláctico– ronda el 4%. ello, está libre de anafilaxia. Otra de las dife-
Por tanto, el efecto fibrinolítico de la SK no rencias con la SK es que la acción de la UK es
es directamente proporcional a la dosis admi- dependiente de la dosis. La UK tiene una ac-
nistrada, y depende básicamente del valor ción directa sobre el plasminógeno, al que
basal de anticuerpos anti-SK del paciente. activa transformándolo en plasmina, e inicia
así la cascada fibrinolítica; tiene una vida me-
La dosis estándar inicial de SK varía entre dia de sólo 4 minutos, se metaboliza en el hí-
250.000 y 750.000 UI, administradas en 10 a gado y se excreta por el riñón en forma de
30 minutos, seguida de una perfusión de metabolitos inactivos. La dosis estándar para
100.000 UI/hora, durante 24 horas o más, el tromboembolismo pulmonar (TEP) requiere
dependiendo de la respuesta individual. En la un bolo i.v. de 4.500 UI/kg, administrado en
base del tratamiento de la cardiopatía isqué- 10 minutos, seguido de una perfusión de 4.500
mica se han preconizado dosis mayores en me- UI/kg/hora durante 12-24 horas, en función
nos tiempo, 1.500.000 UI en 60 minutos. de la respuesta del paciente. No obstante, se
han ensayado otros regímenes diferentes, in-
cluido una dosis masiva única de 15.000 UI/kg
Uroquinasa en casos de TEP con situación extremadamente
vital, como es el caso de paro cardiorrespira-
La uroquinasa (UK) es una serinproteasa ais- torio por alta sospecha de TEP.
lada inicialmente en la orina humana, que des-
pués fue purificada y obtenida, para aplica-
ción en terapéutica humana, tanto de la misma Activador tisular
orina como de cultivos celulares de riñón. La del plasminógeno
presencia de un activador del plasminógeno
o de la fibrinólisis en algún medio orgánico El t-PA corresponde a los fibrinolíticos lla-
no es exclusiva de la vía renourinaria, ya que mados de segunda generación, que inclu-
otros tejidos producen sustancias de efecto yen también el scu-PA, y los derivados ace-
similar; así, puede obtenerse del plasma hu- tilados del complejo SK-plasminógeno o
mano, de las células endoteliales, de los ma- APSAC. La característica más importante des-
crófagos, de diversos órganos fetales y de di- tacada de este grupo es la de disponer, al
versas líneas de células tumorales. También menos en el aspecto teórico, de una acción
se ha observado una forma de precursor o pro- selectiva por la fibrina, lo que se traduciría
enzima de una sola cadena en el plasma, el en una acción lítica sobre la fibrina patoló-
pro-UK o scu-PA. gica que evitaría la producción sistémica de
plasmina y la afectación concomitante del fi-
La forma nativa, scu-PA, es convertida por la brinógeno y otras proteínas sensibles. El be-
plasmina o la calicreína en una doble cadena neficio máximo de esta selectividad por la
de UK de diferente peso molecular, de 22.000 fibrina se daría en la reducción de las com-
Da la cadena ligera y de 32.000, la cadena pe- plicaciones hemorrágicas.
sada. Sus estructuras, similares a la del acti-
vador tisular del plasminógeno (tPA), provo- No obstante, la base fisiológica no puede ser
can acciones diferentes, siendo mucho más trasladada a la respuesta terapéutica obser-
potente la de alto peso molecular y con ma- vada. Los valores plasmáticos basales de t-PA,
yor afinidad por el plasminógeno, si bien am- en torno a los 5 ng/ml, nada tienen que ver
bas formas son poco específicas por la fi- con los alcanzados tras la administración de
brina. No obstante, las diferencias resaltadas 100 mg al torrente sanguíneo, con lo que es
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FIBRINOLÍTICOS Y ANTIFIBRINOLÍTICOS 197

de esperar una respuesta diferente y un riesgo sustancias externas: nicotina, desmopresina


hemorrágico inherente. (DDAVP) e hipoglucemiantes.

El t-PA es una serina proteasa de difícil ob- En condiciones terapéuticas, la diferencia de


tención aun de los órganos que la contienen, niveles alcanzados por el t-PA respecto al ni-
dada su baja concentración. Se obtuvo ini- vel basal de su inhibidor PAI-1 le hace prácti-
cialmente de tejido uterino humano, pero en camente insensible al poder inhibitorio de éste.
tan escasa cantidad que no resultaba suficiente La vida media del t-PA es de 3 a 4 minutos,
para la investigación; fue el cultivo posterior si bien es de tipo bifásico, con una primera
de células de melanoma, altamente produc- fase de 4 minutos y una final de 46 minutos;
toras de t-PA, el que permitió disponer de las se elimina tras su metabolización en el hígado.
cantidades precisas. En la actualidad, el gen La dosis inicialmente empleada en el trata-
que lo produce ha podido ser clonado y ex- miento del infarto de miocardio fue de 100 mg,
presado, y se obtiene así un producto recom- en bolos de 10 mg, la mitad en la primera
binante, el rt-PA, con características bioquí- hora y el resto en las 2 horas siguientes; pos-
micas y enzimáticas idénticas al t-PA original. teriormente, ha ido variando. Nuevos estudios
La producción industrial se realiza mediante han permitido obtener diversos derivados del
cultivos de células de ovario de hámster. t-PA de aplicación clínica.

Se trata de una glucoproteína con un peso


molecular de 70.000 Da. Consiste en una ca- Fibrinolíticos
dena polipeptídica formada por 530 aminoá- en patología crítica
cidos con un aminoácido serina terminal. Su
estructura es similar a la de la UK, y la dife- En el paciente crítico, existen diversas situa-
rencia principal es su presencia en una se- ciones en las que estas sustancias tienen una
cuencia de 46 aminoácidos en la región ami- función importante, pero los procesos más des-
noterminal, y que resulta ser la que le da su tacados para su aplicación serán la cardiopa-
afinidad por la fibrina. tía isquémica, el accidente isquémico cerebral
y el TEP.
El t-PA aislado tiene una débil actividad, de-
bido a su escasa acción sobre el plasminógeno.
Cardiopatía isquémica
En presencia de fibrina constituye un complejo
ternario de t-PA-plasminógeno-fibrina, com- El empleo de los fibrinolíticos en la cardiopatía
plejo que aumenta en 1.500 veces su acción isquémica se inició en 1958, cuando un meta-
para generar plasmina, y en contacto con el análisis realizado a partir de varios estudios li-
trombo mantiene ocupado el centro activo y mitados –que no lograron por sí mismos esta-
protegido de la acción de su inhibidor (α2-an- blecer un claro beneficio– sugirió una mejora
tiplasmina), lo que no sucede en el plasma; sobre la mortalidad (1), y dio pie a amplios es-
en esta circunstancia se basa la teoría de que tudios que sentarían las bases de la actual te-
el t-Pa actúa sobre la superficie del coágulo. rapéutica fibrinolítica en el infarto agudo de
miocardio. La SK primero, y la UK después, ocu-
El t-PA nativo se produce en la célula endote- paron los estudios que han seguido hasta la ac-
lial y se une en el plasma a su inhibidor, el PAI-1; tualidad, en los que se han analizado tanto los
menos del 5% queda en forma libre. No queda fibrinolíticos de primera generación como los
claro por qué es liberado de la célula endote- posteriores. Hoy se les puede atribuir un be-
lial, si bien se conocen diversas situaciones o neficio equivalente a salvar 26 vidas por cada
estímulos que pueden liberarlo, como el ejer- 1.000 pacientes tratados.
cicio, la estasis venosa, la hipoxia, la acidosis y
ciertas sustancias –trombina, adrenalina, hista- La SK, a partir de 4 importantes estudios –GISSI-
mina, bradiquinina y vasopresina, así como otras 1 (2), ISIS (3), ISAM (4), EMERAS (5)–, ade-
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198 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO

más de demostrar beneficio en el infarto agudo relación directa con el tiempo transcurrido.
de miocardio con elevación del ST, evidenciaba Un metaanálisis llevado a cabo con la biblio-
que este beneficio era mayor en los pacien- teca Cochrane (8) puso de relieve que el em-
tes que habían sido tratados en las primeras pleo de fibrinolíticos en las primeras 3 horas
6 horas del episodio, con reducciones de hasta desde el inicio del cuadro clínico reduce tanto
el 42% en la mortalidad; las complicaciones el número de fallecimientos como las secue-
hemorrágicas fueron inferiores al beneficio ob- las con dependencia, del 55 al 68%, con res-
tenido. pecto al grupo control.

El rt-PA, a partir del amplio estudio GUSTO (6), El análisis de 6 amplios estudios de tratamiento
con más de 41.000 pacientes, demostró una con alteplasa (9) en el ictus demostró una clara
menor incidencia de complicaciones –shock relación entre el tiempo transcurrido desde el
cardiogénico, fallo cardiaco congestivo y arrit- momento de inicio del tratamiento y la in-
mias ventriculares– en los pacientes tratados tensidad del efecto. Evaluado a los 3 meses,
con alteplasa comparada con otros fibrinolíti- la odds ratio (OR) resultó de 2,8 favorable para
cos, a la vez que una reducción de la morta- el t-PA administrado a los 90 minutos, de 1,6
lidad en el régimen de administración rápida en el intervalo de 91 a 180 minutos y de 1,4
frente a la perfusión. Un subestudio del an- si se administró entre los 181 y 270. La pre-
terior analizó el coste-eficacia y demostró para sencia de hematoma craneal fue de 5,9% en
alteplasa, respecto a la SK, un aumento de la el grupo de pacientes tratados con t-PA, y de
supervivencia de 11 pacientes por cada 1.000 tra- 1,1% en el grupo placebo, lo que indica que
tamientos, aunque con un incremento en el los pacientes deben ser tratados tan rápida-
coste de 2.845 dólares. mente como sea posible.

A partir de los resultados observados con al- El estudio NINDS (10) realiza un estudio so-
teplasa, se desarrollaron nuevos agentes fi- bre t-PA en el ictus isquémico en las primeras
brinolíticos derivados del t-PA. En particular, 3 horas del inicio de los síntomas y valora,
el estudio ASSENT-II (7) confirma la dosis en entre otros, el nivel de recuperación a los
bolo intravenoso único de tenecteplasa, y mues- 3 meses medido con 4 escalas; la OR resulta
tra igual resultado que alteplasa, con un ín- de 1,7 favorable para el tratamiento con t-PA.
dice de mortalidad similar y menor número Entre el 11 y el 13% de los pacientes some-
de complicaciones hemorrágicas importan- tidos a tratamiento con este fibrinolítico pre-
tes. La tenecteplasa fue por ello ampliamente sentan un aumento absoluto de recuperación a
aceptada, al mostrar una mayor facilidad de los 3 me-ses, a la vez que se reduce la mor-
empleo, lo que le permite una administración talidad del 21%, en el grupo placebo, al 17%.
más amplia. La posibilidad de su administra- A su vez, esta mejora de resultados fue ob-
ción antes, incluso, de acceder al hospital ha servada para los diferentes subtipos de ictus
logrado acortar el tiempo de inicio del trata- isquémicos. Los pacientes con alteraciones neu-
miento, lo que claramente guarda relación con rológicas más graves tuvieron peor resultado,
resultados más favorables. así como los pacientes de mayor edad. Por el
contrario, la hemorragia intracraneal fue más
frecuente en el grupo tratado (6,4%) que en
Accidente cerebrovascular
el grupo control (0,6%).
La base para la administración de fibrinolíti-
cos en el accidente cerebrovascular isqué- Un estudio en fase IV analizó los resultados
mico reside en que su causa suele ser un pro- clínicos de t-PA en un protocolo que limitaba
ceso trombótico o tromboembólico, con a 3 horas el periodo ventana «clínica-inicio del
oclusión arterial en más del 80% de los ca- tratamiento» (11) y que se efectuó en 75 hos-
sos. Se sabe que la posibilidad de recupera- pitales de Estados Unidos. A los 30 días, la
ción del tejido cerebral de la isquemia está en valoración mostró un 35% de pacientes con
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FIBRINOLÍTICOS Y ANTIFIBRINOLÍTICOS 199

buena recuperación, un 43% mantenía una agentes fibrinolíticos dotados de un mayor


actividad funcional independiente, el 13% riesgo hemorrágico.
falleció y la incidencia de hemorragia intra-
craneal sintomática fue del 3,3%. Pudieron Desde la década de 1970, los anticoagulantes
determinarse como factores de predicción de y los fibrinolíticos se han comparado repetida-
buena respuesta una puntuación de la escala mente en diversos estudios. Uno de ellos, muy
del National Institute of Health (NIHSS) infe- amplio (13), se realizó a partir de 6 estudios
rior a 10, una ausencia de alteraciones ma- aleatorios entre SK y heparina en pacientes afec-
yores en la TC basal, la edad inferior a 85 años tos de trombosis venosa profunda (TVP). La trom-
y la ausencia de hipertensión arterial basal. bólisis fue 3,7 veces más frecuente en los tra-
tados con SK, a la vez que las complicaciones
Actualmente se dispone de los resultados del hemorrágicas mayores aparecían 2,9 veces con
mayor registro sobre ictus existente y llevado a más frecuencia. Se obtuvieron resultados simi-
cabo por la Agencia Europea del Medicamento lares en estudios posteriores con UK y con t-PA.
(EMEA), para la monitorización de los pacien-
tes tratados con alteplasa (SITS-MOST [12], si- En la práctica clínica no existe, pues, eviden-
glas en inglés de Estudio de Monitorización de cia para la prescripción de fibrinolíticos en la
la Implantación Segura de la Trombólisis en el TVP, y se ha centrado la alternativa trombolí-
Ictus). Se trata de un estudio observacional, tica de esta patología a los casos en los que
prospectivo, abierto, de monitorización de la existe una trombosis masiva ileofemoral aguda,
seguridad para centros europeos que practi- a pesar del tratamiento anticoagulante, con
can la trombólisis en el ictus agudo. El estudio riesgo de gangrena de la extremidad.
aporta los resultados de un total de 6.483 pa-
cientes tratados en 285 hospitales de 14 paí- La administración de fibrinolíticos en el em-
ses europeos, y confirma la eficacia y seguri- bolismo pulmonar (EP) es otra de las patolo-
dad de la alteplasa en la práctica clínica cuando gías de uso incierto, donde la experiencia, a
se administra en las 3 primeras horas de los sín- falta de estudios concluyentes, tomará prota-
tomas, así como la simplicidad de empleo que gonismo en las situaciones donde lo atípico
permite su utilización incluso en los centros no del caso o la gravedad del enfermo exijan
dotados de gran experiencia en fibrinolíticos. una acción fuera del marco de la evidencia.
Del estudio se concluye que los índices de El análisis realizado sobre 9 estudios de pa-
mortalidad tras el tratamiento con alteplasa fue- cientes afectos de EP (14) demostró una re-
ron aún mejores en la práctica rutinaria que solución más rápida de las alteraciones arte-
en los ensayos controlados aleatorios (11,3 frente riográficas y hemodinámicas que cuando se
a 17,3%). usaron exclusivamente los anticoagulantes. Las
resistencias vasculares pulmonares se reduje-
ron en el 35% de los pacientes tratados con
Tromboembolismo venoso
UK a las 24 horas, mientras que en el mismo
La repermeabilización del sistema vascular trom- periodo de tiempo lo hicieron sólo el 4% de
bosado tiene una base fisiopatológica racio- los tratados con heparina. La gammagrafía,
nal, pero la prontitud en su revascularización con una mayor resolución en el grupo de SK
tiene una importancia real dudosa. en los días 1 y 3, se mostró similar en días pos-
teriores. Además, ello no se acompañó de
Es conocido que el riesgo de muerte y la re- datos más trascendentes, como una mayor su-
currencia en los procesos tromboembólicos ve- pervivencia o la resolución de los síntomas.
nosos resultan bajos si el tratamiento anticoa-
gulante se instaura de manera precoz (la Los resultados obtenidos con SK o UK resulta-
embolia pulmonar resulta inferior al 1% cuando ron similares (15). No obstante, el tratamiento
se inicia tratamiento anticoagulante), lo que de 12 horas con UK resultó tan eficaz como el
ha hecho que sea cuestionado el empleo de de 24 de SK, lo que motivó la recomendación
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200 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO

sobre el tiempo de perfusión recomendada para forma sistémica, al principio, y en administra-


el EP (16). El t-PA mostró una capacidad fibrino- ción local, mediante un catéter posicionado
lítica similar a la UK y la SK en el EP, con la ven- ante el trombo, posteriormente. La preferen-
taja de un menor tiempo de administración (17). cia, en Europa, es la rt-PA frente a la UK.

En la actualidad, dado que el EP tratado pre- Un hecho importante ha sido la asociación de


cozmente con heparina tiene una baja inci- antagonistas de la glucoproteína IIb-IIIa de la
dencia de mortalidad (2%), el tratamiento fi- activación plaquetaria, tipo abciximab, a los fi-
brinolítico ha quedado reservado para los brinolíticos. Un estudio piloto en pacientes con
pacientes con EP hemodinámicamente inesta- oclusión arterial aguda en la extremidad infe-
ble y que no tengan una situación de riesgo rior (18), comparando UK sola frente a UK más
hemorrágico (recomendación grado 2B). A su abciximab, mostró un aumento de la supervi-
vez, la vía de administración será sistémica, dado vencia libre de amputación del 80 al 96% en el
que el tratamiento local no ha mostrado be- grupo en que estuvieron asociados, con una in-
neficio alguno y sí un aumento de riesgo de cidencia de complicaciones hemorrágicas simi-
hemorragia en el lugar de la inserción; a la lar. Comparando los diferentes fibrinolíticos se
vez, se recomiendan los regímenes cortos de observa una reducción del empeoramiento de
tratamiento sobre los de mayor duración. las lesiones en el régimen de rt-PA local, respecto
a rt-PA i.v., que es, a su vez, menor que con SK
El EP estable en pacientes con signos de dis- local (80, 60 y 45%, respectivamente) (19).
función ventricular derecha en el ecocardio-
grama es otra de las situaciones que están aún Acerca del tratamiento quirúrgico, varios estu-
pendientes de clarificar, y donde se requieren dios aleatorios y metaanálisis, que lo comparan
estudios que aporten evidencia científica. con la trombólisis, concluyen que la mortalidad
e incidencia de amputaciones es similar en am-
bos (20-22). La trombolisis reduce la necesidad
Trombosis venosa de las extremidades
de intervención, pero presenta mayor compli-
superiores
cación hemorrágica y embolización distal.
También en este terreno pueden ser aplicables
razonamientos similares sobre la prescripción Un estudio en pacientes con isquemia grave
de fibrinolíticos en las patologías anteriormente en piernas e indicación de trombectomía com-
tratadas. Sobre una base teórica y documental paró la perfusión arterial de alteplasa con la
de mayor rapidez en la resolución del episodio técnica quirúrgica. Más de la mitad de los pa-
trombótico en los pacientes tratados con fibri- cientes tratados médicamente evitaron la ins-
nolíticos, no se ha demostrado que aporte be- trumentación quirúrgica (23).
neficio sobre la resolución más lenta del trata-
miento con anticoagulantes convencionales; Ouriel comparó la trombólisis complementada
esto se opondría a su vez al mayor número de con angioplastia percutánea transluminal y/o
complicaciones hemorrágicas entre los prime- cirugía con cirugía en 114 pacientes con is-
ros. Por tanto, puede concluirse que la reco- quemia en extremidad inferior de menos de
mendación, y de bajo grado (2C), a la vista de 7 días de duración (24): la primera resolvió el
los conocimientos actuales de estos tratamientos, 70% de las oclusiones. La supervivencia al año
sería para pacientes muy seleccionados en fase fue superior en los pacientes asignados alea-
aguda de trombosis de extremidades superio- toriamente en el grupo de la trombólisis.
res y con bajo riesgo de hemorragia.
A pesar de que son múltiples los estudios que
analizan comparativamente las técnicas qui-
Oclusión arterial aguda
rúrgicas con la trombólisis, el tema aún no
La fibrinólisis tuvo su aplicación en esta pato- está plenamente resuelto, debido en parte a
logía en las décadas de 1960 y de 1970, de lo heterogéneo de las poblaciones analizadas.
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FIBRINOLÍTICOS Y ANTIFIBRINOLÍTICOS 201

No obstante, y según los últimos consensos, tró un aumento de 3,9 accidentes vasculares
queda aceptada la trombólisis en la oclusión ar- hemorrágicos en comparación con el placebo.
terial aguda de la pierna. La revascularización De este análisis pueden resaltarse ciertos fac-
quirúrgica será la primera opción si la trombó- tores que parecen predecir la hemorragia, como
lisis puede retrasar una perfusión imperiosa; si la edad, el peso, antecedentes previos de ac-
hay isquemia irreversible, la indicación es la am- cidente cerebrovascular y la hipertensión. Re-
putación. En la toma de decisión hay que con- cientes estudios recomiendan una fina eva-
siderar factores como la antigüedad y la natu- luación de controles de hemostasia, como el
raleza del trombo, el tiempo y el grado de tiempo de tromboplastina parcial activada
isquemia, y las posibilidades del sistema vas- (TTPa) a las 6 horas, sobre todo para el ajuste
cular distal para realizar un bypass. de la heparina. Otro tipo de hemorragias tam-
bién graves presenta una incidencia de 1,1%
de los pacientes en tratamiento con fibinolí-
Seguridad del tratamiento ticos, en comparación con el 0,4% del grupo
fibrinolítico placebo. Entre los diferentes fibrinolíticos, aque-
llos a los que se atribuye una mayor fibrino-
La complicación más importante de los agen- selectividad muestran una menor incidencia
tes fibrinolíticos es la hemorragia. El análisis de complicaciones hemorrágicas. Así, tenec-
de 9 amplios ensayos clínicos aleatorios, con teplasa demostró un menor riesgo hemorrá-
más de 58.000 enfermos estudiados, demos- gico que alteplasa, y ésta menor que la SK.

ANTIFIBRINOLÍTICOS
Aprotinina resultan desfavorables a pesar de encontrar
un menor riesgo de sangrado.
Es básicamente un antifibrinolítico dependiente
de la dosis. Inhibe la tripsina, la plasmina y la
calicreína, con disminución de formación de Antifibrinolíticos sintéticos:
productos de degradación del fibrinógeno, ácido tranexámico
incremento de la actividad de la α2-antiplas- y épsilon-aminocaproico
mina y descenso de la actividad de la plas-
mina. Posee además un efecto antiinflamato- Bloquean la fibrinólisis, al antagonizar com-
rio sobre los neutrófilos y de liberación de petitivamente la unión del plasminógeno a la
citocinas proinflamatorias. En más de 60 es- fibrina. Se han utilizado para disminuir el san-
tudios aleatorios demostró capacidad para dis- grado en patologías que cursan con hiperfi-
minuir la tasa de transfusión y de reinterven- brinólisis (metrorragias, sangrado digestivo alto
ción, tanto en cirugía cardiaca como en cirugía y sangrado dental), y para prevenir el sangrado
hepática y ortopédica (25, 26). posoperatorio en diversos tipos de cirugía.

A fecha 19 de noviembre de 2007, la Agencia Ácido tranexámico (ATX)


Española del Medicamento decidió suspender
cautelarmente su comercialización, como con- Tiene una potente actividad antifibrinolítica,
secuencia de la interrupción del estudio alemán al bloquear la unión del plasminógeno a la fi-
BART, que observó un incremento del 50% de brina y su activación y transformación en plas-
mortalidad a los 30 días en los pacientes tra- mina de modo reversible. En altas dosis, ejerce
tados con aprotinina respecto a los tratados con un bloqueo enzimático de la plasmina. Ha sido
ácido tranexámico o ácido aminocaproico, que ampliamente utilizado en diversos procesos,
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202 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO

pero también discutida su verdadera indica- poco numerosas no han encontrado beneficio
ción. En cirugía programada, un metaanálisis en la utilización de ε-ACA frente al placebo (36).
realizado por la Cochrane (27) sobre 18 en- En la hemorragia subaracnoidea, los estudios
sayos aleatorios que incluyó a 1.342 pacien- realizados tienen un escaso número de pa-
tes mostró una reducción del riesgo relativo cientes, mostrando, en ocasiones, mayor mor-
de transfusión del 34%. En cirugía cardiaca, talidad y sin mejora respecto a la recurrencia
también la revisión Cochrane (28), sobre es- de la hemorragia (37). Un estudio (38) demostró
tudios con un total de 1.151 pacientes, mues- que el ε-ACA en cirugía ortopédica de esco-
tra una reducción relativa de transfusiones liosis (36 pacientes) reducía significativamente
del 29% (38% en los trabajos con protocolo la pérdida de sangre y la transfusión de sangre
de transfusión). En cirugía ortopédica, tres autóloga, sobre todo en el posoperatorio in-
estudios sobre prótesis total de cadera (29-31) mediato, sin un incremento de los episodios
demuestran que la administración de ATX (en- trombóticos: sin embargo, otro estudio (39)
tre 10-15 mg/kg) reduce el sangrado posqui- en 69 pacientes con neoplasia y sometidos a
rúrgico y la necesidad de transfusión cuando cirugía ortopédica no encontró diferencias sig-
se administra al inicio de la intervención. En nificativas en las pérdidas sanguíneas entre am-
el trasplante hepático ortotópico (THO), la re- bos grupos.
ducción de transfusión no está aún clarificada.
Si bien algunos ensayos clínicos demuestran
que la administración preoperatoria de TXA Seguridad
reduce las pérdidas sanguíneas, sólo uno ha
sido capaz de demostrar beneficio (32). Un en- A pesar de que estos agentes se han aso-
sayo reciente (33), que compara TXA con apro- ciado con un cierto riesgo trombogénico, ba-
tinina en 127 pacientes, no ha demostrado di- sándose en aportaciones individuales, los es-
ferencias en las necesidades de transfusión. tudios aleatorios no han demostrado que el
empleo de antifibrinolíticos aumente el riesgo
de padecer episodios trombóticos, como in-
Ácido épsilon-aminocaproico (ε-ACA)
farto de miocardio, accidente vascular cere-
Es un análogo sintético de la lisina que inhibe bral, trombosis venosa o embolia pulmonar;
competitivamente la unión del plasminógeno son, por tanto, fármacos en general bien to-
a los residuos de lisina sobre la superficie de fi- lerados.
brina, evitando la conversión del plasminógeno
en plasmina. Además, previene la degradación
del receptor plaquetario, glucoproteína Ib, por Conclusiones
efecto de la plasmina, preservando así la fun-
ción plaquetaria. Al igual que el TXA, también Los agentes antifibrinolíticos (ATX y ε-ACA)
se han cuestionado sus indicaciones. En ciru- son utilizados en un amplio abanico de situa-
gía cardiaca, la revisión Cochrane (34) no pudo ciones hemorrágicas o de riesgo hemorrágico.
demostrar una disminución de la transfusión. Han mostrado eficacia en la reducción de las
Sin embargo, un metaanálisis (35) analizó 9 pérdidas sanguíneas, en las necesidades de
estudios comparando ε-ACA con placebo en transfusión y en el número de reintervencio-
302 pacientes: el ε-ACA redujo el número de nes por sangrado en ciertas cirugías genera-
las transfusiones (p < 0,005), con una OR de les programadas, en la cirugía cardiaca y en
0,32; no mostró diferencias en los efectos ad- la ortopédica. No parecen existir diferencias
versos de trombosis. En el trasplante hepático importantes entre los diferentes agentes an-
ortotópico, estudios controlados con muestras tifibrinolíticos.
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FIBRINOLÍTICOS Y ANTIFIBRINOLÍTICOS 203

OTROS FÁRMACOS HEMOSTÁSICOS


Desmopresina ahorro en algunas subpoblaciones (40) como
en pacientes con alto débito por drenajes
La desmopresina (DDAVP), un análogo sinté- (> 1.100 ml/24 horas, en pacientes tratados
tico de la vasopresina utilizado en el tratamiento con AAS (OR: 0,21; IC 95%: 0,07-0,62). Un
de la diabetes insípida, muestra propiedades metaanálisis más reciente (41) realizado so-
hemostáticas derivadas de su capacidad de in- bre 18 estudios con un total de 1.295 pa-
crementar la adhesividad plaquetaria –al au- cientes ha determinado que, en los sujetos tra-
mentar la expresión de su receptor GP Ib– y tados con DDAVP, el riesgo relativo combinado
los niveles plasmáticos de los factores VIII y de exposición a la transfusión de glóbulos ro-
Von Willebrand desde sus lugares de produc- jos alogénicos fue de 0,95 (IC 95%: 0,86-1,06).
ción, en la célula endotelial del sinusoide he- La utilización de DDAVP no redujo significati-
pático. Este incremento se produce a los 30- vamente la pérdida sanguínea ni el volumen
60 minutos de la administración intravenosa de glóbulos rojos transfundidos.
(0,3 µg/kg), o 60-90 minutos de la adminis-
tración subcutánea o intranasal, con una du-
ración media de 5 a 10 horas. Estas propieda- Seguridad
des farmacológicas han favorecido la utilización
de DDAVP en el tratamiento de trastornos he- No se han observado efectos estadísticamente
morrágicos congénitos, del sangrado operato- significativos sobre la mortalidad y el infarto de
rio inducido por fármacos antiagregantes, el miocardio no fatal en los pacientes tratados con
asociado a cirugía cardiaca y ortopédica, y en DDAVP, en comparación con el grupo control
situaciones de hemorragia del paciente crítico. (RR: 1,72; IC 95%: 0,68-4,33) y (RR: 1,38; IC
95%: 0,77-2,50), respectivamente. En los pa-
En cirugía cardiaca y ortopédica, aunque no cientes tratados con DDAVP, el riesgo relativo
se ha demostrado que disminuya las transfu- de necesidad de una nueva intervención a causa
siones en la población global, sí consiguió un de hemorragia es de 0,69 (IC 95%: 0,26-1,83).

BIBLIOGRAFÍA
1. Yusuf S, Collins R, Peto R, et al. Intravenous and in- 3. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Sur-
tracoronary fibrinolytic therapy in acute myocardial in- vival) Collaborative Group.Randomised trial of intrave-
farction: overview of results on mortality, reinfarction and nous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among
side-effects from 33 randomized controlled trials. Eur He- 17, 187 cases of suspected acute myocardial infarction:
art J. 1985;6:556-85. ISIS-2. Lancet. 1988;2:349-60.
2. Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochi- 4. The ISAM Study Group.A prospective trial of intra-
nasi nell'Infarto Miocardico (GISSI). Effectiveness of venous streptokinase in acute myocardial infarction (ISAM):
intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial mortality, morbidity, and infarct size at 21 days. N Engl J
infarction. Lancet. 1986;1:397-402. Med. 1986;314:1465-71.
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
204 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO

5. EMERAS (Estudio Multicéntrico Estreptoquinasa Re- urokinase alone: a randomized pilot trial (The PROMPT
publicas de América del Sur) Collaborative Group. Ran- Study). Radiology. 2001;221:689-96.
domised trial of late thrombolysis in patients with suspec- 19. Berridge DC, Gregson RHS, Hopkinson BR, et al.
ted acute myocardial infarction. Lancet. 1993;342:767-72. Randomized trial of intra-arterial recombinant tissue plas-
6. The GUSTO Investigators. An international rando- minogen activator, intravenous recombinant tissue plas-
mized trial comparing four thrombolytic strategies for acute minogen activator and intra-arterial streptokinase in pe-
myocardial infarction. N Engl J Med. 1993;329:673-82. ripheral arterial thrombolysis. Br J Surg. 1991;78:988-95.
7. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded 20. Ouriel K, Veith FJ, Sasahara AA. A comparison of
alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 dou- recombinant urokinase with vascular surgery as initial tre-
ble-blind randomised trial. Assessment of the Safety and Ef- atment for acute arterial occlusion of the legs. N Engl J
ficacy of a New Thrombolytic Investigators. Lancet. 1999;354: Med. 1998;338:1105-11.
716-22. 21. Palfrayman SJ, Booth A, Michaels JA. A systematic
8. Wardlaw J. Overview of Cochrane thrombolysis meta- review of intra-arterial thrombolytic therapy for lower-limb
analysis. Neurology. 2001;57:S69-76. ischaemia. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2000;19:143-57.
9. The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA Study 22. Berridge DC, Kessel D, Robertson I. Surgery versus
Group Investigators. Association of outcome with early thrombolysis for acute limb ischaemia: initial management.
stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and Cochrane Database Syst Rev (database online). Issue 3, 2002.
NINDS rt-PA stroke trials. Lancet. 2004;363:768-74. 23. Nilsson L, Albrechtsson U, Jonung T, et al. Surgi-
10. Tissue plasminogen activator for acute ischemic cal treatment versus thrombolysis in acute arterial occlu-
stroke. The National Institute of Neurological Disorders and sion: a randomized controlled study. Eur J Vasc Surg.
Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med. 1995;333: 1992;6:189-93.
1581-7. 24. Ouriel K, Shortell CK, De Weese JA, et al. A com-
11. Albers GW, Bates VE, Clark WM, et al. Intravenous parison of thrombolytic therapy with operative vasculari-
tissue-type plasminogen activator for treatment of acute zation in the initial treatment of acute peripheral arterial
stroke: the Standard Treatment with Alteplase to Reverse ischemia. J Vasc Surg. 1994;19:1021-30.
Stroke (STARS) study. JAMA. 2000;283:1145-50. 25. Porte RJ, Molenaar IQ, Begliomini B, Groenland
12. Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A, Ford GA, Grond TH, Jamskiewicz A, Lindgren L, et al. Aprotinin and
M, Hacke W, et al.; the SITS-MOST Investigators. Th- transfusion requirements in orthotopic liver transplanta-
rombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in tion: a multicentre randomized double-blind study. EM-
the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Moni- SALT Study Group. Lancet. 2000;355:1303-9.
toring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet. 26. Kokoszka A, Kuflik P, Bitan F, Casden A, Neu-
2007;369:275-82. wirth M. Evidence-based review of the role of aprotinin
13. Goldhaber SZ, Meyerovitz MF, Green, D, et al. Ran- in blood conservation during orthopaedic surgery. J Bone
domized controlled trial of tissue plasminogen activator in pro- Joint Surg Am. 2005;87:1129-36.
ximal deep venous thrombosis. Am J Med. 1990;88:235-40. 27. Henry DA, Moxey AJ, Carless PA, O'Conell D, Mc-
14. Anderson DR, Levine MN. Thrombolytic therapy for Clelland B, Henderson KM, et al. Anti-fibrinolytic use
the treatment of acute pulmonary embolism. Can Med As- for minimising perioperative allogeneic blood transfusion
soc J. 1992;146:1317-24. (Cochrane Review). The Cochrane Library , issue 4, 2004.
15. Urokinase pulmonary embolism trial: phase 1 results; 28. Laupacis A, Fergusson D. Drugs to minimize perio-
a cooperative study. JAMA. 1970;214:2163-72. perative blood loss in cardiac surgery: meta-analysis using
16. Marder VJ. The use of thrombolytic agents: choice perioperative blood transfusion as the outcome. Anesth
of patient, drug administration, laboratory monitoring. Ann Analg. 1997;85:1258-67.
Intern Med. 1979;90:802-8. 29. Benoni G, Lethagen S, Nilsson P, Fredin H. Trane-
17. Goldhaber SZ, Agnelli G, Levine MN; The Bolus xamic acid given at the end of the operation does not re-
Alteplase Pulmonary Embolism Group. Reduced dose duce postoperative blood loss in arthroplasty. Acta Ort-
bolus alteplase vs conventional alteplase infusion for pul- hop Scand 2000;71:250-4.
monary embolism thrombolysis: an international multi- 30. Ekbach G, Axelsson K, Ryttberg L, Edlund B, Kjell-
center randomized trial. Chest. 1994;106:718-24. berg J, Weckstrom J, et al. Tranexamic acid reduced
18. Duda SH, Tepe G, Luz O, et al. Peripheral artery oc- blood loss in total hip replacement surgery. Anesth Analg.
clusion: treatment with abciximab plus urokinase versus 2000;91:1124-30.
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
FIBRINOLÍTICOS Y ANTIFIBRINOLÍTICOS 205

31. Husted H, Blond L, Sonne-Holm S, Holm G, Ja- 36. McSorley MW, Tarapowalla KJ. Does profilactic µ-
cobsen TW, Gebuhr P. Tranexamic acid reduces blood loss ACA improve blood loss and coagulation in liver trans-
and blood transfusions in primary total hip arthroplasty: plantation? Transplant Proc. 1991;23:1941.
a prospective randomized double-blind study in 40 pa- 37. Marchel A. Antifibrinolytic treatment after subarach-
tients. Acta Orthop Scand. 2003;74:665-9. noid haemorrhage. Neurol Neurochir Pol. 1992;26: 502-10.
32. Dalmau A, Sabaté A, Acosta F, García Huete L, Koo 38. Florentino Pineda I, Thompson G, Poe-Kochert C,
M, Sansano T, et al. Tranexamic acid reduces red cell trans- Juang R, Huber L, Blakemore L. The effect of amicar
fusion better than epsilon-aminocaproic acid or placebo in on perioperative blood loss in idiopathic scoliosis. Spine.
liver transplantation. Anesth Anal. 2000;91:29-34. 2004;29:233-8.
33. Dalmau A, Sabaté A, Koo M, Bartolomé C, Rafecas 39. Amar D, Grant FM, Zhang H, Boland PJ, Leung
A, Figueras J, Jaurrieta E. The prophylactic use of trane- DH, Healey JA. Antifibrinolytic therapy and periopera-
xamic acid and aprotinin in orthotopic liver transplantation: tive blood loss in cancer patients undergoing major ort-
a comparative study. Liver Transpl. 2004;10:279-84. hopedic surgery. Anesthesiology. 2003;98:337-42.
34. Henry DA, Moxey AJ, Carless PA, O'Connell D, Mc- 40. Levi M, Cromheecke ME, De Jonge E, et al. Phar-
Clelland B, Henderson KM, et al. Antifibinolytic use for macological strategies to decrease excessive blood loss in
minimising perioperative allogeneic blood transfusion (Coch- cardiac surgery: a meta-analysis of clinically relevant end-
rane Review). En: The Cochrane Library, Issue 4, 2004. Chi- points. Lancet. 1999;354:1940-7.
chester (UK): John Wiley & Sons. 41. Carless PA, Henry DA, Moxey AJ, et al. Desmo-
35. Muñoz JJ, Birkmeyer NJ, Birkmeyer JD, Connor pressin for minimising perioperative allogeneic blood trans-
GT, Dacey LJ. Is epsilon-aminocaproic acid as effective as fusion. Cochrane Database Syst Rev. 2004;CD001884.
aprotinin in reducing bleeding with cardiac surgery? A
meta-analysis. Circulation. 1999;99:81-9.

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