E ENDOKRYNOLOGIA POLSKA

P POLISH JOURNAL OF E NDOCRINOLOGY

MATERIAŁY ZJAZDOWE
CONGRESSIONAL PAPERS
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii

Materiały naukowe
JUBILEUSZOWA, X JESIENNA SZKOŁA ENDOKRYNOLOGII
Zakopane, 23 - 26 września 2004
Rozpoznawanie i leczenie najczęściej występujących
zaburzeń czynności gruczołów wewnętrznego wydzielania
„Repetitio mater studiorum est”

ORGANIZATOR: Klinika Endokrynologii CMKP w Warszawie

(kurs kształcenia podyplomowego No 741-08-2004)
przy współudziale Klubu Endokrynologów i Sekcji Klinicznej PTE.

(Zgodnie z odpowiednimi postanowieniami 3-dniowe kształcenie umożliwia uzyskanie 15 punktów

edukacyjnych PTE lub 20 punktów TIP)

Zakopane, 23 wrzesień 2004

Szanowni Państwo.
Drogie Koleżanki i Koledzy

Witam was wszystkich bardzo serdecznie na Jubileuszowej, X już Jesiennej Szkole

Endokrynologii.

Głównym tematem Szkoły w tym roku jest „Rozpoznawanie i leczenie najczęściej występujących
zaburzeń czynności gruczołów wewnętrznego wydzielania” – REPETITIO MATER STUDIORUM
EST.

Jak co roku, tradycyjnie, przedstawiamy też Państwu raport z dorocznego 86 Zjazdu

Towarzystwa Endokrynologicznego – Endocrine Society w Nowym Orleanie (USA) „Endo
2004”.
Biorąc udział od 1972 roku w tych największych i najlepszych zjazdach endokrynologicznych na
świecie zawsze się czułem na nich bardzo osamotniony. Zawsze moim marzeniem było umożliwienie
uczestniczenia w nich młodych, polskich endokrynologów. Marzenia te spełniły się w dniach 17-19
czerwca 2004 roku, kiedy to mogłem spotkać się z kilkunastu polskimi endokrynologami na gościnnym
stoisku Endocrine Society w Convention Center w Nowym Orleanie. Spośród tych kilkunastu,
sześciu najmłodszych, przyjechało jako goście – stypendyści wytypowani w drodze konkursu przez
Zarząd Główny PTE, dzięki współpracy nawiązanej przez nas z Endocrine Society. Nazwiska tych
młodych Polaków z ogromną satysfakcją oglądałem na przeźroczach podczas jednej z sesji otwarcia
MATERIAŁY ZJAZDOWE

na sali obrad mieszczącej blisko 10.000 uczestników zjazdu. Spotkałem się też z nimi na przyjęciu
prezydenckim, na które zaproszono kilkudziesięciu najwybitniejszych endokrynologów.

Endocrine Society (USA) będzie reprezentował podczas X Jubileuszowej Szkoły Endokrynologii

Profesor Andrzej Bartke.

Prof. Stefan Zgliczyński

Kierownik Naukowy Szkoły

478
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)

PRO G RAM

23 wrzesień 2004 (czwartek)

15.30 Otwarcie wystawy firm farmaceutycznych

– Prof. S. Zgliczyński – przewodniczący Sekcji Klinicznej PTE
16.00 Otwarcie kursu kształcenia podyplomowego CMKP
No 741-08-2004 w zakresie endokrynologii
– Prof. S. Zgliczyński – kierownik naukowy kursu

RAPORT Z 86 DOROCZNEGO ZJAZDU TOWARZYSTWA ENDOKRYNOLOGICZNEGO

„ENDO 2004”, NOWY ORLEAN, LUIZJANA
Przewodniczący sesji: Prof. J. Słowińska-Srzednicka, Prof. S. Zgliczyński

16.15 Delayed aging in hypopituitary and growth hormone resistant mice – Andrzej Bartke
(Wykład inauguracyjny przedstawiciela Endocrine Society – USA)
17.00 Epidemia otyłości i jej kliniczne następstwa. Zapobieganie i leczenie
– Barbara Zahorska-Markiewicz
(Wykład Przewodniczącej Polskiego Towarzystwa Naukowego Otyłości i Przemiany Materii)
18.00 Przerwa

Raporty
18.30 Otyłość, insulinooporność i cukrzyca typu 2 – Janusz Krassowski
18.45 Metformina i inne leki zmniejszające insulinooporność w zespole PCO
– Magdalena Krzyczkowska-Sendrakowska
19.00 Patogeneza gruczolaków przysadki – Anna Gruszka
19.15 Guzy neuroendokrynne – Beata Kos-Kudła
19.30 Co nowego w osteoporozie? – Marek Bolanowski
19.45 Co nowego w etiopatogenezie zespołu PCO? – Marek Demissie
20.30 Koncert Zespołu Cygańskiego „ROMA”

24 wrzesień 2004 (piątek)

Konferencja Dydaktyczna Sekcji Klinicznej PTE „Rozpoznawanie i leczenie najczęściej

występujących zaburzeń czynności gruczołów wewnętrznego wydzielania“

7.00-14.00 Wycieczka fakultatywna

15.00 Otwarcie Konferencji
– Prof. S. Zgliczyński – przewodniczący Sekcji Klinicznej PTE

SESJA I
MATERIAŁY ZJAZDOWE

Przewodniczący dyskusji z ekspertami: Prof. M. Pawlikowski i Prof. S. Zgliczyński

15.10 Klinicznie nieczynne gruczolaki przysadki – Marek Pawlikowski

15.30 Trudności diagnostyczne i terapeutyczne w przypadkach prolaktynoma,
akromegalii i choroby Cushinga – Wojciech Zgliczyński
(Dyskusja)
16.10 Rozpoznawanie i leczenie niedoczynności przysadki – Piotr Zdunowski
(Dyskusja)
16.30 Hiperprolaktynemia a ciąża – Wojciech Zgliczyński
(Dyskusja)
17.00 Przerwa

479
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii

SESJA II
Przewodniczący dyskusji z ekspertami: Prof. H. Stępień i Prof. S. Zgliczyński

17.30 Niedoczynność kory nadnerczy – jak rozpoznać i leczyć ?

– Lucyna Papierska
(Dyskusja)

18.00 Trudności diagnostyczne i terapeutyczne w przypadku incydentaloma nadnerczy

– Anna Kasperlik-Załuska
(Dyskusja)

18.30 Nadciśnienie tętnicze hormonalne – Jadwiga Słowińska-Srzednicka

(Dyskusja)

19.00 Zespół metaboliczny: insulinooporność, hiperlipidemia i nadciśnienie tętnicze

– Aleksandra Kruszyńska
(Dyskusja)

19.30 Insulinooporność i cukrzyca typu 2: rozpoznawanie i leczenie

– Małgorzata Godziejewska-Zawada
(Dyskusja)

20.30 Biesiada towarzyska z udziałem zespołu LESZCZE

25 wrzesień 2004 (sobota)

7.00-14.00 Wycieczka fakultatywna

SESJA III
Przewodniczący dyskusji z ekspertami: Prof. B. Jarząb i Prof. S. Zgliczyński

15.00 Osteoporoza, osteomalacja, pierwotna nadczynność przytarczyc ?

(Dyskusja) – Waldemar Misiorowski

15.30 Rozpoznawanie i leczenie podklinicznej niedoczynności tarczycy

– Małgorzata Gietka-Czernel
(Dyskusja)

16.00 Rozpoznawanie i leczenie podklinicznej nadczynności tarczycy

– Helena Jastrzębska
(Dyskusja)

16.30 Wole guzowate – incydentaloma i rak tarczycy – Małgorzata Gietka-Czernel

(Dyskusja)
17.00 Przerwa

SESJA IV
Przewodniczący dyskusji z ekspertami: Prof. R. Dębski i Prof. S. Zgliczyński

17.30 Choroby tarczycy a ciąża – Helena Jastrzębska

MATERIAŁY ZJAZDOWE

(Dyskusja)

18.00 Amenorrhea – brak miesiączki – Romuald Dębski

18.30 Rozpoznanie i leczenie zaburzeń hormonalnych w zespole policystycznych jajników

– Jadwiga Słowińska-Srzednicka
(Dyskusja)

19.00 Praktyczne zalecenia dotyczące hormonalnego leczenia zastępczego (HLZ)

w okresie około- i pomenopauzalnym – Tomasz Paszkowski
(Dyskusja)

480
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)
Delayed aging in hypopituitary and growth hormone resistant mice
Andrzej Bartke, Michal Masternak, Khalid Al-Regaiey, and Liou Sun
Geriatric Research, Department of Internal Medicine, Southern Illinois University School of Medicine

Andrzej Bartke
Geriatric Research
Department of Internal Medicine
Southern Illinois University School of Medicine
P.O. Box 19628
Springfield, IL 62794-9628
217/545-7962
Fax: 217/545-8006
Email: abartke@siumed.edu
Mutation of a single gene can lead to delayed aging,
increased resistance to stress, and a major increase
in longevity. Mutations that prolong life were origi-
nally discovered in yeast, worms, and insects but
more recent evidence indicates that they exist also
in mammals. In mice, two mutations Prop1df and
Pit1dw (also known as Ames dwarf and Snell dwarf)
block development of cells producing growth
hormone (GH), prolactin (PRL) and thyrotropin
(TSH) and extend life span by 30-70% depending
on diet, gender, and genetic background. Targeted
disruption of the GH receptor gene produces mice
with GH resistance (“Laron dwarf mice”) which
also live much longer than their normal siblings.
Plasma levels of IGF-1 are dramatically suppressed
in Ames and Snell dwarf as well as in GHR-KO
mice. Plasma insulin levels are also significantly
reduced in these long-lived mutants. Interestingly,
genes homologous to the mammalian IGF-1 and
insulin receptors and genes involved in the insulin
signaling pathway are key regulators of longevity in
worms and insects.
In addition to extended longevity, dwarf and GHR-
KO mice exhibit many symptoms of delayed aging
including delayed onset of fatal neoplastic disease,
delayed immune and collagen aging, and improved
maintenance of cognitive function. Recent work in
our laboratory suggests an intriguing possibility that
enhanced expression of IGF-1 in the hippocampus
may account for delayed and reduced impairments
of learning and memory in these animals.
Concomitant reduction of insulin and glucose levels
in the peripheral circulation of Ames dwarf and
GHR-KO mice together with the greater suppres-
sion of glucose levels after insulin injection provide
evidence that insulin sensitivity is increased in
these animals. Studies of early steps of insulin
action documented enhanced response to insulin
in the liver and unexpectedly, reduced responses
to insulin in the skeletal muscle. Insulin responses
to a glucose load and to refeeding after starvation
are reduced in these long-lived mutants and we
suggest that a combination of low insulin levels
and improved hepatic sensitivity to insulin action
are important in mediating the effects of reduced
somatotropic (GH/IGF-1) signaling on longevity.
This conclusion is consistent with the findings in
animals subjected to caloric restriction, however,
long lived mutant mice are not CR mimetics.
Ongoing studies of the expression of insulin related
genes in these animals suggest that insulin signaling
in different insulin target organs of these animals is
reduced, and that enhanced insulin sensitivity may
be due to altered expression of peroxisome prolife-
rators activated receptors and altered secretion of
adipose tissue products including adiponectin.
Measurements of antioxidant enzymes and
oxidative damage in different organs of dwarf mice
together with studies of the responses of cultured
fibroblasts to oxidative stress (in collaboration
with R. Miller) suggest that reduced generation
of reactive oxygen species and enhanced defenses
against their actions may constitute a final effector
pathway linking reduced IGF-1 and insulin
signaling with delayed aging.
Data from studies in centenarians and well
documented consequences of insulin resistance
suggest that the relationships between altered
GH/IGH-1 and insulin action and aging discovered
in invertebrates and mice may apply also to the
human.
(Supported by NIA, Ellison Medical Foundation and SIU Geriatrics
Initiative)
MATERIAŁY ZJAZDOWE
481
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii

Epidemia otyłości i jej kliniczne następstwa. Zapobieganie i leczenie

Barbara Zahorska-Markiewicz
Katedra Patofizjologii Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach

Otyłość jest chorobą przewlekłą charakteryzu- znaczenie ma zwiększenie codziennej aktyw-

jącą się zwiększeniem ilości tkanki tłuszczowej.
Aktualnie gwałtownie zwiększa się występowanie
otyłości w krajach rozwiniętych i rozwijających się,
co wykazano w Kanadzie, USA, a nawet w Anglii,
Szwecji i Holandii. Częstość występowania otyłości
w Europie określa się na 10-20% u mężczyzn i 10-
25% u kobiet. W Polsce stwierdzano otyłość u około
30% kobiet i 20% mężczyzn. Największy niepokój
na świecie wywołuje obserwowane zwiększanie się
otyłości u dzieci np. w Stanach Zjednoczonych w
latach pomiędzy 1980 a 1990 r. o 100% zwiększyła
się otyłość u dzieci 6 -11 letnich.
Otyłość zwiększa ryzyko rozwoju nadciśnienia,
cukrzycy, zaburzeń metabolizmu lipidów. Ryzyko
wystąpienia chorób związanych z otyłością zależy
od stopnia otyłości oraz rozmieszczenia tkanki
tłuszczowej; bardzo niekorzystny jest brzuszny typ
otyłości.
Program zapobiegania obejmuje postępowanie
populacyjne i dotyczące indywidualnych osób
przy każdym kontakcie z podstawową opieką
zdrowotną. Oceniono, że stosunkowo małym
wysiłkiem powodującym obniżenie bilansu energe-
tycznego o 100 kcal/dzień np. poprzez dodatkowe
chodzenie 15 minut dziennie i przy każdym posiłku
o kilka kęsów mniej, można by zapobiec tyciu
większości populacji.
Kompleksowe leczenie otyłości obejmuje
zalecenia dietetyczne, zwiększenie aktywności
fizycznej, modyfikacje stylu życia, w razie potrzeby
wsparcie psychologiczne, farmakoterapię i w szcze-
gólnych przypadkach leczenie chirurgiczne.
Propagowano dotychczas wiele rodzajów diet,
o różnej proporcji poszczególnych składników
energetycznych. Ograniczenie tłuszczów zwierzę-
cych oraz zwiększenie spożycia warzyw wywiera
korzystny wpływ i zmniejsza ryzyko chorób układu
MATERIAŁY ZJAZDOWE
ności fizycznej, np. chodzenie pieszo do pracy,
wchodzenie po schodach.
Zalecanymi rodzajami wysiłku fizycznego dla
otyłych są: marsz, pływanie, jazda na rowerze, na
nartach, gra w piłkę, tenis.
Farmakoterapia jako element wspomagający
kurację odchudzającą może być stosowana u osób
otyłych (BMI > 30 kg/m2), lub pacjentów z nadwagą
z BMI > 27 kg/m2, u których istnieją dodatkowe
czynniki ryzyka związane z otyłością ( cukrzyca
typu 2, dyslipidemia).
Podstawowymi mechanizmami działania leków
stosowanych w leczeniu otyłości jest :
- hamowanie łaknienia (leki serotoninergiczne:
sibutramina - Meridia)
- zmniejszanie trawienia pokarmów i wchła-
niania tłuszczów w jelitach (inhibitory lipazy:
orlistat - Xenical)
- działające termogenicznie (leki noradrener-
giczne: sibutramina – Meridia, efedryna,
kofeina).
Liczne dane dotyczące patogenezy otyłości
i mechanizmów regulujących łaknienie stanowią
podstawę badań mających na celu wprowadzenie
nowych leków i dalszy rozwój farmakoterapii
otyłości.
Leczenie otyłych pacjentów powinno być nasta-
wione nie tylko na ubytek masy ciała ( 10% aktualnej
masy ciała w czasie 3 – 6 miesięcy), ale głównie na
poprawę zaburzeń metabolicznych i towarzyszą-
cych otyłości komplikacji – nadciśnienia, cukrzycy,
dyslipidemii, zaburzeń oddechowych (zespół
bezdechu w czasie snu) i sercowo-naczyniowych
(niewydolność wieńcowa i krążenia). Uwzględnić
trzeba poprawę stanu psychicznego i socjalnego.

krążenia. Na podstawie dotychczasowego piśmien-

nictwa wynika, że podstawowe znaczenie dla efektu
obniżenia masy ciała w kuracjach odchudzających
ma deficyt w bilansie energetycznym związany
z ograniczeniem ilości spożywanych kalorii,
natomiast nie udowodniono różnic zależnych od
proporcji poszczególnych składników.
Aktywność fizyczna przyspiesza chudnięcie
zmniejszając ilość tkanki tłuszczowej, zabezpiecza
sprawność mięśniową, zwiększa wydolność
fizyczną, poprawia samopoczucie. Podstawowe

482
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)
Otyłość, insulinooporność i cukrzyca typu 2
Janusz Krassowski
Klinika Endokrynologii CMKP, Warszawa
Związek między otyłością i cukrzycą typu 2 jest
bardzo wyraźny i w praktyce klinicznej znany od
dawna. Potwierdzają to badania epidemiologiczne:
ok. 3/4 chorych z cukrzycą typu 2 jest otyłych i z
drugiej strony częstość zaburzeń tolerancji glukozy
jest w otyłości znacznie większa niż w ogólnej
populacji i wynosi około 50%, przy czym cukrzycę
stwierdza się u 28% otyłych (BMI > 30 kg/m2).
Wyniki badań epidemiologicznych wskazują
jednoznacznie na wyraźną zależność między nasile-
niem otyłości i częstością występowania cukrzycy
[1]. Częstość cukrzycy rośnie już od BMI 23 kg/m2,
by osiągnąć wartość 40-80% przy BMI > 40 [1].
Równie wyraźna jest zależność między nasileniem
otyłości i ryzykiem powikłań sercowo-naczynio-
wych (Tab.1). Jednakże zależność między częstością
występowania cukrzycy i stopniem otyłości jest
znacznie bardziej złożona. Otyłość jest istotnym,
ale nie jedynym, czynnikiem ryzyka ujawnienia się
cukrzycy i nie jest do tego niezbędna.
Tabela 1.
Ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych w zależności od
stopnia otyłości
BMI kg/m2 Klasyfikacja Ryzyko
< 18.5 Niedowaga Małe
18.5 – 24.9 Norma Przeciętne
25-29.9 Nadwaga Zwiększone
30-34.9 Otyłość I stopnia Umiarkowane
35-39.9 Otyłość II stopnia Poważne
> 40 Otyłość III stopnia Bardzo poważne
Sporym ograniczeniem interpretacji dotychcza-
sowych badań jest oparcie się na BMI. Wskaźnik ten
mimo, że nadal jest podstawą rozpoznania otyłości
i oceny stopnia jej nasilenia ma dwie podsta-
wowe wady. Po pierwsze ocenia ogólną masę ciała
(w tym również masę mięśniową) i po drugie nie
odróżnia zróżnicowanej dystrybucji tkanki tłusz-
czowej. Od 50 lat wiadomo, że szczególnie andro-
idalny typ otyłości, czyli nadmiar trzewnej tkanki
tłuszczowej, wiąże się z ujawnieniem cukrzycy [2].
W wielu badaniach epidemiologicznych wykazano
związek między obwodem pasa lub wskaźnikiem
talia-biodro (WHR, waist-hip ratio) a częstością
cukrzycy [3, 4].
Kolejnym ważnym czynnikiem ryzyka rozwoju
cukrzycy w otyłości jest przyrost wagi ciała w
okresie dorosłym. Przyrost wagi o 5 kg po 18 rż
zwiększa prawdopodobieństwo ujawnienia się
cukrzycy 2-3 krotnie [5].
Oporność insulinowa, czyli stan zmniejszo-
nego działania biologicznego insuliny, jest tym
zaburzeniem, które jest wspólne zarówno dla
otyłości (zwłaszcza wisceralnej) jak i cukrzycy
typu 2. Oporność insulinowa obok zaburzeń
sekrecji insuliny jest podstawowym patomecha-
nizmem prowadzącym do rozwoju cukrzycy
typu 2 obecnym jeszcze przed ujawnieniem się
cukrzycy [6]. Przyczyn oporności insulinowej
jest wiele - nasuwa się nieodparcie pytanie, która
z tych przyczyn jest najistotniejsza, który z mecha-
nizmów patogenetycznych ma decydujące znacznie
w powstaniu cukrzycy w przebiegu otyłości.
Wśród mechanizmów uczestniczących
w powstaniu oporności insulinowej w otyłości
i które w dalszej konsekwencji mogą prowadzić
do ujawnienia cukrzycy wymienić należy przede
wszystkim:
- nasiloną lipolizę w tkance tłuszczowej
- odkładanie się depozytów tłuszczowych
w tkankach wrażliwych na insulinę
- działanie czynników humoralnych
produkowanych przez adipocyty
- zwiększone wymiary adipocytów
- efekty stymulacji receptora PPAR-γ
1. Zwiększona lipoliza i cykl Randle’a.
Hipoteza przedstawiona przez Randle’a w latach
60-ych zakładała, że nadmierna podaż wolnych
kwasów tłuszczowych (FFA) prowadzi do nasilenia
oksydacji tłuszczów i zmniejszenia metabolizmu
glukozy w mięśniach oraz zwiększonej przemiany
pirogronianów do glukozy wątrobie. W efekcie
dochodzi do zmniejszenia utylizacji glukozy przez
tkankę mięśniową oraz nasilenia glukoneogenezy
wątrobowej. Hipoteza ta wytrzymała próbę czasu
i jest uznana jako jeden z najistotniejszych mecha-
nizmów prowadzących do oporności insulinowej
MATERIAŁY ZJAZDOWE
w otyłości.
2. Akumulacja tłuszczów w tkankach wrażliwych
na insulinę.
Najistotniejsze wydaje się gromadzenie depozytów
triglicerydów i kwasów tłuszczowych w komórkach
mięśniowych poznane stosunkowo niedawno
i potwierdzone w biopsjach mięśni jak i w
badaniu NMR [8]. Triglicerydy mogą hamować
działanie insuliny na poziomie komórki, między
innymi poprzez kinezę białkową C (PKC) i trans-
porter glukozy-4 (GLUT-4) [1]. Ostatnie publi-
483
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii
kacje wskazują na istotną rolę osłabionej czynności
enzymatycznej w mitochondriach jako przyczynę
akumulacji triglicerydów [9].
Akumulacja tłuszczów w wątrobie (stłuszczenie
wątroby), której może towarzyszyć podwyższone
stężenie enzymów wątrobowych, również może
być związana z opornością insulinową i nieto-
lerancją glukozy w efekcie nadmiernej podaży
kwasów tłuszczowych. Jednakże udział stłusz-
czenia wątroby w powstaniu oporności insulinowej
nie jest do końca wyjaśniony.
3. Czynniki humoralne produkowane przez
adipocyty.
Dojrzałe adipocyty produkują szereg substancji,
które działając systemowo lub lokalnie modyfi-
kują (zwiększają lub zmniejszają) oporność insuli-
nową. Czynniki te zestawiono w Tabeli 2. Udział
poszczególnych czynników w rozwoju oporności
insulinowej jest przedmiotem intensywnych
badań w ostatnich latach i również nie jest jeszcze
wyjaśniony.
Tabela 2.
Czynniki produkowane przez adipocyty, które wpływają na
oporność insulinową
Zwiększenie Zmniejszenie
oporności insulinowej oporności insulinowej
FFA Leptyna
TNF-α Adiponektyna
IL-6
rezystyna
4. Wielkość adipocytów.
Wielkość adipocytów może odgrywać istotną rolę
w indukowaniu oporności insulinowej, co zostało
niedawno wykazane u Indian Pima [10]. Większe
adipocyty produkują więcej czynników, zwłaszcza
TNF-α i IL-6, które nasilają oporność insulinową.
5. Receptor jądrowy PPAR-γ.
Rola receptora PPAR-γ została lepiej poznana
dzięki lekom z grupy tiazolidinedionów, które
zmniejszają oporność insulinową poprzez wiązanie
MATERIAŁY ZJAZDOWE
się z tym receptorem. Badania nad genem receptora
PPAR-γ wykazały, że rola PPAR-γ jest bardzo
złożona. Opisano polimorfizm genu PPAR-γ
(Pro12Ala) związany ze zwiększoną wrażliwością
na insulinę [11].
6. Inne czynniki.
Wśród innych czynników, które mogą odgrywać
rolę w indukowaniu oporności insulinowej
i nietolerancji glukozy w przebiegu otyłości należy
wymienić przede wszystkim zwiększone napięcie
układu sympatycznego prowadzące do nasilonej
484
lipolizy i aktywację osi podwzgórze-przysadka-
nadnercza.
Zgodnie z ogólnie przyjętą patogenezą cukrzycy
do powstania cukrzycy typu 2 poza opornością
insulinową konieczne jest upośledzenie czynności
komórek B. Jeśli czynność komórki B jest prawi-
dłowa i nie ma żadnego defektu genetycznego
ograniczającego sekrecję insuliny, to narastanie
oporności insulinowej prowadzi do kompensacyj-
nego hiperinsulinizmu w celu utrzymania prawi-
dłowej tolerancji glukozy, ale do cukrzycy nie
dochodzi. Dopiero dołączenie się defektu wydzie-
lania insuliny prowadzi do ujawnienia cukrzycy.
Ocenia się, że w chwili rozpoznania cukrzycy
czynność komórek B jest zmniejszona do około
50% [12]. Upośledzenie czynności komórki B w
otyłości polega przede wszystkim na zmniejszeniu
pulsacyjnej sekrecji insuliny, osłabieniu wczesnej
fazy wydzialnia insuliny oraz wzroście stężenia
proinsuliny i split-proinsulin [12]. Jak dotychczas
nie zidentyfikowano genów, które mogłyby być
odpowiedzialne za te zaburzenia.
W otyłości istotną rolę mogą odgrywać jeszcze
inne mechanizmy prowadzące do defektu wydzie-
lania insuliny. Należy do nich przede wszystkim
odkładanie się depozytów triglicerydów
w komórce B [13] i zwiększona ekspresja białka
UCP-2 (uncoupling protein-2), która koreluje
z osłabieniem czynności komórki B [14].
Reasumując należy stwierdzić, że mechanizm
powstania nietolerancji glukozy i ujawnienia się
cukrzycy w otyłości jest złożony i na obecnym etapie
wiedzy nie można wyodrębnić jednej, decydującej
i najistotniejszej przyczyny tych zaburzeń. Znaczenie
otyłości w powstawaniu zaburzeń tolerancji
glukozy jest jednak bardzo ważne, co potwierdzają
ostatnie wyniki prospektywnego badania otyłych
chorych poddanych operacji. Utrata wagi > 27 kg
wiązała się z 16-krotnym zmniejszeniem ryzyka
ujawnienia się cukrzycy w ciągu 2 lat [15]. Tak więc
mimo wielu znaków zapytania i niewyjaśnionych
mechanizmów niekorzystny wpływ otyłości na
tolerancję glukozy nie podlega dyskusji, a redukcja
ciężaru ciała pozostaje jednym z podstawowych
działań w niefarmakologicznym leczeniu cukrzycy.
Piśmiennictwo.
1. Wilding JPH. Obesity and nutritional factors in the
pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. In: Textbook of
diabetes (Pickup JC, Williams G, eds), Blackwell Publishing
2003: 21.1-21.16.
2. Vague J. The degree of masculine differentiation of obesities, a
factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis,
gout and uric calculous disease. AmJClinNutr 1956; 4: 20-34.
3. Lemieux S, Prudhomme D, Nadeau A et al. 7-year changes in
body-fat and visceral adipose-tissue in women: associations
with indexes of plasma glucose-insulin homeostasis. Diabetes
Care 1996; 19: 983-991.
4. Despres JP, Lemieux I, Prudhomme D. Treatment of obesity:
need to focus on high risk abdominally obese patients.
BrMedJ 2001; 322: 716-720.
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)
5. Colditz GA, Willett WC, Rotnitzky A, Manson JE. Weight
gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women.
AnnInternMed 1995; 122: 481-486.
6. Krassowski J. Postępy w leczeniu cukrzycy typu 2. Nowa
Klinika 2003; 10: 13119-13123.
7. Randle PJ, Garland PB, Hales CN, Newsholme CA. The
glucose fatty-acid cycle: its role in insulin sensitivity and the
metabolit disturbances of diabetes mellitus. Lancet 1963; I:
785-789.
8. Krssak M, Falk PK, Dresner A et al. Intramyocellular lipid
concentrations are correlated with insulin sensitivity in
humans: a 1H-NMR spectroscopy study. Diabetologia 1999;
42: 113-116.
9. Krrsak M, Roden M. The role of lipid accumulation in liver
and muscle for insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
in humans. RevEndocrineMetabDis 2004; 5: 127-134.
10. Wyer C, Foley JE, Bogardus C et al. Enlarged subcutaneous
abdominal adipocyte size, but not obesity itself, predicts type
II diabetes independent of insulin resistance. Diabetologia
2000; 43: 1498-1506.
Metformina i inne leki zmniejszające insulinooporność w zespole PCO
Sprawozdanie z 86-go Zjazdu Towarzystwa Endokrynologicznego „ENDO 2004”
Magdalena Krzyczkowska–Sendrakowska
Klinika Endokrynologii Ginekologicznej Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego
Zespół policystycznych jajników (PCO) to hetero-
genne schorzenie zdefiniowane zgodnie z wytycz-
nymi National Institute of Child Health and
Development (consensus conference - 1990) jako
zaburzenie lub brak owulacji z towarzyszącym
hiperandrogenizmem i/lub hiperandrogenemią.
Wiele dyskusji wzbudziło nie pomieszczenie
w definicji zespołu obrazu ultrasonograficznego
jajników. Wiadomo jednak, że u 25 % kobiet
stwierdza się obraz jajników policystycznych bez
żadnych innych cech zespołu PCO, a nie u wszyst-
kich kobiet z rozpoznanym zespołem PCO obraz
ultrasonograficzny spełnia kryteria jajników policy-
stycznych.
Najnowsza definicja zespołu PCO pochodzi z
konferencji ekspertów, która odbyła się w 2003 roku
w Amsterdamie przy udziale European Society for
Human Reproduction and Embryology (ESHRE)
oraz American Society for Reproductive Medicine
(ASRM) (1). Zgodnie z ustaleniami tej konferencji
zespół PCO można rozpoznać, gdy obecne są
przynajmniej dwie spośród trzech cech:
1. oligo-owulacja lub brak owulacji
2. kliniczne i/lub biochemiczne objawy
hiperandrogenizmu
3. policystyczne jajniki
Zespół policystycznych jajników jest najczęstszą
endokrynopatią kobiet, a jego występowanie
określa się jest na 6 – 7, a nawet 10% w różnych
populacjach (2, 4, 8).
11. Koch M, Rett K, Maerker E et al. The PPARgamma 2
aminoacid polymorphism Pro 12 Ala is prevalent in
offspring of type II diabetic patients and is associated with
increased insulin sensitivity in a subgroup of obese subjects.
Diabetologia 1999; 42: 758-762.
12. Gerich JE, Smith TS. β-cell defects and pancreatic
abnormalities in type 2 diabetes. In: Textbook of diabetes
(Pickup JC, Williams G, eds), Blackwell Publishing 2003:
23.1-23.11.
13. Shimabukuro M, Ohneda M, Lee Y, Unger RH. Role of nitric
oxide in obesity-induced beta cell disease. JClin Invest 1997;
100: 290-295.
14. Lameloise N, Muzzin P, Prentki M, Assimacopoulos-Jeannet
F. Uncoupling protein2: a possible link between fatty amid
excess and impaired glucose-induced insulin secretion?
Diabetes 2001; 50: 803-809.
15. Sjostrom CD, Lissner L, Wedel H, Sjostrom L. Reduction in
incidence of diabetes, hypertension and lipid disturbances
after intentional weight loss induced by bariatric surgery.
The SOS intervention study. Obes Res 1999; 7: 477-484.
Kliniczne objawy zespołu mogą być bardzo
zróżnicowane i manifestują się w różnie nasilo-
nymi zaburzeniami miesiączkowania oraz hirsuty-
zmem. Część kobiet (15 – 30%) regularnie miesiącz-
kuje pomimo zaburzeń owulacji, a u niektórych
stwierdza się pierwotny brak miesiączki. U Azjatek
prawie nigdy nie występuje hirsutyzm a w innych
grupach etnicznych androgenizacja objawia się
mocno nasilonym hirsutyzmem a nawet łysieniem.
Policystyczne jajniki ma 70 % kobiet z tym schorze-
niem. Ponad połowa kobiet z zespołem PCO jest
otyła.
W badaniach laboratoryjnych podwyższony
jest poziom wolnego testosteronu oraz testoste-
ronu całkowitego przy obniżonych stężeniach
SHBG. Czasami stwierdza się podwyższenie
stężenia DHEAS, rzadziej protaktyny. Stosunek
LH do FSH wynosi 3:1 lub więcej. U około 70
MATERIAŁY ZJAZDOWE
% tych kobiet występuje oporność insulinowa i
hiperinsulinemia. To właśnie hiperinsulinemia
wydaje się odgrywać dużą rolę w patogenezie
hiperandrogenizmu w tym zespole. Insulina
pobudza bowiem jajnikową syntezę androgenów
hamując jednocześnie syntezę białek SHBG w
wątrobie co wpływa na zwiększenie stężenia
wolnego testosteronu. Insulinooporność predys-
ponuje do cukrzycy typu 2, która w tej grupie
chorych rozpoznawana jest 5 – 10 razy częściej
niż wśród pozostałych kobiet, nadciśnienia,
dyslipidemii i chorób układu krążenia. W grupie
485
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii
kobiet z zespołem PCO wzrasta także ryzyko raka
endometrium.
Celowe zatem wydaje się zastosowanie
w leczeniu zespołu PCO leków zwiększających
wrażliwość na insulinę jak metformina czy tiazo-
lidinediony.
Stosowanie leków zwiększających insulinowraż-
liwość było podczas Zjazdu ENDO 2004 tematem
większości wystąpień dotyczących zespołu PCO.
Zaprezentowany przez N. Saltara w sesji „Meet-
the-Professor” schemat ukazujący miejsce działania
leków uwrażliwiających na insulinę przedstawia
rycina 1 (9).
Metformina jest doustnym lekiem przeciwcu-
krzycowym z grupy biguanidu. Mechanizm jej
działania to:
• zwiększenie insulinozależnego obwodowego
wychwytu glukozy
• obniżenie wątrobowej produkcji glukozy
• zwiększenie insulinowrażliwości w tkance
mięśniowej
• hamowanie procesu lipolizy w tkance
tłuszczowej
Metformina obniża w ten sposób stężenie glukozy
we krwi nie doprowadzając do hipoglikemii ani do
hiperinsulinemii.
Z obserwacji klinicznych wynika, że zasto-
sowanie metforminy u kobiet z zespołem PCO
znamiennie zwiększa częstość owulacji. Skoja-
rzone leczenie metforminą i cytrynianem klomifenu
jeszcze wyraźniej zwiększa częstość owulacji
i liczbę uzyskanych ciąż. Metformina okazała
się być skuteczna w leczeniu hirsutyzmu a także
w redukcji masy ciała.
Praca Fleminga udowodniła podwójnej ślepej
próbie, że zastosowanie metforminy u kobiet
z zaburzeniami cyklu o typie oligomenorrhea
/HNL]ZL
NV]DMFH
insulinowrD*OLZRü
ZWUREDMDMQLN
MATERIAŁY ZJAZDOWE
spadek SHBG
Z]URVWDNW\ZQRFLDQGURJHQQHM
Ryc.1. Konsekwencje insulinooporności u kobiet z PCO
i miejsce działania leków zwiększających insulinowrażliwość
486
lub amenorrhoea i rozpoznanym zespołem PCO
znamiennie zwiększa po 16 tygodniach leczenia
częstość owulacji. U 30 % kobiet uzyskano
regularne cykle z prawidłowymi stężeniami estra-
diolu i progesteronu (5). Większość obserwacji
podaje dwukrotny wzrost częstości owulacji
u kobiet z PCO leczonych metforminą. Leczenie
skojarzone metforminą i cytrynianem klomifenu
zwiększa częstość owulacji do 76%, podczas gdy
sam cytrynian klomifenu daje ich tylko 42% (6).
Co więcej kontynuacja leczenia metforminą w I
trymestrze ciąży spowodowała w tej grupie chorych
zmniejszenie częstości poronień, jednak badania
u ciężarnych są bardzo ograniczone i obserwacja ta
nie powinna być traktowana jako rekomendacja do
stosowania metforminy w ciąży.
Skuteczność metforminy w leczeniu hirsutyzmu
jest gorzej udokumentowana. Metformina nie
obniża stężenia androgenów, jednak zwiększając
syntezę białek wiążących: SHBG w wątrobie ma
wpływ na obniżenie poziomu wolnej fakcji testo-
steronu. Harborne wykazał jej większą skutecz-
ność porównując efekt z uzyskanym przy stoso-
waniu preparatu antykoncepcyjnego Dianette po 12
miesiącach leczenia.
U leczonych metforminą zaobserwowano
niewielką redukcję masy ciała z równocze-
snym obniżeniem stężenia leptyny i wzrostem
stężenia HDL. Morin-Papunen wykazał w czasie
terapii metforminą znamienne obniżenie stężenia
białka C-reaktywnego będącego markerem stanu
zapalnego, którego poziom w zespole PCO, innych
schorzeniach schorzeniach z insulinoopornością
i w otyłości jest podwyższony i wiązany ze zwięk-
szonym, ryzykiem schorzeń układu krążenia (7).
Zastosowanie metforminy mogą ograni-
czać wywoływane przez nią efekty uboczne jak
,QVXOLQRRSRUQRü
2W\áRü
hiperinsulinemia
nadnercza nietolerancja glukozy
dyslipidemia
zaburzenia naczyniowe
QLHSáRGQRü cukrzyca
zaburzenia cyklu FKRURE\XNáDGXNU*HQLD
hirsutyzm
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)

nudności, wymioty lub biegunka a także możliwość 6. McCarthy E., Walker S., McLachlan K. et al. Metformin
pojawienia się kwasicy mleczanowej szczególnie in Obstetric and Gynecologic Practice: A Review. Obstet
Gynecol Surv.,2004, 59, 118-127.
u chorych chorych niewydolnością nerek. 7. Morin-Papunen L., Rautio. K., A. et al. Metformin Reduces
Znacznie mniej znane są efekty leczenia zespołu Serum C-Reactive Protein Levels in Women with Polycystic
PCO tiazolidinedionami: troglitazon, pioglitazon Ovary Syndrome. . J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 88, 4649-
i rosiglitazon. Tiazolidinediony działają poprzez 4661
8. San Millan J.L., Corton M.,Villuendas G. et al. Association
zwiększenie wychwytu glukozy w tkance tłusz- of the Polycystic Ovary Syndrome with Genomic Variants
czowej i mięśniach. Poprawiają one wrażliwość Related to Insulin Resistance, Type 2 Diabetes Mellitus and
na insulinę i obniżają jej stężenie. Mechanizm ich Obesity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004,89, 2640-2646
działania polega na łączeniu się leku z receptorem 9. Sattar N. Metformin and Insulin Sensitizers for PCOS. Meet-
the-Professor. ENDO 2004, 221-225
PPAR γ i indukowaniu transkrypcji i aktywacji
genów kodujących działanie insuliny.
Obserwacje skuteczności tiazolidinedionów
w leczeniu PCO dotyczą niestety jedynie troglita-
zonu, który w przeciwieństwie do innych prepa-
ratów tej grupy jest lekiem hepatotoksycznym.
Wykazano jego wpływ na zwiększenie częstości
owulacji do 60% oraz na obniżenie stężenia
wolnego testosteronu. Lek ten może być terato-
genny, zatem musi być natychmiast po zaistnieniu
ciąży odstawiony (3).
Zespół PCO był traktowany jako zaburzenie
mogące powodować niepłodność oraz trądzik
i hirsutyzm. Okazało się, że oporność insuli-
nowa grająca zasadniczą rolę w tym systemowym
schorzeniu metabolicznym znacznie zwiększa
ryzyko cukrzycy i chorób układu krążenia.
Leczenie zatem zespołu PCO nie powinno ograni-
czać się jedynie do uzyskania doraźnych, krótko-
trwałych efektów w zakresie płodności czy
defektów kosmetycznych a musi stanowić profi-
laktykę odległych skutków występujących tu
powikłań metabolicznych.
Leki zwiększające wrażliwość na insulinę
spełniają te założenia. W USA są to leki pierw-
szego rzutu stosowane nawet u bardzo młodych
dziewcząt u których hiperinsulinemia wyprzedza
pojawienie się innych objawów schorzenia.
Rozumienie istoty zespołu PCO powinno
pociągnąć za sobą zmianę podejścia do leczenia
tego tak częstego schorzenia.

Piśmiennictwo
1. Azzis R. Polycystic Ovary Syndrome. Meet-the-Professor.
ENDO 2004 ,295 – 301
2. Azzis R., Woods K.S., Reyna R. et al. The Prevalence and
Features of the Ppolycystic Ovary Syndrome in an Unselected
MATERIAŁY ZJAZDOWE

Population. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004,89, 2745-2749

3. Baillargeon J.P., Iuorno M., Nestler J. Insulin Sensitizers for
Polycystic Ovary Syndrome. Clin. Obstet. Gynecol. 2003, 46,
325-340
4. Carmina E., Lobo R. Polycystic Ovary Syndrome (PCOS):
Arguably the Most Common Endocrinopathy Is Associated
with Significant Morbidity in Women. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 1999, 84, 1897-1899
5. Fleming R., Hopkinson Z., Wallace M. et al. Ovarian Function
and Metabolic Factors in Women with Oligomenorrhoea
Treated with Metformin in a Randomized Double Blind
Placebo-Controlled Trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87,
569-574

487
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii

Pituitary Tumor Pathogenesis

Anna Gruszka
Department of Experimental Endocrinology and Hormone Diagnostics, Institute of Endocrinology, Medical University of Lodz

Abstract
The current knowledge of pituitary tumor pathogenesis Key words: pituitary tumors, pathogenesis, molecular
was presented in a synthetical way in this paper with a background
special attention paid to the role of PTTG (pituitary tumor
transforming gene). The article is based on Professor
Shlomo Melmed lecture delivered during the 86th Annual
Meeting of the Endocrine Society ENDO 2004 in New
Orleans (USA).

Patogeneza guzów przysadki

Anna Gruszka
Zakład Endokrynologii Doświadczalnej i Diagnostyki Hormonalnej, Instytut Endokrynologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Streszczenie
W pracy przedstawiono w sposób syntetyczny aktualne
poglądy dotyczące patogenezy guzów przysadki, ze

Dr n. med. Anna Gruszka
Zakład Endokrynologii Doświadczalnej i Diagnostyki
szczególnym uwzględnieniem najnowszych doniesień Hormonalnej
Instytut Endokrynologii
na temat roli PTTG (pituitary tumor transforming gene).
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Artykuł powstał w oparciu o wykład Prof. Shlomo ul. Sterlinga 3, 91-425 Łódź
Melmeda wygłoszony podczas 86 Dorocznego Zjazdu e-mail: gruszka.a@op.pl
Towarzystwa Endokrynologicznego „ENDO 2004” w
Nowym Orleanie (USA).

Słowa kluczowe: guzy przysadki, patogeneza, podłoże

molekularne

Wstęp towarzyszyć mogą objawy spowodowane ponad-

Guzy przysadki stanowią około 10% guzów
wewnątrzczaszkowych. Są to najczęściej gruczo-
laki wywodzące się z komórek przedniego płata
przysadki. Guzy hormonalnie czynne charakte-
ryzują się nadmiernym wydzielaniem odpowied-
nich hormonów przysadkowych: prolaktyny (PRL),
hormonu wzrostu (GH), kortykotropiny (ACTH),
gonadotropin (FSH, LH) bądź, wyjątkowo rzadko,
tyreotropiny (TSH). Około 30% guzów przysadki
MATERIAŁY ZJAZDOWE
siodłową ekspansją guza (ubytki w polu widzenia
wskutek ucisku na skrzyżowanie nerwów wzroko-
wych, bóle głowy) i niedoczynność przysadki.
Etiopatogeneza guzów przysadki
Pomimo znacznych postępów w diagnostyce i lecze-
niu guzów przysadki, nasza wiedza o ich patoge-
nezie jest wciąż ograniczona. Rozwój nowotworu jest
procesem wieloetapowym, obejmującym inicjację,

stanowią guzy klinicznie nieczynne hormonalnie,
jednakże z pooperacyjnych badań immunohisto-
chemicznych wynika, że jedynie około ¼ z nich
(a zatem kilka % wszystkich gruczolaków
przysadki) to tzw. null cell adenomas, czyli guzy
rzeczywiście nieczynne hormonalnie.
Ze względu na rozmiary guzy przysadki
podzielić można na mikrogruczolaki (średnica
poniżej 10 mm) i makrogruczolaki (średnica
powyżej 10 mm). W przypadku tych ostatnich
objawom wynikającymi ze wzmożonego wydzie-
lania odpowiednich hormonów przysadkowych,
promocję i progresję. Zaproponowano dwie hipotezy
wyjaśniające etiopatogenezę guzów przysadki.
Pierwsza z nich kładzie nacisk na udział czynników
wewnątrzprzysadkowych, natomiast druga zakłada
dominującą rolę neurohormonów podwzgórzowych
i czynników wzrostowych [1, 2].
I. Czynniki wewnątrzprzysadkowe
Wiadomo, że większość guzów przysadki wywodzi
się z pojedynczej zmutowanej komórki [3-5],
jednakże mutacje typowe dla innych nowotworów
są rzadko stwierdzane w guzach przysadki.

488
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)
Mutacje inaktywujące geny supresorowe
Mutacje genu supresorowego p53 są najczęściej
spotykanymi zmianami genetycznymi w ludzkich
nowotworach, jednak w guzach przysadki
spotykane są niezwykle rzadko [6].
U pacjentów z zespołem mnogiej gruczolakowa-
tości wewnątrzwydzielniczej typu 1 (MEN I), który
charakteryzuje się równoczesnym występowaniem
gruczolaków przysadki, przytarczyc i hormo-
nalnie czynnych guzów trzustki, stwierdzono
występowanie mutacji dotyczącej chromosomu
11q13, gdzie zlokalizowany jest gen supresorowy
MEN1. W sporadycznych gruczolakach przysadki
mutacje w obrębie genu MEN1 stwierdzono jednak
tylko w mniej niż 2% [7]. Jednocześnie w około
20% sporadycznych guzów przysadki (zwłaszcza
inwazyjnych) obserwowano zmiany o charakterze
utraty heterozygotyczności materiału genetycznego
(LOH - lost of heterozygosity) chromosomu 11q13.
Możliwe zatem, że w sąsiedztwie genu MEN1
zlokalizowany jest inny gen supresorowy mający
znaczenie w patogenezie guzów przysadki.
Badania prowadzone na transgenicznych
myszach pozbawionych genu retinoblastoma
(Rb) wykazały, że u zwierząt tych rozwijają się
znacznych rozmiarów guzy przysadki wywodzące
się z syntetyzujących ACTH komórek płata pośred-
niego [8]. W inwazyjnych ludzkich gruczolakach
i rakach przysadki oraz przerzutach tych ostatnich
opisywano LOH chromosomu 13 w pobliżu genu
Rb (13q14), nie stwierdzono jednak mutacji tego
genu w ludzkich guzach przysadki [9]. Sugero-
wana jest obecność innego genu supresorowego
położonego w pobliżu genu Rb na chromosomie 13
o potencjalnym znaczeniu w rozwoju inwazyjnych
gruczolaków i raków przysadki u ludzi.
Istnieją także dowody na rolę defektów
dotyczących genów supresorowych p27, p18 i p16
w powstawaniu guzów przysadki u myszy [10-12].
Pierwszym genem supresorowym, którego utratę
wykazano w około 90% zbadanych ludzkich gruczo-
laków przysadki, a obecnym w prawidłowych
komórkach przysadki jest GADD45gamma [13].
Mutacje aktywujące protoonkogeny
Najczęściej spotykane są mutacje punktowe gsp
występujące w zespole McCune-Albrighta (triada
objawów: przedwczesne dojrzewanie płciowe,
dysplazja włóknista kości, przebarwienia skórne
i inne nieprawidłowości, między innymi hiperplazja,
rzadziej gruczolak przysadki) oraz w 30-40% spora-
dycznych gruczolaków somatotropowych. Mutacje
te zidentyfikowano również w kilku procentach
badanych guzów kortykotropowych i nieczynnych
hormonalnie [14, 15]. Mutacje gsp dotyczą genu dla
podjednostki alfa białka Gs. Jak wiadomo, białka G
biorą udział w przekazywaniu sygnału z receptora
błonowego na struktury wewnątrzkomórkowe i są
heterotrimerami zbudowanymi z podjednostek alfa,
beta oraz gamma. Podjednostka alfa ma zdolność
wiązania nukleotydów guanylowych. Wynikiem
mutacji genu dla podjednostki alfa jest stałe, nieza-
leżne od GHRH, pobudzanie aktywności cyklazy
adenylowej, wzmożone wydzielanie GH i prolife-
racja komórek somatotropowych. Nie stwierdzono
dotąd korelacji pomiędzy obecnością mutacji gsp
a rozmiarami guza, wiekiem i płcią pacjenta ani
stężeniami GH i IGF-1 w surowicy krwi [16].
Gruczolaki somatotropowe z obecnością mutacji
gsp wykazują natomiast szczególną wrażliwość na
hamujące działanie analogów somatostatyny.
Mutacje protoonkogenu ras ograniczone są
w zasadzie do niezwykle rzadkich przypadków
raka przysadki [17].
Duże zainteresowanie natomiast wzbudza
w ostatnim czasie PTTG (pituitary tumor trans-
forming gene). Gen ten po raz pierwszy wyizo-
lowano w 1997 roku z komórek szczurzego guza
przysadki GH4 [18]. Dwa lata później scharakte-
ryzowano ludzki PTTG [19], który zlokalizowany
jest na chromosomie 5q33. PTTG wykazuje silne
właściwości transformujące zarówno in vitro, jak
i in vivo [20]. W prawidłowych tkankach ekspresję
PTTG u ludzi stwierdzono w grasicy, jądrach,
jelicie cienkim i grubym, wątrobie płodu oraz
(bardzo słabą) w mózgu i łożysku. Bardzo silną
ekspresję PTTG wykazują natomiast komórki wielu
nowotworów, między innymi raka tarczycy, piersi,
płuca, jelita grubego, jajnika, a także wszystkie typy
guzów przysadki [21]. W hormonalnie czynnych
guzach przysadki stopień ekspresji PTTG koreluje
ze stopniem inwazyjności guza. Zależność taką
wykazano również w przypadku nowotworów
tarczycy [22] i jelita grubego [23]. Dyskutowane
są różne mechanizmy działania PTTG w procesie
powstawania guzów przysadki [24]:
1. PTTG bierze udział w procesie angiogenezy [25].
Wykazano, że regulacji ekspresji PTTG w przysadce
uczestniczą estrogeny [26]. Wzmożona ekspresja
PTTG prowadzi do zwiększenia ekspresji i wydzie-
lania zasadowego czynnika wzrostu fibroblastów
b-FGF (basic fibroblast growth factor) [27] o silnych
właściwościach mitogennych i angiogennych [28].
Co więcej, pomiędzy PTTG a bFGF istnieje pętla
dodatniego sprzężenia zwrotnego, a zatem również
bFGF nasila ekspresję mRNA dla PTTG. Korelacja
MATERIAŁY ZJAZDOWE
pomiędzy stężeniem estrogenów a ekspresją PTTG,
bFGF a także naczyniowo-śródbłonkowego czynnika
wzrostu VEGF (vascular endothelial growth factor)
dotyczy przede wszystkim komórek laktotropowych
[26]. Wykazano także, że mutacje w C-końcowym,
bogatym w prolinę obszarze PTTG, prowadzą do
zniesienia transformujących właściwości PTTG
i hamowania ekspresji genu dla PRL [19, 29].
2. Wzmożona ekspresja PTTG prowadzi do
aneuploidii.
Ekspresja PTTG zmienia się nie tylko pod wpływem
zmian w stężeniu estrogenów, ale także w ciągu
489
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii
cyklu komórkowego, co wiąże się z udziałem PTTG
w procesie rozdziału siostrzanych chromatyd do
komórek potomnych w trakcie podziału mitotycz-
nego. Wykazano, że nadekspresja PTTG prowadzi
do wydłużenia profazy i metafazy, nieprawidło-
wości podczas separacji siostrzanych chromatyd
i w efekcie do aneuploidii [30], co predysponuje
komórki do transformacji.
U myszy pozbawionych genu PTTG (PTTG-null)
obserwuje się szereg nieprawidłowości, między
innymi hipoplazję przysadki, jąder i śledziony
oraz cukrzycę wynikającą z niedorozwoju wysp
trzustkowych beta [31]. Inaktywacja PTTG hamuje
powstawanie guzów przysadki u myszy pozbawio-
nych genu retinoblastoma (Rb +/-).
3. PTTG bierze udział w aktywacji onkogenu
c-myc [32].
II. Czynniki hormonalne i wzrostowe
Hormony podwzgórzowe
W warunkach fizjologicznych część gruczołowa
przysadki pozostaje pod silnym wpływem neuro-
hormonów podwzgórzowych. Stymulatorami
proliferacji i czynności wydzielniczej komórek
przedniego płata przysadki są: somatoliberyna
(GHRH) dla somatotropów, tyreoliberyna (TRH)
dla tyreotropów i laktotropów, kortykotropina
(CRH) dla kortykotropów oraz gonadoliberyna
(Gn-RH) dla komórek gonadotropowych. Neuro-
peptyd podwzgórzowy somatostatyna (SST) pełni
natomiast rolę czynnika hamującego proliferację
i czynność wydzielniczą przedniego płata
przysadki, najlepiej poznaną w komórkach somato-
tropowych. Kluczową rolę w hamowaniu syntezy
i uwalniania PRL oraz proliferacji komórek lakto-
tropowych pełni dopamina za pośrednictwem
receptorów dopaminowych typu D2 (DRD2).
Istnieje szereg dowodów popierających udział
podwzgórza w powstawaniu guzów przysadki.
U transgenicznych myszy z nadekspresją GHRH
lub CRH dochodzi do hiperplazji a następnie do
powstania gruczolaków przysadki [33]. Hiperplazję
komórek laktotropowych i rozwój guzów typu
prolactinoma obserwowano u transgenicznych myszy
pozbawionych genu dla receptora DRD2 (Drd2-/-
), a zatem nie reagujących na hamujące działanie
dopaminy [34]. Wiadomo, że zarówno w niezmie-
MATERIAŁY ZJAZDOWE
nionej przysadce, jak i w gruczolakach, ma miejsce
lokalna synteza GHRH, GnRH i TRH. Dotychczas nie
wykazano jednak mutacji w obrębie genów dla recep-
torów GHRH, GnRH, TRH ani receptorów dopami-
nowych typu D2 czy somatostatynowych [35-37].
Inne hormony
Wykazano, że prolaktyna na drodze autokrynnej
wywiera wpływ na proliferację komórek laktotro-
powych, a u myszy z niedoborem genu dla PRL
rozwijają się guzy wywodzące się z komórek lakto-
tropowych [38].
490
Dobrze udokumentowany jest udział estrogenów
w patogenezie guzów typu prolactinoma u szczurów
[39]. Estrogeny nasilają ekspresję PTTG, bFGF i jego
receptorów oraz ekspresję TGF-alfa i -beta. Obecność
receptorów estrogenowych wykazano także we
wszystkich typach ludzkich gruczolaków przysadki
[40], przy czym najsilniejszą ekspresję stwierdzono
w guzach prolaktynowych.
Czynniki wzrostowe i inne związki peptydowe
Czynniki wzrostowe są polipeptydami regulującymi
proliferację i różnicowanie komórek. W komórkach
przysadki wykazano obecność wielu czynników
wzrostowych, takich jak czynnik wzrostu fibrobla-
stów FGF (fibroblast growth factor), naskórkowy
czynnik wzrostu EGF (epidermal growth factor),
transformujący czynnik wzrostu TGF-alfa i TGF-
beta (transforming growth factor), czynnik wzrostu
nerwów NGF (nerve growth factor) oraz insulino-
podobny czynnik wzrostu IGF-I i IGF-II (insulin-
like growth factor) [41].
Zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów bFGF
(basic fibroblast growth factor) posiada silne właści-
wości angiogenne i mitogenne. W trakcie rozwoju
guzów prolaktynowych przysadki u estrogeni-
zowanych szczurów obserwowano nasilającą się
ekspresję bFGF i PTTG [26]. Około 30% ludzkich
guzów prolaktynowych wykazuje silną immuno-
reaktywność dla FGF-4 [42], która koreluje ze
stopniem inwazyjności guza.
Silnym czynnikiem mitogennym dla komórek
laktotropowych jest TGF-alfa [43], natomiast TGF-
beta wywiera działanie przeciwne.
Podkreślane jest też znaczenie angiotensyn
– rodziny peptydów wywodzących się z angio-
tensynogenu, w kontroli proliferacji i czynności
wydzielniczej komórek laktotropowych [44].
Podsumowanie
Należy podkreślić, że pełne zrozumienie mecha-
nizmów powstawania guzów przysadki wymaga
podejścia integrującego obydwie przedstawione
wyżej teorie. Monoklonalny charakter guzów
przysadki wskazuje, że inicjacja procesu nowotwo-
rzenia związana jest z wystąpieniem mutacji.
Kolejne etapy rozwoju guzów przysadki zależą
od czynników hormonalnych, wzrostowych i ich
receptorów. Mutacje w klasycznych onkogenach
i genach supresorowych stwierdzono tylko w
niewielkim procencie guzów przysadki. Duże
nadzieje wiązane są z odkrytym niedawno genem
PTTG, wykazującym wysoką ekspresję we wszyst-
kich typach guzów przysadki.
Dynamiczny rozwój technik biologii moleku-
larnej stwarza szansę pełniejszego poznania mecha-
nizmów leżących u podstaw powstawania guzów
przysadki, które mogłoby w przyszłości doprowa-
dzić do opracowania bardziej efektywnych strategii
diagnostycznych i terapeutycznych.
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)
Piśmiennictwo
1. Asa SL, Ezzat S. The cytogenesis and pathogenesis of
pituitary adenomas. Endocr Rev 1998; 19: 798-827.
2. Melmed S. Mechanisms for pituitary tumorigenesis: the
plastic pituitary. J Clin Invest 2003; 112: 1603-1618.
3. Herman V, Fagin J, Gonsky R et al. Clonal origin of pituitary
adenomas. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: 1427–1433.
4. Alexander JM, Biller BM, Bikkal H et al. Clinically
nonfunctioning pituitary tumors are monoclonal in origin. J
Clin Invest 1990; 86: 336–340.
5. Schulte HM, Oldfield EH, Allolio B et al. Clonal composition
of pituitary adenomas in patients with Cushing’s disease:
determination by X-chromosome inactivation analysis. J Clin
Endocrinol Metab 1991; 73: 1302–1308.
6. Levy A, Hall L, Yeundall WA, Lightman SL. p53 gene
mutations in pituitary adenomas: rare events. Clin
Endocrinol (Oxf) 1994; 41: 809–814.
7. Prezant TR, Levine J, Melmed S. Molecular characterization
of the Men1 tumor suppressor gene in sporadic pituitary
tumors. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 1388-1391.
8. Jacks T, Fazeli A, Schmitt EM et al. Effects of an Rb mutation
in the mouse. Nature 1992; 359: 295-300.
9. Woloschak M, Roberts JL, Post KD. Loss of heterozygosity at
the retinoblastoma locus in human pituitary tumors. Cancer
1994; 74: 693-696.
10. Franklin DS, Godfrey VL, Lee H et al. CDK inhibitors p18INK4c
and p27Kip1 mediate two separate pathways to collaboratively
suppress pituitary tumorigenesis. Genes Dev 1998; 12: 2899-
2911.
11. Lidhar K, Korbonits M, Jordan S et al. Low expression of
the cell cycle inhibitor p27Kip1 in normal corticotroph cells,
corticotroph tumors, and malignant pituitary tumors. J Clin
Endocrinol Metab 1999; 84: 3823-3830.
12. Frost SJ, Simpson DJ, Clayton RN, Farrell WE. Transfection
of an inducible p16/CDKN2A construct mediates reversible
growth inhibition and G1 arrest in the AtT20 pituitary tumor
cell line. Mol. Endocrinol 1999; 13: 1801-1810.
13. Zhang X, Sun H, Danila DC et al. Loss of expression of
GADD45gamma, a growth inhibitory gene, in human
pituitary adenomas: implications for tumorigenesis. J Clin
Endocrinol Metab 2002; 87: 1262-1267.
14. Williamson EA, Ince PG, Harrison D et al. G protein mutations
in human pituitary adrenocorticotrophic hormone-secreting
adenomas. Eur J Clin Invest 1995; 25: 128–131.
15. Tordjman K, Stern N, Ouaknine G et al. Activating mutations
of the Gs alpha-gene in nonfunctioning pituitary tumors. J
Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 765–769.
16. Spada A, Vallar L, Faglia G. G protein oncogenes in pituitary
tumors. Trends Endocrinol Metab 1992; 3: 355–360.
17. Pei L, Melmed S, Scheithauer B et al. H-ras mutations in
human pituitary carcinoma metastases. J Clin Endocrinol
Metab 1994; 78: 842-846.
18. Pei L, Melmed S. Isolation and characterization of a pituitary
tumor-specific transforming gene. Mol Endocrinol 1997; 11:
433-441.
19. Zhang X, Horwitz GA, Prezant TR et al. Structure, expression,
and function of human pituitary tumor-transforming gene
(PTTG). Mol Endocrinol 1999; 13:156-166.
20. Wang Z, Melmed S. Pituitary tumor transforming gene
(PTTG) transforming and transactivation activity. J Biol
Chem 2000; 17; 275: 7459-7461.
21. Zhang X Horwitz GA, Heaney AP et al. Pituitary tumor
transforming gene (PTTG) expression in pituitary adenomas.
J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 761-767.
22. Boelaert K, McCabe CJ, Tannahill LA et al. Pituitary tumor
transforming gene and fibroblast growth factor-2 expression:
potential prognostic indicators in differentiated thyroid
cancer. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88: 2341-2347.
23. Heaney AP, Singson R, McCabe CJ et al. Expression of
pituitary tumor transforming gene in colorectal tumours.
Lancet 2000, 355: 716-719.
24. Yu R, Melmed S. Pituitary tumor-transforming gene: an
update. Front Horm Res 2004; 32: 175-185.
25. Ishikawa H, Heaney AP, Yu R et al. Human pituitary tumor-
transforming gene induces angiogenesis. J Clin Endocrinol
Metab 2001; 86: 867-874.
26. Heaney AP, Horwitz GA, Wang Z et al. Early involvement
of estrogen-induced pituitary tumor transforming gene
and fibroblast growth factor expression in prolactinoma
pathogenesis. Nat Med. 1999; 5: 1317-1321.
27. McCabe CJ, Khaira JS, Boelaert K et al Expression of pituitary
tumour transforming gene (PTTG) and fibroblast growth
factor-2 (FGF-2) in human pituitary adenomas: relationships
to clinical tumour behaviour. Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 58:
141-150.
28. McCabe CJ, Boelaert K, Tannahill LA et al.2002. Vascular
endothelial growth factor, its receptor KDR/Flk-1, and
pituitary tumor transforming gene in pituitary tumors. J Clin
Endocrinol Metab 2002; 87: 4238-4244.
29. Horwitz GA, Miklovsky I, Heaney AP et al. Human pituitary
tumor-transforming gene (PTTG1) motif suppresses prolactin
expression. Mol Endocrinol 2003; 17: 600-609.
30. Yu R, Lu W, Melmed S. Overexpressed pituitary tumor
transforming gene (PTTG) causes aneuploidy in live human
cells. Endocrinology 2003; 144: 4991-4998.
31. Wang Z, Moro E, Kovacs K et al. Pituitary tumor transforming
gene-null male mice exhibit impaired pancreatic beta cell
proliferation and diabetes. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:
3428-3432.
32. Pei L. Identification of c-myc as a down-stream target for
pituitary tumor transforming gene. J Biol Chem 2001; 276:
8484-8491.
33. Asa SL, Kovacs K, Stefaneanu L et al. Pituitary adenomas
in mice transgenic for growth hormone-releasing hormone.
Endocrinology 1992; 131: 2083-2089.
34. Schuff KG, Hentges ST, Kelly MA et al. Lack of prolactin
receptor signaling in mice results in lactotroph proliferation
and prolactinomas by dopamine-dependent and -
independent mechanisms. J Clin Invest 2002; 110: 973-981.
35. Chanson P, De Roux N, Young J et al. Absence of activating
mutations in the GnRH receptor gene in human pituitary
gonadotroph adenomas. Eur J Endocrinol 1998; 139: 157-160.
36. Faccenda E, Melmed S, Bevan JS, Eidne KA. Structure of the
thyrotrophin-releasing hormone receptor in human pituitary
adenomas. Clin Endocrinol (Oxf) 1996; 44: 341-347.
37. Lee EJ, Kotlar TJ, Ciric I et al. Absence of constitutively
activating mutations in the GHRH receptor in GH-producing
pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3989-
3995.
38. Cruz-Soto ME,Scheiber MD, Gregerson KA et al.
Pituitary tumorigenesis in prolactin gene-disrupted mice.
Endocrinology 2002; 143: 4429-4436.
39. Heaney AP, Fernando M, Melmed S. Functional role of
estrogen in pituitary tumor pathogenesis. J Clin Invest 2002;
109: 277-283.
40. Shupnik, MA, Pitt LK, Soh AY et al. Selective expression of
estrogen receptor alpha and beta isoforms in human pituitary
tumors. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3965-3972.
41. Spada A. Growth factors and human pituitary adenomas.
Eur J Endocrinol 1998; 138: 255-257.
42. Shimon I, Hinton DR, Weiss MH, Melmed S. Prolactinomas
express human heparin-binding secretory transforming gene
MATERIAŁY ZJAZDOWE
(hst) protein product: marker of tumour invasiveness. Clin
Endocrinol (Oxf) 1998; 48: 23-29.
43. McAndrew J, Paterson AJ, Asa SL et al. Targeting of
transforming growth factor-alpha expression to pituitary
lactotrophs in transgenic mice results in selective lactotroph
proliferation and adenomas. Endocrinology 1995; 136: 4479-
4488.
44. Pawlikowski M. Endocrine/paracrine control of pituitary cell
proliferation and its involvement in pituitary tumorigenesis.
Pituitary 1999; 1: 251-256.
491
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii
Neuroendocrine tumors
Beata Kos-Kudła
Division of Endocrinology. Dept. of Pathophysiology and Endocrinology Silesian Medical University, Katowice
Abstract
Neuroendocrine tumors (NETs) are rare neoplasms.
NETs are characterized by their capacity to synthesize,
store and release hormonal products and biogenic
amines. Approximately 70% of all cases manifest in the
gastroenteropancreatic (GEP) system. Because of the low
incidence of NETs, limited data about the clinical outcome
and prognostic variables are available. Assessment
of specific or nonspecific tumor markers offers high
sensitivity in establishing the diagnosis and can also
have prognostic significance. Imaging modalities include
endoscopic ultrasonography, computed tomography
and magnetic resonance imaging, and particularly,
scintigraphy with somatostatin analogs. The treatment
Guzy neuroendokrynne
Beata Kos-Kudła
Klinika Endokrynologii. Katedra Patofizjologii i Endokrynologii w Zabrzu Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach
Streszczenie
Guzy neuroendokrynne (NET) są rzadkimi
nowotworami. Guzy te charakteryzują się zdolnością do
syntezy, magazynowania i uwalniania hormonów i amin
biogennych. Około 70% tych nowotworów stanowią guzy
żołądkowo-jelitowo-trzustkowe (GEP). Ze względu na
rzadkie występowanie istnieją ograniczone dane kliniczne
i prognostyczne w tych guzach. Oznaczanie specyficznych
i niespecyficznych markerów guzów GEP charakteryzuje
się wysoką czułością w ustaleniu właściwej diagnozy, ma
również istotne znaczenie w prognozowaniu przebiegu
choroby. W diagnostyce obrazowej stosowane są
endoskopowa ultrasonografia, tomografia komputerowa,
rezonans magnetyczny a zwłaszcza scyntygrafia
z użyciem analogów somatostatyny. Leczenie
guzów GEP wymaga wielokierunkowego podejścia.
Radykalne leczenie chirurgiczne rzadko jest możliwe.
Leczeniem z wyboru chorych z charakterystycznymi
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Guzy neuroendokrynne (NET) są heterogenną
grupą nowotworów pochodzących z:
- gruczołów endokrynnych (przysadka,
przytarczyce, nadnercza),
- grup komórek endokrynnych wewnątrz tkanek
gruczołowych (tarczyca i trzustka)
- rozproszonych komórek endokrynnych przewodu
pokarmowego i układu oddechowego [1].
Praktycznie jednak guzy te można znaleźć
w całym organizmie. Wcześnie opisywane pocho-
dzenie NET, jako guzów wywodzących się
z komórek układu APUD (amine precursor uptake
492
of GEP tumors requires a multimodal approach. Radical
tumor surgery may be curative but is rarely possible.
Somatostatin analogues have been the treatment of choice
in symptomatic patients with GEP tumors. In poorly
differentiated tumors or in selected cases of advanced or
rapidly growing disease, interferon alpha, chemotherapy
and/or radio-metabolic treatment with radiolabelled
somatostatin analogues can be performed.
Key words: neuroendocrine tumor, gastroenteropancreatic
tumors, diagnosis, somatostatin-analogues, chemotherapy,
interferon-alpha, radionuclide therapy
zespołami objawów klinicznych guzów GEP są analogi
somatostatyny. W niskozróżnicowanych guzach lub
w przypadkach zaawansowanej lub szybko postępującej
choroby można stosować interferon alfa, chemioterapię
i/lub leczenie radio-metaboliczne oparte na znakowanych
radioznacznikami analogach somatostatyny.
Słowa kluczowe: guzy neuroendokrynne, guzy żołądkowo-
jelitowo-trzustkowe, diagnostyka, analogi somatostatyny,
chemioterapia, interferon-alfa, terapia radioizotopowa

Dr hab.n.med. Beata Kos-Kudła
Klinika Endokrynologii. Katedra Patofizjologii
i Endokrynologii Śląskiej Akademii Medycznej
41-800 Zabrze, pl. Traugutta 2
tel/fax +48 32 2786136; +48 32 3704402
e-mail: beatakos@ka.onet.pl
and decarboxylation) przypisywało tej różno-
rodnej grupie taki sam biologiczny fenotyp, co
nie odzwierciedlało biologicznej i behawioralnej
heterogenności tych nowotworów [2]. Guzy NET
mogą być hormonalnie czynne i nieczynne. Guzy
czynne wytwarzają hormony i/lub aminy biogenne,
od których zależy występowanie charakterystycz-
nych objawów klinicznych [3]. Mogą one wystę-
pować w przebiegu zespołów MEN-I i MEN-II [4].
Są one w większości złośliwe, jednak stopień ich
złośliwości jest bardzo zróżnicowany w zależności
od rodzaju guza (tabela I).
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)
Tabela I. Cechy Rodzaj guza Częstość
charakterystyczne guzów występowania [%]
neuroendokrynnych GEP Rakowiak 40
Insulinoma 20
Zmodyfikowano wg. Panzuto
et. al. [16] Gastrinoma 10
Update in euroendocrinology.
2004, 547-61.
VIPoma 1 Ciężka wodnista biegunka,
Glukagonoma 2 Nekrolityczny rumień wędrujący,
Somatostatinoma 1
Guzy nieczynne ≈30
Przedmiotem tego przeglądu będą guzy
neuroendokrynne przewodu pokarmowego: guzy
żołądkowo-jelitowo-trzustkowe (GEP). Są one
rzadką patologią. Zapadalność na te nowotwory
wynosi 13 przypadków na 1 000 000 mieszkańców
na rok i stanowi 70% wszystkich guzów NET oraz
2% wszystkich nowotworów przewodu pokarmo-
wego [3]. Najczęstszymi z nich są rakowiaki (40-
50% wszystkich GEP).
I. Diagnostyka biochemiczna guzów
neuroendokrynnych
Różne typy komórek guzów NET produkują specy-
ficzne peptydy, aminy biogenne i hormony, które
mogą być wskaźnikami użytecznymi w diagno-
styce i monitorowaniu leczenia tych nowotworów.
Bezpośredni pomiar ich stężeń pozwala ustalić
diagnozę i niekiedy może również dać infor-
mację o rozmiarach guza. Niejednokrotnie jednak
diagnostyka jest znacznie utrudniona, wiele
bowiem guzów może produkować jednocześnie
kilka hormonów a ich stężenia mogą się zmieniać
w przebiegu choroby [5].
W diagnostyce guzów NET wykorzystywane są
również niespecyficzne markery, takie jak chromo-
granina A (CgA), neuronospecyficzna enolaza(NSE)
oraz podjednostki α i β ludzkiej gonadotropiny
kosmówkowej (hCG).Te ostatnie wykorzystywane
są też w diagnostyce guzów GEP hormonalnie
nieczynnych [1].
Chromograniny (oznaczane jako A, B i C) są
białkami produkowanymi, magazynowanymi
i uwalnianymi z tkanek neuroendokrynnych.
Najwyższe stężenia CgA wykazano u chorych
z rakowiakiem z przerzutami i innymi guzami
GEP. W interpretacji wyników CgA należy jednak
wziąć pod uwagę fakt, że czułość i specyficz-
ność oznaczeń waha się odpowiednio pomiędzy
10-100% oraz 68-100% [1]. Chromogranina A
jest natomiast ważnym markerem w monitoro-
waniu przebiegu choroby i leczenia guzów GEP
oraz niezależnym czynnikiem prognostycznym
Objawy kliniczne Złośliwość
[%]
Flush, biegunki, bóle brzucha, skurcz 90
oskrzeli, zmiany w prawej części serca
Zespół hipoglikemiczny, osłabienie, 10
drżenia
Nawracająca choroba wrzodowa 55
żołądka, biegunki
80
hipokalemia, achlorhydria
80
łagodna cukrzyca
Stolce tłuszczowe, kamica pęcherzyka 50
żółciowego
Objawy niecharakterystyczne, 70
żółtaczka zaporowa
przeżycia u chorych z rakowiakiem typu midgut
[1, 6]. Istotnym wskaźnikiem do oceny stopnia
złośliwości guzów GEP jest CA-19 [4].
W diagnostyce zespołu rakowiaka najbardziej
użytecznym badaniem jest wydalanie kwasu 5
hydroksyindolooctowego w moczu (5-HIAA).
Fałszywie dodatnie wartości oznaczeń można
zaobserwować u chorych z zespołami złego wchła-
niania. Badanie może natomiast dać wyniki ujemne
u pacjentów z rakowiakiem oskrzeli i żołądka
(foregut), u których często brak jest dekarboksylazy
aminokwasów aromatycznych. Oznaczenia stężeń
serotoniny we krwi mogą być pomocne, jeżeli
oznaczenia 5-HIAA są niejednoznaczne [7].
Jakie markery powinny być stosowane w praktyce
klinicznej?
Oberg i wsp. [8] twierdzą, że powinno się oceniać
stężenie CgA i korelować je z charakterystycznymi
wskaźnikami dla danego zespołu, np. 5-HIIA
(w zespole rakowiaka), gastryną (w gastrinoma) itd.
Guzy nieczynne hormonalnie mogą być diagnozo-
wane z wykorzystaniem oznaczeń osoczowej CgA
oraz dodatkowo takich wskaźników, jak polipeptyd
trzustkowy (PP) czy podjednostka α ludzkiej
gonadotropiny kosmówkowej (hCGα).
Czy należy wykonywać testy dynamiczne?
Jeśli u chorych z charakterystycznymi objawami
klinicznymi stwierdza się prawidłowe wartości
specyficznych markerów dla danego zespołu i istnieje
MATERIAŁY ZJAZDOWE
duże podejrzenie występowania guzów GEP można
wtedy wykonać testy stymulacyjne, np. test stymu-
lacji sekretną lub wlewem wapnia w przypadku
gastrinoma. Jednakże ostatnio przydatność kliniczna
tych testów jest kwestionowana [1,4].
II. Klasyfikacja histopatologiczna
Znamienita większość czynnych guzów NET
wytwarza, magazynuje i wydziela peptydy i aminy
biogenne. Celem badania histopatologicznego jest
więc ustalenie klasyfikacji tych guzów według ich
493
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii

Tabela II. Markery biochemiczne i rozmieszczenie receptorów dla somatostatyny (SS) u chorych z guzami NET

Lokalizacja NET Specyficzne markery w surowicy Niespecyficzne Receptory SS (pozytywny

markery w surowicy wynik scyntygrafii
z 111 In-oktreotydem)
Grasica SS, serotonina CgA, NSE 50-80%
Komórki C tarczycy Kalcytonina, CGRP, ACTH, SS, serotonina CgA, CEA 70-75%
Płuca GRP, kalcytonina, SS, POMC, ACTH,ADH, CgA, NSE 80%
serotonina, β-hCG
Przewód pokarmowy Gastryna, CCK, GIP, VIP, motylina, CgA, NSE, hCG 80-90%
glukagon, GRP, PP, GHRH, POMC,
ACTH, serotonina
Trzustka Insulina, gastryna, VIP, glukagon, SS, CgA, NSE, hCG 60-95%
serotonina
Jajnik Serotonina, hCG, PTHrP, POMC, CGRP CgA, NSE
Komórki Noradrenalina, adrenalina, dopamina, CgA, NSE 85-95%
chromochłonne POMC, kalcytonina, neuropeptyd Y,
neurotensyna, SS
Adenocarcinoma z POMC, CGRP CgA, NSE 20-35%
różnicowaniem NE
ACTH- adrenokortykotropina; ADH- wazopresyna; hCG- ludzka gonadotropina kosmówkowa; CgA- chromogranina A; CCK- cholecystokinina;
CGRP- peptyd kalcytoniny genowo-zależny; GIP- żołądkowy peptyd hamujący; GRP- peptyd uwalniający gastrynę; NSE-neuronospecyficzna
enolaza; POMC- proopiomelanokortyna; PP- polipeptyd trzustkowy; PTHrP-peptyd zależny od parathormonu; SS-somatostatyna; VIP-
wazoaktywny peptyd jelitowy
Wg. Kaltsas et. al.[1] Endoc Rev, 2004, 25(3) 458-511.

pochodzenia tkankowego, charakteru biochemicz- rakowiaków uwzględniającym pochodzenie

nego i przewidywanej prognozy choroby. Metody z proksymalnego, środkowego oraz dystalnego
badania obejmują zarówno diagnostykę za pomocą odcinka cewy jelitowej (forgut, midgut i hingut) [7].
mikroskopu świetlnego i elektronowego, jak Podział ten, z zaznaczeniem charakterystycznych
i badanie histochemiczne i immunohistochemiczne. cech w badaniu histopatologicznym, w diagno-
Najczęściej stosowanymi markerami cytozolowymi styce molekularnej oraz najczęstszymi produktami
są: neurono-specyficzna enolaza (NSE) i PGR 9.5 wydzielania rakowiaków, przedstawia tabela III.
(protein gene produkt 9.5) a markerami granular-
nymi: chromogranina A (CgA) III. Badania lokalizacyjne w guzach gep
i synaptofizyna [1].
1. Badanie ultrasonograficzne.
Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO)
Szczególną rolę w diagnostyce lokalizacyjnej
klasyfikacja guzów NET z 2000 roku przedstawia
guzów GEP przypisuje się ultrasonografii endosko-
się następująco:
powej (EUS). Ostatnie badania wykazały 93%
1. dobrze zróżnicowane guzy endokrynne
czułość i 95% specyficzność tej metody w obrazo-
(łagodne lub o niskim stopniu złośliwości)
waniu guzów GEP zlokalizowanych w trzustce
2. dobrze zróżnicowane raki endokrynne
[10].Wykorzystując metodę wewnątrzprzewodowej
3. słabo zróżnicowane raki endokrynne (rak
ultrasonografii endoskopowej lokalizuje się zmiany
drobnokomórkowy)
wewnątrz przewodu trzustkowego w trakcie
4. mieszane raki egzokrynno-endokrynne [9].
badania ERCP poprzez umieszczenie ultracienkiej
Różnicowanie oparte jest na cechach histomor-
sondy o średnicy 2 mm. Z kolei śródoperacyjne
fologicznych guza, jego rozmiarach i obecności
techniki lokalizacyjne, polegające na badaniu ultra-
lokalnego naciekania lub/i przerzutów, które
sonograficznym połączonym z palpacją narządu
MATERIAŁY ZJAZDOWE

odzwierciedlają charakter biologiczny nowotworu

dają czułość od 58 do 100% [11].
[1]. Ponadto powinno się również zwrócić uwagę
na szereg innych parametrów, takich jak: naciekanie
2. Tomografia komputerowa (TK)
naczyń, obecność nekrozy, zwiększenie wskaźnika
Czułość spiralnej TK z użyciem środka kontra-
proliferacji Ki67 powyżej 2%, które są istotne dla
stowego dla guzów trzustki wynosi 82 do 92%.
późniejszego rokowania [2, 8].
Guzy GEP nieczynne hormonalnie oraz VIPoma
Stworzona w ostatnim czasie nowa klasyfi-
i glukagonoma zazwyczaj osiągają wymiary
kacja ograniczyła stosowanie określenia krakowiak,
powyżej 3 cm, dlatego w chwili rozpoznania
najczęstszego z guzów GEP, tylko do guzów
czułość TK sięga 100%. TK jest też badaniem
wydzielających serotoninę, wywodzących się ze
z wyboru w diagnostyce przerzutów do wątroby
środkowego odcinka cewy jelitowej. Nadal jednak
i kości u chorych z guzami NET [1].
chętnie opieramy się na tradycyjnym podziale

494
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)
3. Scyntygrafia receptora dla somatostatyny
(OctreoScan)
Wiele guzów NET posiada dużą liczbę recep-
torów dla somatostatyny (80% wykazuje ekspresję
receptora typu 2) i dlatego może być zoobrazowana
jej analogiem - oktreotydem znakowanym indem
111 [12]. Badanie ma podstawowe znaczenie w
diagnostyce tych nowotworów (rozmieszczenie
receptorów SS u chorych z guzami NET przed-
stawia tabela II).
Metoda ta jest szczególnie skuteczna w obrazo-
waniu guzów typu gastrinoma, glukagonoma,
nieczynnych guzów trzustki i rakowiaka [13].
U chorych z rakowiakiem scyntygrafia ze znako-
wanym indem pentetreotydem jest czulsza niż
starsza technika oparta na stosowaniu 123meta-
jodobenzyloguanidyny (MIBG) i pozwala na
zidentyfikowanie większości guzów nowotworo-
wych [14].
4. Pozytronowa tomografia emisyjna (PET)
PET wykorzystuje izotopy o krótkim okresie
połowicznego rozpadu, np. analogi somatosta-
tyny znakowane miedzią (64Cu-TETA-oktreotyd).
Charakteryzuje się ona wysoką czułością i swoisto-
ścią, co czyni ją obiecującą techniką w lokalizacji
guzów neuroendokrynnych [15].
5. Angiografia z pobieraniem próbek krwi żylnej
po stymulacji tętniczej
Ta inwazyjna metoda zarezerwowana jest
do trudnych przypadków, szczególnie guzów
trzustki, gdy nie uda się zlokalizować guza
innymi metodami. Czułość angiografii zwiększa
podawanie do tętnic trzustki substancji stymulu-
jących (np. sekretyny w przypadku gastrinoma
i glukonianu wapnia w przypadku insulinoma)
z pobieraniem próbek krwi żylnej z wątroby [1].
Tabela III. Tradycyjna klasyfikacja rakowiaków
Klasyfikacja Foregut
Badanie Srebrochłonne
histopatologiczne CgA-dodatnia
NSE-dodatnia
Synaptofizyna -dodatnia
Diagnostyka Delecja
molekularna chromosomu 11q13
Produkty CgA, 5-HT, 5-HTP, histamina, ACTH,
wydzielania GHRH, CGRP, somatostatyna, AVP,
glukagon, gastryna, NKA, substancja-
P, neurotensyna, GRP
ACTH- adrenokortykotropina; AVP- arginino- wazopresyna; CgA- chromogranina A; CGRP- peptyd kalcytoniny genowo-zależny;GHRH-
hormon uwalniający hormon wzrostu; GRP- peptyd uwalniający gastrynę; 5-HT- 5 hydroksytryptamina; 5-HTP- 5 hydroksytryptofan; NKA-
neurokinina; NSE-neuronospecyficzna enolaza; PP- polipeptyd trzustkowy; PYY- peptyd YY
Zmodyfikowano wg. Oberg K.[7] Williams Texbook of Endocrinology, 2003: 1857-74.
IV. Leczenie
A. LECZENIE CHIRURGICZNE
Leczeniem z wyboru guzów NET jest leczenie
chirurgiczne. W większości przypadków całkowite
usunięcie chirurgiczne zmiany nowotworowej jest
jednak niemożliwe ze względu na zaawansowanie
zmian. Ostatnio często wykorzystywane są,
jako postępowanie wspomagające, operacje
cytoredukcyjne. W ich skład wchodzą: resekcja
guza, ablacyjna radioterapia i krioterapia, które
mają na celu zatrzymanie wzrostu nowotworu,
poprawę objawów klinicznych i utrzymanie dobrej
jakości życia chorych [8].
B. FARMAKOTERAPIA
1. Analogi somatostatyny
Przełomem w leczeniu objawowym hormo-
nalnie czynnych guzów GEP stało się zastosowanie
analogów somatostatyny, szczególnie jej form
długodziałających.
Somatostatyna (SS) ma wielokierunkowy wpływ
na przewód pokarmowy poprzez hamowanie
wydzielania hormonów trzustkowych i jelitowych,
m.in. insuliny, glukagonu, gastryny, sekretny i VIP,
jak również hamowanie jego motoryki i transportu
jelitowego, przepływu krwi w naczyniach trzewnych
oraz wzrostu i różnicowania tkanek. Pierwszym
syntetycznym analogiem SS był oktreotyd.
Zarówno natywna SS, jak i jej analogii wywierają
swoje biologiczne działanie poprzez wiązanie się
z receptorami SS (podtypy sst 1-5), przy czym
octreotyd wykazuje największe powinowactwo do
receptora podtypu 2, mniejsze zaś do podtypu 3 i 5.
Analogi SS (oktreotyd i lanreotyd) wykorzystywane
są do opanowania objawów klinicznych zależnych
od nadmiernej sekrecji hormonów wydzielanych
przez guzy NET z ekspresją receptorów sst 2 i sst
5 [8]. Przeciwnowotworowe działanie analogów SS
może odbywać się w sposób bezpośredni poprzez
wpływ na receptory somatostatynowe obecne na
Midgut Hindgut
Srebrochłonne Srebrochłonne
MATERIAŁY ZJAZDOWE
CgA-dodatnia (CgA-dodatnia
NSE-dodatnia NSE-dodatnia)
Synaptofizyna -dodatnia (Synaptofizyna-dodatnia)
Delecja chromosomu 18q18 nieznana
CgA, 5-HT, NKA, PP, PYY, somatostatyna
substancja-P, (rzadko)
prostaglandyny E1 i F2,
bradykinina
495
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii
błonach komórkowych guza, jak również pośrednio
poprzez hamowanie wydzielania wielu czynników
wzrostu, np. insulinopodobnego czy naskórkowego
czynnika wzrostu (IGF-1, EGF), modulujący wpływ
na układ immunologiczny oraz indukcję apoptozy
i hamowanie angiogenezy [16].
Zastosowanie analogów SS poprawiło znacznie
rokowanie w zespole rakowiaka. Preparaty oktre-
otydu, zarówno krótko- jak i długodziałające,
skutecznie kontrolują objawy napadowych zaczer-
wienień skóry, tzw. flushu, biegunek oraz zmniej-
szają wydalanie 5-HIAA u chorych z zespołem
rakowiaka. Poprawę objawów klinicznych po zasto-
sowaniu okterotydu LAR lub lanreotydu obserwo-
wano u 30-85% chorych a obniżenie stężeń markerów
guza w około 50% przypadków. Wykazano jednak
niewielki wpływ na zmniejszenie masy guza.
Badania z zastosowaniem analogów długodzia-
łających potwierdziły jedynie regresję guza w 5%
przypadków, natomiast stabilizację wzrostu guza
u 40-80% chorych [16]. Analogi SS są też lekami
z wyboru w leczeniu przełomu rakowiaka [7].
Nowe analogi somatostatyny są też przedmiotem
badań, zarówno eksperymentalnych, jak i klinicz-
nych. Duże nadzieje wiąże się z analogami SOM
230 i KE 108, które charakteryzują się unikalnym
profilem wiązania, łączą się bowiem ze wszystkim
podtypami receptorów sst 1-5 z podobnym powino-
wactwem i wydają się być obiecującym narzędziem
walki w terapii guzów NET wykazujących ekspresję
wielu podtypów receptora dla SS [16]. Inną obiecu-
jącą formą leczenia z wykorzystaniem analogów SS
są skoniugowane analogii cytotoksyczne, których
przedstawicielem jest AN-238, bedący połącze-
niem analogu SS z pyrrolinodoxorubicyną. Ten
rodzaj celowanego leczenia, będący skutecznym
modelem selektywnej chemioterapii, wykorzystuje
specyficzne wiązanie analogu SS z receptorem
sst 2 na powierzchni komórki guza, jednocześnie
dostarczając bezpośrednio do komórki czynnik
cytotoksyczny i w ten sposób redukując obwodową
toksyczność chemioterapeutyku. To bezpośrednie
działanie skierowane przeciwko komórkom guza
okazało się efektywne w modelach doświadczal-
nych guzów okrężnicy, jajnika, trzustki i prostaty.
Brak jest jednak na razie odpowiednich badań
klinicznych u chorych z guzami GEP [16].
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Kiedy powinno się rozpoczynać terapię analo-
gamii SS?
Istnieje szereg powszechnie akceptowanych, jak
i kontrowersyjnych wskazań do rozpoczęcia leczenia
analogami SS. Zgodność opinii, co do wskazań zasto-
sowania analogów SS, dotyczy chorych z guzami
GEP z udowodnioną nadprodukcją hormonalną
wywołującą objawy kliniczne, jak również chorych
z progresją choroby w przypadkach zaawansowa-
nych z przerzutami, nawet bez zespołu charaktery-
stycznych objawów klinicznych [8].
496
Jak powinno się monitorować chorych podczas
leczenia analogami SS?
Badanie fizykalne i wywiad lekarski powinny
być przeprowadzane co 3 miesiące, badania
obrazowe z użyciem konwencjonalnych metod (TK,
MR lub USG) co 6 miesięcy. U chorych z progresją
choroby powinno się je wykonywać co 3 miesiące
do momentu uzyskania stabilizacji w dwóch nastę-
pujących po sobie badaniach. Coroczne wykony-
wanie OctreoScanu jest kontrowersyjne i powinno
być zalecane tylko w przypadku pojawienia się
nowych objawów. Markery biochemiczne powinny
być oznaczane co 3-6 miesięcy (dla guzów NET
żołądkowo-jeltowych: CgA i stężenie 5-HIAA w
dobowej zbiórce moczu, a dla trzustkowych guzów
NET: charakterystyczne hormony i peptydy) [8].
Kiedy należy przerwać leczenie analogami SS
planując wykonanie OctreoScanu?
Chory leczeni krótkodziałającym oktreotydem
powinni przerwać terapię na 24 godziny przed
wykonaniem badania. Ponowne włączenie leku
może mieć miejsce 4-6 godzin od badania. Natomiast
u chorych stosujących przeparaty długodziałające
badanie może być wykonane przed kolejną injekcją
leku. W uzasadnionych przypadkach, u chorych
z nasilonymi objawami klinicznymi, istnieje
możliwość utrzymania dotychczas prowadzonej
terapii, gdyż dane z wielu ośrodków sugerują, iż nie
wpływa ona w istotny sposób na uzyskane wyniki
badań u tych chorych [8].
2. Interferon α
Przeciwnowotworowe działanie interferonu
α (INFα) polega na bezpośrednim wpływie na
proliferację, apoptozę, różnicowanie i angiogenezę.
INFα wywiera również efekt immunomodulujący
oraz indukuje procesy włóknienia w przerzutach,
głównie do wątroby. Rekomendowaną dawką jest
3-9 MU podawaną podskórnie raz na dobę lub co
drugi dzień. Wyniki przeprowadzonych badań
(tabela IV) u chorych z rakowiakiem i guzami GEP
zlokalizowanymi w trzustce dowodzą, że średnia
odpowiedź biochemiczna i opanowanie objawów
klinicznych wynosi odpowiednio 40-70% oraz
44%, przy czym wpływ na zmniejszenie masy guza
występuje tylko w 11% [1].
Kombinowana terapia analogami somatosta-
tyny i interferonem α może dać lepsze rezultaty
w likwidacji objawów klinicznych, może poprawiać
odpowiedź biochemiczną, jak również hamować
wzrost guza oraz prawdopodobnie przedłuża czas
przeżycia w grupach chorych odpowiadających na
leczenie (tabela V) [1].
W randomizowanych prospektywnych bada-
niach Kolby i wsp. [17] z 2003 roku u chorych
z rozsianym rakowiakiem, po przeprowadzonym
pierwotnym leczeniu chirurgicznym z embolizacją
tętnicy wątrobowej, wykazano, że dołączenie INFα
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)

Tabela IV. Leczenie

Autor, rok n Odpowiedź biochemiczna Zmniejszenie rozmiaru guza
guzów GEP
interferonem α. Rakowiak
Moertel, 1989 27 89 20
Hansen, 1989 19 40 (±86) 10 (±86)
Zmodyfikowano wg. Bartsch,1990 18 44 0
Kaltsas et. al.[1] Endoc Valimaki,1991 8 50 12,5
Rev, 2004, 25(3) 458- Oberg,2000 111 42 15
511. Tiensuu Janson,1992 22 25 17
Jaensuu,1992 14 50 0
Bajetta, 1993 34 57 11,8

Guzy trzustki
Bajetta,1993 4 0
Eriksson, 1993 57 51 12

Tabela V. Kombinowane leczenie analogami somatostatyny i interferonem α chorych chorych guzami GEP (zaawansowane
postacie rakowiaka i guzów wysp trzustkowych).

Autor, rok n Dawka Opanowanie objawów Odpowiedź

klinicznych biochemiczna
Joensuu, 1992 1 5-10 MU INFx3/ 100% 100%
tydzień,200µg
oktreotydu/dobę
Tiensuu Janson, 1992 24 9 MU INF/ tydzień, 46% 77%
oktreotydu 300µg/dobę
Frank, 1999 21 5MU INFx3/ tydzień, 69%
600µg oktreotydu /dobę
Fjallskog, 2002 16 9MU INFx3/ tydzień, 62,5%
450µg oktreotydu /dobę
Zmodyfikowano wg. Kaltsas et. al.[1] Endoc Rev, 2004, 25(3) 458-511.

do oktreotydu powoduje istotną redukcję progresji
guza, jednak bez wpływu na czas przeżycia chorych.
Z kolei w innym wieloośrodkowym, randomizowa-
nym, prospektywnym badaniu Faissa i wsp. [18]
udowodniono, że stosowanie analogu somatosta-
tyny (lanreotydu), INFα, jak również kombinacji
tych dwóch leków nie wywierało antyproliferacyj-
nego efektu u chorych z guzami GEP z przerzutami,
zarówno czynnymi, jak i nieczynnymi hormonalnie.
Odpowiedź na leczenie była niższa niż we wcześniej
publikowanych, nierandomizowanych badaniach.
Problem ten wymaga więc dalszych wyjaśnień.
3. Chemioterapia
Większość guzów NET słabo reaguje na chemio-
jej niewielką skuteczność, szczególnie w rakowia-
kach. Chemioterapia nie może być więc leczeniem
pierwszego rzutu u chorych z guzami GEP,
powinna być zarezerwowana dla przypadków
z zaawansowaną postacią choroby, szczególnie dla
niskozróżnicowanych guzów trzustki [16] .
4. Terapia radioizotopowa
Technika radioizotopowa jest wykorzystywana
od wielu lat, głównie w leczeniu paliatywnym
guzów GEP. Początkowo stosowano radioizotop
131
I-MIBG i 125I- MIBG uzyskując około 30%
odpowiedź na taką terapię u chorych z rakowia-
kiem. W poszukiwaniu zwiększenia skuteczności
tego leczenia naukowcy holenderscy zauważyli,
MATERIAŁY ZJAZDOWE

terapię. Wynika to z biologicznego charakteru tych że premedykacja nieznakowanym radioizotopowo

nowotworów a szczególnie z ich niskiego indeksu
mitotycznego. Badania nowych leków stosowanych
w systemowej chemioterapii są zaś utrudnione ze
względu na rzadkie występowanie NET oraz ich
biologiczną i kliniczną różnorodność. Leczenie
cytotoksyczne (m.in. 5-fluorouracyl, doxorubicyna,
cisplatyna) jest standardem u chorych z guzami
endokrynnymi trzustki, natomiast jest mniej
skuteczne u chorych z rakowiakiem [16].
Różne rodzaje chemioterapii w dobrze zróżnico-
wanych guzach GEP podaje tabela VI, wskazując na
MIBG powoduje zwiększony wychwyt 131I-MIBG,
przedłuża działanie paliatywne oraz charakteryzuje
się lepszą odpowiedzią biochemiczną [7, 19].
W ciągu ostatnich kilku lat wprowadzono
do leczenia również znakowane radioizotopami
analogi somatostatyny: 111In-DTPA-oktreotyd i 90Y-
DOTA-TOC. Efekt terapeutyczny znakowanego
indem analogu: 111In-DTPA-oktreotydu obejmuje
częściową remisję a przede wszystkim stabilizację
pierwotnie zaawansowanego procesu nowotworo-
wego [13].

497
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii

Tabela VI. Autor, rok n Leczenie Zmniejszenie Średnia

Leczenie dobrze masy guza [%] przeżycia
zróżnicowanych [miesiące]
guzów GEP Guzy trzustki
kombinowaną Bukowski, 1992 44 Chlorozotocyna i adriamycyna 36 11
chemioterapią. Moertel, 1992 36 STZ i adriamycyna 69 26,4
(badania 33 STZ I 5-FU 45 16,8
randomizowane) 33 Chlorozotocyna 30 18
STZ- streptozocyna; Eriksson, 1993 31 STZ i 5FU 35
5-FU- 5-fluorouracyl Bajetta, 1998 15 5-FU, dacarbazyna i epirubicyna 26,7

Zmodyfikowano wg. Rivera, 1998 11 Doxorubicyna, STZ, 5-FU 54,5

Kaltsas et. al.[1] Endoc Kaltsas, 2002 5 Lomustyna i 5- FU 40
Rev, 2004, 25(3) 458-
511. Rakowiaki
Engstrom, 1984 80 STZ i 5FU vs. adriamycyna 22
Moertel, 1987 43 STZ i 5-FU 33 15
Bukowski, 1987 56 STZ , 5-FU, adriamycyna i cyclofosfamid 30 7
Oberg, 1987 24 STZ i 5 –FU 8
Rougier, 1991 15 5- FU, adriamycyna and cisplatyna 14
Kaltsas, 2002 18 Lomustyna i 5-FU 25

90
Y-DOTA-TOC oparty na oktreotydzie radio-
nuklid, emitujący promieniowanie β, wiąże się
z receptorami typu 2 i 5 dla somatostatyny dając
wysoki odsetek obiektywnych odpowiedzi na
leczenie, wydłużenie czas przeżycia i złagodzenie
dolegliwości chorych z guzami NET [20]. Celowane
leczenie znakowanymi radioizotopowo analogami
somatostatyny wydaje się nieść istotne korzyści
kliniczne. Trudnym jednak problemem wśród
niepożądanych skutków tej terapii jest uszko-
dzenie nerek. Aby zapobiec nerkowej absorpcji
peptydów stosuje się wlewy aminokwasów.
Ta obiecująca forma celowanej terapii znakowa-
nymi radioizotopowo analogami somatostatyny
musi być jednak dokładnie oceniona w przyszłych
badaniach klinicznych [12].
Piśmiennictwo
1. Kaltsas GA, Besser GM, Grossman AB. The diagnosis and
medical management of advanced neuroendocrine tumors.
Endocr Rev 2004;25(3):458-511.
2. Caplin M, Wiedenmann B. The management of patients with
neuroendocrine tumors. Endocrine-Related Cancer 2003;10:
425-426.
3. Perri P, Cavaliere F, Botti C et al. Epidemiology of
gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. In: Update in
Neuroendocrinology (Baldelli R, Casanueva FF, Tamburrano
G, ed). Udine Centro UD, 2004:483-512.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic
system. Ann Oncol 2004;15:966-973.
9. Klöppel G, Perren A, Heitz PU.The Gastroenteropancreatic
Neuroendocrine Cell System and Its Tumors: The WHO
Classification. Ann NY Acad Sci 2004;1014:13-27.
10. Anderson MA, Carpenter S, Thompson NW et al. Endoscopic
ultrasound is highly accurate and directs management in
patients with neuroendocrine tumors of the pancreas. Am J
Gastroenterol 2000; 95(9):227-2277.
11. Huai JC, Zhang W, Niu HO et al. Localization and surgical
treatment of pancreatic insulinomas guided by intraoperative
ultrasound. Am J Surg 1998;175(1):18-21.
12. Oberg K. Carcinoid tumors: molecular genetics, tumor
biology, and update of diagnosis and treatment. Curr Opin
Oncol 2002;14(1):38-45.
13. Maini CL, Sciuto R, Festa A et al. The role of nuclear
medicine in GEP-NET diagnosis and therapy. In: Update in
Neuroendocrinology (Baldelli R, Casanueva FF, Tamburrano
G, ed). Udine Centro UD, 2004:529-544.
14. Kaltsas G, Karbonits M, Heintz E et al. Comparison of somatostatin
analog and meta-iodo-benzylguanidine radionuclides in the
diagnosis and localization of advenced neuroendocrine tumors.
J Clin Endocrinol Metab 2001;86:895-902.
15. Anderson CJ, Dehdashti F, Cutler PD et. al. 64 Cu-TETA-
octreotide as a PET imaging agent for patients with
neuroendocrine tumors. J Nucl Med 2001;42:213-221.
16. Panzuto F, Nansoni S, Corleto VD et al. Pharmacological
treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors.
In: Update in Neuroendocrinology (Baldelli R, Casanueva
FF, Tamburrano G, ed). Udine Centro UD, 2004:547-561.
17. Kolby L, Persson G, Franzen S et al. Randomized clinical trial
of the effect of interferon alpha on survival in patients with
disseminated midgut carcinoid tumours. Br J Surg 2003;90(6):
687-693.

4. Vinik A. Neuroendocrine tumors and their humors diagnosis
of neuroendocrine tumor. The Endocrine Society’s 86 Annual
Meeting: ENDO 2004, 16-19 June, New Orleans, Abstracts
Book; S52-1,56.
5. Eriksson B, Oberg K, Stridsberg M. Tumor markers in
neuroendocrine tumors. Digestion 2000;62 (Suppl 1):33-38.
6. Nehar D, Lombard-Bohas C, Olivieri S et al. Interest of
Chromogranin A for diagnosis and follow-up of endocrine
tumours. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;60(5):644-652.
7. Oberg K. Carcinoid tumors, carcinoid syndrome and related
disorders. In: Williams Texbook of Endocrinology (Larsen
PR et al., ed). Saunders, Philadelphia, 2003:1857-1874.
8. Oberg K, Kvols L, Caplin M et al. Consensus report on
the use of somatostatin analogs for the menagement of
18. Faiss S, Pape UF, Bohmig M et al. International Lanreotide
and Interferon Alfa Study Group. Prospective, randomized,
multicenter trial on the antiproliferative effect of lanreotide,
interferon alfa, and their combination for therapy of
metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors
- The International Lanreotide and Interferon Alfa Study
Group. J Clin Oncol 2003;21(14):2689-2696.
19. Taal BG, Hoefnagel C, Boot H et al. Improved effect of 131I-
MIBG treatment by predosing with non-radiolabeled MIBG
in carcinoid patients, and studies in xenografted mice. Ann
Oncol 2000;11(11):1437-1443.
20. Waldherr C, Pless M, Maecke HR et al. Tumor response and
clinical benefit in neuroendocrine tumors after 7.4 GBq (90)Y-
DOTATOC. J Nucl Med 2002;43(5):610-616.

498
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)

PODEJRZENIE GEP
TK/MR, CgA, hormony przewodu
pokarmowego, 5HIAA do monitorowania
odpowiedzi na leczenie
Scyntygrafia
111
In-oktreotydem

Zlokalizowany guz
Blokowanie funkcji
(w razie potrzeby)
Leczenie chirurgiczne

Całkowita resekcja Pozostałość guza

Monitorowanie Analogi Terapia

leczenia somatostatyny radioizotopowa

Ryc. 1. Proponowany plan diagnostyczny i terapeutyczny w guzach GEP. Cz. I. Guzy GEP zlokalizowane, bez przerzutów.
Zmodyfikowano wg. Kaltsas et. al.[1] Endoc Rev, 2004, 25(3) 458-511.

PODEJRZENIE GEP
TK/MR, CgA, hormony przewodu
pokarmowego, 5HIAA do monitorowania
Scyntygrafia odpowiedzi na leczenie
111
In-oktreotydem
GEP z przerzutami

Biologia guza (Ki67)

Dobrze zróżnicowany Słabo zróżnicowany

Czynny Nieczynny Chemioterapia,

GEP GEP analogi SS
- gdy objawy

Kontrola objawów Kontrola wzrostu

Analogi SS i/lub INF

MATERIAŁY ZJAZDOWE

Progresja guza Guz stabilny

Terapia systemowa Terapia Monitorowanie

przerzutów w wątrobie leczenia

Chemio- Terapia
terapia radioizotopowa

Ryc. 2. Proponowany plan diagnostyczny i terapeutyczny w guzach GEP. Cz. II. Guzy GEP z przerzutami.
Zmodyfikowano wg. Kaltsas et. al.[1] Endoc Rev, 2004, 25(3) 458-511.

499
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii
What’s new in osteoporosis ?
A report from The Endocrine Society’s 86th Annual Meeting ENDO 2004, New Orleans.
Marek Bolanowski, Marek Demissie
Chair and Department of Endocrinology and Diabetology, Wroclaw Medical University
Summary
The Endocrine Society’s annual meetings are the place
for the presentation of very recent scientific achievements
in endocrinology, including osteoporosis. This year
program of ENDO 2004, held in New Orleans, was reach
in the topic of osteoporosis both during plenary and
poster sessions, as during Meet-the-Professor educational
sessions. The results of the osteoporosis treatment by
means of new agents, advantages and faults of mono- and
Co nowego w osteoporozie ?
Relacja z The Endocrine Society’s 86th Annual Meeting ENDO 2004, New Orleans.
Marek Bolanowski, Marek Demissie
Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii, Akademia Medyczna im. Piastów Śląskich we Wrocławiu
Streszczenie
Doroczne spotkania The Endocrine Society są miejscem
przedstawiania najnowszych osiągnięć naukowych
w różnych dziedzinach endokrynologii, w tym wiedzy
o osteoporozie. W tym roku na ENDO 2004 w Nowym
Orleanie tematyka osteoporozy była obecna zarówno w
czasie sesji plenarnych i plakatowych jak też w ramach
praktycznego szkolenia jakim są spotkania Meet-the-
Professor. Przedstawiono wyniki leczenia osteoporozy
nowymi lekami, jak też wady i zalety mono-, politerapii,
terapii kombinowanej oraz sekwencyjnej. Poza tradycyjnie
stosowanym leczeniem antyresorpcyjnym duże nadzieje
wiązane są z leczeniem pobudzającym kościotworzenie,
głównie parathormonem. Badania podstawowe
Osteoporoza jest uogólnioną chorobą szkieletu
charakteryzującą się niska masą kostną i zaburze-
niami mikroarchitektury tkanki kostnej, prowa-
dzącymi do zmniejszonej jej wytrzymałości
i zwiększonego zagrożenia złamaniami. Wytrzyma-
MATERIAŁY ZJAZDOWE
łość kości odzwierciedla integrację gęstości i jakości
kości [1, 2].
Obecnie największe znaczenie przypisuje
się leczeniu zwiększającemu gęstość minerałów
kości (BMD) i redukującemu zagrożenie nowymi
złamaniami. W celu uzyskania optymalnego efektu
terapeutycznego przeprowadzane są badania
zarówno mono- jak i politerapii oraz terapii kombi-
nowanej i sekwencyjnej. Poza tradycyjnie stoso-
wanym leczeniem antyresorpcyjnym duże nadzieje
wiązane są z leczeniem pobudzającym kościotwo-
rzenie, głownie parathormonem.
500
polytherapy, combination, and sequential treatment were
presented. Apart from traditional anti-resorptive therapy,
the anabolic therapy, mainly with parathormone is very
hopeful. Basic research is directed on the mechanisms of
control of bone turnover and bone density increase. The
important role of leptin in this regard is presumed.
Key words: osteoporosis, densitometry, treatment
ukierunkowane są na mechanizmy kontroli przebudowy
tkanki kostnej i przyrostu gęstości kości. Duże znaczenie
w tym aspekcie przypisywane jest leptynie.
Słowa kluczowe: osteoporoza, densytometria, leczenie

Dr hab. n. med. Marek Bolanowski
Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii, AM
we Wrocławiu
Wybrzeże L. Pasteura 4
50-367 Wrocław
tel. 784 2740, fax 327 0957
e-mail: bolan@endo.am.wroc.pl
Z kolei, badania podstawowe ukierunkowane
są na mechanizmy kontroli przebudowy tkanki
kostnej i przyrostu BMD. Ponadto aktualny jest
problem jakości kości, której nieinwazyjne badania
są trudne, a badanie biopsyjne jest obciążające
i trudno dostępne.
W sesji plenarnej G. Karsenty przedstawił
aktualne teorie neuronalnej kontroli masy kostnej.
Omówił rolę leptyny jako regulatora, a układu
współczulnego jako mediatora kontroli masy
kostnej. Badania laboratoryjne wykazały, że leptyna
jest silnym inhibitorem kościotworzenia. Przy braku
leptyny dochodzi do nasilenia tworzenia kości,
w większym stopniu, niż hipogonadyzm zwiększa
resorpcję. To działanie leptyny zachodzi na
poziomie centralnym, stężenie leptyny w surowicy
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)
kontroluje masę kości zarówno u myszy jak i u
ludzi. Mediatorem powyżej opisanego działania
leptyny jest układ współczulny [3].
W sesji Meet-the-Professor „Bone densitometry in
the evaluation of osteoporosis” H.N. Rosen omówił
przypadki chorych z osteoporozą, u których obser-
wowano różne efekty terapeutyczne zastosowanej
terapii. Zwrócił uwagę, że nie zawsze możliwe jest
uzyskanie przyrostu BMD i brak tego efektu może
być spowodowany różnymi przyczynami [4].
Największego przyrostu BMD można się
spodziewać w następstwie zastosowania bisfosfo-
nianów. Nie zawsze wdrożenie leczenia bisfosfo-
nianami czy HTZ powoduje spodziewany przyrost
BMD. Można liczyć na przyrost rzędu 4% po roku,
a 6% po 2 latach, o ile wcześniej nie stosowano innej
terapii. Dlatego u kobiet leczonych wcześniej HTZ,
nie można oczekiwać aż tak dużego przyrostu BMD
jak w przypadku terapii bisfosfonianami de novo.
Ponadto średni przyrost BMD o 6%, nie oznacza,
że u każdej z leczonych osób ten przyrost osiąga
6%, a jest to wartość średnia. U części leczonych
następuje ubytek BMD, przeważnie w zakresie
kości przedramienia. Należy także uwzględniać
wartość najmniejszej istotnej zmiany (least signi-
ficant change – LSC) nie producenta aparatu ale
pracowni wykonującej badanie.
Innym problemem może być różna odpowiedź
w poszczególnych lokalizacjach szkieletu, zależna
od budowy tkanki kostnej i charakteru obciążania.
Istotne jest także rozróżnienie między rzeczywistą
a pozorną utratą kości. Pozorna utrata tkanki
kostnej może wynikać z wykonania badania kontro-
lnego innym aparatem albo nieuwzględnienia
odpowiedniej pozycji badanej osoby. Rzeczywista
utrata tkanki kostnej może czasem mieć mniejsze
znaczenie. Taką sytuacją jest wcześniejsze równo-
czesne stosowanie 2 leków antyresorpcyjnych
a następnie użycie tylko jednego z nich. Wiąże się to
z przejściową zmianą przebudowy kostnej. Ważne
są rzeczywiste przyczyny utraty BMD, najczęściej
wiążące się ze schorzeniami odpowiadającymi
przyczynom wtórnej osteoporozy.
Następnie H.N. Rosen przedstawił dylemat
postępowania w przypadku 50-letniej kobiety, ze
świeżą menopauzą i osteopenią w badaniu densy-
tometrycznym. Mając na uwadze fakt, że leczenie
antyresorpcyjne w takim przypadku zatrzyma
dalszą utratę kości, ale równocześnie nie ma
dowodów na zmniejszenie zagrożenia złamaniami
proponuje nie podejmowanie żadnej terapii. Takie
też jest zdanie National Osteoporosis Foundation
(NOF). Inny punkt widzenia przyjmuje, że za
10-20 lata ta kobieta może już mieć osteoporozę,
więc leczenie może być uzasadnione. Racjonalnym
wydaje się trzecia propozycja, ponowna ocena BMD
za 2 lata i wdrożenie terapii w przypadku wystą-
pienia dalszego ubytku BMD [4].
W sesji „Osteoporosis management” M. Kleere-
koper w wykładzie „What to do when you discon-
tinue hormone replacement therapy ?” omówił
praktykę stosowania estro-gestagenów w USA.
Przedstawił także dane epidemiologiczne wskazu-
jące na związek wysokich wartości BMD z zagroże-
niem rakiem piersi po menopauzie [5]. W tej samej
sesji J. Compston omówiła łączoną (kombinowaną)
terapię osteoporozy. Zwróciła uwagę na większy
koszt takiego leczenia, nasilone zagrożenie wystą-
pieniem objawów niepożądanych oraz silniejsze
zahamowanie przebudowy kości. Możliwe
jest wówczas jedynie kilkuprocentowe zwięk-
szenie BMD przy stosowaniu dwóch substancji o
działaniu antyresorpcyjnym, a nawet pogorszenie
efektu leczenia parathormonem w przypadku
wcześniejszej terapii bisfosfonianem. Na podstawie
obecnej wiedzy i doświadczeń nie ma podstaw do
rutynowego zalecania łączonej terapii osteoporozy
pomenopauzalnej [6]. N. Watts omówił przyczyny
niskiej masy kości u kobiet w wieku rozrodczym
i zasady postępowania w takich sytuacjach [7].
Zwrócił uwagę na konieczność korzystania u kobiet
przed menopauzą ze współczynnika Z-score,
a nie T-score, gdyż obniżona wartość T-score może
sugerować związek ze zwiększonym zagrożeniem
złamaniami, które nie zawsze jest obecne. Ponadto,
nie można stosować oceny T-score u osób, które
nie osiągnęły jeszcze szczytowej masy kostnej. N.
Watts przedstawił swoją osobistą opinię opartą
na własnym doświadczeniu, że kwalifikować do
leczenie należy jedynie te kobiety przed menopauzą,
u których albo wystąpiło już złamanie i stwierdza
się niską masę kostną (Z-score < -1.5), albo mają
niską masę kostną (Z-score < -2.0) i równocześnie
posiadają udokumentowaną utratę kości w czasie
obserwacji klinicznej.
W ramach Meet-the-Professor “Osteoporosis
management strategies” G. El-Hajj Fuleihan przed-
stawił praktyczne aspekty rozpoznawania i leczenia
osteoporozy. Kluczowymi pytaniami, na które
poszukiwano odpowiedzi były: Kogo badać ? Kogo
leczyć ? Czym leczyć i jak długo ?, oraz Jakie jest
miejsce terapii łączonej ?
Przypomniane zostały czynniki ryzyka osteopo-
rozy i złamań, najistotniejsze to wiek, wcześniejsze
MATERIAŁY ZJAZDOWE
złamania i obciążenie rodzinne złamaniami. Kobiety
po 65 r.ż., oraz młodsze z przebytymi złamaniami
powinny być w pierwszej kolejności poddane
badaniu densytometrycznemu. Współczesne
kryteria kwalifikacji do terapii oparte są na wartości
T-score uzyskanego w badaniu metodą DXA,
mianowicie T-score < -2.5, lub < -2.0 w przypadku
obecności czynników zagrożenia złamaniami.
Nie ma jednoznacznej odpowiedzi jak długo
należy leczyć. Badania kliniczne opisują wyniki 2-3
letnie, z możliwym wydłużeniem do 4-7 lat. Brak
jest uzasadnienie dla terapii krótszej niż 3-5 lat,
501
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii
a odstawienie leku wiąże się z utratą części uzyska-
nego wcześniej korzystnego efektu, być może
w przyszłości optymalna będzie terapia przery-
wana. Łączenie dwóch leków antyresorpcyjnych
nie daje obecnie pewności większej skuteczności
w redukcji ryzyka złamań, a nawet znane są dane
o zmniejszeniu anabolicznego efektu PTH przez
wcześniejszą terapię bisfosfonianem. W niedalekiej
przyszłości można oczekiwać wyników prowadzo-
nych obecnie badań skuteczności PTH i soli strontu
w zmniejszeniu zagrożenia złamaniami bliższej
nasady kości udowej [8].
W swoich wystąpieniach autorzy nawiązywali
do aktualnych zaleceń dotyczących kryteriów oceny
densytometrycznej i rozpoznawania osteoporozy [9].
W sesji Meet-the-Professor “Osteoporosis:
when to use parathyroid hormone” R. Neer podał
podstawy teoretyczne i wyniki leczenia osteopo-
rozy parathormonem, następnie w sesji „Anabolic
therapy for osteoporosis: current and future” zwrócił
uwagę na przeciwstawne efekty sekwencyjnej
terapii alendronianem i parathormonem zależnie
od kolejności podawania tych substancji. Przed-
stawił dane, że anaboliczny efekt parathormonu na
kościotworzenie i masę kostną zależy częściowo od
zdolności do nasilania resorpcji kości. Podobnego
efektu można by oczekiwać od leków antyresorp-
cyjnych. W związku z tym pojawia się potencjalne
zagrożenie, że alendronian może hamować zależne
od parathormonu kościotworzenie [10].
W sesji dotyczącej badań klinicznych M.
Ettinger przedstawił wyniki zastosowania Lasofo-
xifenu (SERM nowej generacji) w profilaktyce
menopauzalnego ubytku tkanki kostnej. O ile
obserwowano statystycznie istotny wpływ na BMD
kręgosłupa lędźwiowego i aktywność markerów
obrotu kostnego w porównaniu do placebo, to
efekt Lasofoxifenu był słabszy od efektu preparatu
PremPro [11].
J.P. Bilezikian przedstawił w sesji Meet-the-
Professor “Primary hyperparathyroidism: new
insights, new concepts” aktualne zalecenia postę-
powania z chorymi na pierwotną nadczynność
przytarczyc. Przypomniał, że u większości chorych
MATERIAŁY ZJAZDOWE
choroba ma przebieg bezobjawowy i ich właśnie
dotyczą omawiane zalecenia, gdyż w każdym
przypadku objawowej choroby paratyreidektomia
jest powszechnie zalecana. U chorych bez objawów
klinicznych leczenie operacyjne ma zastosowanie
gdy: stężenie wapnia w surowicy przekracza
o 1 mg/dl górną granicę normy, jest obecna hiper-
kalciuria powyżej 400 mg/dobę, klirans kreatyniny
jest zmniejszony o 30%, T-score < -2.5 w jednym
z następujących miejsc pomiaru BMD (kręgosłup
lędźwiowy, biodro, dystalna część kości promienio-
wej) oraz wiek poniżej 50 lat [12-14].
502
W sesji Meet-the-Professor “Childhood bone
disease” T. Carpenter przypomniał najczęstsze
przyczyny osteoporozy u dzieci: przewlekłe
choroby z unieruchomieniem, nowotwory, zesp.
Cushinga, niedobory estrogenów, białka i wapnia
oraz transplantacje. W wielu przypadkach zachodzi
możliwość nakładania się cech osteomalacji. Idiopa-
tyczna osteoporoza u dzieci jest postacią ujawnia-
jącą się świeżo po wystąpieniu okresu dojrzewa-
nia, w jej leczeniu w pierwszej kolejności należy
zapewnić optymalne żywienie i aktywność fizyczną,
można rozważyć próbę leczenia bisfosfonianami
[15]. Podobnie, w sesji „Osteoporosis in children”,
A. Rogol przedstawił hormonalne uwarunko-
wania szczytowej masy kostnej, związane głównie
z wystąpieniem okresu dojrzewania.
Piśmiennictwo:
1. Consensus Development Conference: Diagnosis, prophylaxis,
and treatment of osteoporosis. Am J Med, 1993; 94: 646.
2. Osteoporosis Prevention, Diagnosis and Therapy: NIH
Consensus Development on Osteoporosis Prevention,
Diagnosis and Therapy, JAMA, 2001; 285: 785.
3. Karsenty G, Elefteriou F, Takeda S, Ducy P. Neuronal control
of bone mass: Leptin as a regulator, the sympathetic tone as
a mediator. Program & Abstracts ENDO 2004, L4-2, 16.
4. Rosen HN. Bone densitometry in the evaluation of
osteoporosis. Endo 2004, Meet-the-Professor Handouts, 29.
5. Kleerekoper M. What to do when you discontinue hormone
replacement therapy ? Program & Abstracts ENDO 2004, S8-
1, 25.
6. Compston J. Combination therapy in osteoporosis. Program
& Abstracts ENDO 2004, S8-2, 26.
7. Watts N. Premenopausal women with low bone mass: What
to do? Program & Abstracts ENDO 2004, S8-3, 26.
8. El-Haji Fuleihan G. Osteoporosis management strategies.
Endo 2004, Meet-the-Professor Handouts, 267.
9. Leib ES, Lewiecki M, Binkley N, Hamdy R.C. Official positions
of the International Society for Clinical Densitometry. J Clin
Densitom, 2004; 7: 1.
10. Neer R. Parathyroid hormone and bisphosphonate treatment
in postmenopausal osteoporosis. Program & Abstracts
ENDO 2004, S14-1, 29.
11. Ettinger M, Schwartz E, Emkey R, i wsp. Lasofoxifene, a next
generation selective estrogen receptor modulator (SERM),
in the prevention of bone loss in postmenopausal women.
Program & Abstracts ENDO 2004, S35-2, 45.
12. Bilezikian JP. Primary hyperparathyroidism: New insights,
new concepts. Endo 2004, Meet-the-Professor Handouts,
319.
13. Silverberg SJ, Bilezikian JP. „Incipient“ primary
hyperparathyroidism: a „forme fruste“ of an old disease. J.
Clin. Endocrinol. Metab., 2003; 88: 5348.
14. Khosla S. Parathyroid hormone plus alendronate – a
combination that does not add up. N. Engl. J. Med., 2003;
349: 1277.
15. Carpenter TO. Childhood bone disease. Endo 2004, Meet-the-
Professor Handouts, 41.
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)

What is new in etiopathogenesis of PCO syndrome?

A report from The Endocrine Society’s 86th Annual Meeting ENDO 2004, New Orleans.

Marek Demissie, Marek Bolanowski

Chair and Department of Endocrinology and Diabetology, Wroclaw Medical University

Abstract
Polycystic Ovary Syndrome is characterized by increased
androgen production and disordered gonadotropin
secretion. Authors discussed controversies regarding
its etiopathogenesis and diagnostic criteria reporting
sessions from The Endocrine Society’s 86th Annual
Meeting ENDO 2004 in New Orleans.

Key words: PCOS, ENDO 2004

Co nowego w etiopatogenezie zespołu PCO?

Relacja z 86-tego spotkania Endocrine Society ENDO 2004 w Nowym Orleanie.

Marek Demissie, Marek Bolanowski

Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii Akademii Medycznej we Wrocławiu

Streszczenie
Zespół policystycznych jajników (Polycystic Ovary
Syndrome, PCOS) cechuje się nadprodukcją androgenów
Dr Marek Demissie
Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii
i zaburzonym wydzielaniem gonadotropin. Autorzy Akademii Medycznej we Wrocławiu
Wybrzeże Pasteura 4
omawiają kontrowersje dotyczące etiopategenezy, jak
50-367 Wrocław
i kryteriów diagnostycznych tego zespołu relacjonując tel/fax: 071-784-25-45
sesje 86-tego spotkania The Endocrine Society, ENDO email: demissie@endo.am.wroc.pl
2004 w Nowym Orleanie.

Słowa kluczowe: PCOS, ENDO 2004

Zespół policystycznych (wielotorbielowatych) Child Health and Human Development). Obejmują

jajników (Polycystic Ovary Syndrome, PCOS) to
jedna z najczęściej spotykanych endokrynopatii u
kobiet w okresie premenopauzalnym, która cechuje
się nadprodukcją androgenów i zaburzonym
wydzielaniem gonadotropin [1]. Niemniej jednak
patogeneza, jak i kryteria diagnostyczne tego
zespołu są nadal kontrowersyjne. Problemy
one: (1) hiperandrogenizm i/albo hiperandroge-
nemię, (2) oligo-owulację oraz (3) wykluczenie
innych chorób (takich jak zespół Cushinga, hiper-
prolaktynemia, wrodzony (nie-klasyczny) przerost
nadnerczy). Azziz wyjaśnił, że zalecenia tej konfe-
rencji nie precyzują co to jest „hiperandrogenizm”,
„hiperandrogemia” i „oligo-owulacja”. Szczególnie
MATERIAŁY ZJAZDOWE

związane z etiopatogenezą tego ważnego zaburzenia
(zwłaszcza z punktu widzenia jego długotermino-
wych konsekwencji zdrowotnych) w trakcie ENDO
2004 omawiała Andrea Dunaif z Northwestern
University w Chicago w sesji Meet-the-Professor pt.
„Current Concepts in Polycystic Ovary Syndrome”
oraz Riccardo Azziz z UCLA w Los Angeles w sesji
pt. “Polycystic Ovary Syndrome”.
Większość badaczy dla celów naukowych
posługuje się kryteriami diagnostycznymi zespołu
PCO pochodzącymi z konferencji powołanej
w roku 1990 przez NICHD (National Institute of
kontrowersyjne jest uznanie za kryterium rozpo-
znania zespołu PCO morfologii wielotorbielowa-
tych jajników w badaniu USG. Należy wspomnieć,
że niektóre badania wykazały obecność policystycz-
nych jajników w badaniu USG u 16-25% zdrowych
kobiet. Rozbieżność ta jest szczególnie wyraźna
miedzy lekarzami amerykańskimi i europejskimi,
którzy skłonni są uznawać obraz USG za niezbędne
kryterium diagnostyczne [2-7].
Nowsze zalecenia wypracowane na konfe-
rencji w Rotterdamie w roku 2003 sugerowały
szersze kryteria rozpoznania zespołu PCO. Są to:

503
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii
(1) oligo-owulacja albo brak owulacji, (2) kliniczne
i/albo biochemiczne cechy hiperandrogenizmu, (3)
wielotorbielowate jajniki (dwa z trzech kryteriów).
W rezultacie zespół PCO obejmuje też kobiety,
u których w badaniu USG stwierdza się policy-
styczne jajniki, ale mają prawidłową owulację
i hirsutyzm oraz grupę pacjentek z zaburzeniami
miesiączkowania bez nadmiaru androgenów [3-4].
Dunaif mówiła również o znaczeniu klinicznym
samych obwodowych przejawów hiperandroge-
nizmu (hirsutyzm, trądzik) nawet w przypadku
prawidłowych stężeń androgenów w surowicy,
które mogą być pomocne w postawieniu rozpozna-
nia. Odwrotnie, u niektórych kobiet (na przykład
pochodzenia azjatyckiego z niską ekspresją skórną
receptora 5α−androgenowego) często nie stwierdza
się charakterystycznych dla hiperandrogenemii
zmian skórnych [7].
Hormonalnie, kobiety z PCO mają podwyż-
szone stężenia w surowicy wolnego testosteronu,
obniżone SHBG oraz dość zmienne poziomy
całkowitego testosteronu. Około 25-40% z nich ma
podwyższony poziom DHEAS. Stężenie prolak-
tyny zwykle jest prawidłowe, ale według niektó-
rych u 15% pacjentek z PCO występuje niewielka
hiperprolaktynemia bez innych przyczyn. Dunaif
podkreślała problemy związane z oceną nadmiaru
androgenów w surowicy krwi wobec braku wiary-
godnych zestawów diagnostycznych dla wolnego
testosteronu, nazywając je nawet „generatorami
liczb losowych”. Azziz natomiast wspominał, że
wartość tradycyjnych wykładników hormonal-
nych PCO takich jak podwyższony poziom LH czy
stosunek LH/FSH jest niska, biorąc pod uwagę, że
występuje on tylko u 40-60% kobiet z PCO, raczej
szczupłych [2,8].
Zespół PCO cechuje nadprodukcja androgenów
i zaburzone wydzielanie gonadotropin. Zarówno
częstość, jak i amplituda pulsów LH jest zwięk-
szona, natomiast stężenie FSH pozostaje stale w
zakresie fazy folikularnej. Częstość sekrecji GnRH,
która prowadzi do zwiększonego wydzielania LH
jest zwiększona z powodu zmniejszonej wrażli-
wości GnRH na hamowanie zwrotne przez estradiol
i progesteron. Podwyższone poziomy LH nasilają
produkcję androgenów w komórkach tekalnych
jajnika, te androgeny z kolei nie podlegają aroma-
MATERIAŁY ZJAZDOWE
tyzacji w komórkach ziarnistych z powodu zatrzy-
mania rozwoju pęcherzyków jajnikowych, który
wynika z niskich cyklicznych poziomów FSH.
Tworzy się w ten sposób błędne koło chorobowe.
W zespole PCO również dość często zwiększona
jest produkcja androgenów nadnerczowych, co
może być przejawem wspólnego defektu steroido-
genzy jajnikowej i nadnerczowej. Miejsce pierwot-
nego defektu tego zaburzenia- dysregulacja sekrecji
gonadotropin czy raczej steroidogenezy jajnikowej
jest debatowane od wielu lat. Według Dunaif co
raz więcej dowodów przemawia ze pierwotnym
504
defektem steroidogenezy jajnikowej. Komórki
tekalne jajnika w PCO wykazują na przykład
zwiększoną aktywność wielu enzymów steroido-
genezy, co skutkuje zwiększoną produkcją andro-
genów [1,2,6-8].
Ostatnio podkreśla się rolę programowania
wewnątrzmacicznego dla powstania zespołu PCO.
Badania nad małpami sugerują, że narażenie na
androgeny w okresie prenatalnym powoduje
powstanie fenotypu charakterystycznego dla PCO
u dorosłych samic. Utrwalone zmiany wydzie-
lania LH są obecne również u kobiet, które były
narażone in utero na nadmierne stężenia andro-
genów, jak ma to miejsce u kobiet z wrodzonym
przerostem nadnerczy albo guzami produkują-
cymi androgeny [8].
Rodzinne występowanie zespołu PCO jest
dobrze udokumentowane, sugerując, że istnieje
genetyczna skłonność do tego zaburzenia. Istnieją
dowody pochodzące z analizy sprzężeń na związek
miedzy hiperandrogenemią z allelem zlokalizo-
wanym na chromosomie 19 w regionie kodującym
receptor insulinowy. Wykazano, ze około 40% sióstr
kobiet z PCO w okresie przed menopauzą miało
podwyższone poziomy wolnego albo całkowitego
testosteronu [9]. U tych sióstr występowałby dwa
fenotypy- podwyższonego poziomu testosteronu
bez zaburzeń miesiączkowania oraz podwyż-
szonego poziomu testosteronu z zaburzeniami
miesiączkowania (klasyczny PCO) [8,9]. Ponieważ
u sióstr tych kobiet podwyższone były również
poziomy DHEAS, sugerowano komponentę
nadnerczową w hiperandrogenemii. Hipotetyczny
gen kandydujący regulowałby zarówno steroido-
genezę jajnikową jak i nadnerczową. Z badań tych
wynikają również analogiczne zależności dotyczące
innych nieprawidłowościach takich jak insulino-
oporność, co sugeruje, że występują one wspólnie.
Dodatkowo, u braci kobiet z PCO wykazano
znacząco podwyższone poziomy DHEAS w porów-
naniu do grupy kontrolnej, które były powiązane
ze poziomami u ich sióstr. Może to wskazywać,
że mają oni podobny defekt steroidogenezy co ich
siostry [9].
Wobec tego, że definicja PCO została posze-
rzona obejmując kobiety owulujące, zaburzenia
miesiączkowania- choć istotne- nie są konieczne
do rozpoznania. Azziz i Dunaif podkreślali, że to
hiperandrogenizm jest konieczny do postawienia
rozpoznania PCO. Jednakże sama hiperandroge-
nemia może być subtelna i wymagać prowokacji na
przykład agonistami GnRH [2,7,8].
Dlatego sądzi się że, chociaż hiperandroge-
nizm jest niezbędną komponentą zespołu PCO,
nie jest wystarczający dla wywołania przewlekłej
anowulacji, która jest częścią klasycznego zespołu.
Otyłość i PCO mają jednakowy niekorzystny
wpływ na zmniejszenie wrażliwości na insulinę
Chociaż nie wszystkie kobiety z PCO maja insuli-
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)

nooporność, jest ona ważną cechą tego zespołu. Piśmiennictwo

Z pracy Azziz’a wynika, że tylko 25-60% kobiet
z PCO ma insulinooporność, a w jednej z najbardziej
„insulinoopornych” populacji Indianek Pima nie
jest ono częsta. Występowanie insulinooporności
jest jednak funkcją zależną od badanej populacji
a zwłaszcza metod badania (klamra metaboliczna,
model HOMA). Jest jednak pewne, że zaburzenia
działania insuliny przyczyniają się do powstania
fenotypu występującego w zespole PCO, nawet
u kobiet z prawidłowym metabolicznym efektem
insuliny [1,6-7,10-11].
Oporność na insulinę zmienia funkcje reproduk-
cyjne zarówno przez wpływ insuliny na steroido-
genezę, ale i zaburzenia szlaku sygnalizacyjnego
insuliny w ośrodkowym układzie nerwowym.
Molekularne mechanizmy odpowiedzialne za
powstanie insulinooporności w PCO są jednak inne
niż w innych stanach związanych ze zmniejszoną
wrażliwością na insulinę, takich jak cukrzyca typu 2
i otyłość prosta. Z prac Dunaif oporność na insulinę
w tkankach kobiet z PCO wynika ze stałej fosfo-
rylacji receptora insulinowego, która jest wtórna
do aktywacji jeszcze niezidentifikowanej kinazy
serynowej. Oporność na insulinę w tym przypadku
jest jednak selektywna i dotyczy jedynie metabo-
licznych a nie mitogennych działań insuliny. Fosfo-
rylacja seryny P450c17 (CYP17), enzymu których
limituje steroidogenezę, prowadzi do zwięk-
szenia jego aktywności. Możliwe więc, że ta sama
kinaza serynowa fosforylując receptor insulinowy
prowadzi do insulinooporności a P450c17 do hiper-
androgenemii. Postulowany jest tu również udział
cytokin i wolnych kwasów tłuszczowych [1,7,8].
Zespół PCO jest więc uznawany obecnie za
zaburzenie nie tylko reprodukcyjne, ale i metabo-
liczne. Zespół metaboliczny, który stanowi konste-
lację insulinooporności, nadciśnienia tętniczego,
dyslipidemii i otyłości wisceralnej jest za ważnym
czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-
naczyniowego i cukrzycy typu 2. Według Azziz’a
pacjentki z PCO mają 5-10-krotnie zwiększone
ryzyku cukrzycy typu 2, szczególnie kobiety otyłe
albo z wywiadem rodzinnym cukrzycy. Jednak,
pomimo tego, że wiele kobiet z PCO ma zaburzenia
lipidowe z towarzyszącymi zaburzeniami naczy-
niowymi brakuje badań jednoznacznie wykazują-
1. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary
syndrome: mechanism and implications for pathogenesis.
Endocr Rev 1997; 18: 774-800.
2. Azziz R. Polycystic Ovary Syndrome. Meet-the-Professor
Handouts. The Endocrine Society’s 86th Annual Meeting
ENDO 2004, New Orleans, 295-306.
3. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus
workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic
criteria and long-term health risks related to polycystic ovary
syndrome. Fertil Steril 2004; 81:19-25.
4. Pignatelli D, Pall ME, Beires J, Azziz R. The Diagnosis of the
Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) in Hirsute Women: NIH
1990 vs. Rotterdam 2003 Criteria. The Endocrine Society’s
86th Annual Meeting ENDO 2004, New Orleans Abstract
book [P1-574].
5. Jonard S, Robert Y, Cortet C, Decanter C, Dewailly D.
Ultrasound examination of polycystic ovaries: is it worth
counting the follicles? Hum Reprod 2003;18:598–603.
6. Dunaif A. Hyperandrogenemia is necessary but not sufficient
for polycystic ovary syndrome Fertil Steril 2003; 80: 262-263,
7. Lobo RA. What are the key features of importance in
polycystic ovary syndrome? Fertil Steril 2003; 80: 259-262.
8. Sam S, Dunaif A. Polycystic ovary syndrome: Syndrome XX.
Trends Endocrinol Metab 2003; 14: 365-370.
9. Legro RS, Kunselman AR, Demers L, Wang SC, Bentley-
Lewis R, Dunaif A. Elevated dehydroepiandrosterone sulfate
levels as the reproductive phenotype in the brothers of
women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol
Metab 2002; 87: 2134-2138.
10. Solomon C. Long-Term Cardiovascular Sequelae of PCOS
The Endocrine Society’s 86th Annual Meeting ENDO 2004,
New Orleans Abstract book [S15-3].
11. Franks S. PCOS, Insulin Resistance and Link with Obesity.
The Endocrine Society’s 86th Annual Meeting ENDO 2004,
New Orleans Abstract book [S15-1].
MATERIAŁY ZJAZDOWE

cych zwiększenie śmiertelności z powodu chorób

układu sercowo-naczyniowego w tej grupie kobiet
[10, 11].
Należy uznać, że nieprawidłowości metabo-
liczne obok zaburzeń reprodukcyjnych są częścią
zespołu PCO u kobiet w okresie przed menopauzą,
Dunaif nadała im nazwę zespołu XX [8].

505
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii
SESJA I
Klinicznie nieczynne gruczolaki przysadki
Marek Pawlikowski
Instytut Endokrynologii UM w Łodzi
„Nieczynne hormonalnie” guzy przysadki rozpo-
znawane są w przypadku stwierdzenia obecności
guza śródsiodłowego w badaniu obrazowym przy
równoczesnym braku klinicznych cech nadczyn-
ności przysadki (akromegalii, choroby Cushinga,
hiperprolaktynemii lub wtornej nadczyn-
ności tarczycy). Do ich rozpoznania dochodzi
w związku z objawami „efektu masy”(najczęściej
ucisku na skrzyżowanie nerwów wzrokowych)
oraz/lub niedoczynności przysadki, a także
w wyniku wykrycia przypadkowego w trakcie
badania obrazowego czaszki z e wskazań neuro-
logicznych (jest to tzw. incidentaloma przysadki).
Na podstawie „efektu masy” i/lub niedoczynności
przysadki mogą być wykryte jedynie makrogru-
czolaki, i to znacznych rozmiarów. Wykrycie
incydentalne może dotyczyć zarówno makro- jaki
i mikrogruczolaków. „Nieczynne hormonalnie”
mikrogruczolaki mogą być rozpoznane jedynie
w sposób przypadkowy. Pod względem histopato-
logicznym guzy śródsiodłowe rozpoznawane jako
„nieczynne hormonalnie” są najcześciej gruczo-
lakami przysadki; rzadziej są to inne guzy, takie
jak śródsiodłowe craniopharyngioma, oponiaki,
glejaki, dysgerminoma oraz guzy przerzutowe.
W materiale własnym na 125 badanych histolo-
gicznie guzów śródsiodłowych, rozpoznanych
przedoperacyjnie jako „ nieczynne hormonalnie”
guzy przysadki, było 121 gruczolaków, a tylko
4 nowotwory innego rodzaju (1 craniopharyn-
gioma, 1 astrocytoma, 1 germinoma i 1 przerzut
raka). Należy tu podkreślić, że powyższe dane
dotyczą wyłącznie guzów o lokalizacji śródsio-
dłowej, rozpoznawanych przed operacją jako
nieczynne hormonalnie guzy przysadki. Badanie
immunohistochemiczne usuniętych operacyjnie
gruczolaków przysadki pozwoliło na stwierdze-
MATERIAŁY ZJAZDOWE
nie, że tylko ok. 1/4 tych guzów nie wykazywała
pozytywnego odczynu na żaden z badanych
hormonów przysadkowych ani ich podjed-
nostki (10/41, 24.4%). Określenie tych guzów
jako „nieczynne hormonalnie” jest więc nieścisłe
i dlatego mówimy o klinicznie „nieczynnych”
gruczolakach przysadki. Zdecydowana większość
guzów „klinicznie nieczynnych” (24/41,= 58.5%)
wykazuje pozytywne odczyny na FSH, LH bądź
wolną podjednostkę alfa (alfa-SU) i należy je
zaliczyć do typu gonadotropinoma. Pozostałe guzy
506
wykazywały odpowiednio pozytywne odczyny na
ACTH (7/41;=17.1%), prolaktynę (6/41;=14.6%)
oraz hormon wzrostu (4/41;=9.8%). Ważnym jest
podkreślenie, że chorzy z dodatnim odczynem
na ACTH nie mieli klinicznych ani biochemicz-
nych cech choroby Cushinga, a chorzy z takimż
odczynem na GH – klinicznych bądź biochemicz-
nych cech akromegalii.
Przedoperacyjne rozpoznanie guzów typu
gonadotropinoma jest trudne. Zgliczyński
i wsp.[1] zwracają uwagę na charakterystyczna
konstelację hormonów gonadotropowych,
a mianowicie podwyższenie stężeń alfa-SU i FSH
przy równoczesnym niskim stężeniu LH. Jest to
z pewnością wartościowy wskaźnik diagno-
styczny, lecz należy pamiętać że tylko połowa
chorych z guzami immunopozytywnymi dla
alfa-SU wykazuje jej podwyższone stężenie we
krwi, a zarazem większość chorych z guzami
immunopozytywnymi dla FSH ma prawidłowe
dla wieku stężenie tego hormonu [2]. Wg naszych
wstępnych badań największa wartość dla przed-
operacyjnej diagnostyki gonadotropinoma ma
badanie stężenia alfa-SU po podaniu TRH. Przyj-
mując jako kryterium wzrost stężenia alfa-SU
o nie mniej niż 50% wartości wyjściowej, test ten
był pozytywny u 6 na 7 badanych pacjentów,
u których po operacji immunohistochemicznie
zdiagnozowano gonadotropinoma, a negatywny
u wszystkich 7 badanych chorych z całkowicie
immunonegatywnymi gruczolakami przysadki
(null cell adenoma)[3]. Pewne, choć ograniczone
znaczenie może mieć oznaczanie stężenia chromo-
graniny A(CgA) w osoczu. Nieznaczne podwyż-
szenie stężenia CgA obserwuje się u większości
chorych z gonadotropinoma i null cell adenoma,
w odróżnieniu od corticotropinoma i somatotro-
pinowa, gdzie stężenie CgA na ogół mieści się
w granicach prawidłowych [4].
Podstawową metodę postepowania terapeutycz-
nego w klinicznie nieczynnych guzach przysadki
stanowi leczenie operacyjne, jednak doszczętne
ich usunięcie jest często trudne czy wręcz niemoż-
liwe ze względu na ich duże rozmiary; te z kolei
są wynikiem zbyt późnego rozpoznania. Odsetek
nawrotów po leczeniu operacyjnym jest wysoki
i chorzy którzy są poddawani wielokrotnym
operacjom nie należą do rzadkości. Do uzupełnia-
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)

jących metod leczenia należą radioterapia i leczenie International Society of Endocrinology, Lisbon, Portugal,
farmakologiczne. Jakkolwiek pooperacyjna radio- Aug 31th - Sept 4th ,2004 (w druku)
4. Pawlikowski M, Gruszka A, Radek M, Kunert-
terapia prowadzi do wzrostu odsetka chorych Radek J Chromogranin A in pituitary adenomas:
bez wznowy guza, występujące z różną częstością immunohistochemical detection and plasma concentrations
w różnych ośrodkach poważne powikłania, takie Folia Histochem Cytobiol 2004;42:245-247
jak uszkodzenie n.n.wzrokowych a w szczegól- 5. Pivonello R, Matrone C, Filipella M et al. Dopamione
receptor expression and function in clinically nonfunctioning
ności popromienna encefalopatia o lokalizacji pituitary tumors: comparison with the effectiveness of
podwzgórzowej, skłaniają do bardzo dużej ostroż- cabergoline treatment
ności w wyborze tej metody postępowania. 6. Pawlikowski M, Pisarek H, Kunert-Radek J, Radek A
W leczeniu farmakologicznym wchodzą w grę Immunohistochemical detection of somatostatin receptor
subtypes in “clinically nonfunctioning” pituitary adenomas
agoniści dopaminy oraz analogi somatostatyny. Endcirne Pathol 2003; 14:231-238
Wykazano, że ok. 70% gruczolaków „nieczynnych
hormonalnie” posiada receptor dopaminowy D2,
a u ok. 40% chorych leczonych agonistą dopaminy –
kabergoliną przez okres 6 m-cy wystąpiła redukcja
objętości guza o co najmniej 25% [5]. Niestety
w badaniach tych nie różnicowano gonadotropi-
noma i innych typów guzów w badanej grupie.
Podobnie zachęcajace wyniki w grupie chorych
z rozpoznanym gonadotropinoma uzyskano za
pomocą bromokryptyny [1]. Tak więc u wszystkich
chorych z „nieczynnymi hormonalnie” guzami
przysadki po operacji należy włączyć leczenie
bromokryptyną i monitorować je okresowym
oznaczaniem stężenia podjednostki alfa w tych
przypadkach, w których stężenie alfa-SU było
przed zabiegiem operacyjnym podwyższone i/lub
guz wykazywał dodatni odczyn immunohistoche-
miczny dla alfa-SU. Leczenie analogami somatosta-
tyny ma mniejsze znaczenie. Jakkolwiek zarówno
gonadotropinoma , jak i null cell adenoma wykazuja
z reguly ekspresję jednego lub kilku z 5 podtypów
receptorów somatostatynowych, najsilniejsza
ekspresja dotyczy podtypów sst1 i sst5, natomiast
ekspresja receptora sst2A, istotniejszego dla
działania obecnie stosowanych analogów somato-
statyny, oktreotydu i lanreotydu, nie występuje lub
jest słaba [7]. Leczenie okreotydem lub lanreotydem
ma więc szanse powodzenia jedynie w wybranych
przypadkach, gdzie za pomocą scyntygrafii recep-
torowej in vivo lub badania immunohistochemicz-
nego guza po operacji stwierdzono dostatecznie
silną ekspresję receptora sst2. Duże nadzieje można
wiązać z wprowadzeniem do lecznictwa nowych
analogów SOM 230 (analog uniwersalny, oddzia-
łujący z wszystkimi receptorami sst poza sst4) oraz
hybrydy somatostatynowo-dopominowej.
MATERIAŁY ZJAZDOWE

Piśmiennictwo
1. Zgliczyński W, Zdunowski P, Jeske W, Podgórski JK,
Zieliński G Rozpoznawanie i leczenie gonadotropinoma
Endokrynol Pol 2003;54:3-12
2. Pawlikowski M, Kunert-Radek J, Radek A Gonadotropinoma
– a frequent subtype of the pituitary adenoma Endokrynol
Pol 2000;51:77-81
3. Kunert-Radek J, Radek A, Gruszka A, Pawlikowski M
Immunohistochemical investigation of clinically non-
functioning pituitary tumors as a prognostic factor of
tumor recurrence Proceedings of the 12th Congress of the

507
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii
Trudności diagnostyczne i terapeutyczne w przypadkach
prolaktynoma, akromegalii i choroby Cushinga
Wojciech Zgliczyński
Klinika Endokrynologii CMKP, Warszawa
Choć powszechnie znane są kryteria rozpozna-
wania i zasady leczenia prolaktynoma, akromegalii
i choroby Cushinga, to nadal schorzenia te sprawiają
wiele trudności diagnostyczno-terapeutycznych.
Niektóre z nich omówione zostaną w oparciu
o zaprezentowane poniżej przypadki.
Opis przypadku chorego z prolaktynoma
Mężczyzna (J.P.) urodzony w 1949 r. od początku
lat 90-tych leczony z powodu nadciśnienia tętni-
czego i niewydolności wieńcowej z utrzymująca
się od 1997 roku hipercholesterolemią i niedokrwi-
stością oraz impotencją, diagnozowany i leczony w
poradni okulistycznej z powodu pogorszającego się
pola widzenia. Na początku 1998 r. w badaniu TK
ujawniono obecność guza przysadki i skierowano
chorego do naszej Kliniki. U pacjenta stwierdzono
kliniczne objawy niedoczynności przysadki: bladą
i suchą skórę, przerzedzenie owłosienia płciowego,
zwolnioną czynność serca i hipotensję ortostatyczną
mimo utrzymującego się nadciśnienia tętniczego.
Oznaczenia hormonalne wskazywały na wtórną
niedoczynność: nadnerczy (ACTH 13 pg/ml, 17
OHCS: 1,1 mg/d), tarczycy (TSH 0,4 mU/l, ft4 8,1
pmol/l) i gonad (LH 0,6 U/l, FSH 0,7 U/l testo-
steron 0,3 ng/ml). Wykazano również znacznie
podwyższone stężenia PRL: 850 ng/ml a w badaniu
MR makrogruczolak przysadki (o średnicy 45
mm), przebiegający z ekspansją zewnątrz i ponad
siodłową: do zatoki klinowej i obu zatok jamistych,
uciskający skrzyżowanie nerwów wzrokowych
i komorę trzecią. Po wcześniejszym wyrównaniu
wtórnej niedoczynności nadnerczy hydrokor-
tyzonem (30 mg/d) i tarczycy L-tyroksyną (100
µg/d) zastosowano leczenie agonistą receptorów
D2-dopaminergicznych quinagolid (Norprolac
300 µg/d) uzyskując już po tygodniu normaliza-
cję: stężenia PRL (3,5 ng/ml) oraz pola widzenia.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Nie stwierdzono jednak powrotu prawidłowej
czynności hormonalnej przedniego płata przysadki.
Było to wskazaniem do kontynuacji leczenia substy-
tucyjnymi dawkami hydrokortyzonu i L-tyroksyny
oraz uzupełniania niedoboru testosteronu (Testoste-
ronum prolongatum 100 mg i.m. raz w tygodniu)
W wykonanym w lipcu 1998 – po 3 miesiącach
leczenia quinagolidem badaniu MR uwidoczniono
znaczne zmniejszenie rozmiarów gruczolaka
przysadki, głównie w zakresie jego części ponad-
siodłowej odsłaniając jednocześnie skrzyżowanie
508
nerwów wzrokowych. Ze względów ekonomicz-
nych zamieniono quinagolid na bromokryptynę
(Bromergon 7,5 mg/d) uzyskując dalszą poprawę
stanu ogólnego z wyrównaniem niedokrwistości
i zaburzeń lipidowych. Nie obserwowano w tym
okresie pogorszenia pola widzenia, bólów głowy
ani żadnych zaburzeń neurologicznych. Natomiast
w wykonanym w maju 1999 r. (tj. po ponad
rocznym, stałym leczeniu agonistami dopaminy)
kontrolnym badaniu MR uwidoczniono znaczny
wzrost objętości gruczolaka przysadki z modelo-
waniem skrzyżowanie nerwów wzrokowych na
górnej powierzchni guza. W obrębie gruczolaka
stwierdzono obszary o hiperintensywnym sygnale
w obrazach T1-zależnych, mogące odpowiadać
ogniskom krwotocznym. Ze względu na utrzymy-
wanie się stale niskich stężeń PRL, prawidłowe
pole widzenia i brak jakichkolwiek zaburzeń
neurologicznych odstąpiono od interwencji neuro-
chirurgicznej. W kolejno przeprowadzonych na
początku 2000 r. oraz pod koniec 2001 r. kontro-
lnych badaniach MR uwidoczniono zmniejszenie
się objętości gruczolaka, głównie na drodze wchła-
niania się ognisk krwotocznych guza. Pacjent
stale przyjmuje bromokryptynę, hydrokortyzon,
L-tyroksynę oraz testosteron i żyje z własnym
poczuciem pełnego zdrowia.
Komentarz do opisu przypadku
• W prolaktynoma wielkość guza przysadki
powinna korelować z poziomem PRL.
• Nagłe pogorszenie widzenia u chorych
z gruczolakami przysadki często
spowodowane jest udarem przysadki.
Opis przypadku chorego z akromegalią
Mężczyzna (WK), urodzony w 1951 roku, do
połowy lat 90-tych ogólnie zdrowy. W 1995 roku
stwierdzono kamicę moczową, a w 1999 roku wole
guzowate, które przygotowywano przez 2 miesiące
metizolem do strumektomii. Chory na operację nie
wyraził jednak zgody i zaniechał dalszego leczenia
mimo nasilenia częstości napadów kolki nerkowej,
kołatania serca, nadmiernej męczliwości i potliwości,
pojawienia się nadciśnienia tętniczego oraz bólów
głowy. W wykonanej w 2003 roku z powodu bólów
układu kostno-stawowego densytometrii przed-
ramienia wykazano obniżenie gęstości mineralnej
kości (Tscore -3,7) i skierowano chorego do Poradni
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)
Endokrynologicznej w Szpitalu Bielańskim celem
leczenia osteoporozy. Tutaj wykluczono hipogona-
dyzm (testosteron 4,6 ng/ml), zwrócono uwagę na
możliwość akromegalii i skupiono się głównie na
nasilonych objawach nadczynności tarczycy (TSH
<0,002 mIU/l; fT4 46 pmol/l) zalecając metizol w
dawce 60 mg/d.
Po 5 tygodniach leczenia uzyskano istotną
poprawę kliniczną i znormalizowanie poziomów
hormonów tarczycy (fT4 16 pmol/l; fT3 2,4 pmol/l
przy TSH 0,1 mIU/l) i skierowano pacjenta do
Kliniki Endokrynologii CMKP celem leczenia 131I.
W trakcie pobytu w Klinice na początku 2004 roku
potwierdzono akromegalię (GH 26 ng/ml; IGF-1
735 ng/ml; guz przysadki w badaniu MR); ponad
to rozpoznano pierwotną nadczynność przytar-
czyc (PTH 226pg/ml; Ca w surowicy 5,3 mEq/l; P
w surowicy 3,5 mg/dl; fosfataza zasadowa 155 U/l
– przy normie do 116). W trakcie pobytu w Klinice
zastosowano leczenie jodem-131 w dawce 20 mCi.
Po 3 miesiącach od podania dawki terapeutycznej
131
I uzyskano eutyreozę umożliwiającą odstawienie
leków przeciwtarczycowych. W badaniu scynty-
graficznym z zastosowaniem MIBI nie wykazano
patologicznego gromadzenia znacznika w rzucie
przytarczyc. Natomiast w scyntygrafii całego
ciała z analogiem somatostatyny znakowanym
99mTc wykazano gromadzenie znacznika w rzucie
przysadki (co odpowiada gruczolakowi somato-
tropinowemu), oraz w dolnym biegunie lewego
płata tarczycy (co może odpowiadać jednemu
z „chłodnych” guzków stwierdzonych w obrębie
tarczycy – guz przytarczyc).
Ze względu na wykazaną wcześniej skuteczność
analogu somatostatyny (obniżenie GH z 26 do 1,6
ng/ml po próbnym wstrzyknięciu 100 µg Sando-
statin sc.) zastosowano preparat o przedłużonym
działaniu uzyskując normalizację GH. U pacjenta
w pierwszej kolejności zaplanowano operacyjne
usunięcie wola guzowatego z eksploracją przytar-
czyc, a następnie przezklinowe usunięcie gruczo-
laka przysadki wydzielającego GH. Obie operacje
przeprowadzone będą podczas działania przewlekle
stosowanego analogu somatostatyny o przedłu-
żonym działaniu.
Komentarz do przypadku
• Akromegalia rozpoznawana jest nadal
późno, choć wcześniej często leczone są jej
powikłania (wole, bóle głowy, kości
i stawów).
• Akromegalia przy zachowanej czynności
gonad winna przebiegać z podwyższoną
gęstością mineralną kości. W przypadku jej
obniżenia u chorych bez hipogonadyzmu
należy wykluczyć nadczynność tarczycy
i przytarczyc (zesp. MEN).
• Akromegalia z reguły przebiega z wolem
i często z nadczynnością tarczycy.
Opis przypadku chorej z ACTH-zależnym
zespołem Cushinga
Kobieta (M.J.) urodzona w 1969 roku, do połowy
2001 roku zdrowa, regularnie miesiączkująca, po
odbytym w 1998 roku prawidłowym porodzie.
W drugiej połowie 2001 roku nastąpił szybki
przyrost ciężaru ciała (ok. 20 kg), z otłuszczeniem
twarzy, karku i brzucha, pojawieniem się zaników
mięśni kończyn, czerwonych rozstępów, hirsutyzmu
i zmian o charakterze acne. Pojawiło się nadciśnienie
tętnicze i cukrzyca wymagająca leczenia insuliną.
Zwracała uwagę hipokaliemia, (K+ 3,1…3,3 mmol/l).
W Klinice Chorób Wewnętrznych w Bydgoszczy, na
podstawie oznaczeń hormonalnych (ACTH 119 pg/
ml; kortyzol 522 ng/ml - N do 285) i badań obrazo-
wych (mikrogruczolak przysadki w badaniu MR)
rozpoznano chorobę Cushinga kierując pacjentkę
do Kliniki Neurochirurgii Wojskowego Szpitala
Klinicznego w Bydgoszczy. Tu w październiku
2001 poddana przezklinowej operacji przysadki.
Po zabiegu bez poprawy klinicznej, dodatkowo
przebyła perforację wrzodu dwunastnicy. W marcu
2002 w Klinice Endokrynologii CMKP potwier-
dzono utrzymujący się nadal ACTH-zależny zespół
Cushinga wykazując wysokie stężenie ACTH (375
pg/ml) i kortyzolu (>50 µg/dl) oraz znacznie
podwyższone wydalanie metabolitów kortyzolu
z moczem (17-OHCS 49 mg/d – norma do 7),
ulegające hamowaniu (do 15 mg/d) w IV dobie
klasycznego testu z dexametazonem. W badaniu
TK jamy brzusznej nie uwidoczniono nieprawi-
dłowości, a w powtórnie wykonanym MR nie
ujawniono zmian w przysadce. Mimo to, opierając
się na wyniku testu z deksametazonem zdecy-
dowano o celowości ponownej eksploracji siodła
tureckiego. Operację, po wcześniejszym przygo-
towaniu brokerami sterydogenezy nadnerczowej,
przeprowadzono w Klinice Neurochirurgii WIM w
Warszawie. W trakcie zabiegu nie wykazano zmian
w przysadce. W ponownie przeprowadzonym
teście hamowania deksametazonem tym razem
nie wykazano hamowania wydalania metabolitów
kortyzolu (wyjściowo 17OHCS 16,5 mg/d; w IV
dobie testu 11,5 mg/d). Oznaczone w surowicy krwi
ACTH i kortyzol nie ulegały hamowaniu dexame-
tazonem, a po stymulacji CRH nie wykazano ich
istotnego przyrostu (ACTH 203 pg/ml; po stymu-
MATERIAŁY ZJAZDOWE
lacji CRH 240 pg/ml). Na tej podstawie rozpo-
znano możliwość zespołu ektopowego wydzielania
ACTH. W wykonanej scyntygrafii całego ciała
z zastosowaniem oktreotydu znakowanego
111
Indem wykazano liczne ogniska nieprawidło-
wego gromadzenia znacznika w rzucie wątroby.
W przeprowadzonym powtórnie badaniu TK jamy
brzusznej mogły odpowiadać one przerzutom do
wątroby. W oparciu o wykazanie istotnego spadku
wydzielania ACTH po podskórnym podaniu 100 µg
oktreotydu (poziom ACTH obniżył się z 275 do 75
509
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii
pg/ml) zdecydowano o zastosowaniu oktreotydu
o przedłużonym działaniu. W drugiej dobie po
podaniu leku wystąpiły objawy przełomu nadner-
czowego z zasłabnięciem i spadkiem ciśnienia
tętniczego do wartości nieoznaczalnych. Lek spowo-
dował zahamowanie wydzielania ACTH do 34 pg/
ml a kortyzolu do 2,1 µg/dl. Chora wymagała stałej
substytucji hydrokortyzonem. Wraz ze spadkiem
stężenia ACTH i kortyzolu uzyskano istotne
obniżenie poziomu chromograniny A z 71 do 32
U/l oraz znakomitą poprawę kliniczną. Doszło do
znormalizowania ciśnienia tętniczego, ustąpienia
cukrzycy i nadmiernej męczliwości. Zmniejszyło się
otłuszczenie twarzy i karku, a czerwone rozstępy
skóry brzucha zbladły.
Przeprowadzono przezskórną biopsję cienko-
igłową zmian w lewym płacie wątroby. Obraz
cytologiczny odpowiadał ogniskom przerzutowym
wyspiarka. Po rocznym okresie stosowania oktre-
otydu o przedłużonym działaniu – Sandostatin
LAR a 30 mg i.m. co 4 tygodnie, mimo utrzymu-
jącej się klinicznie poprawy, na podstawie badania
Rozpoznawanie i leczenie niedoczynności przysadki
Piotr Zdunowski
Klinika Endokrynologii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa
Definicja
Kliniczna
Niedoczynność przysadki charakteryzuje się
bladością i suchością skóry, brakiem owłosienia
płciowego, podciśnieniem ortostatycznym, a u
dzieci dodatkowo niedoborem wzrostu.
Biochemiczna
Niedoczynność przysadki to niedobór lub brak
wydzielania jednego lub więcej hormonów
przysadki.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Podstawę zrozumienia czynności przysadki
zarówno w zdrowiu jak i chorobie stanowi biocy-
bernetyczna teoria sprzężeń zwrotnych ujemnych
i dodatnich.
Organ nadrzędny – w tym przypadku
podwzgórze integrujące informacje z układu
dokrewnego i nerwowego oraz bodźce środowi-
skowe, za pomocą stężenia neurohormonów stymu-
lujących (GHRH, GHRPs, TRH, CRH, GnRH, VIP)
i hamujących (SIRH, dopamina) reguluje wydzie-
lanie hormonów z przedniego płata przysadki.
Na wydzielanie hormonów przysadki mają również
510
TK i oktreoscanu stwierdzono niewielką progresję
przerzutowych zmian w wątrobie. Stężenia ACTH
i chromograniny A uległy także nieznacznemu
podwyższeniu. Obecnie mija 2,5 roku przewle-
kłego leczenia analogiem somatostatyny. Pacjentka
czuje się dobrze, powróciła do pracy, samodzielnie
wychowuje dziecko.
Komentarz do przypadku:
• Rozpoznanie przyczyn ACTH-zależnego
zespołu Cushinga stanowi nadal duży
problem diagnostyczny.
• W przypadkach ektopowego wydzielania
ACTH należy się liczyć z możliwością
istnienia incydentaloma przysadki – zmiany,
która nie odpowiada za wydzielanie ACTH.
• W zespole ektopowego wydzielania ACTH
zastosowanie analogów somatostatyny często
hamuje wydzielanie ACTH i prowadzi do
poprawy stanu klinicznego, może też być
wykorzystane w leczeniu przewlekłym.
wpływ bezpośrednio hormony obwodowe – T4/T3,
estrogeny czy IGF-1. Ilustruje to ryc. 1.
Patogeneza niedoczynności przysadki
Obecnie najczęstszą przyczyną niedoczynności
przysadki są nowotwory okolicy skrzyżowania
wzrokowego – w tym gruczolaki przysadki.
Do uszkodzenia czynności przysadki dochodzi
najczęściej w przypadku dużych rozmiarów
nieczynnych hormonalnie makrogruczolaków
przysadki. Gruczolaki hormonalnie czynne rzadziej
osiągają rozmiary prowadzące do uszkodzenia
przysadki. Natomiast nowotwory o innym pocho-
dzeniu – jak czaszkogardlaki czy zmiany przerzu-
towe w większości prowadzą do uszkodzenia
przysadki. Kolejną przyczyną niedoczynności
przysadki są powikłania po zabiegach neurochi-
rurgicznych w okolicy skrzyżowania wzrokowego.
Do uszkodzenia układu podwzgórzowo-przysad-
kowego prowadzić mogą operacje zarówno
guzów wywodzących się z przysadki jak i innych
nowotworów wewnątrzczaszkowych (glejaki,
struniaki, oponiaki). Niedoczynność przysadki jest
również częstym, odległym powikłaniem radio-
terapii – zarówno guzów okołosiodłowych jak
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)

i naświetlania CUN w przypadkach

nowotworów wewnątrzczaszkowych
lub białaczek. Wymienione przyczyny
stanowią 60 do 80% wszystkich
przypadków uszkodzenia czynności
przysadki. Mniej częste, ale istotne
w praktyce klinicznej przyczyny
niedoczynności to udar przysadki,
dalej jej choroby naciekowo-
zapalne (sarkoidoza, histiocytowa
X, gruźlica, zapalenie limfocytarne)
Wyjątkowo niedoczynność przysadki
jest wyrazem wad wrodzonych lub
rozwojowych. Nadal, u ok. 10 do
25% chorych nie udaje się ustalić
przyczyny niedoczynności przysadki
klasyfikując te przypadki jako idiopa-
tyczne (tabela 1)

Objawy niedoczynności
przysadki
Niedoczynność może dotyczyć
zarówno jednego jak i wielu
hormonów wydzielanych z przed-
niego płata przysadki. Z reguły jako
pierwsza ujawnia się upośledzenie
czynności komórek somatotropo-
wych. Następnie, w różnych źródłach
uszkodzenie dotyczy komórek
gonadotropowych lub kortykotro-
powych. Czynność tyreotropowa
z reguły jest upośledzona w następnej kolejności,
natomiast brak prolaktyny ujawnia się stosunkowo
najrzadziej.
• Niedobór GH w razie wystąpienia w wieku
rozwojowym prowadzi do zmniejszenia
lub zahamowania szybkości wzrastania i
karłowatości przysadkowej. U osób dorosłych
objawy są zazwyczaj mniej uchwytne. Składają
się na nie: pogorszenie nastroju, zmniejszenie
energii życiowej, zaburzenia składu ciała ze
zwiększeniem ilości tłuszczu, zaburzenia
lipidowe z hipercholesterolemią. W przypadku
wieloosiowego uszkodzenia czynności
przysadki z hipogonadyzmem objawy wtórnej
niedoczynności gonad mogą maskować
niedobór hormonu wzrostu.
Ryc. 1
zmniejszenie pigmentacji skóry, utrata apetytu
i masy ciała.
• Niedobór TSH prowadzi do wtórnej
niedoczynności tarczycy z wszystkimi tego
następstwami jak: nietolerancja zimna,
bradykardia, osłabienie, suchość skóry,
niedokrwistość, spowolnienie psychofizyczne.
Zwykle objawy są mniej nasilone niż w
pierwotnej niedoczynności tarczycy.
• Niedobór gonadotropin prowadzi do
hipogonadyzmu manifestującego się brakiem
miesiączki u kobiet, impotencją u mężczyzn,
oraz zanikiem trzeciorzędowych cech
płciowych.
• Niedobór PRL – objawia się brakiem laktacji w
przypadku poporodowej martwicy przysadki.
MATERIAŁY ZJAZDOWE

• Niedobór ACTH – w przypadkach nagłego

wystąpienia (np. w udarze przysadki) jest
bezpośrednim zagrożeniem życia. Przyczyną
ujawnienia się niedoboru ACTH może być
stres, infekcja. Ostra, wtórna niedoczynność
nadnerczy manifestuje się podciśnieniem
tętniczym z ortostatycznym spadkiem ciśnienia,
osłabieniem, hipoglikemią, nudnościami i
wymiotami. W przypadku powoli rozwijającej
się niedoczynności kortykotropowej
rozpoznanie ułatwia charakterystyczne
W związku z częstym współwystępowaniem
deficytów wielu hormonów obraz kliniczny stanowi
sumę powyższych objawów. Wobec tego pacjent z
typowo rozwijającą się niedoczynnością przysadki
prezentować będzie nieznaczną nadwagę, suchą
i scieńczałą skórę z przerzedzonym owłosieniem
- głównie płciowym oraz zmniejszoną pigmen-
tacją zauważalną głównie wokół sutków, niedo-
ciśnienie z zaznaczoną hipotonią ortostatyczną.
Zgłaszać będzie stałe zmęczenie, zmniejszone libido

511
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii
Tabela 1.
Przyczyny niedoczynności przysadki
Guzy okolicy gruczolaki nieczynne hormonalnie
skrzyżowania gruczolaki hormonalnie czynne:
wzrokowego akromegalia, gonadotropinoma, choroba
Cushinga, rzadko - prolaktynoma,
czaszkogardlaki
przerzuty
zmiany dysontogenetyczne:
torbiele naskórkowe, torbiele skórzaste,
torbiele kieszonki Ratkhego
oponiaki
zmiany naczyniowe
Jatrogene zabiegi neurochirurgiczne
radioterapia
Udar przysadki udar niedokrwienny przysadki
hipowolemia, zespół Sheehana
udar krwotoczny
udar guza, pęknięty tętniak
Zmiany nacieki ziarniniakowi
naciekowo- sarkoidoza, histiocytowa X,
zapalne hemochromatoza, gruźlica, kiła
Izolowane uszkodzenie komórek
jednego lub wielu typów,
hypophysitis, infundibulitis
Uszkodzenie przysadki w
przebiegu zespołu autoimmunizacji
wielogruczołowej
Infekcja Powikłanie zapalenia opon mózgowo-
rdzeniowych
Gruźlica, kiła
Wrodzone Zespół Prader-Willi,
Dysplazja septo-optyczna,
Głęboki rozszczep podniebienia,
Zespół Kallmana,
Uskodzenie genów czynników
wzrostowych PROP-1
Idiopatyczne Zespół pustego/częściowo pustego
siodła
Izolowane niedobory hormonalne.
z impotencją, poczucie chłodu, zmniejszoną
tolerancję wysiłku. Rozpoznanie ułatwiają podsta-
wowe badania laboratoryjne wykazujące niedo-
krwistość, podwyższone stężenie cholesterolu,
hiponatremię i hipoglikemię. Badanie EKG wykaże
niski woltaż zespołów QRS oraz bradykardię
MATERIAŁY ZJAZDOWE
zatokową.
Podstawą rozpoznania niedoczynności przysadki
są dodatkowe badania hormonalne i wyniki testów
dynamicznych opierających się na opisanym na wstępie
układzie sprzężeń zwrotnych.
Diagnostyka niedoczynności przysadki
Podstawowe oznaczenia hormonalne umożliwiające
postawienie rozpoznania niedoczynności przysadki
obejmują:
• Dla oceny czynności somatotropowej
o GH (2-godzinny profil) i IGF-1
512
• Obligatoryjne jest oznaczenie prolaktyny,
której podwyższone stężenie umożliwia
rozpoznanie prolaktynoma lub
pseudoprolaktynoma – w przypadkach
uszkodzenia szypuły przysadki.
• Dla oceny osi przysadka – tarczyca
o TSH i fT4
• Dla oceny osi przysadka – nadnercza:
o ACTH w rytmie dobowym
o Kortyzol (ewentualnie SDHEA)
o Niezwykle pomocne jest oznaczenie
dobowego wydalania metabolitów
kortyzolu
• Dla oceny osi przysadka – gonady
o LH i FSH
o E2 lub testosteron
Niezbędne badania obejmują diagnostykę
obrazową – obecnie standardem jest wykonanie
MR siodła tureckiego z zastosowaniem parama-
gnetycznego środka kontrastowego oraz badanie
okulistyczne z określeniem pola widzenia.
Uzupełnieniem powyższych badań powinny
być testy stymulacyjne umożliwiające precyzyjną
ocenę czynności przysadki oraz narządów docelo-
wych. Stosowane testy z podstawowymi uwagami
i ograniczeniami zestawiono w tabeli 2.
Należy podkreślić, że rozpoznanie niedoboru
jednego z hormonów u pacjentów z organicznym
uszkodzeniem przysadki znacznie zwiększa
prawdopodobieństwo wieloosiowej niedoczyn-
ności przysadki. W przypadkach niedoboru do
postawienia diagnozy niedoczynności somatotro-
powej wystarczy wykazanie obniżonego stężenia
GH i IGF-1, bez konieczności wykonywania testów
dynamicznych.
Leczenie niedoczynności przysadki
Zastosowanie substytucyjnych dawek hormonów
obwodowych stanowi podstawę leczenia niedo-
czynności przysadki. Stosowane przeciętnie dawki
leków podlegają modyfikacji w oparciu o stan
pacjenta i parametry jedynie pośrednie. Wynika
to z braku funkcjonowania mechanizmów sprzę-
żenia zwrotnego ułatwiających kontrolę leczenia
pierwotnych niedoczynności tarczycy, nadnerczy
czy gonad. Przeciętnie stosowane dawki leczenia
substytucyjnego zestawiono w tabeli 3.
Podsumowanie
Niedoczynność przysadki jest najczęściej wynikiem
uszkodzenia przysadki przez guz wewnątrzsio-
dłowy. Inne częste przyczyny to interwencja neuro-
chirurgiczna lub radioterapia. Rzadsze przyczyny
obejmują zmiany naciekowe, autoimmunizację,
wady wrodzone, udar, uraz, infekcje. Znaczna część
przypadków pozostaje bez wyjaśnionej etiologii.
Rozpoznanie ustalane jest na podstawie charaktery-
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)
Tabela 2
Oceniana oś
Test dynamiczny interpretacja
hormonalna
GH - IGF-1 Test hipoglikemii stężenie GH > 10 ng/ml wyklucza
poinsulinowej niedoczynność gonadotropową
0,05-0,3 U insuliny/kg
masy ciała iv.
GH-RH Stężenie GH > 10 ng/ml z dużym
1 µg/kg lub 100 mg iv. prawdopodobieństwem wyklucza
niedoczynność
Glukagon Stężenie GH > 10 ng/ml z dużym
1 mg iv lub im. prawdopodobieństwem wyklucza
niedoczynność
Klonidyna 0,15 mg/m2 Stężenie GH > 10 ng/ml potwierdza
(0,25 mg) po. prawidłową czynność somatotropową
Neostygmina 10 mg po.
Lewodopa 500 mg po.
Inne testy: Stężenie GH > 15 ng/ml potwierdza
wysiłkowy, hipertermia prawidłową czynność somatotropową
GH < 6 ng/ml sugeruje niedoczynność
PRL TRH 100 µg iv. przyrost PRL mniej niż 2-krotny w ciągu Niewielkie znaczenie kliniczne
15-20 min potwierdza zmniejszoną
rezerwę wydzielniczą PRL.
TSH-fT4/fT3 Test z TRH 100 µg iv. Znaczenie wyłącznie teoretyczne wobec dużej wiarygodności diagnostycznej
pomiarów TSH i fT4/fT3
Wykazanie prawidłowego lub obniżonego stężenia TSH wobec obniżonych stężeń
fT4/fT3 potwierdza rozpoznanie wtórnej niedoczynności tarczycy
1-24
ACTH-kortyzol Test rezerwy ACTH depot 0,5 mg im. Co 12 godz.
nadnerczowej przez 2 doby. „Schodkowy” przyrost
stężenia kortyzolu i wydalania jego
metabolitów z moczem sugeruje
niedoczynność kortykotropową
Test z metyraponem 30 mg/kg (2 g) metyraponu podane
o 2200 – 2400. Wzrost stężenia 11-
deoksykortyzolu powyżej 7 µg/dl
następnego ranka potwierdza
prawidłową czynność osi przysadka
– gonady
Test hipoglikemii Kortyzol > 20 µg/dl potwierdza
poinsulinowej prawidłową czynność osi przysadka
0,05-0,3 U insuliny/kg nadnercza
masy ciała iv.
Test z CRH 1 µg/kg Prawidłowy przyrost kortyzolu o więcej Różnice w zakresach referencyjnych
(100 µg) iv. niż 10 µg/dl (280 mmol/l). Zniesiony
lub obniżony i przesunięty w czasie
wzrost ACTH wskazuje na uszkodzenie
komórek kortykotropowych.
LH/FSH – E2 / Test z GnRH 100 µg iv. Przyrost LH o więcej niż 20 IU/l
Testosteron wskazuje na prawidłową czynność
komórek gonadotropowych
Test z clomifenem 100 ♀ wzrost LH powyżej normy 5-go dnia Lek może stymulować owulację.
mg p.o. ♀ ♂ podwojenie stężenia LH po 7 dniach
przez 5 dni; ♂ przez
7-10 dni
uwagi
Test obciążony jest ryzykiem powikłań
hipoglikemii – zwłaszcza u pacjentów
z wielohormonalną niedoczynnością
przysadki.. W przypadku podejrzenia
niedoczynności konieczne jest
stosowanie niższych dawek insuliny.
Dla prawidłowej interpretacji konieczne
jest uzyskanie hipoglikemii rzędu co
najmniej 40 mg/dl. Obecnie test rzadko
wykonywany.
Połączenie GH-RH z infuzją argininy (500
mg/kg c.c. max 30 g w 30 min wlewie iv)
pozwala uzyskać wyniki o wiarygodności
porównywalnej jak w teście hipoglikemii
poinsulinowej.
Mniej wiarygodny niż test hipoglikemii
poinsulinowej częstsze są wyniki
fałszywie dodatnie. Objawami ubocznymi
są nudności i wymioty.
Mniej wiarygodny niż test hipoglikemii
poinsulinowej częstsze są wyniki
fałszywie dodatnie.
Wyniki mało powtarzalne, procedury
stosowane głównie w badaniach
naukowych
Pomaga w różnicowaniu pierwotnej i
wtórnej niedoczynności kory nadnerczy.
Znaczenie wyłącznie pomocnicze wobec
wiarygodnie wykonanych oznaczeń
ACTH.
Przydatny w przypadkach częściowego
upośledzenia komórek kortykotropowych
Mała dostępność oznaczeń 11-DOC.
Obecnie rzadko wykonywany.
Test obciążony wszystkimi uprzednio
opisanymi wadami. Brak dokładnej
standaryzacji. Nie różnicuje pierwotnej
i wtórnej niedoczynności nadnerczy.
Znaczenie głównie teoretyczne – nie
polecany
ACTH w zależności od metody jego
oznaczania.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Wynik testu bardzo zależy od płci i fazy cyklu
miesięcznego. Przyrost LH u kobiet powinien
być wyższy niż:
15 U/l ♀ I faza cyklu
30 U/l ♀ II faza cyklu
FSH może nie wykazać wzrostu nawet u
zdrowych.
Źródła różnią się w zakresie wartości
prawidłowych.
513
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii

stycznego przebiegu klinicznego i oznaczeń hormo- Algorytm postępowania diagnostycznego

nalnych w warunkach podstawowych i w testach i terapeutycznego w niedoczynności przysadki
dynamicznych. Dostępne preparaty umożliwiają przedstawiono na ryc. 2
skuteczne leczenie substytucyjne.

Algorytm postĊpowania
w niedoczynnoĞci przysadki (E23)

Badanie kliniczne: Badania hormonalne:

ortostatyczne spadki ciĞnienia tĊtniczego Niedobór hormonów obwodowych i brak
brak miesiączki / impotencja przyrostu wydzielania hormonów tropowych
bóle głowy, zaburzenia widzenia po stymulacji odpowiednimi neurohormonami:
(poliuria z polidypsją; c. wł. moczu < 1005) TRH; GHRH; CRH; LH-RH

NIEDOCZYNNOĝû PRZYSADKI

MR mózgowia z kontrastem

Nowotwory Uszkodzenia Zaburzenia Zmiany

(przerzuty) jatrogenne / urazowe rozwojowe zapalne / ziarnicze
naczyniopochodne

Wyrównanie niedoborów hormonalnych: hydrocortison, L-tyroksyna, hormony płciowe

nowotwory
zapalenia limfocytarne
okołosiodłowe
Operacja przerzuty
nowotworowe
sarkoidoza Kortykoterapia
nowotwory
MATERIAŁY ZJAZDOWE

histiocytoza
promieniowraĪliwe
Radioterapia nowotwory
zap. swoiste (tbc., kiła)
nieoperacyjne
przerzuty
Antybiotykoterapia
zapalenia bakteryjne
nowotworowe
Chemioterapia nowotwory
chemiowraĪliwe
Ryc. 2

514
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)

Tabela 3

Stosowana dawka Uwagi

L-T4 50 – 125 µg, Lek włączać po wyrównaniu czynności nadnerczy! Rozpoczynać od małych dawek,
zwykle 100 µg stopniowo podnosząc, np 25 µg przez tydz., następnie 50 µg przez tydz. i docelowo 100
µg. Kontrola dawki w oparciu o stan kliniczny i poziom fT4.
Hydrokortyzon 10 – 40 mg, Stosowanie dawek podzielonych, zwykle w schemacie 2/3 rano i 1/3 ok. 1600. W części
zwykle 30 mg przypadków korzystniejszy jest schemat 1/2 - 1/4 - 1/4. niezbędne jest poinstruowanie
pacjenta o konieczności zwiększenia dawki w sytuacjach szeroko rozumianego stresu
(wydanie „karty osłony sterydowej”). W literaturze trwa dyskusja na temat stosowania
niższych dawek podstawowych leku.
Biosteron 10 – 25 mg Zwykle 10 mg w pojedynczej dawce rano.
Estrogeny, gestageny Preparaty doustne E2 (1 – 2 mg), skoniugowane estrogeny (0,3 – 1,2 mg); przezskórnie
E2 50 – 100 µg/d. Gestgeny dla odtworzenia II-giej fazy cyklu (np. Orgametril 5 mg 16-25 d.c)
Możliwe jest stymulowanie owulacji przy zastosowaniu preparatów gonadotropin).
Testosteron Zwykle testosteronum enenthatum 100 mg i.m. co 7 dni lub 200 mg i.m. co 2 tygodnie,
rzadziej inne estry. Nie są zalecane preparaty doustne. Kontrola hematokrytu.
Uzyskanie spermatogenezy możliwe przy zastosowaniu preparatów gonadotropin.
rhGH U dzieci leczenie GH prowadzone przez wyselekcjonowane ośrodki (z funduszy
centralnych)
U dorosłych wciąż dyskutowane głównie z przyczyn ekonomicznych. Wiele
badań wskazuje na długoterminowe korzyści. Przeciętna dawka 1-5 U dziennie s.c
(wieczorem), kontrola w oparciu o poziom IGF-1.

Hiperprolaktynemia a ciąża
Wojciech Zgliczyński
Klinika Endokrynologii CMKP, Warszawa

Jednym z głównych celów leczenia hiperprolakty- z prolaktynoma w porównaniu do zdrowych oraz

nemii oraz najczęściej występujących gruczolaków
przysadki – prolaktynoma lub innych guzów
przebiegających z hiperprolaktynemią u młodych
kobiet jest przywracanie regularnych cykli miesięcz-
nych i uzyskanie ciąży. Z drugiej strony powstają
jednak obawy związane z potencjalną możliwością
powiększenia się gruczolaka lub samej przysadki
w ciąży na skutek oddziaływania na nie wysokich
stężeń łożyskowego estradiolu.
Pamiętając o możliwości rozrostu gruczolaka
prolaktynowego podczas ciąży należy dążyć, aby
w pierwszym etapie leczenia zachowawczego
agonistami dopaminy zmniejszyć rozmiary guza do
obrębu siodła tureckiego przywracając prawidłowe
pole widzenia. Dopiero w następnym etapie, po 3
możliwość powiększenia się gruczolaka należy u
nich kontrolować poziom PRL i pole widzenia.
• W przypadku prolaktynoma w których
podczas ciąży dochodzi do ponad trzykrotnego
wzrostu stężenia PRL w stosunku do wartości
wyjściowych – wykazanych w momencie
rozpoznania choroby należy prewencyjnie
zastosować niewielkie dawki bromokryptyny.
• Prawdopodobieństwo powiększenia gruczolaka
przysadki w ciąży, które dotyczy 15% chorych
głównie z makroprolaktynoma, jest wprost
proporcjonalne do wyjściowego stężenia PRL
i wielkości guza.
• Zastosowanie w tych przypadkach
niewielkich dawek bromokryptyny jest
MATERIAŁY ZJAZDOWE

– 6 miesiącach stacjonarnego obrazu gruczolaka w leczeniem bezpiecznym, dobrze tolerowanym

badaniu MR przysadki zajście w ciążę staje się dla
kobiety z wyjściowo stwierdzonym makroprolakty-
noma bezpieczne (patrz Algorytm).
• Zastosowanie u kobiet z hiperprolaktynemią
i gruczolakami przysadki typu prolaktynoma
agonistów dopaminy z reguły normalizuje
stężenie PRL, przywraca regularne miesiączki
umożliwiając zajście w ciążę – po osiągnięciu
tego celu leczenie należy przerwać.
• Ze względu na wykazany w ciąży istotnie
większy przyrost stężenia PRL u kobiet
i prowadzącym do obniżenia stężenia PRL
oraz zmniejszenia objętości guza lub części
gruczołowej przysadki co przyczynia się do
ustąpienia bólów głowy, poprawy pola widzenia
i upośledzonej nieraz czynności nerwów
czaszkowych.
• W okresie okołoporodowym u kobiet
z prolaktynoma może dojść do udaru guza (u 6%
chorych) co często prowadzi do samowyleczenia
i rzadko do poudarowej niedoczynności
przysadki.

515
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii
MATERIAŁY ZJAZDOWE

516
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)
SESJA II
Niedoczynność kory nadnerczy – jak rozpoznać i leczyć ?
Najważniejsze testy diagnostyczne w rozpoznaniu i monitorowaniu terapii.
Lucyna Papierska
Klinika Endokrynologii CMKP, Warszawa
Może się wydawać, że rozpoznanie niedoczynności
kory nadnerczy, szczególnie pierwotnej nie powinno
nastręczać większych trudności. Ciemnienie skóry,
osłabienie, chudnięcie, hipotonia ortostatyczna
oraz takie zmiany w badaniach laboratoryjnych
jak hiponatremia, hiperkaliemia i hipoglikemia,
z „płaską” krzywą cukrową po doustnym obcią-
żeniu glukozą świadczą o uszkodzeniu kory
nadnerczy. Jeżeli przy powyższych objawach nie
występuje ciemnienie skóry, to należy podejrzewać
niedoczynność wtórną, na skutek niedoboru korty-
kotropiny (ACTH).
Nie wszystko jednak w sztuce rozpoznawania
i leczenia, jest tak łatwe jak sugerują definicje.
Prawdopodobnie nie wszyscy pacjenci z niedoczyn-
nością kory nadnerczy są prawidłowo zdiagnozo-
wani. Ci, u których diagnozę postawiono, czekali
na nią średnio trzy lata od wystąpienia pierwszych
objawów. U co drugiego chorego niedoczyn-
ność kory nadnerczy rozpoznawana jest dopiero
w momencie przełomu nadnerczowego. Co trzeci
pacjent z prawidłowo postawionym rozpoznaniem,
rozwija przełom nadnerczowy podczas pierwszych
dziesięciu lat terapii. Co piąty ma źle dobrane dawki
leków: przedawkowany Hydrokortyzon przy zbyt
niskiej dawce mineralokortykoidów. Wielu chorych
cierpi z powodu obniżonej jakości życia, gorszej
samooceny, spadku libido i skłonności do depresji.
Co piąty nie pamięta o konieczności zwiększenia
dawek Hydrokortyzonu podczas infekcji.
Rozpoznanie i leczenie niedoczynności kory
nadnerczy nie jest więc „banalnie proste” i warto
powtórzyć podstawowe wiadomości na temat tej
choroby. Poniższy artykuł ma na celu przypo-
mnienie testów przydatnych w rozpoznaniu
niedoczynności kory nadnerczy i sposobów monito-
rowania leczenia substytucyjnego.
ROZPOZNANIE
Najprostsze kryteria rozpoznania to stwierdzenie
porannego stężenia kortyzolu poniżej 5 µg%.
Jeżeli towarzyszy mu wysokie, powyżej 60 pg/ml,
stężenie ACTH, to można rozpoznać niedoczyn-
ność pierwotną, natomiast stężenie ACTH poniżej
20 pg/ml świadczy o niedoczynności wtórnej.
Jednak w początkowych stadiach choroby poranne
wydzielanie kortyzolu może być zachowane, i jego
stężenie we krwi obniża się do wartości poniżej
dolnej granicy normy dopiero po południu. Jedno-
cześnie pobranie krwi jest sytuacją stresową, na
skutek której występuje „wyrzut” niewielkiej nawet
rezerwy kortyzolu z objętych procesem choro-
bowym nadnerczy.
W przypadku pierwotnej niedoczynności kory
nadnerczy, nawet przy prawidłowym stężeniu
kortyzolu w surowicy stwierdzamy najczęściej
znamiennie podwyższone stężenie ACTH (wartości
„trzycyfrowe”). Problem stanowi natomiast niedo-
czynność wtórna, w której stężenie ACTH w surowicy
w godzinach porannych nie musi być wcale obniżone
– opisywane są stężenia od kilku do 50 pg/ml.
We wszystkich przypadkach, gdy oznaczenie
stężenia ACTH i kortyzolu w surowicy nie
pozwalają na jednoznaczne potwierdzenie lub
wykluczenie choroby, pozostaje oparcie diagnozy
na testach dynamicznych (stymulacyjnych).
Testy dynamiczne
Test z Synacthenem (syntetycznym 1-24 ACTH)
Ten syntetyczny analog ACTH powoduje znaczący
wzrost wydzielania kortyzolu i (nieco mniejszy)
aldosteronu ze zdrowych nadnerczy. Odpowiedź
jest całkowicie zniesiona w przypadku niedoczyn-
ności pierwotnej. Przy niedoczynności wtórnej
odpowiedź może być zniesiona, prawidłowa lub,
rzadziej i w pierwszej fazie choroby, nadmierna.
W wielu klinikach stosowany jest test z długo-
działającym Synacthenem, wstrzykiwanym domię-
śniowo lub podskórnie w dawce 0,5 mg, co 12
godzin przez dwie doby, w którym to czasie prowa-
dzona jest dobowa zbiórka moczu z oznaczeniem
dobowego wydalania 17-hydroksykortykoidów
MATERIAŁY ZJAZDOWE
(17OHCS). Według Standardów American Laboratory
Corporation można też podać 0,25 mg Synacthenu
dożylnie we wlewie trwającym 8 godzin, powta-
rzanym dwa razy dziennie przez dwa dni. U osoby
zdrowej w I i II dobie testu stwierdza się 2 – 5 krotny
wzrost dobowego wydalania 17OHCS z moczem.
U chorego z niedoczynnością pierwotną kory
nadnerczy odpowiedź ta nie występuje. U chorego
z niedoczynnością wtórną do wzrostu dobowego
wydalania 17OHCS z moczem dochodzi dopiero w
drugiej dobie testu (odpowiedź „schodkowa”). Jeżeli
wtórna niedoczynność trwa długo, to może dojść do
517
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii
zaniku kory nadnerczy, a wtedy również w drugiej
dobie testu brak jest odpowiedzi na 1-24 ACTH.
W większości standardów publikowanych
w ostatnich latach jako podstawowe testy
dynamiczne w diagnostyce chorób kory nadnerczy
wymieniane są jednak testy krótkie, z oznaczeniem
postymulacyjnego stężenia kortyzolu w surowicy.
Standardowy test z Synacthenem polega na
wstrzyknięciu dożylnym lub domięśniowym 0,25
mg syntetycznej kortykotropiny, z pobraniem
krwi i oznaczeniem stężenia kortyzolu w surowicy
przed, po 30 i 60 minutach po iniekcji. Prawidłowa
odpowiedź to wzrost stężenia kortyzolu powyżej 18
(19) µg/dl. Stwierdzenie takiej odpowiedzi wyklucza
jednoznacznie pierwotną niedoczynność kory
nadnerczy. W wypadku niedoczynności wtórnej
u prawie dwóch trzecich chorych stwierdza się
prawidłową odpowiedź w krótkim teście z Synacthe-
nem, a więc w ponad 60% przypadków otrzymamy
wynik fałszywie negatywny (niska czułość testu!).
Niektórzy autorzy proponują, żeby równo-
legle z oznaczeniem kortyzolu oznaczać stężenie
aldosteronu w surowicy. Jest ono nieoznaczalne
w przypadku niedoczynności pierwotnej, natomiast
w wypadku wtórnej jest niskie lub prawidłowe
i wzrasta o co najmniej 4 ng/dl w 30 minucie po
stymulacji Synacthenem.
Stymulacja kory nadnerczy dawką 250 µg Synac-
thenu, w wyniku której stężenie ACTH w surowicy
przekracza 10 000 pg/ml, nie odtwarza warunków
fizjologicznych. Bardziej zbliżona do naturalnej
jest stymulacja dawką 1 µg syntetycznego ACTH,
podaną dożylnie. Stężenie kortyzolu bada się w 15,
20, 30 i 40 minucie testu. Tak jak w wypadku testu
z dawką standardową, powinno ono u zdrowego
przekroczyć 18 µg/dl.
Test z 1 µg Synacthenu jest bardziej czuły
niż testy z dawką wyższą, ale może dać wynik
fałszywie ujemny w wypadku „świeżej” wtórnej
niedoczynności kory nadnerczy – na przykład
w ciągu pierwszych trzech – czterech tygodni po
operacji przysadki mózgowej. Trudność z przepro-
wadzeniem powyższego testu wynika z tego, że
dawka 1 µg nie jest dostępna w sprzedaży i jej
uzyskanie wymaga wielokrotnego rozcieńczania
dostępnych preparatów. W dodatku cząsteczki 1-24
ACTH wiążą się z powierzchnią naczyń laborato-
MATERIAŁY ZJAZDOWE
ryjnych, nie jest więc możliwe przechowywanie
uzyskanego roztworu do kolejnych testów.
Test z Metyraponem
Metyrapon hamuje przejście 11-dezoksykortyzolu
w kortyzol. U osoby zdrowej po jego zastosowaniu
obniża się stężenie kortyzolu, wzrasta więc stężenia
ACTH, a wtórnie do tego następuje kumulacja 11-
dezoksykortyzolu w surowicy. U chorego z niedo-
czynnością kory nadnerczy zjawisko to nie zachodzi
– w niedoczynności pierwotnej na skutek niemoż-
liwości syntezy hormonów w korze nadnerczy,
518
a we wtórnej z powodu braku wzrostu stężenia
ACTH. Standardowy test polega na doustnym
podawaniu Metyraponu po 750 mg co 4 godziny
przez całą dobę (łącznie 6 dawek). 4 godziny po
ostatniej dawce Metyraponu pobiera się krew
w celu oznaczenia stężenia kortyzolu i 11-dezok-
sykortyzolu. Podczas stosowania Metyraponu
i w następnej dobie oznacza się również wydalanie
17OHCS z moczem.
Warunkiem uznania testu za prawidłowo
przeprowadzony jest stwierdzenie, że stężenie
kortyzolu obniżyło się poniżej 5 µg/dl. Prawidłowa
odpowiedź zdrowych nadnerczy prowadzi do
wzrostu stężenia 11-dezoksykortyzolu w surowicy
do ponad 10 µg/dl. Dobowe wydalanie 17-OHCS
u zdrowych wzrasta podczas stosowania metyra-
ponu lub dzień po nim 2 – 4 krotnie w porównaniu
do wartości sprzed testu. U pacjentów z niedoczyn-
nością kory nadnerczy nie obserwuje się wzrostu
stężenia 11-dezoksykortyzolu ani zwiększenia
dobowego wydalania 17hydroksykortykoidów
z moczem. Jeżeli jednak brakowi tej odpowiedzi
nie towarzyszy obniżenie stężenia kortyzolu
w surowicy poniżej 5 µg/dl, test należy powtórzyć.
Wygodniejszą i tańszą odmianą powyższego
testu jest test z pojedynczą dawką Metyraponu.
O północy podaje się doustnie Metyrapon w dawce
zależnej od masy ciała pacjenta (2,0 gramy przy
masie ciała poniżej 70 kg, 2,5 przy masie 70-90 kg i
3,0 przy masie >90 kg), a o 8 godzinie rano pobierana
jest krew w celu oznaczenia stężenia kortyzolu i 11-
dezoksykortyzolu. Uzyskanie stężenia 11-dezok-
sykortyzolu wyższego niż 7 µg/dl (przy stężeniu
kortyzolu < 5 µg/dl), świadczy o prawidłowej
czynności nadnerczy. U chorych z niedoczynnością
kory nadnerczy poranne stężenie 11- dezoksykorty-
zolu z reguły jest niższe niż 5 µg/dl.
Test z Metyraponem może być niebezpieczny
dla pacjenta z niedoczynnością kory nadnerczy,
indukując przełom nadnerczowy. Dlatego też
zalecany jest jedynie w wypadkach wątpliwych,
gdy pomiar stężeń ACTH i kortyzolu w godzinach
porannych oraz test z Synacthenem nie pozwoliły
na potwierdzenie diagnozy. W związku ze zniknię-
ciem Synacthenu z naszego rynku farmaceutycz-
nego, lada dzień staniemy przed koniecznością
znacznie częstszego niż w ostatnich latach sięgania
po test z Metyraponem.
Test hipoglikemii poinsulinowej
Jeszcze bardziej ryzykowne dla chorego jest
wykonanie testu z hipoglikemią poinsulinową. Nie
wolno go zlecać, jeżeli podstawowe badanie krwi
w godzinach porannych wykazało stężenie
kortyzolu poniżej 5 µg/dl (taki wynik zresztą jest już
sam w sobie wystarczający dla rozpoznania niedo-
czynności kory nadnerczy). Jest również zabroniony
u chorych z chorobą niedokrwienną serca, zaburze-
niami psychicznymi (brak współpracy) i padaczką.
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)
Test polega na podaniu dożylnym insuliny krótko-
działającej w dawce 0,15 U / kg masy ciała. Stężenie
kortyzolu (i, ewentualnie, ACTH) oznaczane jest
przed, 30 i 60 minut po podaniu insuliny. Ponieważ
hipoglikemia jest najsilniejszym bodźcem do wydzie-
lania ACTH, prawidłowa odpowiedź zdrowej
przysadki i nadnerczy prowadzi do wzrostu stężenia
kortyzolu w surowicy co najmniej do 18 µg/dl (przy
obniżeniu się glikemii poniżej 40 mg%).
Test hipoglikemii poinsulinowej musi być
wykonywany w obecności lekarza. Pacjent powinien
zostać dokładnie poinformowany o możliwych
objawach ubocznych. Jeżeli podejrzenie niedoczyn-
ności kory nadnerczy jest „mocne”, dawka insuliny
w teście jest mniejsza (0,1 zamiast 0,15 U/kg).
Pacjent powinien otrzymać posiłek natychmiast po
zakończeniu badania.
Ideałem byłoby, gdyby można rozpoznać niedo-
czynność kory nadnerczy jedynie na podstawie
badania stężenia kortyzolu i ACTH w godzinach
porannych oraz testu z Synacthenem. Ponieważ
badania te obarczone są jednak dość znacznym
procentem wyników fałszywie ujemnych, prawi-
dłowe wartości oznaczeń nie wykluczają choroby.
U pacjentów, u których objawy sugerują niedo-
czynność kory nadnerczy należy, (mimo braku jej
potwierdzenia w teście z Synacthenem) wykonać
test z Metyraponem, a (w ostateczności) rozważyć
test hipoglikemii poinsulinowej.
LECZENIE
Jaki jest optymalny sposób leczenia chorego
z niedoczynnością kory nadnerczy?
Substytucja glukokortykoidów to najczęściej
Hydrokortyzon, podawany w 2 – 3 dawkach
dobowych. Optymalna dawka to 15 – 25 mg Hydro-
kortyzonu na dobę, co odpowiada fizjologicznej
produkcji kortyzolu 5 – 10 mg / m2 powierzchni
ciała. Dla wielu lekarzy-praktyków takie dawki dla
pacjenta z chorobą Addisona wydają się stanowczo
zbyt niskie. Istnieją przecież indywidualne różnice
w farmakokinetyce leku podawanego doustnie
i różnice w dobowym zapotrzebowaniu na gluko-
kortykoidy. Właściwe, indywidualnie dobrane
dawkowanie Hydrokortyzonu, jest niezwykle
istotne, bo dawka zbyt niska to gorsza jakość
życia i zagrożenie przełomem nadnerczowym,
a zbyt wysoka – ryzyko rozwoju otyłości, cukrzycy,
osteoporozy. Jak wobec tego ocenić, czy stosowana
dawka jest prawidłowa?
Ocena stężenia kortyzolu w surowicy nie jest
przydatna do określenia dawki optymalnej. Jego
poziom w surowicy rośnie szybko po doustnym
podaniu Hydrokortyzonu, osiągając stężenia supra-
fizjologiczne, natomiast 5 – 7 godzin po zażyciu
tabletki stężenie może być nawet nieoznaczalne.
Taki niedobór kortyzolu nie może trwać zbyt
długo, a więc logiczne i zgodne z fizjologią jest
podawanie Hydrokortyzonu w trzech dawkach
dzielonych. W razie zastosowania jednak dwóch
dawek, odstęp między nimi nie powinien przekra-
czać 6 – 8 godzin. Podawanie preparatów o długim
okresie półtrwania (prednizolon, dexametazon) nie
jest obecnie zalecane, gdyż prowadzi do niefizjo-
logicznie wysokich stężeń glukokortykoidów we
krwi w godzinach nocnych. W chwili obecnej nie
istnieje preparat, który pozwoliłby na odtworzenie
dobowego rytmu wydzielania kortyzolu i uzyskanie
fizjologicznych stężeń tego hormonu w krwi.
Pomiar stężenia ACTH również nie pozwala nam
na ocenę prawidłowości doboru dawki Hydrokor-
tyzonu. U pacjentów z pierwotną niedoczynnością
kory nadnerczy poranne stężenie kortykotropiny
jest zawsze bardzo wysokie. Dążenie do uzyskania
prawidłowego stężenia ACTH w godzinach
porannych prowadzi więc do przedawkowania
Hydrokortyzonu. Pomiar stężenia ACTH godzinę
albo dwie po zażyciu Hydrokortyzonu również nie
przynosi istotnych informacji, ponieważ zawsze,
nawet w przypadku dawki zbyt małej, stężenie
ACTH szybko się obniża.
Niektóre ośrodki uznają, że najlepszym
badaniem do monitorowania substytucji glukokor-
tykoidów jest ocena dobowego wydalania kortyzolu
z moczem. Jednak wyniki tego badania są najczę-
ściej nieadekwatnie wysokie. Wynika to z tego, że
w fazie wchłaniania leku szybko zostaje wysycona
cała pula białek wiążących kortyzol (CBG – cortisol
binding globulin), a niezwiązany hormon jest łatwo
wydalany przez nerki. W wypadku stwierdze-
nia, że dobowe wydalanie kortyzolu jest niskie,
poniżej dolnej granicy normy, można z pewnością
stwierdzić, że pacjent zażywa zbyt niską dawkę
Hydrokortyzonu. Najwięcej danych na ten temat
zdobędziemy jednak przeprowadzając dokładny
wywiad z chorym. Pogorszenie się apetytu jest
bardzo często pierwszym, dyskretnym sygnałem, ze
stosowana dawka Hydrokortyzonu jest zbyt niska.
Następne objawy, takie jak nudności, wymioty, bóle
brzucha, chudnięcie, bóle mięśni itp. świadczą już
o zagrożeniu przełomem nadnerczowym.
Uzupełnienie niedoboru mineralokortykoidów,
niezbędne przede wszystkim w pierwotnej niedo-
czynności kory nadnerczy, polega na podaniu
doustnym 0,05 - 0,2 mg fludrokortyzonu (Cortineff).
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Monitorowanie substytucji mineralokortykoidami
to ocena ciśnienia krwi, stężenia sodu i potasu w
surowicy, oraz aktywności reninowej osocza (ARO).
ARO powinna mieścić się w środku lub górnym
przedziale normy. Zbyt wysoka aktywność reninowa
osocza świadczy o niedoborze mineralokortykoidów.
Według Zellisena co trzeci pacjent z chorobą Addisona
leczony jest za niską dawką fludrokortyzonu. Jeżeli
u chorego z niedoczynnością kory nadnerczy pojawi
się nadciśnienie, to dawkę mineralokortykoidu
należy stopniowo redukować, monitorując ciśnienie
tętnicze krwi, natremię i kaliemię.
519
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii

Jak wykazano w kilku pracach, uzupełnienie
niedoboru androgenów nadnerczowych wywiera
korzystny wpływ na nastrój i samopoczucie
u pacjentów z pierwotną i wtórną niedoczynnością
kory nadnerczy. W tym celu należy stosować 25
– 50 mg dehydroepiandrosteronu (DHEA) w jednej
dawce porannej. Terapię monitoruje się oceniając
stężenie siarczanu dehydroepiandrosteronu
(DHEAS) w surowicy. Powinno ono mieścić się
w środku przedziału norm dla młodych, zdrowych
ludzi. Leczenie dehydroepiandrosteronem zarezer-
wowane jest dla tych chorych, którzy, mimo prawi-
dłowo prowadzonej terapii Hydrokortyzonem
i Cortineffem, cierpią z powodu znacząco obniżonej
jakości życia.
Niezbędnym elementem terapii jest też prawi-
dłowa edukacja chorych. Badając pacjentów holen-
derskich z chorobą Addisona Zelissen stwierdził, że
4% z nich nigdy nie słyszała o konieczności modyfi-
kacji dawki w warunkach stresu lub choroby,
a 20% nie zwiększało dawki w przypadku chorób
przebiegających z wysoką temperaturą ciała, choć
otrzymali taką instrukcję. 14% badanych nie nosiła
przy sobie żadnej informacji o chorobie i koniecz-
ności wstrzyknięć Hydrokoryzonu. Takie „drobne
niedopatrzenia” znacząco i niepotrzebnie zwięk-
szają ryzyko rozwoju przełomu nadnerczowego.
O tym należy pamiętać gdy postawi się wcześnie
rozpoznanie i zaordynuje jak najbardziej prawi-
dłowe leczenie niedoczynności kory nadnerczy.
Opracowano na podstawie:
1. Arlt W. „Management of Adrenal Insufficiency” materiały
z ENDO 2004 - Meet the Professor Session
2. Zelissen PM „Addison patients in the Netherlands. Medical
report of the survey”. The Hague, NL: Dutch Addison
Society, 1994
3. Laureti S i wsp. Is the Prevalence of Addison’s Disease
Underestimated? JCEM 1999; 84(5): 1762
4. Stern N, Griffin D „Protocols for Stimulation and Supression
Tests Commomly used in Clinical Endocrinology” w manual
of Endocrinology and Metabolism Lippincott 2002
5. American Laboratory Corporation „Screen for Adrenal
Insufficiency” w standardach Towarzystwa (www. labcorp.
com) 2004
6. Oelkers W Adrenal Insufficiency NEJM 1996; 335(16): 1206-11

Trudności diagnostyczne i terapeutyczne w przypadku

incydentaloma nadnerczy
Anna A. Kasperlik-Załuska
Klinika Endokrynologii, CMKP, Warszawa

Definicja ektopowo położonym przewodzie wydzielniczym)

albo rzekome (powstałe z rozpadu guza), bądź
Przypadkowo wykryty guz nadnercza (adrenal
krwiaki. Pierwotne nowotwory nadnerczy są
incidentaloma) to nieprawidłowa masa tkankowa
znacznie częstsze niż zmiany przerzutowe i mogą
w obrębie nadnerczy, o średnicy powyżej 1 cm,
się wywodzić z kory albo rdzenia nadnerczy,
znaleziona w sposób niezamierzony w trakcie
mogą być łagodne albo złośliwe, jak też czynne
badania obrazowego, tomografii komputerowej
albo nieczynne hormonalnie. Po przypadkowym
(TK) lub badania rezonansu magnetycznego (MRI),
wykryciu guza nadnercza musimy ustalić, z którą
wykonywanego w innym celu diagnostycznym.
z tych możliwości mamy do czynienia. Najczęst-
W Polsce, podobnie jak w szeregu krajów Europy,
szym guzem nadnercza jest gruczolak, wywodzący
guzy tego typu wykrywane są najczęściej w usg,
się z tkanki nabłonkowej, podobnie jak rak, będący
ale konieczne jest potwierdzenie ich istnienia w
najczęstszym nowotworem złośliwym nadnerczy.
TK, która jest uważana za metodę z wyboru w tych
MATERIAŁY ZJAZDOWE

Z guzów pochodzenia mezenchymalnego najczę-

przypadkach.
ściej występuje myelolipoma. Z tkanki krwiotwór-
Wykrywalność incydentaloma nadnerczy ocenia
czej wywodzą się chłoniaki, które są zazwyczaj
się na 1–3% w TK i na 2–15% w badaniach pośmiert-
obustronne. Spośród guzów o utkaniu chromo-
nych [1], najczęściej po 60 roku życia.
chłonnym najczęściej spotyka się pheochromocy-
toma, paraganglioma i ganglioneuroma, a u dzieci
Etiopatogeneza – neuroblastoma.
Obrazowemu pojęciu guza nadnercza odpowia-
dają głównie masy tkankowe pochodzenia Rozpoznawanie
nowotworowego, ale mogą to być również
Ocena diagnostyczna incydentaloma powinna
zmiany zapalne, torbiele prawdziwe (powstałe
uwzględniać jego stan czynnościowy i potencjał
wskutek retencji płynu w jakimś naczyniu albo

520
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)
nowotworowy. Stan czynnościowy ocenia się
na podstawie badania podmiotowego i przed-
miotowego oraz oznaczeń hormonalnych.
W ocenie potencjału nowotworowego uwzględnia
się fenotyp w badaniach obrazowych, TK i MRI oraz
rozmiary guza. Większość guzów typu incyden-
taloma jest niema klinicznie, jednak w niewielkiej
części przypadków spotyka się tzw. podkliniczną
nadczynność, zależną od tylko nieznacznie
wzmożonej czynności hormonalnej. Najczęściej
dotyczy to dyskretnie nasilonej sekrecji kortyzolu
[2], ocenianej na 5–8 % przypadków. Może się to
wiązać z niedostatecznym spadkiem kortyzolemii
w godzinach wieczornych, w porównaniu z fizjolo-
gicznym rytmem dobowym [3]. Podkliniczny hiper-
aldosteronizm notuje się w ok. 1% przypadków,
zwykle u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Nie
ma danych w piśmiennictwie co do częstości podkli-
nicznie przebiegającego nadmiaru androgenów,
jednak we własnym materiale obserwowaliśmy
takie przypadki. Uważa się, że pheochromocytoma
znacznie częściej przejawia wzmożoną czynność
hormonalną (ok. 5% przypadków) niż udaje się to
rozpoznać [4]. Obustronne zmiany przerzutowe
albo nacieki w przebiegu chłoniaka wywołują
objawy niewydolności kory nadnerczy.
O podklinicznym zespole Cushinga należy
myśleć, gdy wywiady wskazują na niedawny,
nagły początek nadciśnienia, cukrzycy lub otyłości.
Ubytek masy kostnej nieproporcjonalny do wieku
też może być sygnałem podklinicznej hiperkor-
tyzolemii. W części przypadków o istnieniu tego
zespołu świadczą tylko wyniki badań hormonal-
nych (zwłaszcza brak pełnego efektu hamującego
deksametazonu), albo wtórna niedoczynność
kory pozostałego nadnercza, ujawniająca się po
usunięciu guza.
Zakres badań hormonalnych, wykonywanych
we wstępnym okresie diagnostycznym, zależy
od wielkości guza i współczynnika osłabienia
promieniowania w TK. U pacjentów z guzami do
3 cm średnicy i o densyjności do 10 jH (jednostek
Hounsfielda) oznacza się ambulatoryjnie poziom
kortyzolu, siarczanu dehydroepiandrosteronu
(DHEA-S) i androstendionu we krwi. W wypadku
guzów o średnicy >3 do 4 cm dodatkowo oznacza
się dobowe wydalanie w moczu 17-hydroksy-
kortykoidów (17-OHCS) lub wolnego kortyzolu
i wykonuje się test hamowania sekrecji kortyzolu
deksametazonem w dawce 1–2 mg (podanym ok.
22.00), ponieważ w tej grupie mogą już występować
przypadki podklinicznej postaci zespołu Cushinga.
W tym tzw. krótkim teście hamowania deksame-
tazonem za odpowiedź fizjologiczną uważa się
spadek poziomu kortyzolu przynajmniej do dolnej
granicy normy albo poniżej tej wartości. W razie
wykrycia nieprawidłowości w którymś z wymie-
nionych wyników badań należy rozszerzyć zakres
diagnostycznych badań hormonalnych. W przypad-
kach guzów o średnicy powyżej 4 cm lub densyj-
ności > 10 jH oraz u osób z objawami mogącymi
sugerować podkliniczny zespół Cushinga, oprócz
w/w badań oznacza się, w warunkach klinicz-
nych, rytm dobowy kortyzolu, poziom ACTH,
przeprowadza się dwu- albo cztero-dobowy test
hamowania deksametazonem z oznaczeniami
w moczu dobowym wolnego kortyzolu lub
17-OHCS. W razie podejrzenia późno ujawniającej
się postaci wrodzonego przerostu nadnerczy należy
określić także poziom 17-hydroksyprogesteronu
i kortyzolu we krwi przed i 1 godz. po stymulacji
syntetyczną kortykotropiną. U pacjentów z nadci-
śnieniem tętniczym należy wykonać także pomiar
zawartości metanefryn w moczu dobowym lub ich
stężeń w surowicy krwi, a także pomiar aldoste-
ronu wydalanego w moczu dobowym oraz poziom
aldosteronu i aktywność reninową osocza (ARO) po
spoczynku nocnym i w próbie stymulacyjnej (np.
po 2-godzinnej pionizacji). Fizjologiczna wartość
stosunku aldosteron/ARO w warunkach podsta-
wowych nie przekracza 30.
Niezwykle ważne są też wyniki badań obrazo-
wych pozwalające ocenić fenotyp i potencjał
nowotworowy guza. Cechy fenotypowe gruczo-
laka to: kształt okrągły albo owalny, charakter
homogenny, w TK współczynnik osłabienia
promieniowania do 10 jH przed podaniem środka
kontrastowego (I faza badania) i < 40 jH w 30
min po środku kontrastowym (II faza badania),
w MRI obecna znaczna zawartość lipidów; rozmiary
zwykle nie przekraczają 4 cm. Fenotyp raka kory
nadnercza to: nieregularny kształt, niehomogenny
obraz, densyjność > 10 jH w I fazie TK i powyżej 40
jH w 30 min po iniekcji środka cieniującego, w MRI
brak lipidów albo skąpa ich ilość; rozmiar zwykle
powyżej 4 cm. Fenotyp pheochromocytoma: często
guzy obustronne, z obecnością torbieli rzekomych,
krwiaków i zwapnień, densyjność w I fazie >10
jH, silne wzmocnienie kontrastowe, w MRI brak
lipidów. Fenotyp przerzutów nowotworowych:
często zmiany obustronne, kształt nieregularny,
densyjność w I fazie TK >10 jH, w II fazie, po 30min,
>40 jH, w MRI brak lipidów. Zmiany przerzutowe
najczęściej pochodzą z raka nerki i raka płuc. Tylko
w razie podejrzenia przerzutu uważa się obecnie za
uzasadnione wykonywanie BACC guza nadnercza.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
W razie podejrzenia raka bądź pheochromocytoma
BACC jest przeciwwskazana, a w gruczolakach ma
małe znaczenie diagnostyczne [5].
Leczenie
Wskazania operacyjne mogą wynikać z przesłanek
endokrynologicznych (podejrzenie utajonej
nadczynności hormonalnej, pheochromocytoma)
lub onkologicznych (podejrzenie nowotworu złośli-
wego). Każdorazowo należy je rozważać indywidu-
alnie. Znaczące powiększanie się guza w kolejnych
521
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii
badaniach TK może przemawiać za rozrostem
nowotworowym. Pilnym wskazaniem operacyjnym
jest nagłe powstanie krwiaka w obrębie nadnercza.
W przypadkach nie zakwalifikowanych, po
badaniach wstępnych, do leczenia operacyjnego,
wykonuje się okresowo kontrolne badania usg
jamy brzusznej: pierwsze po ok. miesiącu od czasu
wykrycia guza, następne po 3 mies. Jeżeli guz nie
powiększa się, to następne badania wykonuje co 6
mies. Cechy powiększania się guza w usg należy
zweryfikować za pomocą TK. Co rok powinno
się wykonywać oznaczenia poziomu kortyzolu
i DHEA-S we krwi, aby nie przeoczyć wzmożonej
sekrecji hormonalnej.
Po zabiegu operacyjnym, w przypadkach guzów
łagodnych, kontrolę usg powinno się wykonać w
przebiegu 3 mies., a następnie po roku. Kontro-
luje się też poziom kortyzolu we krwi (w 24 godz.
po ostatniej dawce hydrokortyzonu, jeżeli jest
stosowany) lub 17-OHCS w moczu dobowym. W
razie cech wtórnej niedoczynności kory nadnerczy
stosuje się przejściowo hydrokortyzon, w stopniowo
obniżanych dawkach. Po usunięciu raka kory
nadnercza konieczna jest systematyczna, czujna
opieka, kontrolne badania TK jamy brzusznej,
badania obrazowe płuc, oznaczenia hormonalne
i ogólne badania biochemiczne. Przewlekle stosuje
Nadciśnienie tętnicze hormonalne
Jadwiga Słowińska-Srzednicka, Marek Srzednicki
Klinika Endokrynologii CMKP i Klinika Choroby Wieńcowej Instytutu Kardiologii, Warszawa
Nadciśnienie tętnicze stanowi jedną z najczęściej
występujących chorób, w wielu krajach dotyczy
ponad 20% dorosłej populacji. Nadciśnienie tętnicze
jest niezależnym czynnikiem ryzyka chorób układu
sercowo-naczyniowego zwłaszcza przy współist-
nieniu innych czynników, takich jak przerost lewej
komory, palenie tytoniu, zaburzenia gospodarki
węglowodanowej, hipercholesterolemia.
U przeważającej większości chorych (ponad 90%)
MATERIAŁY ZJAZDOWE
nadciśnienie ma charakter pierwotny, natomiast
u pozostałych 10% jest nadciśnieniem wtórnym.
Usunięcie przyczyny schorzenia powoduje norma-
lizację ciśnienia tętniczego. Szczególnie ważne
miejsce w tej grupie zajmuje nadciśnienie tętnicze
hormonalne.
Nadciśnienie tętnicze w przebiegu chorób
nadnerczy
Nadnercza wydzielają hormony odgrywające
kluczową rolę w regulacji ciśnienia tętniczego.
Z kory nadnerczy wydzielane są mineralokorti-
522
się mitotan, pod osłoną zwiększonych dawek
hydrokortyzonu, jako farmakologiczne leczenie
uzupełniające. U pacjentów leczonych operacyjnie
niedoszczętnie, bądź ze zmianami przerzutowymi,
wdraża się chemioterapię.
Rola lekarza w przypadkach incydenta-
loma nadnerczy polega na ustaleniu najbar-
dziej prawdopodobnego rozpoznania, wyborze
odpowiedniej metody postępowania leczniczego
i stworzeniu klimatu psychicznego, łagodzącego
stres wywołany przypadkowo wykrytym guzem.
Piśmiennictwo
1. Thompson GB, Young Jr WF. Adrenal incidentaloma. Curr
Opin Oncol 2003; 15: 84–90.
2. Reincke M. Subclinical Cushing’s syndrome. Endocrinol
Metab Clin North America 2000; 29: 43–56.
3. Kasperlik-Załuska AA, Rosłonowska E, Słowińska-
Srzednicka J et al. Incidentally discovered adrenal mass
(incidentaloma): investigation and management of 208
patients. Clin Endocrinol 1997; 46: 29–37.
4. Young WF Jr. Management approaches to adrenal
incidentalomas: A view from Rochester, Minnesota.
Endocrinol Metab Clin North America 2000; 29: 159–185.
5. Schteingart DE. Management approaches to adrenal
incidentalomas. A view from Ann Arbor, Michigan.
Endocrinol Metab Clin North America 2000; 29: 127–139.
koidy, androgeny i glikokortikoidy a z rdzenia
katecholaminy. Działanie mineralokortikoidowe
wykazuje aldosteron, DOC i kortyzol. Receptory
mineralokortikoidowe (MR) nie są selektywne
i mają zdolność wiązania się również z kortyzolem.
1. Nadciśnienie tętnicze zależne od
mineralokortikoidów
Nadciśnienie tętnicze mineralokortikoidowe
charakteryzuje się nadmierną aktywacją recep-
torów mineralokortikoidowych (MR). W tej formie
nadciśnienia zahamowane jest wydzielanie reniny,
występuje hiperwolemia, hipokaliemia i alkaloza
metaboliczna. Ta postać nadciśnienia tętniczego
często występuje u młodocianych, u osób z niską
wagą urodzeniową oraz poliurią i polidypsją.
Rozwój nadciśnienia w tych przypadkach zależy
od nadmiernego wydzielania mineralokortikoidów,
połączenia receptora MR z ligantem, który nie jest
aldosteronem oraz z receptorową lub postrecepto-
rową aktywacją MR.
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)

Mogą wystąpić następujące sytuacje kliniczne: sposobu postępowania terapeutycznego. Pomiar

1. Prawidłowy receptor i prawidłowy ligant
– aldosteronizm pierwotny i aldosteronizm
zależny od glikokortikoidów
2. Prawidłowy receptor, nieprawidłowy ligant
- deficyt 11β HSD2 (AME) i nadmierne
wydzielanie DOC (guz nadnercza, deficyt 17α
i 11β hydroksylazy)
3. Nadmierna aktywacja receptora – nadciśnienie
indukowane progesteronem
4. Aktywacja postreceptorowa - zespół Liddle’a.
W nadciśnieniu tętniczym zależnym od
mineralokortikoidów postępowanie diagno-
styczne powinno obejmować ocenę układu RAA
w warunkach spoczynku i po stymulacji. Badania
hormonalne umożliwiają wyodrębnienie osób
z niską aktywnością reninową osocza (ARO)
i niskim lub wysokim stężeniem aldosteronu.
Następnym etapem diagnostycznym powinno być
oznaczenie metabolitów kortyzolu i kortyzonu
w moczu.
Hiperaldosteronizm pierwotny (zespół Conna)
Jest to nadciśnienie tętnicze rozwijające się w
następstwie nadmiernego autonomicznego wydzie-
lania aldosteronu przez gruczolak nadnercza (65%
wszystkich przypadków) lub przerost nadnerczy
i bardzo rzadko raka nadnerczy.
Jak często występuje hiperaldosteronizm
pierwotny? Niektórzy uważają że 5 - 15% wszyst-
kich chorych z nadciśnieniem tętniczym to pacjenci
z zespołem Conna.
Istnieją sugestie o ścisłej relacji pomiędzy
aldosteronizmem pierwotnym spowodowanym
obustronnym przerostem nadnerczy a nadciśnie-
niem tętniczym pierwotnym niskoreninowym.
Identyfikacja pacjentów z nadciśnieniem nisko-
reninowym jest bardzo pomocna w wyborze
ARO powinien być stosowany w przypadkach
nadciśnienia opornego na konwencjonalna terapię.
Należy jednak pamiętać, że terapia spironolactonem
chorych z nadciśnieniem zależnym od mineralokor-
tikoidów jest często utrudniona z powodu objawów
ubocznych stosowanego leczenia.
Nadciśnienie tętnicze w hiperaldosteronizmie
pierwotnym w większości przypadków ma ciężki
przebieg, o 30% większe jest ryzyko wystąpienia
udaru mózgowego i przerostu lewej komory niż u
pacjentów z nadciśnieniem tętniczym samoistnym.
W hiperaldosteronizmie pierwotnym ARO
spoczynkowa i postymulacyjna jest zahamowana,
a stężenie aldosteronu podwyższone. W wielu
ośrodkach przywiązuje się dużą wagę do oceny
stosunku stężenia aldosteronu do ARO. Przyjmuje
się, że wartości wskaźnika powyżej 50 są charak-
terystyczne dla hiperaldosteronizmu. Wydalanie
aldosteronu z moczem jest podwyższone.
Należy jednak pamiętać, że na aktywność
reninową osocza ARO wpływa wiele leków
hipotensyjnych a leki blokujące receptory β
adrenergiczne obniżają ARO co może utrudniać
interpretację oznaczeń ARO u osób przyjmujących
leki z tej grupy.
Diagnostyka hormonalna powinna być przepro-
wadzona przed diagnostyką obrazową. Guzy
wydzielające aldosteron są guzami małymi, które
w większości można zlokalizować badaniem
TK nadnerczy. Niekiedy zachodzi konieczność
oznaczenia aldosteronu w żyłach nadnerczo-
wych. Obecnie leczenie polega na laparoskowym
usunięciu gruczolaka po uprzednim wyrównaniu
ciśnienia tętniczego i zaburzeń elektrolitowych.
W przypadku przerostu nadnerczy stosuje się
leczenie farmakologiczne (spironolakton, amiloride,
blokery kanału wapniowego).

Tabela 1. Nadciśnienie tętnicze zależne od mineralokortikoidów

Przyczyna nadciśnienia Mineralokortikoid Badania wstępne Badania diagnostyczne

Aldosteronizm pierwotny
Zahamowanie ARO Test hamowania z 0,9% NaCl i.v.
Nadmierne stężenie aldosteronu CT nadnerczy
Aldosteron
Nadmierne wydalanie aldosteronu Stężenie aldosteronu w żyle
w moczu nadnerczowej
MATERIAŁY ZJAZDOWE

Wrodzony przerost Zahamowanie ARO i aldosteronu, Stężenie DOC

nadnerczy - deficyt 17α DOC Hipogonadyzm Badania genetyczne
hydroksylazy
Zahamowanie ARO i Stężenie DOC
Wrodzony przerost aldosteronu Badania genetyczne
nadnerczy DOC Wirylizacja u dziewcząt
deficyt 11β hydroksylazy Przedwczesne dojrzewania u
chłopców
Zahamowanie ARO i obniżenie Stężenie DOC
Guz wydzielający DOC DOC
aldosteronu CT nadnerczy
Zahamowanie ARO i obniżenie Wzrost wydalania w moczu
aldosteronu metabolitów kortyzolu /
Deficyt 11β HSD2 Kortyzol
metabolitów kortyzonu
(THF /THE)

523
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii
QDGFLÐQLHQLHW¾WQLF]H
KLSRNDOLHPLD
KLSHUNDOLXULD
]DKDPRZDQDDUR
ARO
]ZL¾NV]RQDVHNUHFMDDOGRVWHURQX
&705, guz nadnercza
operacja
QLH]QDOH]LRQRJX]D
QDGQHUF]D
ALDO i 17OH-B ALDO i 17OH-B
po pionizacji po pionizacji
FHZQLNRZDQLH Ý\¥ QDGQHUF]RZ\FK
przerost VF\QW\JUDILD
leczenie
hipotensyjne
guz nadnercza
operacja
Ryc. 1. Schemat postępowania diagnostycznego i wybór
sposobu leczenia w pierwotnym hiperaldosteronizmie
Nadciśnienie tętnicze z nadmiaru DOC
Nadmierne wydzielanie DOC hormonu powodu-
jącego retencję sodu prowadzi do rozwoju nadci-
śnienia tętniczego niskoreninowego. Wzrost
wydzielania DOC występuje w niedoborze 11-
β-hydroksylazy spowodowanym wadą genu CYP
11β1 co stanowi 5 - 8% przypadków wrodzonego
przerostu nadnerczy. U dziewczynek stwierdza się
cechy wirylizacji, szybkie wzrastanie. Często przed-
wczesne dojrzewanie dotyczy obu płci. Upośle-
dzenie aktywności 11-β-hydroksylazy prowadzi
do zwiększonej syntezy DOC, 11-deoksykortyzolu
i androgenów nadnerczowych oraz zmniejszonej
syntezy kortyzolu.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Niedobór 17-α-hydroksylazy ujawnia się zarówno
w nadnerczach jak i w gonadach, zmniejszeniu ulega
wydzielanie androgenów, estrogenów i kortyzolu,
zwiększa wydzielanie DOC. Rozwija się nadci-
śnienie tętnicze w przebiegu wrodzonego przerostu
nadnerczy z zaburzeniami rozwoju płci (męski
pseudohermafrodytyzm), u kobiet stwierdza się
pierwotny brak miesiączki. Niedobór 17-α-hydrok-
sylazy spowodowany jest mutacją genu CYP 17.
Nadciśnienie związane z blokiem 11-β-hydroksy-
lazy i 17-α-hydroksylazy leczy się glikokortikoidami
(prednison i DXA), u dzieci hydrokortyzonem.
524
Nadciśnienie tętnicze w następstwie deficytu 11-
β-HSD2
Kluczowe znaczenie w rozwoju nadciśnienia
zależnego od mineralokortikodów ma aktywność
11-β-HSD2 enzymu regulującego metabolizowanie
kortyzolu w kortyzon. Kortyzon odmiennie niż
kortyzol nie ma zdolności wiązania się z recep-
torami MR. Obniżeniem aktywności 11-β-HSD2
hamuje proces przechodzenia kortyzolu w kortyzon,
nagromadzony kortyzol łączy się z receptorami MR
i wywiera działanie mineralokortikoidowe, rozwija
się zespół pozornego nadmiaru mineralokortiko-
idów (AMR „Apparent Mineralocorticoid Excess”).
Zespół może być uwarunkowany genetycznie
(mutacja genu kodującego 11-β-HSD2) albo może
być wywołany przez różne związki obniżające
aktywność 11-β-HSD2 np. preparaty lukrecji i karbe-
noxolonu. Zmniejszenie aktywności 11-β-HSD2
występuje w zespole ektopowego wydzielania
ACTH, w marskości wątroby i poalkoholowym
uszkodzeniu wątroby, w niektórych chorobach
nerek oraz w niedoczynności tarczycy. Aktywność
11-β-HSD2 mierzymy poprzez określenie stosunku
metabolitów kortyzolu do metabolitów kortyzonu
w moczu.
Ostatnio wykazano, że fizjologicznie w łożysku
aktywność 11-β-HSD2 jest szczególnie duża. Niska
aktywność tego enzymu w łożysku może sprzyjać
chorobom układu krążenia w wieku dorosłym.
Obniżenie aktywności 11-β-HSD2 w łożysku
prowadzi do nadmiaru glikokortikoidów in utero
– co wiedzie do zwolnionego wzrastania, niskiej
wagi urodzeniowej dzieci, a w wieku dorosłym
częstszego występowania nadciśnienia tętniczego.
Przypuszcza się, że w stanie przedrzucawko-
wym, w nadciśnieniu tętniczym indukowanym
ciążą, aktywność 11-β-HSD2 w łożysku jest zmniej-
szona. Przyczyna tego stanu nie jest jasna, być może
progesteron lub metabolity progesteronu obniżają
aktywność 11-β-HSD2 w łożysku.
2. Nadciśnienie tętnicze w przebiegu guza
chromochłonnego
Guzy rdzenia nadnerczy lub guz pozanadnerczowy
produkujące katecholaminy, powodują nadci-
śnienie tętnicze napadowe lub utrwalone, któremu
towarzyszy hipotonia ortostatyczna, zaburzenia
rytmu serca, bóle głowy, napadowe poty, często
policytemia i hiperkalcemia.
Rozpoznanie guza chromochłonnego o typowym
przebiegu wymaga oznaczenia wydalania metoksy-
katecholamin z moczem. Potwierdza rozpoznanie
wydalanie z moczom adrenaliny, noradrenaliny i
dopaminy a niekiedy ocena poziomu katecholamin
we krwi. Pomocne w ustaleniu rozpoznania ma
oznaczenie chromograniny A. Wyjątkowo stosujemy
testy prowokacyjne z klonidyną lub glukagonem.
Rozpoznanie guza chromochłonnego potwierdza
badanie TK lub MRI nadnerczy najczęściej poprze-
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)

1DGFLÐQLHQLH W¾WQLF]H QDSDGRZH OXE XWUZDORQH Niekiedy przy lokalizacji pozanadnerczowej do

Wydalanie metoksykatecholamin z moczem
6W¾ÜHQLH $ 1$ L GRSDPLQ\ Z PRF]X L ZH NUZL
ustalenia rozpoznania konieczna jest scyntygrafia
z użyciem 131J MIBG i octreoscan – badanie
z użyciem octreodydu. Należy pamiętać, że guz
chromochłonny może być rakiem.
W guzach chromochłonnych obowiązuje bardzo
dobre przygotowanie przedoperacyjne, przez 2-3
tygodnie należy stosować leki blokujące receptory
α i β adrenergiczne, np. fenoksybenzaminę 20 - 100
mg dziennie lub prazosin 6 - 12 mg dziennie i lek β
blokujący.

86* 7. QDGQHUF]\ 3. Nadciśnienie tętnicze w przebiegu zespołu

Cushinga
Zespół Cushinga ACTH zależny związany z guzem
przysadki lub ektopową produkcją ACTH i/lub
EUDN JX]D QDGQHUF]D CRF przez guz nowotworowy oraz ACTH-nieza-
leżny rozwijający się w następstwie gruczolaka lub
raka nadnerczy, aż w 80% prowadzi do nadciśnienia
7HVW ] JOXNDJRQHP tętniczego. W zespołu Cushinga wystepują charak-
7HVW NORQLG\Q¹
z klonidyną terystyczne objawy kliniczne związane z nadmiarem
kortyzolu: otyłość, miopatie, czerwone rozstępy,
osteoporoza, depresja, zaburzenia miesiączkowa-
6F\QW\JUDILD QDGQHUF]\ JX] QDGQHUF]D nia, zaburzenia tolerancji glukozy i hipokaliemia.
W rozpoznaniu decydujące znaczenia ma stwier-
 0,%*

05, QDGQHUF]\ RSHUDFMD dzenie zaburzeń rytmu dobowego wydzielania

Ryc. 2. Schemat postępowania diagnostycznego
i rozpoznanie guza chromochłonnego
dzone badaniem USG. Guzy chromochłonne mogą
być obustronne, niekiedy wystepują rodzinnie,
mogą wchodzić w skład zespołu wielogruczoło-
wego (MEN – współistnieje rak rdzeniasty tarczycy,
gruczolak przytarczyc). Guz chromochłonny może
występować jednocześnie z chorobą Recklinghau-
sena i z chorobą van Hippla i Landaua.
kortyzolu, zwiększone wydzielanie wolnego
kortyzolu w moczu oraz nocny test hamowania
deksametazonem. Oznaczanie ACTH i wydalania
z moczem 17-OHCS po dwóch i czterech dniach
stosowania deksametazonu (test hamowania)
umożliwia ustalenie rozpoznania ACTH - zależnego
lub ACTH niezależnego zespołu Cushinga. Niekiedy
zwłaszcza w różnicowaniu choroby Cushinga
z ektopowym wydzielaniem ACTH konieczne jest
wykonanie cewnikowania zatok skalistych i testu
z CRF. Dalsze badania obrazowe służą do ustalenia
lokalizacji guza (guz przysadki, guz nadnerczy,
inny guz nowotworowy).

Ryc. 3. Schemat postępowania 3RGHMU]HQLH]HVSR¥X&XVKLQJD

diagnostycznego w zespole
Cushinga
1RFQ\ WHVW KDPRZDQLD ';0
(modyfikacja wg Feliga, Baxtera
'RERZH Z\GDODQLH ZROQ\FK NRUWLNRLGoZ
i Frohmana)
] PRF]HP
7HVW KDPRZDQLD PD¥¹ GDZN¹ ';0
MATERIAŁY ZJAZDOWE

3UDZLG¥RZH
1LHSUDZLG¥RZH
6W¾ÜHQLH $&7+
:\NOXF]HQLH
7HVW KDPRZDQLD GXܹ GDZN¹ ';0
]HVSR¥X &XVKLQJD

$&7+ QLHR]QDF]DOQH $&7+ Q OXE $&7+

%UDN KDPRZDQLD ';0 +DPRZDQLH SUDZLG¥RZH %UDN KDPRZDQLD
=HVSo¥ HNWRSRZHJR
*X] QDGQHUF]D &KRURED &XVKLQJD Z\G]LHODQLD $&7+

525
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii
Nadciśnienie tętnicze rozwija się u 80% chorych
z zespołem Cushinga. Hiperkortyzolemia zwiększa
wrażliwość naczyń na endogenne substancje
presyjne (noradrenalinę i angiotensynę II), wywiera
bezpośredni wpływ na mięśnie gładkie naczyń
powodując ich skurcz i proliferację, zwiększa
wydzielanie insuliny i nasila insulinooporność,
prowadzi do zaburzeń gospodarki węglowoda-
nowej i lipidowej.
U większości pacjentów z zespołem Cushinga
aktywność układu renina–angiotensyna jest
podwyższona, ponieważ pod wpływem kortyzolu
synteza angiotensynogenu ulega zwiększeniu.
Zespól Cushinga leczy się operacyjnie -
usunięcie guza przysadki, nadnercza lub guza
nowotworowego o innej lokalizacji, zależnie od
przyczyny schorzenia, po uprzednim wyrównaniu
kortyzolemii. Przygotowanie przedoperacyjne
obejmuje stosowanie leków hamujących sterydo-
genezę: aminoglutetymid, ketokonazol, metyrapon
lub mitotan.
Nadciśnienie tętnicze związane ze
stosowaniem estrogenów
Estrogeny w dawkach zalecanych w hormonalnej
terapii zastępczej zwiększają rzut minutowy serca,
rozszerzają naczynia, zwiększają przepływ krwi
przez naczynia włosowate wielu narządów, podane
doustnie zwiększają stężenie HDL-C i HDL2-C,
obniżają Lp(a) i LDL-C, ale podwyższają stężenie
triglicerydów. Zwiększają wydzielanie prostacy-
kliny ale jednocześnie tromboksanu. Estrogeny
doustne w efekcie „pierwszego przejścia” przez
wątrobę zwiększają syntezę SHBG i białek
wiążących hormony sterydowe, wpływają na
wzrost syntezy czynników prozakrzepowych.
Mogą zwiększać syntezę białka C-reaktywnego.
U kobiet po menopauzie zwiększa się częstość
występowania nadciśnienia. Od wielu lat utrzy-
mywany jest pogląd, że estrogeny podwyższają
ciśnienie tętnicze bowiem nasilają syntezę angio-
tensynogenu co wiedzie do wzrostu aktywności
układu reninowo-angiotensynowo-aldosterono-
wego (RAA). Takie działanie wywierają głównie
estrogeny końskie.
Badania nad wpływem hormonalnej terapii
zastępczej na układ sercowo–naczyniowy są
MATERIAŁY ZJAZDOWE
prowadzone od ponad 20 lat. Badania epidemio-
logiczne z lat 1990 - 1998 rekomendowały HTZ
w celu prewencji choroby wieńcowej. Natomiast
przedstawione badania epidemiologiczne HERS
(Heart and Estrogen/Progestin Replacement
Study) i WHI (Women Health Initiative) zmieniły
poglądy dotyczące skuteczności HTZ. W badaniu
HERS (1998 r.), w którym stosowano HTZ u kobiet
z zawansowaną miażdżycą tętnic wieńcowych,
w pierwszym roku leczenia zwiększyła się liczba
nowych epizodów wieńcowych. Badania WHI
526
(2003 r.) przerwano wcześniej z uwagi na stwier-
dzoną większą częstość występowania raka sutka,
choroby zakrzepowo-zatorowej oraz zwiększone
ryzyko choroby wieńcowej. Jednocześnie wykazano,
że stosowane leczenie zmniejsza ryzyko złamań
szyjki kości udowej. Rozpatrując sprawę nieko-
rzystnego wpływu HTZ na układ sercowo- naczy-
niowy w pierwszym roku leczenia podkreśla się, że
w tym działaniu decydujące znaczenie może mieć
niekorzystny wpływ HTZ na układ krzepnięcia
oraz działanie pro zapalne estrogenów doustnych,
które powodują wzrost białka C-reaktywnego
lub też niekorzystne działanie estrogenów może
zależeć od interakcji stosowanych leków z odmianą
receptora estrogenowego.
Istnieją również doniesienia wskazujące, że
u kobiet we wczesnych fazach miażdżycy tętnic
wieńcowych estrogeny hamują dalszy rozwój
miażdżycy. Podobne korzystne efekty estrogenów
na wczesne procesy miażdżycowe w tętnicach
wykazano w badaniach na zwierzętach.
Według obecnych zaleceń HTZ nie powinna być
traktowana jako metoda pierwotnej lub wtórnej
prewencji choroby wieńcowej. HTZ powinna być
stosowana w leczeniu objawów menopauzalnych
naczynioruchowych i zmian w układzie moczowo-
płciowym. W każdym przypadku należy rozważyć
korzyści i ryzyko związane ze stosowanym
leczeniem, należy indywidualnie dopasować
dawkę oraz rodzaj estrogenu i progestagenu,
rozważyć terapię z niskimi dawkami estrogenów
(1 mg 17β-estradiolu lub 0,3 mg skoniugowanych
estrogenów lub przezskórnie 25 µg 17β-estradiolu/
dobę). Obecnie zgodne są opinie, aby nie zalecać
HTZ kobietom z chorobami układu krążenia lub
dużym ryzykiem wystąpienia tych schorzeń.
Dalsze badania powinny odpowiedzieć na pytanie
czy zastosowanie leczenia we wczesnej fazie
menopauzy zmniejsza ryzyko choroby wieńcowej
i innych zmian w układzie krążenia.
Doustne środki antykoncepcyjne zawierają
dwie składowe: estrogenową i progestagenową
lub jedną progestagenową. Estrogenem jest etyny-
loestradiol (EE2) syntetyczny estrogen, który może
być stosowany doustnie. Wszystkie progestageny
w środkach antykoncepcyjnych są pochodnymi 19
nortestosteronu. Poza działaniem progestagennym
wywierają działanie androgenne. Doustne środki
antykoncepcyjne poza oczekiwanym działaniem
antykoncepcyjnym wywierają działanie metabo-
liczne, które zależy od dawki EE2 oraz od dawki
i rodzaju progestagenu. Z uwagi na uboczne,
nie zawsze korzystne działanie metaboliczne
w „nowych” środkach antykoncepcyjnych dawka
etynyloestradiolu uległa zmniejszeniu. Obecnie
najczęściej stosuje się środki antykoncepcyjne zawie-
rające 35, 30 lub 20 µg etynyloestradiolu natomiast
wyjątkowo rzadko poleca się środki antykoncep-
cyjne zawierające 50 lub 100 µg etynyloestradiolu.
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)
Również w „nowych” lekach antykoncepcyjnych
zmniejszeniu uległy dawki progestagenów lewonor-
gestrelu do 0,150 mg a noretysteronu do 1 mg.
Środki antykoncepcyjne nowej generacji zawierają
nowe progestageny (dezogestrel, norgestimat lub
gestoden), które mają większe, selektywne powino-
wactwo do receptorów progestagenowych.
Od lat sześćdziesiątych zwracano uwagę, że
w czasie stosowania środków antykoncepcyjnych
zawierających dużą od 50 do 150 µg dawkę etyny-
loestradiolu oraz 1 do 4 mg progestagenu wzrasta
ciśnienie tętnicze a u 5% kobiet rozwija się nadci-
śnienie tętnicze.
Obecnie przy podawaniu środków antykoncep-
cyjnych zawierających 30-35 µg etynyloestradiolu
obserwuje się niewielki wzrost ciśnienia tętniczego
aczkolwiek istotne znacznie ma długość czasu
stosowania środków antykoncepcyjnych oraz
współistnienie innych czynników ryzyka nadci-
śnienia tętniczego. Wyniki obserwacji amerykań-
skich badaczy ogłoszone w 1995 roku wskazują, że
długotrwałe (>5 lat) stosowanie środków antykon-
cepcyjnych zwiększa ciśnienie tętnicze >140/90 mm
Hg. Przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych
w 1996 r. duże badania epidemiologiczne obejmu-
jące ponad 68 tys. kobiet raz inne badania obejmu-
jące mniejsze grupy kobiet wykazały, że stosowanie
środków zawierających 30-35 µg etynyloestradiolu
zwiększa ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętni-
czego. Na wzrost ciśnienia tętniczego wpływa
zarówno składowa estrogenowa jak i progesta-
genowa, ale przede wszystkim wzrost ciśnienia
zależy od dawki etynyloestradiolu. Redukcja dawki
etynyloestradiolu zmniejsza ryzyko wystąpienia
nadciśnienia tętniczego.
Wzrost ciśnienia tętniczego po środkach
antykoncepcyjnych jest następstwem:
• zmian w lipidach i lipoproteinach krwi
• insulinooporności z hiperinsulinizmem oraz
• wzrostu aktywności układu reninowo-
angiotensynowo-aldosteronowego.
Poza tym doustne środki antykoncepcyjne mogą
zwiększyć ryzyko zakrzepicy żylnej poprzez
zaburzenie równowagi pomiędzy krzepnięciem
i fibrynolizą. Ustalono, że u kobiet otrzymujących
doustne środki antykoncepcyjne należy syste-
matycznie kontrolować ciśnienie. Należy raczej
zaniechać stosowania leków antykoncepcyjnych
u kobiet otyłych, starszych (>35 roku życia)
zwłaszcza palaczek.
Inne przyczyny nadciśnienia tętniczego
hormonalnego
Nadciśnienie tętnicze może być jednym z objawów
zarówno nadczynności jak i niedoczynności
tarczycy, towarzyszy akromegalii i występuje u 30%
chorych z pierwotną nadczynnością przytarczyc.
W ostatnich latach zwraca się uwagę na możliwość
rozwoju nadciśnienia w następstwie stosowania
wielu substancji, które są dodawane do produktów
żywnościowych jak np. preparaty lukrecji. Coraz
częściej nadciśnienie tętnicze jest następstwem
stosowania leków. Podnoszą ciśnienie tętnicze:
inhibitory COX 2, niektóre leki antydepresyjne,
cyklosporyna, symatykomimetyki, erytropoetyna.
Nie należy zapominać o amfetaminie i kokainie,
zwiększających aktywność układu współczulnego
oraz ergotaminie i pochodnych triptanu stosowa-
nych w leczeniu migreny.
Zawsze należy pamiętać, że pacjent z nadciśnie-
niem tętniczym może mieć schorzenie endokry-
nologiczne, które prowadzi do rozwoju wtórnego
nadciśnienia tętniczego.
Piśmiennictwo
1. Barrett-Connor E. An epidemiologist looks at hormones and
heart disease in women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88:
4031-4042
2. Brady W, Kritz-Silverstein D, Barrett-Connor E i wsp. Prior
oral contraceptive use is associated with higher blood
pressure in older women. J. Womens Health, 1998; 7: 221-
228
3. Borgelt-Hansen L. Oral contraceptives: an update on health
benefits and risks J. Am. Pharm.Assoc,2001; 41: 875-886
4. Felig P., Baxter J., Frohman L. Endocrinology and Metabolism
Third Edition. McGraw-Hill INC. New York 1995; 659-711
5. Hulley S, Grady D. Bush T i wsp. Randomized trial of
estrogen plus progestin for secondary prevention of
coronary heart disease in postmenopausal women. HERS
Resaech Group JAMA1998; 280: 605-613
6. Januszewicz W., Sznajderman M., Wolcial B. Rozdział V (137-
161) w książce „Nadciśnienie hormonalne” pod redakcją: W.
Januszewicza, M. Sznajdermana, A. Januszewicza. PWN
Warszawa 1997 r
7. Januszewicz A., Ignatowska-Świtalska H., Feltynowski T.
Rozdział VI (161-184) w książce „Nadciśnienie hormonalne”
pod redakcją: W.Januszewicza, M.Sznajdermana,
A.Januszewicza. PWN Warszawa
8. Melby J. Endocrine Hypertension J. Clin. Endocrinol. Metab.
1989; 69: 697
9. Rossouw J., Anderson G., Prentice R. wsp. Writing Group for
the Women,s Health Initiative JAMA 2002; 288: 321-333
10. Stewart P. Mineralocoricoid hypertension Lancet 1999; 353:
1341-47
11. Sica D. Aldosterone receptor blockade: a therapy resurrected.
Heart Dis. 2003; 5(2): 85-88
12. Słowińska-Srzednicka J., Zgliczyński S. Rozdział
VII (184-205) oraz IX, X, XI, XII (248-268) w książce
„Nadciśnienie hormonalne” pod redakcja: W. Januszewicza,
M. Sznajdermana, A. Januszewicza. PWN Warszawa 1997 r
13. Słowińska-Srzednicka J. Zespół Cushinga Terapia i Leki
2001,6,5-10
MATERIAŁY ZJAZDOWE
527
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii
Zespół metaboliczny: insulinooporność, hiperlipidemia
i nadciśnienie tętnicze
Aleksandra Kruszyńska
Klinika Endokrynologii CMKP, Warszawa
Definicja
Zespół metaboliczny według NCEP III (National
Cholesterol Evaluation Program Adult Treatment
Panel III) z 2001 r. rozpoznaje się u osoby spełnia-
jącej minimum 3 z podanych kryteriów:
Tabela.1 Zespół metaboliczny wg kryteriów NCEP.
KOBIETY MĘŻCZYŹNI
Glukoza na czczo ≥110 mg/dl (6,1 mmol/l)
Trójglicerydy ≥150 mg/dl (1,7 mmol/l)
Ciśnienie tętnicze ≥130/85 mmHg
Cholesterol HDL <50 mg/dl < 40 mg/dl
(1,3 mmol/l) (1,04 mmol/l)
Obwód talii ≥88 cm ≥102cm
Definicję alternatywną stworzyła WHO (1999 r.),
według której zespół metaboliczny rozpoznaje się u
osoby spełniającej jedno z następujących kryteriów:
insulinooporność lub upośledzenie tolerancji
glukozy lub cukrzyca typu 2 i przynajmniej dwa
z poniższych: poziom triglicerydów ≥1,7 mmol/l
(150 mg/dl), poziom cholesterolu HDL <0,9 mmol/l
u mężczyzn i <1,0 mmol/l u kobiet, nadciśnienie
tętnicze >140/90 mmHg, WHR (wskaźnik talia-
biodro) >0,9 u mężczyzn i > 0,85 u kobiet i/ lub
BMI (body mass index: masa ciała [kg] podzielona
przez wzrost [m2]) ≥30 kg/m2, mikroalbuminuria
lub albuminuria.
Zespół metaboliczny (zespół X, zespół polime-
taboliczny, zespół insulinooporności) jest częstą
patologią – występuje u ponad 20% osób w
populacjach krajów zachodnich i jest przedmiotem
zainteresowania lekarzy i naukowców z powodu
wzrastającej w alarmującym tempie częstości
zachorowań oraz następstw, jakie ze sobą niesie. Są
to choroby układu sercowo-naczyniowego (choroba
niedokrwienna serca, zawały, udary), choroby
MATERIAŁY ZJAZDOWE
nerek, cukrzyca typu 2 (która może być składową
zespołu) i zgony z powodu tych chorób. Zespół
metaboliczny związany jest z dużym ryzykiem
wystąpienia miażdżycy, jest także stanem zwięk-
szonej gotowości prozakrzepowej i prozapalnej.
Patogeneza
Patogeneza zespołu metabolicznego jest ciągle
przedmiotem badań. Uważa się, że główną rolę
odgrywa wystąpienie insulinooporności i otyłości,
szczególnie otyłości brzusznej. Tkanka tłuszczowa,
528
uważana obecnie za gruczoł wydzielania wewnętrz-
nego, produkuje szereg substancji zwanych adipo-
cytokinami (m.in. leptynę, rezystynę, adiponektynę,
TNF-α, Il-6), które u osób otyłych wydzielane są
w nieprawidłowych ilościach i mają wpływ na
rozwój zaburzeń metabolicznych, stąd też zespół
metaboliczny stał się przedmiotem zainteresowania
endokrynologów. Zespół metaboliczny występuje
częściej u mężczyzn i u kobiet po menopauzie, co
sugeruje udział hormonów płciowych w rozwoju
tego zaburzenia. Być może również hiperkortyzo-
lemia odgrywa istotną rolę w patogenezie zespołu
X, co sugeruje występowanie podobnych zmian
w zespole Cushinga i zespole metabolicznym.
Z całą pewnością zespół metaboliczny jest patologią
spowodowaną współwystępowaniem czynników
genetycznych i środowiskowych (przede wszystkim
nieprawidłową dietą z nadmiarem kalorii
i siedzącym trybem życia). Występuje częściej
w niektórych grupach etnicznych, a także u osób
z zespołem policystycznych jajników, osób ze schizo-
frenią i z niealkoholowym stłuszczeniem wątroby.
Rozpoznanie i leczenie
Ze względu na częstość choroby, a także istotny
wzrost ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych
wydaje się niezbędne WCZESNE wykrywanie
i leczenie zespołu metabolicznego. Rozpozna-
nie, z zastosowaniem podanych kryteriów jest
stosunkowo proste i nie wymaga wykonywania
wielu badań dodatkowych. Pewną trudność może
stanowić rozpoznanie insulinooporności; najprost-
szym badaniem jest oznaczenie insuliny i glukozy
na czczo i obliczenie odpowiedniego wskaźnika
(np. HOMA). Można oznaczać też poziom insuliny
podczas doustnego testu obciążenia glukozą
(OGTT). Badaniem najdokładniejszym jest test
klamry hiperinsulinowo-euglikemicznej, niedo-
stępny w warunkach rutynowej diagnostyki.
Leczenie zespołu metabolicznego powinno
obejmować kontrolę i terapię każdego z rozpozna-
nych zaburzeń poprzez zmianę stylu życia i leczenie
farmakologiczne. Rola lekarza wydaje się kluczowa
nie tylko w rozpoznaniu zespołu metabolicznego,
ale także zwróceniu uwagi na niewłaściwy styl
życia, w tym nieprawidłową dietę i motywowaniu
pacjenta do zmian. Zmniejszenie masy ciała wpływa
korzystnie na wszystkie zaburzenia obserwowane
w zespole metabolicznym. Udowodniono także,
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)
że aktywność fizyczna przynosi znaczne korzyści.
Wydaje się, że powinna być ona podejmowana
przez min. 30 minut przez większość dni tygodnia.
Samym wysiłkiem fizycznym można niekiedy
osiągnąć rezultaty porównywalne do działania
leków. Farmakoterapię otyłości wprowadza się
u osób z BMI >30 kg/m2. Obecnie stosowanymi
lekami jest sibutramina i orlistat. U pacjentów
z zespołem metabolicznym i cukrzycą lekiem
zalecanym jest metformina, bądź łączenie metfor-
miny z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, ze
względu na zmniejszenie masy ciała. Wiadomo
także, że zarówno metformina jak i tiazolidinediony
mają korzystny wpływ na insulinooporność, jednak
do tej pory nie są to leki zarejestrowane przez FDA
Tab.2 Leczenie Zaburzenie w zespole Modyfikacja
zespołu metabolicznym: stylu życia.
metabolicznego. otyłość
cukrzyca
DIETA
WYSIŁEK
FIZYCZNY
dyslipidemia
nadciśnienie tętnicze
Insulinooporność i cukrzyca typu 2: rozpoznawanie i leczenie
Małgorzata Godziejewska-Zawada
Klinika Endokrynologii CMKP, Warszawa
Cukrzyca typu 2 stanowi rosnący problem społeczny.
Jej częstość stale wzrasta i uważa się, że do roku 2025
liczba osób z cukrzyca wzrośnie do 300 milionów.
Jest to schorzenie niejednorodne. Zgodnie z definicją
Światowej Organizacji Zdrowia charakteryzuje się
spektrum zaburzeń, od dominującej oporności na
insulinę ze względnym niedoborem insuliny, do
dominującego zaburzenia w wydzielaniu insuliny,
zwykle połączonego z insulinoopornością. Tak więc
do wystąpienia choroby potrzebne są dwa zaburzenia
– insulinooporność i nieadekwatne do zapotrzebo-
wania wydzielanie insuliny.
Choroba ma podstępny przebieg i może pozostać
nierozpoznana przez wiele lat, dlatego prawie 50%
chorych już w momencie rozpoznania ma jakieś
powikłanie cukrzycy. W 30% jest to retinopatia cukrzy-
cowa. Dodatkowo, niezależnie od początkowej metody
terapii, choroba postępuje. Z czasem wymaga stoso-
wania coraz większych dawek i coraz większej liczby
leków. Zwykle po około 8-12 latach niezbędne staje się
stosowanie insuliny, w celu wyrównania glikemii.
(Food and Drug Administration) do leczenia zespołu
metabolicznego, o ile nie występuje cukrzyca.
Lekami stosowanymi w leczeniu dyslipidemii są
statyny, a także pochodne kwasu nikotynowego
i fibraty. Leczenie nadciśnienia tętniczego powinno
doprowadzać do normotensji, a optymalne jest
utrzymywanie wartości ciśnienia tętniczego poniżej
130/80 mmHg. Lekami najbardziej polecanymi są
inhibitory konwertazy angiotensyny. Można także
stosować blokery receptora AT1 oraz blokery kanału
wapniowego. U chorych z zespołem metabolicznym
należy unikać β-adrenolityków i diuretyków tiazy-
dowych. Należy rozważyć również stosowanie
leków przeciwpłytkowych ze względu na zwięk-
szoną gotowość prozakrzepową i prozapalną.
Leki pierwszego rzutu: Leki alternatywne:
Sibutramina (10-15mg/d)
Orlistat (3x120mg)
Metformina Metformina+
1500 mg/d Poch.sulfonylomocznika,
Tiazolidinediony,
Insulina.
Statyny Fibraty,
Pochodne kw. Nikotynowego
ACE-Inhibitory Antagoniści receptora AT-1,
Blokery kanału wapniowego
U większości pacjentów cukrzyca typu 2 rozwija
się na tle zespołu metabolicznego. U tych chorych,
poza podwyższonymi stężeniami glukozy we krwi
i otyłością, stwierdza się też dyslipidemię, nadci-
śnienie tętnicze i zaburzenia krzepnięcia.
Główną cechą zespołu metabolicznego jest insuli-
nooporność. Występuje ona u około ... populacji
osób dorosłych, a w cukrzycy typu 2 jest obecna
u wszystkich pacjentów. Insulinoopornoúă, której
MATERIAŁY ZJAZDOWE
klinicznym wykładnikiem jest otyłość brzuszna,
prowadzi do choroby dużych i małych naczyń oraz
cukrzycy, przyspiesza również postęp tych chorób.
Warto pamiętać, że predyspozycja do wystąpienia
miażdżycy tętnic narasta liniowo już przy prawidło-
wych wartościach glikemii, wynoszących powyżej
90 mg/dl, a stwierdzenie cukrzycy można uznać
za równoważne z rozpoznaniem choroby niedo-
krwiennej serca. U chorych z cukrzycą ryzyko
wystąpienia zawału serca jest bowiem takie samo,
jak u pacjentów po przebytym zawale serca. Aby
zmniejszyć ryzyko poważnych epizodów wieńco-
529
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii
wych różne towarzystwa, zarówno diabetologiczne,
jak i kardiologiczne oraz nadciśnieniowe ustalają
docelowe wartości nie tylko dla stężeń glukozy,
ale także lipidów i ciśnienia tętniczego. Wydane w
2004 roku zaleczenia American Diabetes Association są
następujące: HbA1C < 7%, glukoza na czczo < 90-130
mg/dl, szczyt glikemii poposiłkowej < 180 mg/dl,
ciśnienie krwi < 130/80 mm Hg, LDL-C < 100 mg/dl,
TG < 150 mg/dl, HDL-C > 40 mg/dl oraz koniecznie
zaprzestanie palenia. Kryteria wyrównania cukrzycy
zalecane przez towarzystwa nadciśnieniowe i kardio-
logiczne są jeszcze bardziej ścisłe. I tak europejskie
wytyczne dotyczące zapobiegania chorobom układu
krążenia opublikowane w European Journal of
Hypertension w 2003 roku zalecają następujące
wartości: HbA1C < 6,1%, glukoza na czczo < 110 mg/
dl, ciśnienie tętnicze < 140/90 i < 130/80 mmHg w
cukrzycy, cholesterol całkowity < 175 mg/dl i LDL-C
< 100 mg/dl.
W leczeniu cukrzycy typu 2 mamy do dyspo-
zycji cztery główne grupy leków doustnych:
1 – hamujące wchłanianie glukozy z przewodu pokar-
mowego (inhibitor alfa-glukozydazy – akarboza);
2 – pobudzające wydzielanie insuliny z komórek beta
(pochodne sulfonylomocznika i glinidy); 3 – głównie
hamujące glukoneogenezę w komórkach wątrobo-
wych (biguanidy – metformina); 4 – zmniejszające
oporność tkanek obwodowych na insulinę (tiazolidi-
nediony – rosiglitazon).
W ostatnich latach znacznie zmieniło się podejście
do leczenia cukrzycy typu 2. Przez wiele lat lekami
pierwszego rzutu w leczeniu choroby były pochodne
sulfonylomocznika, jako leki skuteczne, szybko
działające i stosunkowo bezpieczne. Jednak, gdy
badanie UKPDS wykazało, że tylko w grupie chorych
leczonych metforminą spadła znamiennie częstość
powikłań o charakterze makroangiopatii, coraz więcej
uwagi przywiązuje się do leków zmniejszających
insulinooporność. Dotyczy to pochodnych biguandów
- metforminy i tiazolidinedionów (w Polsce zarejestro-
wany rosiglitazon).
Uważa się, że leczenie pacjentów z cukrzycą
typu 2 i z otyłością należy rozpocząć od metforminy.
Metformina jest lekiem, którego główne działanie
polega na hamowaniu glukoneogenezy w wątrobie,
a w mniejszym stopniu zwiększeniu obwodowego
zużytkowania glukozy, hamowaniu lipolizy w tkance
MATERIAŁY ZJAZDOWE
tłuszczowej, a wtórnie - zmniejszenia nadmiernego
wydzielania insuliny. Działa stosunkowo szybko i w
pierwszej fazie choroby, dopóki nie ma znaczących
zaburzeń w wydzielaniu insuliny, jest skuteczna
porównywalnie z pochodnymi sulfonylomocznika.
Lek ma jednak sporo przeciwwskazań. Należą do
nich wszystkie choroby przebiegające z hipoksją,
a więc niewydolność serca i oddechowa, ostre choroby
naczyń (zawał, udar) oraz niewydolność wątroby
i nerek. Stosunkowo częste działania niepożądane
dotyczą głównie zaburzeń ze strony przewodu
pokarmowego. Niektóre, takie jak metaliczny smak
530
w ustach, są przemijające, ale np. biegunka zmusza
do odstawienia leku. Metformina wykazuje szereg
dodatkowych działań korzystnych w cukrzycy.
Sprzyja ubywaniu na wadze, wpływa korzystnie
na stężenia lipidów, zmniejsza stężenie białka CRP
(wskaźnik stanu zapalnego i czynnik aterogenny).
Tiazolidinediony (glitazony) są agonistami
receptorów jądrowych PPARg (peroxisome prolife-
rator activated receptor gamma - receptor aktywowany
proliferatorem peroksysomów gamma). Receptory te
regulują ekspresję genów uczestniczących w metabo-
lizmie glukozy i lipidów. Po związaniu z receptorem
PPARg glitazony aktywują wybiórczo transkrypcję
genów w komórkach docelowych i wpływają na
ekspresję genów karboksylazy fosfoenolopirogro-
nianowej, transporterów glukozy, lipazy lipoprote-
inowej oraz czynnika martwicy nowotworów (TNFa).
Zmiany te powodują zwiększenie zużycia glukozy w
mięśniach szkieletowych i w tkance tłuszczowej oraz
zmniejszenie uwalniania glukozy z wątroby. Działając
na terenie tkanki tłuszczowej zwiększają różnico-
wanie adipocytów oraz zdolność do wykorzystania
glukozy, poprawiają też magazynowanie lipidów.
Ma to zarówno korzystny, jak i niekorzystny skutek.
Zmniejsza bowiem ilość i dostępność krążących
wolnych kwasów tłuszczowych, ale jednoczenie
zwiększa ilość tkanki tłuszczowej - głównie tkanki
podskórnej. Stąd jednym z działań niepożądanych
po leku jest przybywanie na wadze. Przybywanie
na wadze jest również związane ze zwiększaniem
się objętości osocza, dlatego niewydolność krążenia
stanowi przeciwwskazanie do stosowania leku.
Poprawa insulinooporności związana ze stosowa-
niem tiazolidinedionów prowadzi, według niektórych
badań, do korzystnego wpływu tych leków na zacho-
wanie czynności komórek beta trzustki. W Polsce jest
zarejestrowany rosiglitazon i jest stosowany jako lek
drugiego rzutu w leczeniu cukrzycy. Ma to związek
głównie z czasem w jakim rozwija swoje działanie.
Na pełną skuteczność leczenia należy czekać około 6
tygodni.
Cukrzyca typu 2 jest nieodmiennie związana
z insulinoopornością. W leczeniu choroby coraz
większy nacisk kładzie się na stosowanie leków, które
ją zmniejszają. W Polsce mamy do dyspozycji dwa
takie leki: metforminę i rosiglitazon. Aby ułatwić życie
pacjentom z cukrzycą, przyjmującym często wiele
leków przeciwcukrzycowych, obniżających ciśnienie
tętnicze i lipidy, w niektórych krajach dostępne
są także leki łączone. Jeden z nich „Avandamet”
(GlaxoSmithKline) zawiera właśnie metforminę
i rosiglitazon. Jednak najlepiej zapobiegać chorobie.
U osób z upośledzoną tolerancją glukozy udowod-
niono skuteczność zmiany stylu życia (najskutecz-
niejsze okazało się zwiększenie aktywności fizycznej)
oraz stosowania niektórych leków. Korzystne
działanie w zapobieganiu cukrzycy udowodniono
dla akarbozy, metforminy i rosiglitazonu.
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)
SESJA III
Osteoporoza, osteomalacja, pierwotna nadczynność przytarczyc ?
Waldemar Misiorowski
Klinika Endokrynologii CMPK, Warszawa
Coraz lepsza dostępność nowoczesnych metod
pomiaru masy kostnej, a zwłaszcza absorpcjome-
trii promieniowania X (DEXA, densytometria)
umożliwia wczesne i precyzyjne, rozpoznawanie
zaniku kostnego. Metoda ilościowo określająca
zawartość minerału kostnego umożliwia ocenę
zagrożenia złamaniami oraz znajduje zastosowanie
w podejmowaniu decyzji terapeutycznych, nie
określa jednak przyczyny niskiej masy kostnej.
Szczególnym źródłem nieporozumień jest tu tzw.
definicja osteoporozy wg WHO - która w istocie nie
jest definicją, a jedynie ustaleniem kryteriów diagno-
stycznych choroby w oparciu o wynik badania
densytometrycznego. Słowo „definicja” sugeruje
tu, że każde znaczące obniżenie gęstości mineralnej
kości (BMD) to osteoporoza. Tymczasem należy
podkreślić, że zanik kostny oceniany metodami
densytometrycznymi może mieć więcej niż jedną
przyczynę, zaś ich różnicowanie i właściwe rozpo-
znanie determinuje nie tylko sposób postępowania
terapeutycznego, ale często dalsze losy chorego.
5y*QLFRZDQLHQLVNLHMPDV\NRVWQHM
Z\GDU]HQLD ]
JHQRW\S ] SU]HV]áRFL

RVWHRSRUR]D LQQH
RVWHRPDODFMD 313
W różnicowaniu przyczyn zaniku kostnego
pomocne może być szczegółowe zebranie
wywiadów. Identyfikacja czynników ryzyka
osteoporozy, obecność pozakostnych manifestacji
pierwotnej nadczynności przytarczyc (a zwłaszcza
kamicy nerkowej), niewłaściwy sposób odżywiania
się, czy objawy patologii przewodu pokarmowego
mogą od początku ukierunkować dalsze postępo-
wanie diagnostyczne.
Wobec faktu, że osteoporoza odzwierciedla
proces raczej ilościowy, a nie jakościowy, wyniki
tradycyjnych badań biochemicznych metabolizmu
wapniowo – fosforanowego u chorych z niepo-
wikłaną osteoporozą pozostają na ogół prawi-
dłowe. Mają one natomiast decydujące znaczenie
w diagnostyce różnicowej przyczyn niskiej masy
kostnej. Wykazanie podwyższonych stężeń wapnia
i PTH-intact w surowicy stanowi podstawę rozpo-
znania pierwotnej nadczynności przytarczyc.
Hipofosfatemia, hipokalciuria i wzrost aktyw-
ności fosfatazy zasadowej w surowicy, a niekiedy
epizody objawowej hipokalcemii każą myśleć
o osteomalacji - ostatecznym potwierdzeniem
rozpoznania jest wykazanie obniżonych stężeń
metabolitów witaminy D3.
Różnicowanie przyczyn niskiej masy kostnej
Cas Cau Ps PTH intact 25(OH)D3
Osteoporoza N N↑ N N N
Osteomalacja N↓ ↓ ↓ ↑ ↓
Pierwotna
nadczynność ↑ ↑ N↓ ↑ N↓
przytarczyc
OSTEOPOROZA jest chorobą szkieletu charak-
teryzującą się rosnącym ryzykiem złamań kości w
następstwie obniżania się jej odporności mechanicz-
nej. Odporność mechaniczna kości warunkowana
jest gęstością mineralną kości (BMD) i jakością
tkanki kostnej. (NIH Consensus Conference 2001).
Manifestację kliniczną osteoporozy stanowią więc
złamania kości, występujące po minimalnych
urazach.
Osteoporoza jest najczęstszą przyczyną niskiej
masy kostnej. Dysproporcja pomiędzy ilością kości
resorbowanej a tworzonej w każdym kolejnym
cyklu remodelowania prowadzi w konsekwencji do
powstawania coraz głębszych zatok resorbcyjnych,
MATERIAŁY ZJAZDOWE
perforacji, a w końcu przerwania ciągłości poszcze-
gólnych beleczek kostnych i mikro- a następnie
makro złamań. Proces osteoporotyczny toczy się
również w obrębie kości korowej, jednak jego
dynamika jest tu wyraźnie wolniejsza.
Celem leczenia osteoporozy pomenopauzalnej
jest zmniejszenie częstości złamań: tronów kręgów
i pozakręgowych (zwłaszcza bliższej nasady kości
udowej), odpowiedzialnych za powikłania kliniczne
i śmiertelność. Duże, kontrolowane placebo badania
kliniczne wykazały, że alendronian, raloxifen,
risedronian, fragment 1-34 parathormonu, ranelat
531
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii
strontu i kalcytonina donosowa znamiennie
redukują ryzyko złamań trzonów kręgowych.
Podobna redukcja ryzyka złamań pozakręgowych
została wykazana dla leczenia alendronianem,
riserdronianem i fragmentem 1-34 parathormonu.
Hormonalne leczenie zastępcze pozostaje cenną
opcją terapeutyczną w zapobieganiu osteoporozie
u kobiet wcześnie po menopauzie. Wybór terapii
zależy od wieku, dokonanych (lub nie) złamań
– zwłaszcza trzonów kręgowych, oraz gęstości
mineralnej kości mierzonej w trzonach kręgowych
i szyjce kości udowej. Postępowanie niefarmako-
logiczne polega na dostatecznej podaży wapnia
i właściwej diecie, programie odpowiednich
ćwiczeń fizycznych, usunięciu lub redukcji innych
czynników ryzyka złamań osteoporotycznych oraz
zmniejszeniu zagrożenia upadkiem u osób w wieku
podeszłym.
OSTEOMALACJA jest niejednorodnym zespołem
zaburzeń mineralizacji istniejącego osteoidu.
Najczęstszymi przyczynami osteomalacji
w populacji osób dorosłych są niedobory wapnia
i witaminy D wynikające z niedostatecznej podaży
w diecie, w konsekwencji przewlekłych chorób
przewodu pokarmowego i nerek oraz niedosta-
tecznej ekspozycji na światło słoneczne. Niedobór
witaminy D występuje u większości osób w wieku
podeszłym, szczególnie nie wychodzących z domu
oraz instytucjonalizowanych. W krajach północ-
nych (Skandynawia, Niemcy, ale także i Polska)
spadek stężenia endogennej witaminy D w miesią-
cach zimowych stwierdza się u wszystkich osób w
wieku podeszłym. Wraz ze starzeniem się dochodzi
ponadto do upośledzenia skórnej syntezy witaminy
D, a przede wszystkim do postępującego upośle-
dzenia aktywności nerkowej 1α-hydroksylazy
i zaburzeń hydroksylacji kalcidiolu (25(OH)D3) do
aktywnej formy 1,25(OH)2D3. Jawną osteomalację
obserwuje się rzadko, jednak utajona hipowitami-
noza D jest u osób starszych powszechna i prowadzi
nie tylko do ogniskowych zaburzeń mineralizacji
kości, ale powodując wzrost sekrecji PTH i wtórną
nadczynność przytarczyc nasila resorbcję kości
i zwiększa ryzyko złamań. Uzasadnione wydaje się
więc rutynowe stosowanie suplementacji wapnia
i witaminy D lub jej aktywnych metabolitów
MATERIAŁY ZJAZDOWE
u wszystkich starszych osób. Szczególnie dotyczy
to osób przewlekle chorych, poruszających się
z wysiłkiem, rzadko wychodzących z domu lub
pozostających w domach opieki, ze względu na
znaczne zagrożenie niedoborem tej witaminy,
wynikającym ze zbyt małej podaży w diecie, braku
ekspozycji na światło słoneczne i niedostatecznej
syntezie w skórze. O ile dobowe zapotrzebowanie
na witaminę D u młodych dorosłych wynosi 400
– 600 jm/dobę, u osób w starszym wieku zaleca
się podawanie 1000 – 1500, a nawet do 4000 jm wit
D/dobę. Stosowanie łatwo w Polsce dostępnego
532
i taniego alfacalcidolu w dawkach 0.25 – 0.5µg/
dobę uniezależnia leczenie od pogarszającej się
z wiekiem aktywności 1α-hydroksylazy nerkowej
i umożliwia uzyskanie stabilnego efektu terapeu-
tycznego. Postępowanie takie jest bezpieczne i nie
wymaga monitorowania. Jeżeli istnieją kłopoty
z codziennym podawaniem leku drogą doustną,
można stosować witaminę D 150 000 – 300 000 IU
domięśniowo, dwa razy w roku. Leczenie jawnej
osteomalacji, szczególnie towarzyszącej zespołom
złego wchłaniania, wymaga systematycznego
stosowania suplementacji wapniem i wysokich,
farmakologicznych dawek aktywnych analogów
witaminy D pod kontrolą wskaźników metabolizmu
wapniowego. Rzadkie postacie osteomalacji warun-
kowanych genetycznie wymagają postępowania
specjalistycznego w ośrodkach referencyjnych.
PIERWOTNA NADCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC
charakteryzuje się hiperkalcemią, hipofosfatemią,
hiperkalciurią i podwyższonym wydzielaniem
parathormonu, oraz ubytkiem masy kostnej,
resorbcją podokostnową, torbielami kostnymi
i kamicą moczową.
Dla pierwotnej nadczynności przytarczyc
typowe jest wybitne nasilenie metabolizmu
kostnego. Odmiennie niż w osteoporozie, katabo-
liczne (proresorbcyjne) działanie podwyższonych
stężeń parathormonu szczególnie wyrażone jest
w obrębie kości korowej, co w zaawansowanej
chorobie manifestuje się klinicznie objawami osteitis
fibrosa cystica (resorbcją podokostnową i torbielami
w obrębie trzonów kości długich). Natomiast w
kości beleczkowej obok nasilenia resorbcji wyraźnie
widoczne jest działanie anaboliczne PTH wyraża-
jące się w badaniach histomorfometrycznych
obszarami wzmożonego kościotworzania, a nawet
fragmentami osteosklerotycznymi. Powoduje to że
sumacyjny ubytek masy kostnej ocenianej densyto-
metrycznie w okolicach o dominacji kości belecz-
kowej (trzony kręgowe, krętarz kości udowej) jest
na ogół mniejszy, niż w okolicach z większą ilością
kości korowej (przedramię, szyjka kości udowej).
Od pierwszej udanej operacji Felixa i Mandla
w 1925 r w Wiedniu, leczenie operacyjne stanowi
uznany standard postępowania terapeutycznego
w pierwotnej nadczynności przytarczyc. Wraz
ze wzrostem liczby rozpoznań subklinicznej
pierwotnej nadczynności przytarczyc, densytome-
tryczna ocena gęstości mineralnej kości staje się
obiektywnym parametrem aktywności choroby
oraz jej klinicznego zaawansowania i często
przesądza o decyzjach terapeutycznych. Wśród
bezwzględnych wskazań do leczenia operacyjnego
wymienia się obecnie nie tylko istnienie klasycz-
nych zmian kostnych o typie osteitis fibrosa cystica,
ale także subkliniczne obniżenie gęstości mineralnej
kości (BMD) odpowiadające densytometrycznemu
kryterium rozpoznania osteoporozy wg WHO,
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)

tzn Tscore= - 2,5 SD. Wynika to z potwierdzonego
znaczącego wzrostu ryzyka patologicznych złamań
kości u chorych z subkliniczną pierwotną nadczyn-
nością przytarczyc. Skuteczne leczenie pierwotnej
nadczynności przytarczyc owocuje normalizacją
stężenia wapnia i PTH w surowicy, oraz powrotem
funkcjonalnej zależności (ujemnego sprzężenia
zwrotnego) pomiędzy tymi substancjami. W konse-
kwencji normalizacji obrotu metabolicznego tkanki
kostnej dochodzi do znacznego na ogół wzrostu
masy kostnej oraz regeneracji obszarów szczególnie
uszkodzonych (torbieli, resorbcji podokostnowej).
Możliwość nieinwazyjnej oceny masy kostnej
stanowi istotny krok w diagnostyce i terapii
chorób metabolicznych kości. Jednak rosnąca
rzesza pacjentów coraz liczniejszych Poradni
Leczenia Osteoporozy nie owocuje większą liczbą
rozpoznań osteomalacji czy pierwotnej nadczyn-
ności przytarczyc. Do Kliniki Endokrynologii
CMKP chorzy nadal kierowani są najczęściej w
oparciu o spektakularne objawy klasyczne: napady
tężyczki, nawrotową kamicę nerkową, lub rozległe
zmiany osteolityczne. Sporadycznie jedynie
sugestia rozpoznania choroby metabolicznej kości
innej niż osteoporoza wynika z wykonanych
badań biochemicznych, nie zaś wykrycie metodą
densytometryczną niskiej masy kostnej.
nadczynności przytarczyc. Endokrynologia Pol. 2002; 53: 533
– 538
13. Misiorowski W, Papierska L, Stachlewska-Nasfeter E: Gęstość
mineralna kości po skutecznym leczeniu chirurgicznym
pierwotnej nadczynności przytarczyc. Endokrynologia Pol.
2002; 53: 359 – 348
14. Chapuy MC, Schott AM, Garnero P i wsp. Epidos Study
Group. Healthy elderly French women living at home have
secondary hyperparathyroidism and high bone turnover in
winter. J.Clin.Endocrinol.Metab. 1996; 81: 1129 – 1133
15. Lips P: Witamin D deficiency and secondary
hyperparathyroidism in the elderly: consequences for bone
loss and fractures and therapeutic implications. Endocrine
Revews 2002; 22:477 – 501
16. Chapuy MC, Arlot ME, Delmas PD, Meunier PJ. Effect of
calcium and cholecalciferol treatment for three years on hip
fractures in elderly women. BMJ 1994; 308: 1081-1082
17. Dawson-Hughes B, Harris SS, Krall EA i wsp. Effect of
calcium and vitamin D supplementation on bone density in
men and women 65 years of age or older. N.Engl.J.Med. 1997;
337: 670-676
18. Orimo H, Shiraki M., Hoshino T i wsp. Effects of 1α-
hydroxyvitamin D3 on lumbar bone mineral density
and vertebral fractures in patients with postmenopausal
osteoporosis. Calcif.Tissue Int. 1994; 54: 370-376
19. Heikinheimo RJ, Inkovaara JA, Harju EJ i wsp. Annual
injections of vitamin D and fractures on aged bones. Calcif.
Tissue Int. 1992; 52: 1140-1145

Piśmiennictwo:
1. Kanis JA, Gluer CC. An update on the diagnosis and
assessment of osteoporosis with densitometry. Committee of
Scientific Advisors, International Osteoporosis Foundation.
Osteoporosis Int. 2000; 11: 192 – 202
2. Meunier PJ. Delmas PD, Eastell R i wsp.: Diagnosis and
management of osteoporosis in postmenopausal women:
clinical guidelines. International Committee for Osteoporosis
Clinical Guidelines. Clin.Ther. 1999; 21: 1025 – 1244
3. Davidson M, DeSimone ME: Osteoporosis Update. Clinician
Reviews 2002; 12: 75 – 82
4. Delmas PD. Osteooporosis IV. Treatment of postmenopausal
osteoporosis. Lancet 2002; 359: 2018 – 2026
5. Häuselmann HJ, Rizzoli R: A comprehensive review of
treatments for postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis
Int. 2003; 14: 2 – 12
6. Standardy Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego,
Warszawa, 2002
7. Misiorowski W. Badania laboratoryjne. W: Lorenc RS,
Olszyński WP (red.) Osteoporoza. Poradnik dla lekarzy.
Warszawa 2004
MATERIAŁY ZJAZDOWE

8. Chapuy M.C. i wsp.: Effect of calcium and cholecalciferol

treatment for three years on hip fractures in elderly women.
Br.Med.J. 1994, 308:1081-1082
9. Dawson-Hughes B. i wsp.: Effect of calcium and Vitamin
D supplementation on bone density in men and women 65
years and older. N.Engl.J.Med. 1997, 337:670-676
10. Silverberg SJ, Bilezikian JP, Bone HG i wsp.: To treat or not
to treat: conclusions from the NIH Consensus Conference.
J.Clin.Endocrinol.Metab. 1999; 84(7): 2275 - 2278
11. Bilezikian JP, Potts, Jr JT, El-Hajj Fuleihan G I wsp: Summary
statement from a workshop on asymptomatic primary
hyperparathyroidism: A perspective for the 21st Century.
J.Clin.Endocrinol.Metab. 2002; 87(12): 5353 – 5361
12. Misiorowski W, Papierska L, Jeske W i wsp: Rola
densytometrii układu kostnego w rozpoznawaniu pierwotnej

533
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii

Rozpoznawanie i leczenie podklinicznej niedoczynności tarczycy

Małgorzata Gietka-Czernel
Klinika Endokrynologii CMPK, Warszawa

Podkliniczna, inaczej utajona, niedoczynność - okres zdrowienia po ciężkich chorobach

tarczycy (PNT) charakteryzuje się skąpymi ogólnoustrojowych ( stężenie TSH 5-30 mU/l)
objawami klinicznymi lub ich brakiem, podwyż- - rzadkie przypadki mutacji receptora TSH lub
szonym stężeniem TSH oraz prawidłowymi stęże- podjednostki β TSH
niami fT4 i fT3 w surowicy. - obecność przeciwciał heterofilnych
Wartość TSH w tych przypadkach zawiera się interferujących z oznaczeniami TSH (stężenie
zwykle w przedziale 5,0-20 mU/l ale u 75 % wynosi TSH 10-500 mU/l)
poniżej 10 mU/l. Z definicją PNT wiąże się ściśle - stosowanie leków antydopaminergicznych
trwająca od kilku lat dyskusja nad obniżeniem
Wielu badaczy i praktykujących lekarzy zadaje
górnego zakresu normy dla TSH. Za przyjęciem
sobie pytanie, czy PNT jest chorobą i wymaga
górnego pułapu prawidłowych wartości TSH do 2,5
leczenia, czy tylko nieprawidłowością labora-
mU/l przemawiają następujące argumenty:
toryjną. Wyniki znacznej ilości prac dostarczają
- większość zdrowych ludzi ma stężenie
argumentów na korzyść tej pierwszej koncepcji.
TSH < 2,5 mU/l
W badaniu Colorado (4) stwierdzono objawy
- 95 % populacji z ujemnym mianem przeciwciał
niedoczynności tarczycy tj.: suchość skóry,
antyperoksydazowych (a-TPO) i bez wywiadów
osłabienie pamięci, spowolnienie psychiczne,
przebytej choroby tarczycy ma stężenie TSH w
osłabienie siły mięśniowej, uczucie zmęczenia,
zakresie wartości 0,48- 3,6 mU/l (1)
skurcze mięśniowe i nietolerancja zimna w 15-30
- 40 % kobiet ze stężeniem TSH w przedziale
% przypadków PNT. Występowanie powyższych
4,1- 5,0 mU/l ma dodatnie miano a-TPO (1)
objawów było statystycznie częstsze w stosunku
- u osób z TSH >2 mU/l istnieje zwiększone
do grupy kontrolnej. W 3 innych randomizowa-
ryzyko zachorowania na niedoczynność
nych badaniach kontrolowanych placebo (5,6,7)
tarczycy w ciągu 20 lat (2).
wykazano poprawę kliniczną pod wpływem 6-12
Do chwili obecnej jednak propozycja zmiany
miesięcznego leczenia l-tyroksyną.
normy dla TSH wysunięta przez US National
W wielu pracach udokumentowano negatywny
Academy of Clinical Biochemistry (3) nie znalazła
wpływ PNT na układ sercowo-naczyniowy:
powszechnej akceptacji.
większą częstość miażdżycy tętnic, upośledzoną
Częstość PNT w ogólnej populacji sięga od 1 do
wazodilatację zależną od przepływu wskazującą
10 % i jest zależna od płci i wieku. W badaniach
na nieprawidłową funkcję śródbłonka, zaburzenia
populacyjnych Whickham i Colorado opartych na
kurczliwości i czynności rozkurczowej serca oraz
grupach liczących odpowiednio 2779 i 25 862 osób
upośledzoną adaptację układu oddechowego do
PNT stwierdzono u 20 % kobiet po 60 rż i u 15 %
wysiłku (8,9,10). Badanie Rotterdam oraz praca
mężczyzn powyżej 74 rż (2,4).
Imaizumi i wsp. (11) wykazały, że PNT jest obok
Dodatnie miano a-TPO obserwuje się w 50- 80
nadciśnienia tętniczego, otyłości, hipercholestero-
% przypadków w zależności od czułości użytych
lemii i palenia tytoniu, niezależnym czynnikiem
testów, co wskazuje na chorobę Hashimoto jako
ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Badania
główną przyczynę PNT. Inne czynniki etiologiczne
japońskie udokumentowały ponadto większą
mają głównie charakter jatrogenny; przebyte
ogólną umieralność mężczyzn z PNT.
leczenie 131-I z powodu nadczynności tarczycy lub
W wielu pracach wykazano, że PNT powoduje
wola obojętnego dużych rozmiarów, napromienienie
MATERIAŁY ZJAZDOWE

wzrost stężenia cholesterolu całkowitego i jego

zewnętrzne tarczycy związane z terapią ziarnicy
frakcji LDL, apolipoproteiny (a) i białka CRP w
złośliwej i innych nowotworów nosogardzieli oraz
surowicy oraz obniżenie stężenia frakcji HDL- chole-
krtani, stosowanie tyreostatyków, amiodaronu,
sterolu. Nie odnotowano natomiast różnic w stężeniu
węglanu litu i interferonu α. Zaburzenia czynności
homocysteiny pomiędzy PNT a zdrowymi.
tarczycy spowodowane wymienionymi farmaceu-
W kilku publikacjach udokumentowano, że
tykami są z reguły przemijające.
leczenie l-tyroksyną poprawia znacząco funkcje
PNT należy odróżnić od innych stanów przebie-
poznawcze i nastrój w przypadkach PNT (12).
gających z podwyższonym stężeniem TSH ale nie
W 2 pracach wykazano również, że niewielka
wynikających z niedomogi gruczołu tarczowego,
niedoczynność tarczycy u kobiet ciężarnych może
jakimi są:
być przyczyną gorszego rozwoju psychomoto-
- niedoczynność kory nadnerczy (stężenie TSH 5-
rychnego potomstwa (13, 14). Wydaje się także, że
30 mU/l)

534
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)
w części przypadków PNT może upośledzać
płodność kobiet.
Dodatkowym argumentem wskazujacym
na zasadność leczenia PNT jest zapobieganie
rozwojowi pełnoobjawowej hipotyreozy. Tempo
przechodzenia fazy podklinicznej do jawnej
klinicznie wynosi 2,6 % na rok i wzrasta do 4,3 %
w skali roku, jeśli podwyższonemu stężeniu TSH
towarzyszy dodatnie miano a-TPO. Szczególne
ryzyko dotyczy osób po 60 rż z podwyższonym
stężeniem a-TPO: 80 % przypadków niedoczyn-
ności tarczycy w ciągu 4 lat.
Sceptycy w odniesieniu do zasadności leczenia
wszystkich przypadków PNT argumentują nastę-
pująco:
- badanie Whickham, będące pracą o unikalnej
wartości, poddające obserwacji 2779 osób na
przestrzeni 20 lat nie wykazało zwiększonej
ogólnej umieralności chorych z PNT, zwłaszcza
na choroby układu sercowo-naczyniowego
- wzrost stężenia w surowicy takich
miażdżycorodnych czynników jak cholesterol
całkowity, frakcja LDL- cholesterolu,
apolipoproteiny (a) i korzystny wpływ leczenia
l-tyroksyną wykazano głównie w przypadkach,
gdy stężenie TSH było> 10 mU/l, co stanowi
ok. 25 % wszystkich przypadków PNT
- leczenie l-tyroksyną nie przyczynia się według
wielu obserwacji do wzrostu stężenia frakcji
HDL-cholesterolu ani do obniżenia stężenia
CRP
- dowody na niekorzystny wpływ PNT
na funkcje poznawcze i nastrój są słabo
udokumentowane
- istnieje niebezpieczeństwo przedawkowania
l-tyroksyny i spowodowania podklinicznej
nadczynności tarczycy z jej niekorzystnymi
konsekwencjami w stosunku do układu
krążenia i kostnego u blisko 20 % leczonych
- generalnie, dotychczasowe publikacje
dotyczące PNT są oparte ma małym liczebnie
materiale i niewiele jest prac randomizowanych
kontrolowanych placebo.
W podsumowaniu należy stwierdzić, że
burzliwe dyskusje dotyczące PNT nie doprowadziły
do przyjęcia jednoznacznych ustaleń w zakresie
celowości prowadzenia badań przesiewowych
w określonych grupach ludności, przyjęcia innego
niż dotychczasowy zakresu normy dla TSH i podej-
mowania leczenia.
Niektórzy autorzy zwracają uwagę na zasadność
oceny stężenia TSH w surowicy u kobiet planują-
cych ciążę lub ciężarnych o ile mają wywiady
rodzinne lub własne choroby tarczycy, dolegliwości
i objawy sugerujące patologię gruczołu tarczowego
lub inne choroby z autoagresji. Cooper (12) zwraca
ponadto uwagę na celowość wykonywania co 5 lat
oznaczeń TSH u kobiet po 35 rż i u mężczyzn po
65 rż.
Odnośnie terapii wskazuje się na zasadność
wdrażania leczenia l-tyroksyną w następujących
przypadkach:
- objawy niedoczynności tarczycy
- wole
- planowana lub istniejąca ciąża
- zaburzenia płodności
- hipercholesterolemia
- stężenie TSH> 10 mU/l
- dodatnie miano a-TPO zwłaszcza u osób
powyżej 60 rż.
Ponadto wydaje się racjonalne leczenie substy-
tucyjne tych osób, u których PNT rozwinęła się po
napromienieniu zewnętrznym lub wewnętrznym
tarczycy w związku z postępującym charakterem
zaburzenia.
Piśmiennictwo
1. Bjoro T, Holmen J, Kruger O et al.: Prevalence of thyroid
disease, thyroid dysfunction and thyroid peroxidase antibodies
in large, unselected population. The Health Study of Nord-
Trendelag (HUNT). Europ J Endocrinol 2000; 143: 639-647
2. Turnbridge WMG, Evered DC, Hall R et al.: The spectrum of
thyroid disease in a community: the Whickham survey. Clin
Endocrinol 1977; 7: 481-493
3. Baloch Z, Carayon P, Coute-Devolx B et al.: Guideliness
Committee, National Academy of Clinical Biochemistry.
Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support
for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Thyroid
2003; 13: 3- 126
4. Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, Ridgway EC.: The
Colorado Thyroid Disease Prevalence Study. Arch Intern
med. 2000; 160: 526- 534
5. Cooper DS., Halpern R, Wood LC et al.: L-thyroxine therapy
in subclinical hypothyroidism. Ann Intern Med. 1984; 101:
18- 24
6. Meier C, Roth CD, Huber G et al.: Clinic and metabolic
effects of thyroxine replacement in patients with mild
thyroid failure: results from a double-blind placebo-
controlled study. Proceedings of the 82nd Annual Meeting of
the Endocrine Society, Toronto, Canada, 2000; 2372: 573
7. Nystrom E, Caidahl K, Fager G et al.: A double-blind cross-
over 12-month study of l-thyroxine treatment of women
with”subclinical” hypothyroidism. Clin Endocrinol 1988; 29:
63- 76
8. Kahaly GJ.: Cardiovascular and Atherogenic Aspects of
Subclinical Hypothyroidism. Thyroid 2004; 10: 665- 679
9. Biondi B, Fazio S, Palmieri EA et al.: Left Ventricular Diastolic
Dysfunction in Patients with Subclinical Hypothyroidism. J
Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 2064- 2067
10. Hak AE, Pols HA, Visser TJ et al.: Subclinical hypothyroidism
is a independent risk factor for atherosclerosis and
myocardial infarktion in elderly women; the Rotterdam
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Study. Ann Intern med. 2000; 132: 270- 278
11. Imaizumi I, Akahoshi M, Ichimaru S et al.: Risk for Ischemic
Heart Disease and All-Cause Mortality in Subclinical
Hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 3365-
3370
12. Cooper DS.: Subclinical Hypothyroidism. N Engl J Med.
2001; 345: 260- 265
13. Pop VJ, Kuijpens JL., van Baar AL. Et al.: Low maternal
free thyroxine concentrations during early pregnancy are
associated with impaired psychomotor development in
infancy. Clin Endocrinol 1999; 50: 149- 155
14. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC et al.: Maternal
thyroid deficiency during pregnancy and subsequent
neuropsychological development of the child. N Engl J Med.
1999; 341: 549- 555
535
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii
Rozpoznawanie i leczenie podklinicznej nadczynności tarczycy
Helena Jastrzębska
Klinika Endokrynologii CMPK, Warszawa
Podkliniczna nadczynność tarczycy zwana także
subkliniczną lub utajoną jest stan bezobjawowy
lub skąpoobjawowy, który charakteryzuje się
obniżonym stężeniem TSH w surowicy wobec
prawidłowych stężeń wolnej tyroksyny oraz trójjo-
dotyroniny i wyłączone zostały inne przyczyny
prowadzące do obniżonego stężenia TSH takie
jak zespół pozatarczycowy u chorych w ciężkimi
schorzeniami (euthyroid sic syndrome), wpływ
leków: dopaminy, kortykoidów, dobutaminy,
niedomoga przysadki, faza cofania się nadczynności
tarczycy i pierwszy trymestr ciąży. Do ustalenia
rozpoznania konieczne jest dwukrotne stwier-
dzenie obniżonego stężenia TSH w odstępach kilku
tygodni. Stan podklinicznej nadczynności tarczycy
występuje w początkowej fazie chorób prowa-
dzących do objawowej nadczynności tarczycy,
w tym w naturalnym przebiegu wola guzowatego
zbudowanego z tkanki autonomicznej, w chorobie
Gravesa-Basedowa albo w autoimmunologicznym
czy podostrym zapaleniu tarczycy. Zaliczany jest
wówczas do grupy nadczynności endogennych.
Może także wynikać ze stosowania ponafizjolo-
gicznych dawek hormonów tarczycy, co określa się
mianem nadczynności egzogennej.
Częstość występowania
Podkliniczna nadczynność tarczycy dotyczy 3,2%
populacji amerykańskiej jeżeli rozpoznaniem
obejmie się przypadki obniżonego stężenia TSH
poniżej 0,4mU/l. Zastosowanie bardziej rygory-
stycznego kryterium tj. uwzględnienie tylko
przypadków obniżonego stężenie TSH poniżej
0,1mU/l zawęzi te grupę do 0,7% populacji.
Wśród chorych otrzymujących tyroksynę stan
podklinicznej nadczynności stwierdza się u 14-21%
leczonych.
Objawy i zaburzenia metaboliczne
w podklinicznej nadczynności tarczycy
MATERIAŁY ZJAZDOWE
U chorych w wieku powyżej 60 lat z endogenną
podkliniczną nadczynnością tarczycy stwierdzono
zwiększoną umieralność z przyczyn sercowo-
naczyniowych.
Wykazano, że podklinicznej nadczynności
tarczycy może towarzyszyć:
1. zwiększone ryzyko migotania przedsionków,
dotyczące 28% chorych po 60r życia ze stężeniem
TSH<0,1mU/l, w porównaniu z istotnie niższą
częstością, dotyczącą 11% zdrowych w analo-
gicznej grupie wiekowej, z prawidłowym
stężeniem TSH zawartym w przedziale 0,4-
536
5,0mU/l (należy równocześnie zaznaczyć, że w
grupie z niepełną supresją TSH czyli stężeniem
TSH zawartym w przedziale 0,1-0,4 mU/l ryzyko
migotania przedsionków dotyczy 16% badanych
i nie różni się istotnie od częstości w grupie
zdrowych , wg. N Engl J Med. 1994, 331, 249-52),
2. stała tachykardia powyżej 100/min, bez
zwolnienia czynności serca w godzinach nocnych,
co można uwidocznić zapisem metodą Holtera,
3. skrócenie czasu wyrzutu lewej komory i wzrost
frakcji wyrzutowej lewej komory, przerost
mięśnia lewej komory,
4. obniżenie gęstości mineralnej kości wyrażające
się np.2% utratą masy kostnej rocznie i zwięk-
szone ryzyko złamań kości u kobiet w wieku
pomenopauzalnym,
5. obniżenie stężenia cholesterolu,
6. wzrost aktywności enzymów wątrobowych
i mięśniowych,
7. podwyższenie stężenia globuliny wiążącej
hormony płciowe- SHBG (Sex Hormone
Binding Globulin), czyli białka, którego synteza
w wątrobie jest. stymulowana m.in przez
hormony tarczycy,
8. osłabienie mięśniowe, pobudzenie psychomoto-
ryczne
U chorych w wieku powyżej 55 lat z endogenną
podkliniczną nadczynnością tarczycy, ze stężeniem
TSH<0,4mU/l i obecnymi p/ciałami przeciwko
peroksydazie tarczycowej stwierdzono podwyż-
szone ryzyko demencji i choroby Alzheimera.
W grupie wymienionych objawów i zaburzeń
istotne znaczenie ma zwiększone ryzyko migotania
przedsionków i osteoporozy. Związek ten dotyczy
jedynie przypadków ze stężeniem TSH<0,1mU/l.
Pomiar stężenia TSH w surowicy jest czułym
testem do oceny funkcji tarczycy, ponieważ
komórki tyreotropowe przysadki są wrażliwe na
bardzo małe wahania stężeń T4 i T3. U szczurów
50% trójjodotyroniny docierającej do receptorów
jądrowych w przysadce pochodzi z wewnątrz-
przysadkowej konwersji T4 do T3, podczas gdy
w innych narządach np. wątrobie i nerkach tylko
20% trójjodotyroniny pochodzi z wewnątrzko-
mórkowej dejodynacji, a reszta z krążenia. Przez
analogię, u człowieka zahamowanie wydzielania
TSH na skutek wzrostu stężenia trójjodotyroniny
działającej na komórki tyreotropowe przysadki,
nie musi być połączone z nadmiarem trójjodotyro-
niny i tyroksyny w innych docelowych komórkach.
Znaczenie ma także okres półtrwania hormonów,
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)
wynoszący w przypadku T4-190godz, T3-19godz
i TSH- 30min.
Rozpoznanie podklinicznej nadczynności
Rozpoznanie podklinicznej nadczynności tarczycy
nie jest możliwe w oparciu o badanie kliniczne
z uwagi na brak typowych objawów. Rozpoznanie
opiera się na stwierdzeniu obniżonego stężenia
TSH, prawidłowych stężeń fT4 i fT3 w surowicy
u chorych z pierwotną chorobą tarczycy lub
leczonych tyroksyną. Pomocne jest stwierdzenie
podwyższonego stężenia SHBG i skrócenia czasu
wyrzutu lewej komory. Należy dążyć do ustalenia
rozpoznania pierwotnej choroby tarczycy (choroba
Gravesa-Basedowa, wole zbudowane z tkanki
autonomicznej, zapalenie tarczycy) wykorzystując
badanie ultrasonograficzne i cytologiczne tarczycy,
badania izotopowe i ocenę przeciwciał w surowicy.
Należy przeprowadzić ponadto diagnostykę
różnicową stanów przebiegających z niewykry-
walnym TSH oraz prawidłowymi stężeniami fT4
i fT3, do których , jak wspomniano, należą:
- podkliniczna nadczynność tarczycy,
- zespoły pozatarczycowe prowadzące zwykle
do obniżenia stężenia T3 i następnie obniżenia
stężenia T4 i TSH, mogące jednak przebiegać z
prawidłowymi, ale niskimi stężeniami T3 i T4
w surowicy i obniżonym stężeniem TSH (uraz,
wstrząs, sepsa, nowotwór, gorączka, marskość
wątroby, głodzenie),
- niedoczynność tarczycy pochodzenia
centralnego,
- leczenie supresyjną dawką hormonów tarczycy,
- stosowanie glukokortykoidów,
analogów somatostatyny np. oktreotydu,
dopaminomimetyków np.bromokryptyny
i L-DOPA, fentolaminy, opiatów i amiodaronu,
oraz choroby psychiczne.
Obniżenie sekrecji TSH obserwuje się po podaniu
dexamethasonu w dawce co najmniej 0,5mg/d,
hydrokortizonu powyżej 100mg/d, dopaminy 1µg/
kg/min oraz oktreotydu powyżej 100 µg/d.
Przebieg podklinicznej nadczynności tarczycy
(ryc 1)
W naturalnym przebiegu podklinicznej nadczyn-
ności tarczycy dochodzi albo do progresji w
jawną nadczynność w odsetku uzależnionym od
pierwotnej choroby tarczycy i podaży jodu albo
do remisji samoistnej w chorobach autoimmunolo-
gicznych albo do utrzymywania się stanu utajonej
nadczynności tarczycy np. u chorych leczonych
supresyjnymi dawkami tyroksyny. W przypadkach
autoimmunologicznej choroby tarczycy progresja w
jawną nadczynność dokonuje się zwykle w ciągu
miesięcy. U chorych z guzkową chorobą tarczycy
progresja w jawną nadczynność może dokonywać
się w ciągu lat. W poporodowym zapaleniu
tarczycy stan eutyreozy osiągany jest po kilku
miesiącach, czasami z przejściową fazą niedoczyn-
ności tarczycy. Przyjmuje się, że w przypadkach, w
których nie występuje guzkowa choroba tarczycy,
samoistnej normalizacji stężenia TSH można
spodziewać się w 50% przypadków.
progresja w jawną w odsetku
uzależnionym od pierwotnej choroby
tarczycy i podaży jodu
podkliniczna
samoistna remisja w chorobach
nadczynność autoimmunologicznych
tarczycy
utrzymywanie się stanu subklinicznej
nadczynności u leczonych
supresyjnymi dawkami tyroksyny
Ryc 1. Przebieg podklinicznej nadczynności tarczycy
Leczenie podklinicznej nadczynności tarczycy
(ryc 2)
Celem leczenia podklinicznej nadczynności tarczycy
jest:
a) zapobieganie progresji w jawną nadczynność,
oraz
b) prewencja, a u niewielkiego odsetka chorych
także przyczynowe leczenie migotania
przedsionków i osteoporozy, które mogą być
następstwem utajonej nadczynności.
Postępowanie w podklinicznej endogennej
nadczynności tarczycy powinno polegać albo
na ograniczeniu podaży preparatów jodowych,
zastosowaniu β.blokera i kontroli w przypadkach
bezobjawowych klinicznie i metabolicznie, albo
na leczeniu takim jak objawowej nadczynności
tarczycy. Leczenie jak w przypadkach objawowej
nadczynności tarczycy zalecane jest zwykle
u chorych ze stężeniem TSH<0,1mU/l.
Uzasadnione wydaje się przyjęcie postawy
wyczekującej w sytuacji spodziewanej remisji
czyli w chorobie Gravesa-Basedowa i autoimmu-
nologicznym zapaleniu tarczycy. Wystarczające
jest wówczas u chorych bezobjawowych zasto-
sowania β.blokera i ograniczenie się do kontroli
w odstępach kilkumiesięcznych. W grupie chorych
z wolem guzowatym, u których nie spodziewamy
MATERIAŁY ZJAZDOWE
się samoistnej remisji należy rozważyć radykalne
leczenie (131-I lub operacja tarczycy) także
w stanach bezobjawowych.
Leczenie jest konieczne niezależnie od rodzaju
pierwotnej choroby tarczycy w przypadkach
podklinicznej endogennej nadczynności tarczycy
przebiegającej z migotaniem przedsionków,
niewydolnością serca, osteoporozą, zaburzeniami
płodności, przed planowanym macierzyństwem,
przed badaniem z użyciem kontrastu jodowego
i przed operacją, przed podaniem amiodaronu oraz
u dzieci.
537
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii
U chorych z egzogenną podkliniczną nadczyn-
nością należy rozważyć redukcję dawki tyroksyny.
Zalecenie to nie dotyczy chorych ze zróżnico-
wanym rakiem tarczycy, u których konieczna jest
stała supresja TSH.
Ryc 2. Leczenie podklinicznej nadczynności tarczycy
Wole guzowate- incydentaloma i rak tarczycy
Małgorzata Gietka-Czernel
Klinika Endokrynologii CMKP, Warszawa
Incydentaloma tarczycy, czyli niepalpacyjne guzki
gruczołu tarczowego liczące zwykle 1,0- 1,5 cm
średnicy wykrywane przypadkowo w badaniach
obrazowych szyi i klatki piersiowej są zjawiskiem
epidemicznym.
O ile częstość palpacyjnych guzów tarczycy
według badania Whickham i Framingham wynosi
odpowiednio 3,2 % oraz 4,2% (1,2), o tyle badania
pośmiertne wykazują ich obecność u 50% populacji
(3,4). Dane uzyskane z autopsji są zbliżone do
wyników badań ultrasonograficznych, według
których częstość guzów tarczycy u dorosłych
MATERIAŁY ZJAZDOWE
wynosi 40- 67% (5,6,7). Jeśli co druga dorosła osoba
ma zmiany guzowate w obrębie gruczołu tarczo-
wego, pojedyncze lub mnogie, należy odpowiedzieć
na pytanie, jakie to ma znaczenie kliniczne.
Histologicznie guz tarczycy jest najczęściej
nienowotworowym guzem koloidowym a w dalszej
kolejności gruczolakiem, torbielą i zmianą zapalną.
Ocenia się, że rak stanowi około 5% wszystkich
guzów tarczycy (8).Rak tarczycy jest więc chorobą
występującą rzadko: według danych American
Cancer Society w 2001 r w USA odnotowano 19
500 nowych przypadków (9). W Polsce w 2000 r
538
Piśmiennictwo
1. Sawin CT et al. Low serum thyrotropin concentrations as a
risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J
Med. 1994, 331, (19), 1249-52
2. Kalmijn S et al. Subclinical hyperthyroidism and the risk of
dementia. The Rotterdam study. Clin Endocrinol (Oxf), 2000,
53, 6, 733-7
3. Biondi B et al. Endogenous subclinical
hyperthyroidism affects quality of life and
cardiac morphology and function in young and
middle-age patients. J Clin Endocrinol Metab
2000, 85, 12, 4701-5
4. Bauer DC et al. Risk for fracture in women
with low serum levels of thyroid-stimulating
hormone . Ann Intern Med. 2001, 134, 7, 561-8
5. Fatourrechi V. Adverse effects of subclinical
hyperthyroidism. Lancet 2001, 358, 9285, 856-7
6. Biondi B et al. Effects of subclinical thyroid
dysfunction on the heart. Ann Intern Med.,
2002, 137, 11, 904-14
7. Surks MI et al. Subclinical thyroid disease:
scientific review and guidelines for diagnosis
and management. JAMA, 2004, 291, 2, 228-38
standaryzowany współczynnik zachorowalności
na raka tarczycy w przeliczeniu na 100 000 ludności
wynosił 4,3 wśród kobiet i 1,1 u mężczyzn (10).
W kolejności częstości występowania wszyst-
kich nowotworów złośliwych w Polsce u kobiet
i mężczyzn znajdował się odpowiednio na 13 i 28
miejscu. Jednocześnie najczęstszy typ histologiczny
raka tarczycy- rak brodawkowaty ma rokowanie
bardzo dobre: przeżycie 20-letnie sięga 80-90%. W
Polsce w 2000 r zmarło z powodu raka tarczycy
217 kobiet i 84 mężczyzn, co odpowiada 29 i 39
pozycji na liście wszystkich zgonów z powodu
nowotworów złośliwych (10). Należy jednak
podkreślić, że częstość utajonego raka tarczycy,
którego średnica nie przekracza 1,0-1,5 cm, jest
nieco większa: od 4,5 % do 13 % według europej-
skich i amerykańskich badań autopsyjnych. Mimo
doskonałego rokowania, częstość agresywnego
wzrostu utajonego raka tarczycy jest niebaga-
telna: objawy inwazji miejscowej stwierdza się w
8-62% a przerzuty do węzłów chłonnych w 19-65%
przypadków (11,12).
Endokrynolog stoi zatem wobec bardzo trudnego
wyzwania, bowiem z jednej strony incydenta-
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)
loma tarczycy są w dorosłej populacji zjawiskiem
powszechnym, natomiast rak gruczołu tarczowego
rzadkim, ale nie można tego faktu bagatelizować.
Jest oczywiste, że biopsja aspiracyjna cienkoigłowa
(BAC) jest najlepszą metodą diagnostyki przed-
operacyjnej różnicującą guzy łagodne i złośliwe.
Czy należy ją jednak wykonywać w każdym
przypadku incydentaloma gruczołu tarczowego?
Racjonalna selekcja wskazań do tego badania
wydaje się niezbedna, aby nie narażać pacjenta na
niepotrzebny stres a systemu państwowej opieki
zdrowotnej na zbędne wydatki, tym większe, że
BAC w tych sytuacjach musi być wykonywana pod
kontrolą ultrasonografii.
Wskazania do BAC w przypadkach incydenta-
loma tarczycy nie są jednozancznie ustalone. Wobec
znanego czynnika karcynogenezy jakim jest napro-
mienienie tarczycy dawką 10-1600 cGy przed 20 rż,
zwłaszcza w dzieciństwie, wydaje się racjonalne
aby badanie cytologiczne wykonywać w tej właśnie
grupie. Ustalono, że częstość palpacyjnych guzów
tarczycy w tych przypadkach wynosi 16-29%,
a wśród nich rak stanowi 30%.
Następna grupa ryzyka to osoby z rodzinnymi
wywiadami raka tarczycy, przede wszystkim
rdzeniastego występujacego w postaci izolowanej
bądź jako element zespołu MEN 2A i MEN 2B oraz
raka brodawkowatego.
Kolejnym wskazaniem do BAC jest kryterium
wielkości guza i jego obrazu ultrasonograficz-
nego. Tan i Gharib zalecają wykonywanie badania
cytologicznego w przypadkach incydentaloma
tarczycy w 2 wymienionych grupach ryzyka, oraz
gdy średnica guza przekracza 1,5 cm lub jego obraz
ultrasonograficzny jest podejrzany, nie precyzując
o jakie cechy ultrasonograficzne chodzi (13). Z kolei
Leenhardt i wsp. (14) zalecają BAC w przypadkach
guzów o średnicy co najmniej 1 cm lub gdy w
badaniu ultrasonograficznym mają charakter lity
i hipoechogeniczny. Według Mazzaferri wskaza-
niem do badania cytologicznego są rodzinne
wywiady raka tarczycy, obecność powiększonych
węzłów chłonnych szyi lub średnica guza powyżej
1 cm. Interesujaca jest propozycja Papiniego i wsp.
(12) aby do BAC typować guzy lite i hipoechoge-
niczne i jednocześnie wykazujące przynajmniej
jedną z następujących cech: mirozwapnienia,
zatarte granice, wzmożony przepływ wewnetrzny
w badaniu Dopplerowskim. Wspomniani autorzy
wykazali na materiale 402 przypadków incydenta-
loma o średnicy 8-15 mm, że taka selekcja wskazań
pozwala zmniejszyć ilość badań o 70% a jedno-
cześnie wykryć 87% przypadków utajonego raka
tarczycy.
Biorąc zatem pod uwagę wszystkie powyższe
propozycje można zalecić, aby w przypadkach
incydentaloma tarczycy wykonywać BAC w nastę-
pujących sytuacjach:
- rodzinne wywiady raka tarczycy
- przebyte napromienienie głowy i szyi przed 20 rż
- obecność powiększonych węzłów chłonnych
szyi
- średnica guza powyżej 1 cm
- podejrzany obraz ultrasonograficzny;
guz lity i hipoechogeniczny cechujący się
ponadto obecnością mikrozwapnień lub
zatartymi granicami lub wzmożonym
przepływem wewnętrznym.
Istnieje również uzasadnienie, aby w przypad-
kach guzów cytologicznie łagodnych lub tych, które
nie zostały zakwalifikowane do BAC, powtórzyć
badanie ultrasonograficzne po upływie 6-12
miesięcy.
Piśmiennictwo
1. Vander JB, Gaston EA, Dawber TR.: The significance of
nontoxic thyroid nodules: final report of a 15 year study of
the incidence of thyroid malignancy. Ann Intern Med. 1968;
69: 537-540
2. Turnbridge WM, Evered DC, Hall R et al.: The spectrum of
thyroid disease in a community: the Whickham survey. Clin
Endocrinol 1977: 7; 481- 493
3. Mortensen JD, Woolner LB, Bennnet WA.: Gross and
microskopic findings in clinically normal thyroid glands. J
Clin Endocrinol Metab 1955; 15: 1270- 1280
4. Sporny S.: Cytodiagnostyka chorób tarczycy. Studio
Graficzne Sobiepański-Trocha, Łódź 1999
5. Horlocker TT, Hay JE, James EM et al.: Prevalence of
incidental nodular thyroid disease detected during high
resolution parathyroid ultrasonography. In: Medeiros- Neto
G, Gaitan E, eds. Frontiers in thyroidology, vol 2. New York:
Plenum Medical; 1309-1312
6. Stark DD, Clark OH, Gooding GA, Moss AA: High resolution
ultrasonography and computed tomography of thyroid
lesions in patients with parathyroidism. Surgery 1983; 94:
863- 868
7. Ezzat S, Cain DR, Braunstein GD.: Thyroid incidentalomas.
Prevalence by palpation and ultrasonography. Arch Intern
Med. 1994; 154:1838- 1840
8. Hegedus L, Karstrup S.: Ultrasonography in the evaluation
of cold nodules. Europ J Endocrinol 1998; 138: 30- 31
9. Ross DS.: Editorial: Nonpalpable Thyroid Nodules-
Managing an Epidemic. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:
1938- 1940
10. Biuletyn Centrum Onkologii, Warszawa, 2003.
11. Moosa M, Mazzaferri EL.: Occult thyroid cancer. Cancer J
1997;10:180- 188
12. Papini E, Gugliemi R, Bianchini A et al.: Risk of mMalignancy
in Nonpalpable Thyroid Nodules: Predictive Value of
Ultrasound and Color- Doppler Features. J Clin Endocrinol
Metab 2002; 87:1941- 1946
13. Tan GH, Gharib H.: Thyroid Incidentalomas: Management
MATERIAŁY ZJAZDOWE
Approaches to Nonpalpable Nodules Discovered Incidentally
on Thyroid Imaging. Ann Intern Med. 1997;126: 226- 231
14. Leenhardt L, Hejblum G, Franc B et al.: Indications and
Limitsof Ultrasound- Guided Cytology in Management of
Nonpalpable Thyroid Nodules. J Clin Endocrinol Metab
1999; 84: 24- 28
539
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii
SESJA IV
Choroby tarczycy a ciąża
Helena Jastrzębska
Klinika Endokrynologii CMPK, Warszawa
Regulacja czynności tarczycy u kobiety ciężarnej
Czynność tarczycy u kobiety ciężarnej modyfi-
kowana jest wpływem hCG (human Chorionic
Gonadotropin), wysokich stężeń estrogenów
i obecnością jednostki płodowo-łożyskowej.
hCG wykazuje aktywność TSH-like i bezpo-
średnio pobudza tarczycę, działając na receptor
TSH w tyreocycie. W następstwie tego działania
dochodzi do powiększenia gruczołu tarczowego i
zwiększenia syntezy hormonów tarczycy, a także
obniżenia stężenia TSH poniżej 0,3mU/l w końcu
I-go trymestru ciąży u 18% kobiet ciężarnych.
Wysokie stężenie estrogenów powoduje 2,5
krotny wzrost białka wiążącego hormony tarczycy
– TBG (Thyroxine Binding Globulin). Białko to
osiąga maksymalne stężenie w 15-20 tygodniu
ciąży. Wzrost TBG to zwiększenie puli hormonów
związanych z białkiem i obniżenie frakcji wolnych
hormonów. Celem utrzymania stanu wyrów-
nania dochodzi do stymulacji tarczycy przez
TSH i pobudzenia hormonogenezy w gruczole
tarczowym. Tarczyca płodu podejmuje syntezę
hormonów tarczycy od 10 -12 tygodnia ciąży,
wykorzystując od matki substrat jakim jest jod.
Łożysko przekazuje jod i część hormonów tarczycy
od matki do dziecka oraz zawiera dejodazy- enzymy
metabolizujące hormony tarczycy. Klirens nerkowy
jodu w ciąży zwiększa się.
Powyższe mechanizmy prowadzą do zwiększo-
nego zapotrzebowania na jod u kobiety ciężarnej.
Przyjmuje się, że ciężarna powinna otrzymywać
200µg jodu/dobę.
Profilaktyka jodowa u kobiety ciężarnej
Zaleca się kobiecie ciężarnej w Polsce spożywanie
jodowanej soli w zwykłych ilościach , co powinno
zapewnić podaż około 150µg jodu/d i dodatkowo,
MATERIAŁY ZJAZDOWE
jeżeli nie stwierdza się choroby tarczycy usposabia-
jącej do wystąpienia indukowanej jodem nadczyn-
ności tarczycy, także 200 µg jodu w tabletce. Zalecenie
to uwzględnia fakt, że dopiero od niedawna, od
1997, obowiązuje w Polsce obligatoryjne jodowanie
soli i zakaz sprzedaży soli niejodowanej.
Wole proste u kobiety ciężarnej
Wole proste u kobiety ciężarnej stanowi wskazanie
do podania jodu jak w profilaktyce jodowej i 100
µg tyroksyny/d.
540
Niedoczynność tarczycy u kobiety ciężarnej
U około 2,5% kobiet w wieku rozrodczym stwierdza
się podwyższone stężenie TSH>6mU/l, a u 0,4%
badanych TSH>10mU/l. Nieleczona niedoczynność
tarczycy zwiększa ryzyko nadciśnienia ciężarnych,
poronień, niedokrwistości, krwotoku poporo-
dowego oraz powoduje mniejszą wagę płodu w
stosunku do okresu ciąży. Tyroksyna jest niezbędna
do rozwoju mózgu dziecka od początku ciąży,
zanim podejmie funkcję tarczyca płodu. Badania
neuropsychologiczne wykazują, że nieleczona
niedoczynność tarczycy matki wiąże się z istotnym
obniżeniem wskaźnika inteligencji, rozwoju mowy,
zdolności poznawczych i motorycznychu dziecka
ocenianego w wieku 7-9lat. Należy dążyć do
wyrównania czynności tarczycy przed zajściem w
ciążę. Nie obowiązują obecnie zalecenia dotyczące
przesiewowych badań TSH u kobiet planujących
ciążę. Wydaje się jednak, że w grupie kobiet
z wolem, rodzinnym występowaniem autoimmuno-
logicznych chorób tarczycy, przebytym epizodem
poporodowego zapalenia tarczycy lub z cukrzycą
typu 1 należy wykonać kontrolne badanie TSH
przed ciążą celem wykrycia jawnych lub podklinicz-
nych zaburzeń czynności tarczycy. Niedoczynność
tarczycy u kobiety ciężarnej leczona jest, podobnie
jak w innych przypadkach, preparatami soli
sodowej lewoskrętnej tyroksyny- l-tyroxin, stoso-
wanymi 1x dziennie, na czczo. Zapotrzebowanie
na tyroksynę w czasie ciąży zwiększa się, z uwagi
na zwiększenie stężenia białka wiążącego hormony
tarczycy (TBG), przekazywanie niewielkich ilości
tyroksyny przez łożysko do płodu i metabolizm
łożyskowy hormonów tarczycy. Wartość substy-
tucyjnej dawki tyroksyny kształtuje się indywi-
dualne, wzrasta średnio o 45% w odniesieniu do
stosowanej przed ciążą. Wzrost zapotrzebowania
zależy od przyczyny niedoczynności tarczycy.
W przypadkach przebytej ablacji tarczycy np. po
leczeniu radiojodem wzrasta średnio o 46%, a w
przypadkach zachowanej tarczycy np.w chorobie
Hashimoto tylko o 26%. Wzrost zapotrzebowania
dokonuje się w 5-8 tygodniu ciąży i utrzymuje
się do końca ciąży. Ciężarna z niedoczynnością
tarczycy powinna co 4 tygodnie odbyć badanie TSH,
co jest pomocne w indywidualnym ustaleniu dawki
tyroksyny. Należy dążyć do osiągnięcia stężenia
TSH w zakresie normy 0,5-2,5mU/l. Podkreśla
się, że do monitorowania leczenia substytucyjnego
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)
tyroksyną wystarczające jest badanie TSH, można
pominąć oznaczanie stężeń wolnych hormonów.
Jednoczesne stosowanie tyroksyny i doustnych
preparatów żelaza lub wapnia upośledza wchła-
nianie tyroksyny z przewodu pokarmowego.
Konieczne jest zachowanie 4 godzinnej przerwy w
stosowaniu tych preparatów. Po porodzie redukuje
się dawkę tyroksyny do takiej, która wyrównywała
czynność tarczycy przed ciążą i ocenia stężenie
TSH po upływie 4-6 tyg. Kobieta z niedoczynnością
tarczycy leczona tyroksyną może karmić piersią.
Nadczynność tarczycy u kobiety ciężarnej
Nadczynność tarczycy w czasie ciąży występuje
z częstością 1 na 500- 1500 ciąż.
Przyczyny nadczynności tarczycy u kobiety
ciężarnej są podobne jak w całej populacji (choroba
Graves-Basedowa, wole guzowate nadczynne)
z wyjątkiem specyficznej dla pierwszego trymestru
ciąży tzw. tyreotoksykozy ciężarnych (gestational
thyreotoxicosis), dotyczącej kobiet z ponadfizjolo-
gicznie wysokim stężeniem hCG.
Nadczynność tarczycy w okresie ciąży stanowi
zagrożenie zarówno dla matki jak i dla dziecka.
Kobieta ciężarna z nadczynnością tarczycy narażona
jest na ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego,
zastoinowej niewydolności krążenia i rzucawki
okołoporodowej oraz w przypadku działania dodat-
kowego czynnika obciążającego jakim jest np. poród
na wystąpienie przełomu tarczycowego. Zwiększa
się ryzyko poronień samoistnych i porodów przed-
wczesnych. W następstwie przechodzenia przez
łożysko immunoglobulin stymulujących receptor
TSH może rozwinąć się tyreotoksykoza płodowa.
Dzieci urodzone przez kobiety z nieleczoną
nadczynnością tarczycy mają niższą wagę urodze-
niową, większą częstość wad wrodzonych (6%
u nieleczonych, vs 1,7% u leczonych tyreostaty-
kiem). W przypadkach płodowej nadczynności
tarczycy można spodziewać się wad dotyczących
przede wszystkim układu kostnego (microcrania,
craniosynostosa i brachydaktylia) i większej śmier-
telności okołoporodowej
Objawy nadczynności tarczycy u kobiety
ciężarnej. Wspólnymi objawami dla ciąży i
nadczynności tarczycy są: nadpobudliwość emocjo-
nalna, zła tolerancja ciepła i cechy krążenia hiper-
kinetycznego. Charakterystyczny dla nadczynności
tarczycy u ciężarnej są brak adekwatnego przyrostu
masy ciała lub chudnięcie pomimo rozwoju ciąży.
Współistnieją cechy choroby tarczycy, która jest
przyczyną nadczynności. W przypadku choroby
Graves-Basedowa stwierdza się obecność wole
naczyniowego i zmian ocznych, sporadycznie
obrzęku przedgoleniowego i akropachii tarczy-
cowej; natomiast w przypadku wola guzowa-
tego nadczynnego obecność zmian guzowatych
w gruczole tarczowym. U większości ciężarnych
z chorobą Graves-Basedowa największe nasilenie
nadczynności tarczycy dotyczy I trymestru ciąży,
podczas którego dołącza się działanie dodatko-
wego czynnika tyreotropowego, jakim jest hCG. W
trakcie rozwoju ciąży, dzięki immunosupresyjnemu
działaniu łożyska dochodzi do obniżenia poziomu
przeciwciał stymulujących receptor TSH i złago-
dzenia lub ustąpienie objawów tyreotoksykozy.
Tyreotoksykoza ciężarnych (gestational thyre-
otoxicosis) jest to samoograniczająca się postać
nadczynności tarczycy zwykle o niewielkim
nasileniu, niezwiązana z pierwotną chorobą
tarczycy i spowodowana nadmiarem hCG. Rozwija
się w I trymestrze i ustępuje do 20 tyg ciąży.
Dotyczy około 1% ciężarnych. Towarzyszą jej
niepowściągliwe wymioty ciężarnych (hyperemesis
gravidarum).
Nadczynność tarczycy płodu/ noworodka jest
chorobą rzadką i samoograniczającą się, wywołaną
przechodzeniem przez łożysko przeciwciał stymu-
lujących receptor TSH. Dotyczy około 2% dzieci,
których matki miały aktywną chorobę Graves-
Basedowa w czasie ciąży lub uzyskały przed ciążą
wyrównanie czynności tarczycy np. po przebytym
leczeniu radiojodem. W surowicy tych kobiet mogą
nadal znajdować się przeciwciała stymulujące
receptor TSH (TSI). Tyreotoksykoza może ujawnić
się w okresie życia wewnątrzmacicznego, zaraz po
urodzeniu lub po upływie około 10 dni od porodu,
kiedy wygasa działanie tyreostatyków podawanych
matce. Nadczynność tarczycy płodowa rozwija
się po 24 tygodniu ciąży, kiedy tarczyca płodu
może oddziaływać na pobudzenie TSI. Klinicznie
demonstruje się wzmożoną ruchliwością płodu
i tachykardią powyżej 160/min., a w obrazie ultra-
sonograficznym obecnością wola.
Leczenie polega na podawaniu tyreostatyków
matce. Jeśli matka jest w stanie wyrównanej
czynności tarczycy stosuje się terapię skojarzoną:
tyreostatyki z l-tyroksyną. Celem leczenia jest
zwolnienie czynności serca płodu do 140/min.
Do rozpoznania nadczynności tarczycy u cię-
żarnej pomocne jest stwierdzenie podwyższonego
stężenia fT4 lub fT3 i od trzeciego trymestru ciąży
- obniżonego stężenia TSH.
Leczenie nadczynności tarczycy u kobiety
ciężarnej polega na stosowaniu tyreostatyków,
przy czym za leki z wyboru uważa się pochodne
MATERIAŁY ZJAZDOWE
tiouracylu np. Propycil. Dopuszczalne jest też stoso-
wanie pochodnych tiamazolu np. Metizolu. Jedynie
gestational thyreotoxicosis, samoograniczająca się
postać nadczynności tarczycy, stanowi wskazanie
do leczenia wyłącznie β.blokerem np. Proprano-
lolem w dawce około 30 mg/d.
Tyrestatyki należy stosować w jak najmniejszej,
ale skutecznej dawce, doprowadzając do stanu
wyrównanej czynności tarczycy oraz uzyskania
stężenia fT4 w górnej granicy normy. Postępowanie
takie ma na celu ochronę płodu przed niedoczynno-
ścią tarczycy.
541
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii
Tiouracyl wykazuje najsłabszą zdolność
przechodzenia przez łożysko i prawdopodobnie,
w przeciwieństwie do tiamazolu nie stanowi ryzyka
wywołania efektu teratogennego, jakim jest aplasia
cutis congenita. Nie powoduje też zespołu immuno-
logicznej hypoglikemii- zespołu Hirata. Wzmianko-
wany efekt teratogenny – aplasia cutis congenita,
brak skóry w okolicy szczytu głowy lub potylicy, nie
może być ściśle wiązany ze stosowaniem tiamazolu.
Opisano przypadki aplasia cutis congenita zarówno
u noworodków, których matki leczone były pochod-
nymi tiamazolu, jak i w przypadkach nieleczonej
nadczynności tarczycy ciężarnych. Inne embriopatie
związane ze stosowaniem tiamazolu to niedrożność
nozdrzy tylnych, przetoka tchawiczo-przełykowa,
hipoplazja brodawek sutkowych, wady twarzo-
czaszki i zaburzenia rozwoju psychomotorycznego.
Leczenie nadczynności tarczycy u ciężarnej
rozpoczyna się zwykle od dawki dobowej 300mg
Propycilu, dzielonej co 8 godzin. Za równoważną
można przyjąć dawkę 30mg Metizolu. Większe
dawki stosowane są w przypadku nasilonych
objawów klinicznych, dużego wola lub kontami-
nacji jodem.
Badanie lekarskie należy przeprowadzać po
upływie 2 tygodni od wdrożenia tyreostatyków,
a następne co 4 tygodnie, z oceną stężeń fT4
i fT3w surowicy. W 28-30 tygodniu ciąży należy
zbadać ultrasonograficznie tarczycę płodu i ocenić
czynność serca płodu. Rozważyć należy także
oznaczenie TBII (TSH Receptor Binding Inhibitory
Immunoglobulins) w surowicy matki celem oszaco-
wania ryzyka płodowej tyreotoksykozy. Dawkę
tyreostatyku stopniowo zmniejsza się do podtrzy-
mującej. Dawka podtrzymująca wynosi 150- 25mg
Propycilu /d.
β.blokery niekorzystnie wpływają na rozwój
łożyska i płodu, prowokują czynność skurczową
macicy, prowadzą do hipoglikemii, bradykardii
i zaburzeń oddychania noworodków. Należy ograni-
czyć ich stosowanie u ciężarnej do przypadków
ciężkiej nadczynności, której rozpoznanie nakazuje
zastosowanie intensywnego leczenie lub gestational
thyrotoxicosis, kiedy wystarczające są niewielkie
dawki leków stosowane krótkotrwale.
Nadczynność tarczycy w przebiegu wola
guzowatego nadczynnego wymaga stosowania
MATERIAŁY ZJAZDOWE
tyreostatyków przez całą ciążę, natomiast w
przypadkach choroby Graves-Basedowa można
liczyć się z ustąpieniem nadczynności tarczycy
na skutek stłumienia zjawisk immunologicznych
w czasie ciąży. Ciężarna leczona tyreostatykami,
z wyrównaną czynnością tarczycy, może odbyć
poród siłami natury.
Nieleczona lub niewłaściwie leczona nadczyn-
ność tarczycy u kobiety ciężarnej, stwarza,
w sytuacji wystąpienia dodatkowego czynnika
obciążającego jakim jest poród lub poronienie,
zagrożenie rozwinięcia się przełomu tarczycowego.
542
Przypadki niewyrównanej czynności tarczycy są
wówczas wskazaniem do wdrożenia postępo-
wania jak w zagrażającym przełomie tarczycowym
.Konieczne jest podanie sterydów dożylnie- Hydro-
corticon 200mg co 6 godzin; tyreostatyków dożylnie
- Favistan lub Thiamazol 40mg co 6 godz (nie ma
preparatów tiouracylu do podaży parenteralnej),
albo doustnie Metizol 20mg co 4 godz lub Propycil
200- 250mg co 4 godz; Propranololu 40- 60mg co
6 godz doustnie lub dożylnie, wstępnie 0,5-1mg,
a następnie 2-3 mg co 6 godzin; preparatów jodu
organicznego lub nieorganicznego w ilości 1,0g J/d
w dawkach dzielonych co 6 godzin .
Niewyrównana czynność tarczycy u rodzącej
jest wskazaniem do rozwiązania cięciem cesarskim
lub skrócenia II okresu porodu. Po porodzie można
spodziewać się w przypadku autoimmunologicz-
nych chorób tarczycy zarówno nasilenia nadczyn-
ności tarczycy jak i wystąpienia fazy niedoczynności
tarczycy. Określa się to mianem poporodowych
zaburzeń czynności tarczycy.
Tyreostatyki przechodzą do mleka matki,
osiągając w nim niewielkie stężenie. Zaleca się u
kobiety karmiącej nie przekraczanie dawki dobowej
450mg Propycilu lub 20mg Metizolu, bo dawki
te nie wpływają istotnie na czynność tarczycy
dziecka. Tyreostatyki powinno podawać się zaraz
po karmieniu piersią z 3-4 godzinną przerwą
przed kolejnym karmieniem. Należy kontrolować
czynność tarczycy matki, ale nie jest konieczna
kontrola czynności tarczycy karmionego dziecka,
jeżeli jego rozwój psychofizyczny przebiega prawi-
dłowo.
Operację tarczycy u kobiety ciężarnej wykonuje
się rzadko, tylko ze szczególnych wskazań. Należą
do nich nietolerancja tyreostatyków, konieczność
stosowania dużych dawek tyreostatyków i duże
uciskające wole. Optymalnym okresem do leczenia
operacyjnego jest drugi trymestr ciąży. Przygoto-
wanie do operacji uwzględnia stosowanie tyreosta-
tyków, propranololu i płynu Lugola według ogólnie
obowiązujących zasad.
W okresie ciąży farmakologiczne dawki jodu
można stosować wyłącznie krótkotrwale, w przygo-
towaniu do strumektomii lub leczeniu przełomu
tyreotoksycznego. Jod przechodzi przez łożysko
i podawany w ponadfizjologicznych dawkach może
zahamować czynność tarczycy płodu, powodując
wole z uciskiem i zwężeniem dróg oddecho-
wych oraz hipotyreozę. Tarczyca płodu nie ma
bowiem wykształconego mechanizmu adaptacji do
nadmiaru jodu- brak mechanizmu „escape”.
Obecność zmiany złośliwej w tarczycy lub podej-
rzanej o złośliwość jest zdaniem części autorów
wskazaniem do przeprowadzenia operacji w czasie
ciąży, zdaniem innych, możliwe jest odroczenie
operacji do rozwiązania.
U ciężarnej nie stosuje się radiojodu ani do badań
diagnostycznych , ani do leczenia chorób tarczycy.
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)
Nadczynność tarczycy u noworodka stanowi
wskazanie do stosowaniu tyreostatyków: tiouracylu
w dawce 5-10 mg/kg c.c./dobę lub tiamazolu 0,5-
1,0 mg/kg c.c./dobę w dawkach podzielonych co 8
godzin. W ciężkich przypadkach należy dodatkowo
podawać propranolol 2 mg/kg c.c./dobę, płyn
Lugola 1 kropla (8 mg I) co 8 godzin lub organiczny
związek jodu np. kwas iopanoinowy 100-200 mg/
dobę i sterydy. Choroba trwa zwykle 2-3 miesiące,
nie dłużej niż 6 miesięcy.
Piśmiennictwo:
1. Vanderpump MP et al. The incidence of thyroid disorders
in the comminity: a twenty-year follow-up of the Whickham
Survey. Clin Endocrinol (Oxf) 1994, 43, 55-68
Amenorrhea – brak miesiączki
Romuald Dębski
Klinika Położniczo-Ginekologiczna CMKP, Warszawa
Brak miesiączki, amenorrhea to jeden z najpow-
szechniejszych objawów zaburzeń hormonalnych
u kobiet. Klasycznie, choć może niezbyt szczę-
śliwie ze względu na niejednokrotne nakładanie
się czynników etiologicznych, brak miesiączki
dzieli się na pierwotny i wtórny. Pierwotny
brak miesiączki, traktowany prawie jak synonim
opóźnionego pokwitania, definiowany jest
jako brak krwawienia z macicy w wieku 16 lat
u dziewcząt, które nie rozwijają żadnych innych
wtórnych cech płciowych. U dziewcząt, u których
doszło do rozwoju piersi i innych cech pokwitania
o pierwotnym braku miesiączki mówimy w chwili
ukończenia 18 roku życia. Pełnego konsensusu nie
udało się uzyskać nawet dla tej definicji. Profesor
Speroff przesuwa granicę rozpoznania o dwa lata
w dół – za nieprawidłowość uważa brak jakich-
kolwiek objawów pokwitania już w 14 roku życia.
Wtórny brak miesiączki u wcześniej regularnie
miesiączkujących kobiet, to brak krwawienia przez
okres, co najmniej trzech cykli. U pań, które miały
nieregularne miesiączki – wtórny brak miesiączki
rozpoznajemy po okresie sześciu miesięcy, przy
uprzedniej diagnozie oligomenorrhea rozpoznanie
to można postawić dopiero po rocznym braku
krwawienia.
W 1976 roku grupa ekspertów WHO dla usyste-
matyzowania diagnostyki niepłodności uporządko-
wała zaburzenia miesiączkowania tworząc 7 grup.
Ponieważ w większości z tych grup nie występują
samoistne krwawienia miesiączkowe (nieregularne
samoistne miesiączki mogą występować w grupie
2. Delange F. The disorders induced by iodine deficiency.
Thyroid 1994, 4, 107-28
3. Glinoer D. The regulation of thyroid function in pregnancy:
pathways of endocrine adaptation from physiology to
pathology. Endocr Rev 1997, 18, 404-33
4. Hasddow JE et al. Maternal thyroid function during
pregnancy and subsequent neuropsychological development
of the child. N Engl J Med., 1999, 341, 549-55
5. Masiukiewicz US et al. Hyperthyroidism in pregnancy:
diagnosis and treatment. Thyroid 1999, 9, 7,647-652
6. Azizi F et al. Thyroid function and intellectual development
of infants nursed by mothers taking Methimazole.J. Clin.
Endocrinol. Metab.2000, 85, 3233-3238
7. Mandel SJ et al. The use of antithyroid drugs in pregnancy
and lactation. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86, 2354-59
8. Abalovich M et al. Overt and subclinical hypothyroidism
complicating pregnancy. Thyroid 2002, 12, 63-8
II i VI), jest to również system klasyfikacji pierwot-
nego i wtórnego braku miesiączki.
Grupa I – niewydolność podwzgórzowo-
przysadkowa
Grupa II – dysfunkcja osi podwzgórze-
przysadka-jajnik
Grupa III – pierwotna niewydolność jajników
Grupa IV – wrodzone lub nabyte wady macicy
Grupa V – prolactinoma
Grupa VI – hiperprolaktynemia
Grupa VII – guz okolicy podwzgórzowo-
przysadkowej
Wystąpienie samoistnego krwawienia miesiącz-
kowego wymaga zachowania czynności osi OUN-
podwzgórze – przysadka – jajnik – macica. Zatem
brak miesiączki może wynikać z:
1. zarośnięcia drogi odpływu krwi miesiączkowej
(IV)
a. wady wrodzone - zarośniecie błony
dziewiczej, przegroda poprzeczna pochwy,
MATERIAŁY ZJAZDOWE
atrezja szyjki macicy,
b. nabyte – zarośnięcie kanału szyjki macicy
1a. braku macicy / jamy macicy, niedorozwój
endometrium (IV)
a. wady wrodzone – zespół Küstner-Mayer-
Rokytansky
b. nabyte – ciąża, laktacja, zespół Ashermana,
Nettera, stan po ablacji endometrium
(termo,- kryo-, foto-), lewonorgestrel IUD,
ciągła OC, stan po operacyjnym usunięciu
trzonu macicy.
543
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii
2. zaburzenia czynności jajników (III)
a. wrodzone – schorzenia chromosomalne,
dysgenezja gonad, zespół niewrażliwości na
gonadotropiny (mutacja receptora FSH)
b. nabyte – przedwczesne wygaśnięcie
czynności gonad. menopauza, kastracja
chirurgiczna, po radioterapii, chemioterapii
3. zaburzenia czynności przedniego płata
przysadki mózgowej
a. wrodzone – mutacja receptora GnRH,
karłowatość przysadkowa,
b. nabyte – martwica przysadki poporodowa
– zespół Sheehana, nie związana z
porodem – zespół Glińskiego-Simondsa,
autoimmunologiczne zapalenie przysadki,
zapalenia, nacieki, nowotwory i guzy
nienowotworowe obejmujące przedni płat
przysadki, stany pourazowe i pooperacyjne,
zespół pustego siodła, hemochromatoza.
4. zaburzenia czynności podwzgórza,
a. izolowany niedobór GnRH, zespół Kalmana,
agenezja, hipoplazja podwzgórza,
b. nabyte – jadłowstręt psychiczny, bulimia,
nadmierny wysiłek fizyczny, ciąża rzekoma,
niewydolność nerek, wątroby
Tworzeni tej listy może być zadaniem nieskoń-
czonym, dołączenie kazuistycznych rozpoznań,
wielu różnych zespołów może uczynić ją tak
samo długą jak i nieczytelną i mało przydatną
w praktyce.
Określenie przyczyny braku miesiączki może
być niekiedy dość trudne. Oczywiście najpro-
ściej jest wywoływać miesiączki. Wiele młodych
kobiet z amenorrhea uważa się za wyleczone
- jeżeli za pomocą HTZ lub tabletki antykoncep-
cyjnej wywołuje się im regularne krwawienie
z odstawienia. I oczywiście niejednokrotnie może
być to postępowanie nie tylko najprostsze, ale
i najbardziej efektywne. Jedynym warunkiem
możliwości wywołania krwawienia przy
cyklicznym podawaniu hormonów płciowych jest
fakt posiadania jamy macicy. Jeżeli chcemy uzyskać
prawidłową szczytową masę kostna, to suplemen-
tacja E+P stanowi doskonałą protekcję osteoporozy.
Jeżeli kobieta z nieregularnymi krwawieniami,
czy wielomiesięcznym brakiem miesiączki chce
MATERIAŁY ZJAZDOWE
współżyć i nie chce zajść w ciążę, to oczywiście,
namawianie jej do stosowania metod naturalnych
jest igraniem z losem. Najprościej i najbezpieczniej
jest zalecić jej doustna dwuskładnikową tabletkę
antykoncepcyjną. Ale pamiętajmy, nie można
rozpocząć leczenia objawowego przed ustaleniem
rozpoznania przyczyny braku miesiączki. Najpierw
podstawowa diagnostyka i dopiero później dobór
metody terapeutycznej.
Kobieta z pierwotnym lub wtórnym brakiem
miesiączki z reguły w pierwszym momencie trafia
do ginekologa, który w ogromnej większości
544
sytuacji może doprowadzić do postawienia rozpo-
znania. Od czego należy rozpocząć diagnostykę.
Oczywiście od zebrania wywiadu – amenorrhea
pierwotna czy wtórna, jaki był uprzednio rytm
krwawień, inne schorzenia, nie tylko endokrynolo-
giczne, ostatnia ciąża, poród, kiedy i jak (nie tylko
zespól Sheehana), poronienie, dodatkowe dolegli-
wości, przyjmowane leki itd. Wywiad powinien
objąć zagadnienia problemów psycho-emocjonal-
nych, sposób odżywiania, przebytych schorzeń
ośrodkowego układu nerwowego. Bardzo ważnym
objawem modyfikującym sposób dalszego postępo-
wania jest obecność lub brak mlekotoku.
Następnym etapem powinno być badanie
ginekologiczne optymalnie uzupełnione oceną
ultrasonograficzną. Stwierdzenie obecności macicy
w badaniu zestawionym, uwidocznienie we
wziernikach prawidłowego ujścia zewnętrznego
szyjki macicy wyklucza cały szereg nieprawidło-
wości rozwojowych. Badaniem ginekologicznym
wykluczyć też możemy ciążę wewnątrzmaciczną,
Rozpoznanie to potwierdzić można oceną obecności
HCG oraz badaniem ultrasonograficznym. W moim
odczuciu niezwykle ważna jest ultrasonograficzna
ocena narządów miednicy mniejszej. Badaniem tym
możemy:
- Stwierdzić obecność trzonu i szyjki macicy, ich
wielkości bezwzględnych i proporcji,
- Wykluczyć ciążę
- Ocenić obecność, grubość i echostrukturę błony
śluzowej trzonu macicy,
- Wykluczyć zarośnięcie błony dziewiczej,
pochwy, szyjki macicy,
- Ocenić obecność, wielkość i strukturę jajników
- Wykluczyć obecność guzów jajników, najczęściej
torbieli czynnościowych, mogących prowadzić
do zatrzymania miesiączki
Jeżeli pacjentka już kiedyś miesiączkowała
pierwszym krokiem w diagnostyce hormonalnej
jest próba progesteronowa, ocena stężenia TSH
i prolaktyny. Test progesteronowy polega na
podaniu przez dwa – trzy dni progesteronu w
łącznej dawce 200 – 300 mg, lub przez 7 – 10
dni progestagenu doustnego (samego progesta-
genu, nie OC czy innych preparatów złożonych),
w dawkach typowo stosowanych w HTZ. Dodatni
wynik testu progesteronowego - krwawienie
które pojawia się pod koniec przyjmowania
lub do tygodnia po odstawieniu progestagenu
– jest dowodem na obecność macicy i reaktywność
endometrium będącego konsekwencja zachowanej
czynności estrogennej jajników. Do zupełnej
rzadkości należą sytuacje w których pomimo
wysokich stężeń estrogenów nie dochodzi do
wystąpienia krwawienia po próbie P. Zjawisko
takie może wystąpić niekiedy u pacjentek
z wysokimi stężeniami androgenów w przebiegu
zespołu PCO. Młode szczupłe kobiety z zupełnie
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)
zablokowaną czynnością jajników nie będą miały
krwawienia po próbie progesteronowej. Przewi-
dzieć ten fakt można na podstawie oceny ultra-
sonograficznej. Jeżeli endometrium jest zupełnie
niewidoczne, wtedy można ominąć ten pierwszy
krok diagnostyczny i rozpocząć go od wykonania
próby E+P. Kobiety otyłe mogą mieć krwawienie
z odstawienia pomimo braku czynności estro-
gennej jajników. U tych pacjentek, próba P ma
nieco mniejsze znaczenie praktyczne.
Ocena stężenia prolaktyny jest badaniem
pierwszoplanowym u pacjentek, u których brak
miesiączki kojarzy się z mlekotokiem. Podwyż-
szone stężenie prolaktyny klasyfikuje pacjentkę do
V lub VI grupy zaburzeń miesiączkowania. Różni-
cowanie pomiędzy tymi grupami dokonywane jest
z wykorzystaniem badań obrazowych przysadki
mózgowej – kiedyś celowane zdjęcie przysadki,
obecnie częściej CT lub MRI głowy. Badania tego
nie rekomenduje się tym pacjentkom z podwyż-
szonym stężeniem prolaktyny, u których występują
regularne cykle owulacyjne.
Co prawda większość kobiet u których brak
miesiączki wynika z niedoczynności tarczycy
manifestuje inne typowe objawy kliniczne, to
jednak ze względu na powszechność występo-
wania, prostotę i skuteczność leczenia warto na
samym początku wykluczyć tą częstą endokryno-
patię. Niedoczynność tarczycy często współwystę-
puje z hiperprolaktynemią – efekt nadprodukcji
TRH stymulującej nie tylko komórki tyreotropowe
przysadki mózgowej ale i komórki produkujące
prolaktynę. Stężenie PRL wtórne do niedoczyn-
ności tarczycy jest miernie podwyższone, z reguły
nie przekracza stężenia 100 ng/ml.
Prawidłowa reakcja w próbie P, prawidłowe
stężenie TSH i PRL dają nam podstawę do rozpo-
znania dysfunkcji osi podwzgórze-przysadka-jajnik
manifestująca się cyklami bezowulacyjnymi. Postę-
powanie nasze zależy od aktualnych oczekiwań
pacjentki, – jeżeli jej celem jest zajście w ciąże powin-
niśmy stymulować jajeczkowania antyestrogenami,
a w przypadku nieskuteczności gonadotropinami.
Jeżeli celem są regularne cykle miesiączkowe postę-
powaniem wystarczającym jest regularnie powta-
rzana suplementacja progestagenna drugiej fazy
cyklu (16 – 25 lub 14 - 25 dzień cyklu, u młodych
dziewcząt progesteron, dydrogesteron, rzadziej
pochodne nortestosteronu). Jeżeli celem jest zabez-
pieczenie przed niepożądaną ciążą, przy prawi-
dłowym stężeniu prolaktyny można podać doustną
tabletkę antykoncepcyjną, uprzedzając pacjentkę, że
po zaprzestaniu jej przyjmowania znowu dojdzie do
wystąpienia zaburzeń cyklu miesiączkowego, i po
dwu trzech coraz rzadszych krwawieniach wystąpi
ponownie amenorrhea. Pacjentkom, które nie chcą
aktualnie zajść w ciąże nie powinniśmy podawać
leków stymulujących jajeczkowanie, wyjątkiem od
tej reguły może być wykonanie testu z clomidem,
mającym na celu ocenę rezerwy czynnościowej
przysadki mózgowej.
Dalszej diagnostyki wymagają pacjentki
z ujemnym wynikiem próby P. Kolejnym krokiem
diagnostycznym jest wykonanie próby E-P. Podając
zarówno estrogeny jak i progestageny należy
naśladować naturalny prawidłowy cykl miesiącz-
kowy. Najpierw przez około 10 dni powinny być
podawane same estrogeny, następnie przez kolejne
10- 12 dni estrogeny z progestagenami. Najpro-
ściej jest w tym celu wykorzystać gotowe doustne
preparaty stosowane do doustnej hormonalnej
terapii zastępczej. Oczywiście hormony można
podawać również drogą transdermalną, ale ze
względu na konieczność nauczania się schematu
przyjmowania leku, mniejsze ryzyko pomyłki jest
po zastosowaniu gotowych preparatów do sekwen-
cyjnej HTZ. Jeżeli po podaniu E+P nie wystąpi
krwawienie z dróg rodnych to przemawia to za
wadą rozwojową narządu rodnego – przy braku
macicy, braku jamy macicy szanse na miesiączki są
żadne, przy zarośnięciu dróg wyprowadzających
krew miesiączkową postępowaniem z wyboru jest
jak najszybsza interwencja operacyjna – udroż-
nienie drogi odpływu krwi a niekiedy i terapia
rozlanej endometriozy. Jeżeli u młodej kobiety,
która nigdy nie miła jeszcze miesiączki w badaniu
USG widoczna jest macica oraz cienka linia endome-
trium, to pomimo ujemnego wyniku próby E+P
można pojąć próbę przedłużonej, kontrolowanej
stymulacji estrogenowej. W celu tym podaje się
wysoka dawkę estradiolu – 4 – 8 mg doustnie przez
okres kilku tygodni dokonując, co kilkanaście dni
kontroli ultrasonograficznej błony śluzowej trzonu
macicy. Po uzyskaniu wzrostu błony śluzowej
do grubości 8 – 10 mm dodaje się na okres dwu
tygodni progestagen i odstawiając jednocześnie oba
preparaty wydołuje się krwawienie z odstawienia.
Jeżeli pod dwu miesiącach stymulacji estrogennej
nie obserwuje się wzrostu błony śluzowej jamy
macicy świadczy to o kompletnym niedorozwoju
(wrodzonym) lub zarośnięciu (nabyte) jamy macicy.
Próby rekonstrukcji operacyjnej czy histerosko-
powej niewykształconej jamy macicy kończą się
z reguły niepowodzeniem.
Wystąpienie krwawienia po próbie EP, przy
braku miesiączki po odstawieniu samych proge-
MATERIAŁY ZJAZDOWE
stagenów świadczy o poważnym zaburzeniu
czynnościowym – hipogonadyzmie. Ocena stężenia
gonadotropin dzieli go na hipogonadyzm hipo-
i hipergonadotropowy.
Ocena stężenia gonadotropin pozwala zakwali-
fikować pacjentkę do jednej z trzech grup:
• stężenia prawidłowe - FSH 5 – 30 IU/L
z ewentualnym pikiem x 2, LH 5 – 20 IU/L
z ewentualnym pikiem x 3
• hipogonadyzm FSH < 5 IU/L, LH < 5 IU/L
• hipergonadyzm FSH > 30 IU?L, LH > 40 IU/L
545
 Materiały naukowe - X Jesienna Szkoła Endokrynologii
Przyczyn prowadzących do hipergonadotro-
pizmu jest wiele, ale te które współwystępują
z brakiem miesiączki w ogromnej mierze wynikają
z pierwotnej niewydolności jajników. Oczywiście
należy rozważyć oporność jajników na gonadotro-
piny, możliwość występowania gonadotropinoma,
produkującego gonadotropiny raka płuc, niektóre
defekty enzymatyczne, ale w praktyce klinicznej
mamy do czynienia najczęściej z dysgenezją gonad
(wada wrodzona, pierwotny brak miesiączki),
lub przedwczesnym wygaśnięciem czynności
jajników (wtórny brak miesiączki, najczęściej na
tle schorzeń autoimmunologicznych). Pacjentki
z przedwczesnym wygaśnięciem czynności jajników
obok diagnostyki w kierunku wczesnego wykrycia
ewentualnie innych współwystępujących schorzeń
autoimmunologicznych są kandydatkami do wielo-
letniej hormonalnej terapii zastępczej. Kazuistyczne
doniesienia o możliwości uzyskania ciąż przy zasto-
sowaniu superfizjologicznych dawek gonadotropin
w wybranej grupie pacjentek (FSH > LH, E2 > 50
pg/ml) są na tyle niewiarygodne jak i dyskusyjne,
że każą się zastanowić nad precyzja pierwotnego
rozpoznania.
Ujemny wynik próby P, dodatni wynik próby
E+P, wysokie stężenie gonadotropin, obraz ultra-
sonograficzny jajnika bez pęcherzyków, cienkie
endometrium – daje to jednoznaczne rozpoznanie
przedwczesnego wygaśnięcia czynności jajników
i z reguły nie ma uzasadnienia do wykonywania
laparoskopii i biopsji jajników. Biorąc pod uwagę
fakt, że duża część tych przypadków ma podłoże
autoimmunologiczne celowe wydaje się wykonanie
badań mogących rozpoznać lub wykluczyć inne
schorzenia o podobnej etiopatogenezie.
Niskie lub prawidłowe stężenie gonadotropin
u pacjentek z dodatnim wynikiem testu E+P wymaga
różnicowania pomiędzy niewydolnością przysadki,
z niewydolnością podwzgórza. Obecność zmian
w obrębie przysadki mózgowej wykazać można
za pomocą badania radiologicznego. Nieprawi-
dłowy wynik badania z reguły weryfikowany jest
za pomocą badania MRI. Prawidłowy wynik badań
obrazowych daje podstawę do rozpoznania hipogo-
nadyzmu hipogonadotropowego.
Najczęstszymi przyczynami podwzgórzowego
braku miesiączki jest jadłowstręt psychiczny
MATERIAŁY ZJAZDOWE
przebiegający niekiedy pod postacią bulimii.
Opaczna ocena własnej sylwetki, idealizacja niena-
gannej figury doprowadza do uwarunkowanej
psychogennie bezgranicznej negacji spożywania
pokarmów, co doprowadza do niedożywienia,
ujemnego bilansu energetycznego, wtórnych
zaburzeń endokrynologicznych i braku miesiączki.
Do zatrzymania miesiączkowania dochodzi najczę-
ściej po obniżeniu masy ciała do wartości niższych
niż obserwowane przy menarche. U przeszło 70%
kobiet do samoistnego miesiączkowania dojdzie
po przekroczeniu masy ciała powyżej tej wartości
546
o 3 – 4 kilogramów. Inna dość częstą przyczyną
zatrzymania miesiączkowania wynikającego
z hipogonadyzmu hipogonadotropowego jest
nadmierny wysiłek fizyczny – niezwykle obcią-
żający trening fizyczny jak wśród pływaczek,
wioślarek, biegaczek, niekiedy do nadmiernego
wysiłku dołącza się konieczność dbania o niena-
ganna sylwetkę – gimnastyka artystyczna, balet,
łyżwiarstwo figurowe. U dziewcząt tych występuje
opóźnione pokwitanie, nieregularne krwawienia
miesiączkowe lub amenorrhea. Szacuje się, że
u co czwartej atletki występują zaburzenia cyklu
miesiączkowego. Inne rzadsze przyczyny to brak
miesiączki po zaprzestaniu stosowania doustnej
tabletki antykoncepcyjnej (najczęstszą przyczyną
tego powikłania jest hiperprolaktynemia induko-
wana OC, niemanifestująca się mlekotokiem
w trakcie przyjmowania tabletek ze względu na
bezpośredni wpływ EE na gruczoł sutkowy).
Do czego kobiecie potrzebna jest miesiączka?
Na to wydawałoby się absurdalne pytanie, tak
naprawdę można odpowiedzieć, że miesiączka
nie jest do niczego potrzebna. Potrzebne są
hormony, ich oddziaływanie na kości, naczynia,
narząd rodny, przygotowanie do ciąży. Miesiączka
w rzeczywistości jest objawem tego, że macica nie
spełnia swojego podstawowego zadania – nie jest
w ciąży. Uzasadnienia dla wywoływania krwawień
z macicy są dwa – brak miesiączek wynikający
z hipoestrogenizmu wiąże się z wszystkimi
odległymi konsekwencjami niedoboru estrogenów
– obniżenie szczytowej masy kostnej szczególnie
kręgosłupa prowadzące do podwyższonego ryzyka
złamań osteoporotycznych, nawet w młodym
wieku oraz trudne do określenia zmiany układu
krążenia wynikające ze zmian stężeń lipidów.
Stężenia cholesterolu, LDL-cholesterolu i trójglice-
rydów jest o około 20% wyższe u niemiesiączkują-
cych młodych kobiet w porównaniu ze zdrowymi,
regularnie miesiączkującymi równolatkami.
Zupełnie inne jest uzasadnienie do wywoły-
wania miesiączek u kobiet z prawidłowym lub
wysokim stężeniem estradiolu. Brak krwawień
grozi przerostem endometrium prowadzącym
do obfitych krwotoków. na końcu tego procesu
pojawia się groźba rozwoju procesu nowotworo-
wego. Jeżeli kobieta nie ma macicy, lub jama macicy
jest zupełnie zarośnięta, to o ile ma ona prawidłowe
stężenia hormonów płciowych brak krwawień nie
ma żadnych niekorzystnych następstw, poza wystę-
pującymi w młodych kobiet dość często problemami
emocjonalnymi.
Jeżeli uda się określić powód braku miesiączki
i wdrożyć skuteczne leczenie przyczynowe
– obniżyć stężenie prolaktyny, odtworzyć kanał
szyjki macicy, poprawić odżywienie, zakończyć
karierę zawodniczą – to najczęściej prowadzi to do
dość trwałego powrotu krwawień miesiączkowych.
W okresie leczenia, co niekiedy może trwać wiele
 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)
miesięcy lub i kilka lat konieczne jest wdrożenie
leczenia objawowego. Brak miesiączek będący
konsekwencja niedoboru estrogenów wymaga
sekwencyjnej substytucji estrogenowo–progestagen-
nej. Najbliższe fizjologii jest podawanie niewielkich,
transdermalnych, stymulujących dawek estradiolu
uzupełniane progesteronem lub dydrogesteronem.
Jeżeli postępowanie to prowadzi do wystąpienia
regularnych krwawień z odstawienia, a pacjentka
np. zaczęła się nieco lepiej odżywiać i przytyła
kilka kilogramów możemy stopniowo zmniejszać
dawkę estrogenów przechodząc stopniowo na samą
substytucje drugiej fazy dającą szansę na kontrolę
regularności krwawień. Dopiero po stabilizacji masy
ciała i regularnych krwawieniach po odstawieniu
progestagenu możemy przerwać terapię licząc na
powrót samoistnych krwawień miesiączkowych.
Pacjentki z podwzgórzowym brakiem miesiączki
Rozpoznanie i leczenie zaburzeń hormonalnych w zespole
policystycznych jajników (streszczenie)
Jadwiga Słowińska –Srzednicka
Klinika Endokrynologii CMKP, Warszawa
1. Zespół policystycznych jajników (PCO-S)
charakteryzują zaburzenia miesiączkowania,
zaburzenia owulacji, kliniczne i biochemiczne
cechy hiperandrogenizacji.
2. Zespół PCO manifestuje się klinicznie
odmiennie w różnych fazach życia:
w dzieciństwie (przedwczesne dojrzewanie),
w okresie młodzieńczym (hirsutyzm, zaburzenia
miesiączkowania), u dorosłych (bezpłodność),
w wieku podeszłym (cukrzyca, choroby układu
krążenia)
3. Ultrasonograficzna ocena narządu rodnego jest
użyteczna, ale wiele kobiet bez zespołu PCO ma
jajniki policystyczne, charakterystyczne zmiany
USG nie są konieczne do ustalenia rozpoznania
zespołu PCO
Praktyczne zalecenia dotyczące hormonalnego leczenia zastępczego
(HLZ) w okresie około- i pomenopauzalnym
Tomasz Paszkowski
III Katedra i Klinika Ginekologii Akademii Medycznej w Lublinie
Praca zamieszczona w rozdziale PRACE POGLĄDOWE str. 471.
nie powinny mieć wywoływanych krwawień przyj-
mowaniem doustnej tabletki antykoncepcyjnej. Ten
powszechnie stosowany i niewątpliwie skuteczny
sposób wywoływania krwawień z macicy blokuje
jednak czynność osi podwzgórze-przysadka-jajnik
i nie sprzyja późniejszemu powrotowi samoistnych
miesiączek.
W grupie pacjentek z prawidłowymi lub
wysokimi stężeniami estrogenów postępowaniem
z wyboru jest stosowanie samej substytucji drugiej
fazy cyklu miesiączkowego. W celu zahamowania
rozrostu błony śluzowej macicy celowe może
być zastosowanie silniejszych progestagenów,
w większych dawkach lub jeszcze lepiej w dłuższych
12 – 14 dniowych wstawkach. W grupie tej dość
bezpiecznie i niewątpliwie bardzo skutecznie zasto-
sować można doustną dwuskładnikową tabletkę
antykoncepcyjną.
4. Bezpłodność może być leczona z sukcesem
u większości kobiet z PCO poprzez stosowanie
diety i wysiłku fizycznego, stosowanie
clomiphenu z metforminą lub bez metforminy,
„drilling” jajników, indukowanie owulacji
gonadotropinami.
5. Supresję androgenów uzyskuje się poprzez
hamowanie czynności jajników (doustne tabletki
antykoncepcyjne, analogi GnRh) hamowanie
czynności nadnerczy (deksametazon) oraz
zmniejszanie insulinooporności i hiperinsu-
linizmu (metformina)
6. W zespole PCO, szczególnie u kobiet otyłych,
wskazana jest ocena tolerancji glukozy i stężenia
lipidów z uwagi na większe ryzyko wystąpienia
cukrzycy i schorzeń układu krążenia.
MATERIAŁY ZJAZDOWE
547