You are on page 1of 10

Substancje lecznicze pochodzenia naturalnego

1. Synteza chlorowodorku metamfepramonu (dimepropionu)……………………………………….….2


2. Izolacja piperyny…………………………………………………………………………………………….……………...3
3. Synteza kliokwinolu………………………………………………………………………………….………..…………..4
4. Izolacja chlorowodorku glukozaminy (kozaminy)……………………………………………………………6
5. Synteza alkaloidu protoberberynowego…………………………………………………………………………7
5.1.Synteza N-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]-2-(hydroksymetylo)fenyloacetamidu………7
5.2.Synteza 2,3-dimetoksyberbiny………………………………………………………………………………….8
5.3.Chlorowodorek 2,3-dimetoksyberbiny……………………………………………………………………10

Opracowanie: Zofia Meissner i Jakub Grajewski


Substancje lecznicze pochodzenia naturalnego

Synteza chlorowodorku metamfepramonu (dimepropionu)

Schemat reakcji:
O O
-
NH+ Cl
+ HCHO + NH2+ Cl-

Odczynniki:
- acetofenon 0,75 ml - etanol około 10 ml
- paraformaldehyd 0,25 g - aceton (bezwodny) około 35 ml
- chlorowodorek dimetyloaminy 0,66 g

Preparatyka:
W kolbie kulistej o pojemności 25 ml umieszcza się 0,66 g chlorowodorku dimetyloaminy, 0,25 g
paraformaldehydu oraz 0,75 ml acetofenonu. Następnie do kolby dodaje się 3 ml etanolu i
energicznie miesza. Mieszaninę ogrzewa się na łaźni wodnej pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny,
aż roztwór stanie się bezbarwny i homogeniczny. Po dodaniu 5 ml acetonu mieszaninę zawierającą
surowy produkt umieszcza się w lodówce na noc w celu krystalizacji. Powstałe kryształy odsącza się
na lejku Büchnera, przemywając bezwodnym acetonem i suszy na powietrzu w temperaturze
pokojowej.
Temperatura topnienia: 202-204 C, wydajność: 70%
Surowy produkt może być rekrystalizowany z jak najmniejszej ilości mieszaniny etanol-aceton 1:5
(v/v)
Uwagi:
 Wszystkie odczynniki oraz szkło laboratoryjne użyte w reakcji powinny byd suche
 Po zakooczeniu ogrzewania jakiekolwiek stałe pozostałości po reakcji muszą byd odfiltrowane
 Produkt powinien byd suszony na powietrzu w temperaturze pokojowej

Zagadnienia
 Reakcje wieloskładnikowe
 Reaktywnośd grupy karbonylowej i aminowej
 Reakcja Mannicha
 Dlaczego w w/w reakcji stosuje się paraformaldehyd?

Literatura:

Kar A. Advanced Practical Medicinal Chemistry. New Delhi: New Age International limited; 2006.

str. 2 Opracowanie: Zofia Meissner i Jakub Grajewski


Substancje lecznicze pochodzenia naturalnego

Izolacja piperyny
Wzór piperyny
O

O
H
H
H
N H
O
Odczynniki:
- pieprz czarny zmielony 20 g - cykloheksan
- chloroform 100 ml - toluen
- 10% roztwór KOH w 50% EtOH

Preparatyka:
Zmielony czarny pieprz umieszcza się w papierowej gilzie w aparacie Soxhleta i ekstrahuje
chloroformem przez 2 godziny. Otrzymany roztwór odparowuje się na wyparce do uzyskania
brązowego, gęstego oleju a następnie mieszając dodaje się 20 ml roztworu 10% KOH w 50%
etanolu. Mieszaninę odsącza się na lejku Büchnera a przesącz pozostawia się w lodówce przez noc.
Powstałe kryształy surowej piperyny odsącza się na lejku Büchnera przemywając 2 ml zimnej wody.
Kryształy suszy się na powietrzu i krystalizuje się z mieszaniny cykloheksan-toluen 4:1 (v/v).
Temperatura topnienia: 130-131 C, wydajność: 150-400 mg
Surowy produkt może być rekrystalizowany z jak najmniejszej ilości mieszaniny etanol-aceton 1:5
(v/v)
Uwagi:
 Po zakooczonej ekstrakcji chloroform zawracany z aparatu Soxhleta do kolby powinien byd
bezbarwny
 Do krystalizacji używa się mieszaniny rozpuszczalników w ilości około 10 ml na każde 200 mg
surowego produktu.

Zagadnienia
 Techniki ekstrakcyjne, rodzaje ekstrakcji
 Dieny i polieny sprzężone oraz izolowane

Literatura:
Classics in Spectroscopy: Isolation and Structure Elucidation of Natural Products Berger S., Sicker
D., Wiley-VCH, New York, 2009

str. 3 Opracowanie: Zofia Meissner i Jakub Grajewski


Substancje lecznicze pochodzenia naturalnego

Synteza kliokwinolu
Schemat reakcji:
OH OH OH
N N I N
HCl I2
Na2CO3 CH3COONa

Cl Cl
Odczynniki: (etap pierwszy)
- 8-hydroksychinolina 1,5 g - metanol
- 25% HCl 15 ml - NaHCO3 (roztwór nasycony)
- chloranu (V) sodu 0,45 g - aceton (bezwodny) około 35 ml

Preparatyka:
W trójszyjnej kolbie kulistej o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne i
termometr rozpuszcza się 8-hydroksychinolinę w kwasie solnym. Następnie wkrapla się chloran (V)
sodu rozpuszczony w 3 ml wody utrzymując temperaturę w granicach 28-32 C, po wkropleniu
podnosi się temperaturę do 35-40 C i miesza jeszcze przez godzinę, a następnie oziębia do
temperatury około 10 C i pozostawia na około dwie godziny. Wytrącony osad chlorowodorku 5-
chloro-8-chinolinolu odsącza się na lejku Büchnera przemywa się 2 ml kwasu solnego. Wilgotny
osad chlorowodorku przenosi się do zlewki i rozpuszcza na gorąco w około 10-15 ml wody, a
następnie zobojętnia się nasyconym wodorowęglanem sodu do pH 6,5-7. Wytrącony osad 5-chloro-
8-chinolinolu sączy się na lejku Büchnera, przemywa 3 ml zimnej wody i suszy w temperaturze 60
C.
Temperatura topnienia: 127-130 C, wydajność: 60 %
Surowy produkt może być rekrystalizowany z 80% etanolu
Uwagi:
 Temperatura topnienia chlorowodorku 5-chloro-8-chinolinolu wynosi 250 – 256 C
 Z uwagi na tworzenie się kompleksów produktu z żelazem należy unikad sprzętu metalowego

str. 4 Opracowanie: Zofia Meissner i Jakub Grajewski


Substancje lecznicze pochodzenia naturalnego

Odczynniki: (etap drugi)

- 5-chloro-8-chinolinol 0,6 g - etanol (absolutny) 25 ml


- bezwodny octanu sodu 0,28 g - 5% siarczan (IV)sodu
- jód 0,85 g
W przypadku otrzymania innej niż zakładana ilość substratu (5-chloro-8-chinolinolu)
należy przeliczyć ilości pozostałych odczynników.
Preparatyka:
W dwójszyjnej kolbie kulistej o pojemności 100 ml rozpuszcza 5-chloro-8-chinolinol w 10 ml
etanolu, dodaje octan sodu i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną dodając w czasie około 30 minut
roztwór jodu w 10 ml etanolu. Po zakończeniu dodawania jodu ogrzewanie kontynuuje się przez 15
minut i oziębia do temperatury pokojowej. Następnie wkrapla się do powstałej zawiesiny do
odbarwienia roztwór siarczanu (IV)sodu, oziębia w do 5 C i pozostawia na godzinę. Wytrącony
5-chloro-7-jodo-8-chinolinol odsącza się na lejku Büchnera i przemywa dwoma porcjami 2 ml
zimnego etanolu. Produkt suszy się na powietrzu.
Temperatura topnienia: 172-174 C, z rozkładem, wydajność: 70 %
Surowy produkt może być rekrystalizowany z kwasu octowego lub octanu etylu i etanolu w stosunku
4:9
Uwagi:
 Składnik przeciwbakteryjnego i przeciwgrzybicznego preparatu złożonego Viosept (Jelfa)
 Widmo IR (KBr): 1266, 1198, 953, 808, 784 cm -1.

Zagadnienia
 Związki heterocykliczne o pierścieniach skondensowanych
 Fenole
 Substytucja elektrofilowa w związkach heterocyklicznych

Literatura:
Syntezy Środków Leczniczych pod redakcją Henryka Marony, wydawnictwo U. J. Kraków 2002.

str. 5 Opracowanie: Zofia Meissner i Jakub Grajewski


Substancje lecznicze pochodzenia naturalnego

Izolacja chlorowodorku glukozaminy (kozaminy)

Wzór glukozaminy

OH
HO O
HO OH
NH2
Odczynniki:
- chityna z krabów 5 g - węgiel aktywny 4 g
- kwas solny stężony 100 ml - etanol 4 ml
- celit
Ćwiczenie należy przeprowadzać pod wyciągiem
Preparatyka:
W kolbie kulistej o pojemności 100 ml ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną sproszkowaną chitynę z
krabów z 30 ml stężonego kwasu solnego intensywnie mieszając przez trzy godziny. Mieszaninę
ochładza się do temperatury pokojowej a następnie przesącza się przez celit. Na lejku pozostaje
brązowy osad. Przesącz mieszany jest z węglem aktywnym przez 30 minut w temperaturze 60 C.
Mieszanina jest oziębiana ponownie do temperatury pokojowej i sączona przez celit. Przesącz
powinien być klarowny w kolorze jasnobrązowym. Wodę odparowuje się na wyparce próżniowej.
Do otrzymanej mieszaniny kryształów i oleju dodaje się 4 ml etanolu i po krótkim mieszaniu
pozostawia na noc w lodówce. Powstałe kryształy odsącza się na lejku Büchnera, przemywa eterem
dietylowym (5 ml). Kryształy suszy się na powietrzu lub pod zmniejszonym ciśnieniem.
Temperatura topnienia: 198 C -rozkład, wydajność: 1,3 g
Surowy produkt może być rekrystalizowany wody. W celu poprawienia wydajności krystalizacji po
oziębieniu do krystalizującej soli dodaje się dwukrotną ilość etanolu w stosunku do użytej wody.
Uwagi:
 Na początku ogrzewania tworzy się brązowa galareta, która w trakcie dalszego ogrzewania
stopniowo się rozpuszcza.
 Sączenie przez celit wykonuje się na lejku próżniowym przez około 1-2 cm warstwę ubitego celitu
przykrytego bibułą filtracyjną.
 UWAGA – podczas dodawania węgla aktywnego do mieszaniny powstają pary zawierające gazowy
HCl

Zagadnienia
 Cukry
 Polimery i polikondensaty
 Właściwości i reaktywnośd grupy aminowej

Literatura:
Classics in Spectroscopy: Isolation and Structure Elucidation of Natural Products Berger S., Sicker
D., Wiley-VCH, New York, 2009

str. 6 Opracowanie: Zofia Meissner i Jakub Grajewski


Substancje lecznicze pochodzenia naturalnego

Synteza N-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]-2-
(hydroksymetylo)fenyloacetamidu
Schemat reakcji
MeO

O MeO NH2 HN O
EtOH MeO
O
MeO

OH
Odczynniki:
- 3-izochromanon (3mM; 444mg) - etanol 96% (ok. 10 ml)
- homoweratryloamina (3,9 mM; 0,66ml)

Preparatyka:
W kolbie kulistej o pojemności 100 ml ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 20h roztwór
3-izochromanonu (3mM; 444mg) i homoweratryloaminy (3,9 mM; 0,66ml) w etanolu (10 ml).
Reakcję kontroluję się przy pomocy TLC (eluent: CHCl3 :MeOH:NH4 OH 90:9:1).
Następnie odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza się
za pomocą chromatografii kolumnowej (eluent CH2 Cl2 :MeOH 200:1 oraz 150:1). W ten sposób
otrzymuję się czysty produkt – jasnożółte ciało stałe o temperaturze topnienia 98-99 o C z
wydajnośćią ok. 50%.

Zagadnienia:
 Reaktywnośd amin.
 Reaktywnośd związków zawierających grupę karbonylową.

Literatura:
Reactions and Synthesis, L. T. Tietze, T. Eicher, U. Diedichsen, A. Speicher, WILEY-VCH, 2007,
419.

str. 7 Opracowanie: Zofia Meissner i Jakub Grajewski


Substancje lecznicze pochodzenia naturalnego

Synteza 2,3-dimetoksyberbiny

Schemat reakcji

MeO MeO
1. POCl3
HN O 2. NaBH4 N
MeO MeO

OH
Odczynniki:
- N-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]-2- - 20% roztwór chlorku amonu (20 ml)
(hydroksymetylo)fenyloacetamid (2,97 mM; - chloroform (ok. 60 ml)
978 mg) - woda destylowana (40 ml)
- chlorek fosforylu (44,6 mM; 4,16ml) - 20% roztwór chlorku amonu (20 ml)
- borowodorek sodu (84,4 mM; 3,20g) - 1% roztwór wodorotlenku sodu (do TLC)
- bezwodny toluen (30 ml) - eter dietylowy (do TLC)
- metanol (20ml)

Preparatyka:
Część I: cyklizacja:
Ćwiczenie należy przeprowadzać pod wyciągiem
W kolbie kulistej o pojemności 100 ml w temperaturze pokojowej do roztworu amidu (2,97 mM, 978
mg) w bezwodnym toluenie (15 ml) wkrapla się przez 15 min roztwór chlorku fosforylu (44,6 mM;
4, 16 ml) w bezwodnym toluenie (15 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia
pod chłodnicą zwrotną z układem do odprowadzania chlorowodoru. Po upływie 1,5 godz. reakcję
kontroluje się za pomocą TLC. W tym celu należy pobraną próbkę zneutralizować 1% ro ztworem
NaOH i wytrząsnąć z eterem dietylowym (eluent: CHCH3 :MeOH:NH4 OH 90:9:1). Po zakończeniu
reakcji układ schładza się do temperatury ok. 50 o C, nadmiar chlorku fosforylu oraz toluen
odparowuje się na wyparce próżniowej.
Część II: redukcja:
Otrzymany w reakcji cyklizacji olej rozpuszcza się w MeOH (20 ml). Roztwór ochładza się do 0 o C
(łaźnia woda- lód) i małymi porcjami dodaje się borowodorek sodu (84,4 mM; 3,20g) przez 1
godzinę. Roztwór jest przechowywany przez noc w temperaturze 0 o C. Przebieg reakcji kontroluje
się za pomocą TLC.
Po zakończeniu reakcji nadmiar borowodorku sodu rozkłada się wodą z lodem (20 ml), po czym
warstwę wodną ekstrahuje się trzykrotnie chloroformem (3 x 20 ml). Połączone frakcje organiczne
przemywa się wodą (20 ml) a następnie 20% roztworem NH4 Cl (20 ml). Fazę organiczną suszy się
nad bezwodnym Na2 SO 4 . Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymuję się żółty olej, który oczyszcza się
na drodze chromatografii kolumnowej. Czysty produkt otrzymuje się w postaci żółtego ciała stałego
o temperaturze topnienia 193-194 o C. Wydajność ok. 65%.
Uwagi:
 Sprzęt laboratoryjny musi byd czysty i suchy.
 Z chlorkiem fosforylu należy pracowad ostrożnie. RĘKAWICE I OKULARY OCHRONNE.
 Po wkropleniu chlorku fosforylu roztwór ciemnieje.

str. 8 Opracowanie: Zofia Meissner i Jakub Grajewski


Substancje lecznicze pochodzenia naturalnego

 Po odparowaniu nadmiaru chlorku fosforylu oraz toluenu należy dokładnie przepłukad wyparkę
wodą oraz acetonem.
 Borowodorek sodu reaguje gwałtownie podczas dodawania, nie zamykad kolby reakcyjnej korkiem.

Zagadnienia
 Cyklizacja Bischlera-Napieralskiego.
 Redukcja wiązania podwójnego C=N.
 Właściwości i reaktywnośd grupy amidowej.

Literatura:
Reactions and Synthesis, L. T. Tietze, T. Eicher, U. Diedichsen, A. Speicher, WILEY-VCH, 2007,
419.

str. 9 Opracowanie: Zofia Meissner i Jakub Grajewski


Substancje lecznicze pochodzenia naturalnego

Chlorowodorek 2,3-dimetoksyberbiny

Schemat reakcji

MeO MeO
H
N HCl N Cl
MeO MeO
Aceton

Odczynniki:
- 2,3-dimetoksyberbina (2,03 mM; 600mg) - Aceton (22ml)
- 2N acetonowy roztwór HCl (8%, 2 ml)

Preparatyka:
Do roztworu 2,3-dimetoksyberbiny (2,03 mM; 600mg) w acetonie (20 ml) dodaje się 8% acetonowy
roztwór HCl (2 ml). Wytrącony osad przesącza się i rekrystalizuje z metanolu. Otrzymuje się żółte
ciało stałe z wydajnością ok. 60 %. Temperatura topnienia 205-206 o C.

Literatura:
Reactions and Synthesis, L. T. Tietze, T. Eicher, U. Diedichsen, A. Speicher, WILEY-VCH, 2007,
419.

str. 10 Opracowanie: Zofia Meissner i Jakub Grajewski

You might also like