MUTACJE GENOWE

Znanych jest około 4000 cech

człowieka

3000 z nich to choroby

* ponad połowa cech jest dziedziczona

dominująco

* około 1/3 recesywnie

* 1/10 jest sprzężona z chromosomem X

 Mutacje
 Są to wszelkie trwałe zmiany w sekwencji DNA
spowodowane działaniem czynników
mutagennych lub błędami w replikacji

 Dzielimy je na :

Genowe
Chromosomowe
Genomowe
 Mutacje genowe
 Tranzycja
zasada purynowa zasada purynowa
zasada pirymidynowa zasada pirymidynowa
 Transwersja
zasada purynowa zasada pirymidynowa
zasada pirymidynowa zasada purynowa
 Delecja
wypadnięcie jednego lub większej liczby nukleotydów
 Insercja
wstawienie jednego lub większej liczby nukleotydów
 W wyniku tranzycji lub transwersji kodon dla
określonego aminokwasu może zostać zamieniony na
kodon innego aminokwasu
W wyniku delecji lub insercji zostaje przesunięta
ramka odczytu, jeżeli liczba usuniętych lub
wbudowanych zasad nie wynosi 3 lub nie jest
wielokrotnością 3.
Mutacje tego typu mają zwykle poważny wpływ na
kodowane białko.

MUTACJA:
- Zmiana sensu (kodon powstały po mutacji koduje inny
aminokwas)
- Cicha (kodon powstały po mutacji koduje ten sam
aminokwas)
- Nonsensowna (powstaje kodon „stop” co prowadzi do
wcześniejszego przerwania syntezy białka)
SEKWENCJA DNA :
CAA TTC CGA CGA Val – Lys – Ala - Ala

CAA TTT CGA CGA Val – Lys – Ala - Ala Tranzycja

CAA CTC CGA CGA

Val – Glu – Ala - Ala Tranzycja

CAA ATC CGA CGA

Transwersja
Val – STOP Kodon STOP

CAA TCC GAC GA

Val – Arg – Leu Delecja

CAA GTT CCG ACG A

Val – Glu – Gly - Cys Insercja
 MUTAGENY
 Fizyczne
 Promieniowanie jonizujące: X, alfa, beta, gamma,
kosmiczne, protony i neutrony emitowane przy
rozpadzie promieniotwórczych pierwiastków
 Promieniowanie niejonizujące: ultrafioletowe
 Chemiczne
 Analogi zasad, związki alkilujące, wolne rodniki
tlenowe, barwniki akrydynowe, nadtlenki, cytostatyki,
mykotoksyny
 Biologiczne
 Niektóre DNA (np. Herpes virus, Papilloma virus)
i RNA wirusy (np. retrowirusy)
 MECHANIZM DZIAŁANIA
ANALOGÓW ZASAD
A----------T A----BrU A-------T
A----------T

G-------- C G-------C G-------C

G-------- C

C---------G C-------G C-------G

C---------G

T---------A T--------A BrU----A

T---------A
REPLIKACJA
C---------G C---------G
C-------G C-------G

C---------G C---------G C-------G C-------G

T----------A T----------A T-------A BrU----A

A----------T A----------T A----BrU A-------T

G---------C G---------C G-------C G-------C

A-------T A----BrU A-------T

G------ C G-------C G-------C

C-------G C-------G C-------G

T-------A T--------A BrU----A

REPLIKACJA
C-------G C-------G C-------G

C-------G C-------G C-------G

T-------A T-------A BrU----A

A-------T A----BrU A-------T

G-------C G-------C G-------C

A-------U A-------T A AP A-------T

G-------C G-------C G-------C G-------C

C-------G C-------G C-------G C-------G

T-------A U-------A T-------A AP A

C-------G C-------G G-------C C-------G

C-------G C-------G C-------G C-------G

T-------A U------A T-------A AP A

A-------U A-------T A AP A-------T

G-------C G-------C G-------C G-------C

 WPŁYW ZWIĄZKÓW
ALKILUJĄCYCH NA ZASADY
AZOTOWE
DEAMINACJA ADENINY
I CYTOZYNY
 MECHANIZM DZIAŁANIA
BARWNIKÓW AKRYDYNOWYCH
A--------T
A--------T A--------T
A--------T

C--------G C--------G
C--------G C--------G
A--------T BARWNIK
A--------T
G--------C
G--------C A--------T
BARWNIK
G--------C
T--------A G--------C
C--------G
T--------A C--------G
T--------A
T--------A
C--------G B A R W N I K
G--------C
A--------T
G--------C
A---------T
G--------C
T--------A
G--------C
A--------T
C---------G

T--------A
G--------C
X--------Y
T--------A
DELECJA T--------A
G--------C
T--------A
T--------A

DELECJA ADDYCJA
 Dziedziczenie autosomalne
dominujące:
 Cecha (choroba) występuje z jednakową częstością
u obu płci
 Cecha (choroba) ujawnia się już u heterozygot
 Homozygoty dominujące względem nieprawidłowego
genu są najczęściej letalne
 Główna przyczyna chorób dziedziczonych jednogenowo
to mutacja punktowa
 Pionowe ujawnianie cechy (choroby) (z pokolenia na
pokolenie) – wzór rodowodu pionowy
 Różna ekspresja i różna penetracja genu (możliwość
„przeskoczenia” jednego pokolenia)
 Większość chorób warunkowanych autosomalnie domi-
nująco jest spowodowana nowymi mutacjami
 Choroby autosomalne
dominujące
 Achondroplazja
 Pląsawica Huntingtona
 Zespół Marfana
 Arachnodaktylia
 Dystrofia miotoniczna
 Retinoblastoma
 Wielotorbielowatość nerek
 Hipercholesterolemia rodzinna
 ACHONDROPLAZJA
 Przyczyną choroby są mutacje w genie FGFR3 (gen
receptora czynnika wzrostu fibroblastów)
 Ponad 80% przypadków to wynik nowej mutacji
 Większość homozygot dominujących umiera
w 1 roku życia
 Średnia wzrostu: Kobiety: 123 cm Mężczyźni: 132
cm
 ACHONDROPLAZJA
 Jest genetycznie uwarunkowaną chorobą spowodowaną mutacją pojedynczego genu (FGFR-3), kodującego
receptor 3 czynnika wzrostu fibroblastów. (loci genu: 4p16.3)
 Osoby z tym schorzeniem odznaczają się głównie niskim wzrostem (karłowatością) i zaburzeniami proporcji ciała.
Częstość występowania choroby wynosi 1:25000 urodzeń i dotyczy w równym stopniu obu płci
i wszystkich ras. Średnia wzrostu osiąganego przez chorych z achondroplazją wynosi u mężczyzn 131 cm,
a u kobiet 124 cm.
 W większości przypadków zaburzenie jest wynikiem mutacji genetycznej (żadne z rodziców nie przekazuje
dziecku choroby), ale czasami dzieci dziedziczą chorobę po rodzicu. Ryzyko zachorowania jest większe, jeżeli w
rodzinie wcześniej wystąpił przypadek choroby.
 Do występujących nieprawidłowości należą:
- skrócenie długości kończyn (głównie części bliższych kończy tzn. ud i przedramion)
- duża głowa z zapadniętą nasadą nosa
- brachydaktylia (krótkopalczastość)
- genu varum (kolano szpotawe)
- przykurcze w stawach
- krótka szyja
- kifoza kręgosłupa w odcinku lędźwiowym
- krótkie nasady łuków kręgów, które mogą powodować zwężenie kręgosłupa, a także związane z patologią
kanału kręgowego różnego rodzaju objawy neurologiczne
- dysplastyczna kość biodrowa
- zaburzenia proporcji ciała (jako wynik skrócenia długości kończyn w stosunku do długości tułowia).
 Rozwój intelektualny chorych jest z reguły prawidłowy.
 Choroba ta znana była w starożytności. Egipskiego boga Ptaha wyobrażano w plastyce jako
achondroplastycznego karła. Achondroplastyków zatrudniano jako błaznów nadwornych, później jako wróżbitów
czy też klaunów cyrkowych. Znanym achondroplastykiem był malarz francuski Henri Toulouse-Lautrec.
 CHOROBA HUNTINGTONA
 Choroba autosomalna dominująca
 Mutacja w genie HD - występowanie zwiększonej liczby
powtórzeń trójki nukleotydów CAG w obrębie tego genu
(10-29 powtórzeń u osób zdrowych; u chorych powyżej 36 )
 Zachorowalność w 90% przypadków dopiero w wieku
dojrzałym (30-60 lat)
CHOROBA HUNTINGTONA
 Jest dziedziczną chorobą mózgu
 Jej nazwa pochodzi od nazwiska lekarza, Georga Huntingtona, który jako pierwszy
opisał ją w 1872 roku. Choroba ta nazywana była początkowo pląsawicą Huntingtona.
 Choroba Huntingtona powoduje obumieranie komórek (neuronów) w niektórych
częściach mózgu: jądrze ogoniastym i skorupie oraz w miarę rozwoju choroby w ko-
rze mózgowej. Jądro ogoniaste i skorupa powiązane są z wieloma innymi rejonami
mózgu i pomagają w kontrolowaniu ruchów ciała, emocji, myślenia oraz w postrze-
ganiu świata.
 W miarę obumierania komórek mózgu, osoby z chorobą Huntingtona tracą możliwość
kontrolowania ruchów i emocji, przypominania sobie ostatnich zdarzeń oraz podejmo-
wania decyzji. Choroba prowadzi do niepełnosprawności i śmierci.
 Choroba Huntingtona jest genetycznie uwarunkowana, spowodowana obecnością
"wadliwego" (zmutowanego) genu na chromosomie 4. Gen choroby jest dominujący,
co oznacza, że dzieci chorego rodzica (każde) mają 50% ryzyko odziedziczenia tej
choroby i określa się je jako "osoby z ryzykiem zachorowania". Ryzyko odziedzicze-nia
choroby jest takie samo dla mężczyzn i kobiet.
 Choroba Huntingtona występuje u przedstawicieli wszystkich ras, ale najczęściej spo-
tykana jest u osób pochodzenia europejskiego.
 Choroba Huntingtona dotyczy przede wszystkim osób dorosłych. Objawy pojawiają się
zazwyczaj pomiędzy 30 i 45 rokiem życia, ale choroba może ujawniać się nawet
u 5-cio letnich dzieci, jak również u dorosłych po 70 roku życia.
 DYSTROFIA MIOTONICZNA
 Zwielokrotnieniu tripletu nukleotydów CTG
znajdującego się w 3’ końcu genu dystrofii
miotonicznej (DM) kodującego kinazę
białkową
 Częstość wystepowania1:7 500
 Liczba powtórzeń CTG:
5-37 u osób zdrowych
50-99 postać lekka choroby
100-1000 postać klasyczna
1000-2000 postać wrodzona
 Prawdopodobieństwo wystąpienia choroby
u dziecka jest wyższe, jeżeli premutacja
występuje u matki
 ZESPÓŁ MARFANA
 Częstość 1:10 000
 Gen FBN1 kodujący fibryllinę (składnik włókien sprężystych
występujących w ścianie tętnic, płucach)
 25% przypadków to nowe mutacje
 Nadmierny wzrost kości długich (smukła sylwetka, wysoki
wzrost, nadmiernie długie palce rąk i stóp), krótko-
wzroczność, wady wrodzone serca, tętniaki aorty
 RETINOBLASTOMA
Retinoblastoma occurs in early childhood and affects about 1 child in 20,000.
The tumor develops from the immature retina - the part of the eye
responsible for detecting light and color. There are both hereditary and non-
hereditary forms of retinoblastoma. In the hereditary form, multiple tumors
are found in both eyes, while in the non-hereditary form only one eye is
effected and by only one tumor. In the hereditary form, a gene called Rb is
lost from chromosome 13. Since the absence of Rb seemed to be linked to
retinoblastoma, it has been suggested that the role of Rb in normal cells is to
suppress tumor formation. Rb is found in all cells of the body, where under
normal conditions it acts as a brake on the cell division cycle by preventing
certain regulatory proteins from triggering DNA replication. If Rb is missing, a
cell can replicate itself over and over in an uncontrolled manner, resulting in
tumor formation. Untreated, retinoblastoma is almost uniformly fatal, but with
early diagnosis and modern methods of treatment the survival rate is over
90%. Since the Rb gene is found in all cell types, studying the molecular
mechanism of tumor suppression by Rb will give insight into the progression
of many types of cancer, not just retinoblastoma.
 WIELOTORBIELOWATOŚĆ
NEREK
 Wielotorbielowatość nerek (zwyrodnienie torbielo-
wate nerek, łac. degeneratio polycystica renum,
ang. polycystic kidney disease, PKD) – uwarunkowane
genetycznie występowanie torbieli kory i rdzenia nerki.
Wyróżnia się dziedziczoną autosomalnie dominująco
wielotorbielowatość nerek (autosomal dominant
polycystic kidney disease, ADPKD) i postać
autosomalną recesywną (autosomal recessive
polycystic kidney disease, ARPKD).

Wielotorbielowatość nerek.
 WIELOTORBIELOWATOŚĆ
NEREK
 ADPKD jest najczęstszą uwarunkowaną
genetycznie chorobą nerek, odpowiadającą za
8-15% przypadków wymagającej leczenia ner-
kozastępczego schyłkowej niewydolności ne-
rek. Częstość tej choroby szacuje się na
1:400 - 1:1 000 urodzeń. ARPKD jest znacznie
rzadsza, występuje z częstością ok. 1:20 000
urodzeń. Choroba ujawnia się w niemo-
wlęctwie, możliwe jest jej wykrycie prenatalne.
 WIELOTORBIELOWATOŚĆ
NEREK
 ADPKD powodowana jest przez mutacje
w genach PKD1 i PKD2, kodujących, od-
powiednio, białka policystynę-1 i policys-
tynę-2. Gen PKD1 znajduje się w locus
16p13.3, locus genu PKD2 to 4q13-23.
 ARPKD jest spowodowana mutacją genu
PKHD1 kodującego fibrocystynę.
 ADPKD
 Często przebieg kliniczny jest bezobjawowy dopóki nie rozwiną się objawy
związane z niewydolnością nerek. Niekiedy stwierdza się ból brzucha
związany z uciskiem narządów jamy brzusznej przez powiększone nerki lub
rozciąganiem światła torbieli, krwiomocz, objawy kolki nerkowej i nad-
ciśnienie tętnicze.

Obok zmian w nerkach, u chorych z ADPKD stwierdza się:

 torbiele wątroby, najczęściej bezobjawowe
 torbiele śledziony, trzustki i płuc (rzadziej)
 tętniaki tętnic podstawy mózgu
 wypadanie płatka zastawki mitralnej lub inne zastawkowe wady serca
(niedomykalność zastawki mitralnej, niedomykalność zastawki trójdzielnej)
 tętniaki aorty
 uchyłkowatość jelita grubego
 przepukliny brzuszne.
 Najczęstszymi powikłaniami prowadzącymi do zgonu pacjenta są nadciś-
nienie tętnicze i jego następstwa, udar mózgu spowodowany pęknięciem
tętniaka i zakażenia dróg moczowych.
 ARPKD

 Ta postać zwyrodnienia wielotorbielowatego nerek

ujawnia się już w okresie okołoporodowym i noworod-
kowym i wiąże się z dużą śmiertelnością. Poza upośle-
dzoną funkcją nerek na obraz kliniczny ARPKD
składają się:
 nieprawidłowości układu oddechowego (hipoplazja
płuca, niedodma) powodujące niewydolność oddecho-
wą
 objawy związane z nadciśnieniem wrotnym (spleno-
megalia, hipersplenizm, żylaki przełyku).
 Hiperlipoproteinemia - typ II(
hipercholesterolemia rodzinna)
 Przyczyny molekularne:
 Zaburzone pobieranie (internalizacja) LDL (lipoprotein zawierających duże ilości cholesterolu) przez komórki.
Spowodowane jest to brakiem receptorów LDL na powierzchni komórek lub ich nieprawidłową budową (receptory o
małym powinowactwie). Przyczyną tych zmian jest mutacja genu zlokalizowanego na krótszym ramieniu chromosomu
19, kodującego receptorów LDL. Brak receptora lub jego nieprawidłowa budowa powoduje, że szybkość usuwania
LDL i zawartego w nich cholesterolu z krwi jest ograniczona. Skutkiem tego jest wzrost stężenia LDL i cholesterolu
całkowitego we krwi oraz odkładanie cholesterolu w ścianie naczyń ( atheromas) i w skórze (cutaneous xanthomas).

 Częstość występowania:
 1:500 osobnicy heterozygotyczni (jedna z najczęstszych wrodzonych chorób metabolicznych)
 1:1 000 000 osobnicy homozygotyczni

 Objawy kliniczne:
 wysokie stężenie cholesterolu i LDL we krwi
 osobnicy heterozygotyczni od momentu urodzenia mają dwukrotnie wyższe stężenie cholesterolu we krwi (350-550
mg/dl), żółtaki ścięgniste (tendon xantothomas) rozwijają się zwykle po 20, a miażdżyca po 30 roku życia.
 osobnicy homozygotyczni od momentu urodzenia mają niezwykle wysokie stężenie cholesterolu (650-1000 mg/dl),
żółtaki w skórze (cutaneous xanthomas) pojawiają się zwykle w pierwszych czterech latach życia. Podobnie miażdżyca
naczyń wieńcowych, która prowadzi do zawału mięśnia sercowego, pojawia się zwykle przed 20 rokiem życia.

 Leczenie jest skierowane na obniżenie stężenia LDL we krwi. Można to osiągnąć poprzez jednoczesne zmniejszenie
ilości cholesterolu egzogennego (pokarmowego) i cholesterolu endogennego (stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-
CoA).
  hipercholesterolemia rodzinna – wysokie
stężenie LDL, choroba niedokrwienna
serca, zawał serca zwykle jest przyczyną
śmierci przed 60 rokiem życia

Odkładany cholesterol
widoczny jest jako żółtawe
guzki na dłoniach, stopach
czy powiekach
 Dziedziczenie autosomalne
recesywne:
 Cecha (choroba) występuje z jednakową
częstością u obu płci
 Cecha (choroba) ujawnia się tylko
u homozygot recesywnych
 Poziome ujawnianie cechy (choroby) – wzór
rodowodu poziomy
 Częstość występowania cechy (choroby)
jest większa w spokrewnionych ze sobą
małżeństwach
 Choroby autosomalne
recesywne
 Fenyloketonuria
 Albinizm
 Alkaptonuria Zaburzenia przemiany aminokwasów
 Ketoacyduria
 Galaktozemia
 Mukowiscydoza
 Hemoglobinopatie (talasemia  i )
 Choroba Taya i Sachsa
Zaburzenia przemiany lipidów
 Choroba Niemanna i Picka
 Zespół Hurlera
 Zespół Sanfilippo Zaburzenia przemiany mukopolisacharydów
 Zespół Morguio
 MUKOWISCYDOZA
 Częstość występowania w populacji
Europejskiej 1: 2 500
 Co 25 europejczyk jest nosicielem
patologicznego genu
 Przyczyną choroby są mutacje w obrębie genu
CFTR kodującego białko regulatorowe kanału
chlorkowego
 Upośledzenie funkcjonowania głównie trzustki
i płuc
 MUKOWISCYDOZA
zwłóknienie torbielowate
(cystic fibrosis,CF)
 Mukowiscydoza jest najczęstszym schorzeniem genetycznym białej rasy,
występującym raz na 3000 urodzeń. Przyczyną choroby jest mutacja genu
CFTR (ang. cystic fibrosis transmembrane regulator).
 W 80% przypadków mutacja polega na delecji trzech nukleotydów kodu-
jących fenyloalaninę. Gen tej choroby umiejscowiony jest na długim ra-
mieniu chromosomu 7.
 CFTR jest transbłonowym białkiem związanym z błonowym kanałem dla
jonów chlorkowych. Brak CFTR powoduje zaburzenia wydzielania elektro-
litów i wody w nabłonkach. Wskutek tego dochodzi do zalegania gęstej
śluzowej wydzieliny i zmian z tym związanych, przede wszystkim w płu-
cach i trzustce.
 Organizm chorego produkuje nadmiernie lepki śluz, który powoduje zabu-
rzenia we wszystkich narządach posiadających gruczoły śluzowe (m.in.
w płucach, układzie pokarmowym).
 Mukowiscydoza jest chorobą ogólnoustrojową, objawiającą się przede
wszystkim przewlekłą chorobą oskrzelowo-płucną oraz niewydolnością
enzymatyczną trzustki z następowymi zaburzeniami trawienia i wchła-
niania. Gruczoły potowe wydalają pot o podwyższonym stężeniu chloru
i sodu (tzw. "słony pot").
 ANEMIA SIERPOWATA
 Przyczyną choroby jest mutacja
punktowa w genie kodującym łańcuch
β-globiny (zamiana: kwas glutaminowy na
walinę)
 Osoba zdrowa HbA;
 Heterozygota HbA i HbS;
 Homozygota recesywna – ciężka postać
niedokrwistości
 HEMOGLOBINOPATIE
Anemia sierpowata (S)
Recesywna autosomalna. 
Mutacje genów kodujących hemoglobinę:
6 Glu  ValHb S, 6 Glu  LysHb C, 26 Glu  Lys Hb E

Hb S: sierpowaty kształt erytrocytów, odporność na malarię,

dotyczy populacji Afrykańskiej. Homozygoty SS są letalne.
Hb C: interakcje z Hb S, Hb CC łagodna niedokrwistość, tarczowate,
spłaszczone erytrocyty, dotyczy populacji Afrykańskiej.
Hb E: łagodna niedokrwistość, krwinki tarczowate, dotyczy rasy
Południowoazjatyckiej  
 HEMOGLOBINOPATIE
Talasemie α
Recesywne autosomalne.
Delecje lub mutacje loci α. Upośledzone wytwarzanie α-globulin,
nadwyżka w produkcji łańcuchów β które kumulują się w tetra-
metry tworząc hemoglobinę Barta γ4 u noworodków i β4 u do-
rosłych. Są one niestabilne, bez sigmoidalnego kształtu.

4/4 loci α: śmierć płodu lub tuż po porodzie.

3/4 loci α: choroba hemoglobiny H. Obecność ciałek Heinza, krwin-
ki tarczowate, splenomegalia, niedokrwistość hemolityczna.
2/4 α loci: niemal prawidłowa erytropoeza, łagodna niedokrwi-
stość, niedobór żelaza.
1/4 α loci: nosicielstwo bezobjawowe talasemii α.
 HEMOGLOBINOPATIE
Talasemie β

Recesywne autosomalne.
Delecje lub mutacje punktowe genu/ów ko-
dujących β-globinę. Upośledzone wytwarza-
nie β-globulin, nadmierna produkcja łańcu-
chów α, które łączą się z błoną krwinek czer-
wonych, uszkadzając ją. Zmiany kostne, za-
hamowanie wzrostu, mongołowe rysy twa-
rzy, miedziany kolor skóry, osłabienie, męcz-
liwość. Nieleczona prowadzi do śmierci.
 FENYLOKETONURIA
 Częstość występowania w populacji Europejskiej 1: 10 000
urodzeń
 Przyczyną choroby jest częściowa delacja i mutacje punktowe
w genie kodującym enzym: hydrolazę fenyloalaninową
 Wczesne wykrycie choroby i odpowiednie dieta umożliwia
normalny rozwój dziecka
 FENYLOKETONURIA
 Fenyloketonuria jest genetycznie uwarunkowanym niedo-
borem enzymu (hydroksylazy fenyloalaniny) uniemożliwia-
jącym przemianę fenyloalaniny w tyrozynę (aminokwasy).
Gromadzona we krwi nadmierna ilość fenyloalaniny i pro-
duktów jej rozpadu (np. kwasu fenylopirogronowego)
prowadzi do uszkodzenia mózgu.
 Objawy: znacznego stopnia upośledzenie rozwoju umysło-
wego i motorycznego. Niedobór melaniny jest przyczyną
bardzo jasnej skóry, włosów i tęczówek (bielactwo wrodzo-
ne). Poza tym mogą występować drgawki (padaczka), zabu-
rzenia chodu, postawy, ruchy atetotyczne, zesztywnienie
stawów.
 W moczu obecne duże ilości kwasu fenylopirogronowego,
jest to podstawa do szybkiego postawienia diagnozy. Do
wczesnej diagnostyki służy test Guthriego, który wykony-
wany jest u wszystkich noworodków w Polsce.
 Postęp choroby można zatrzymać ograniczając zawartość
fenyloalaniny w pokarmach i zastępując ją tyrozyną
(hydrolizaty kazeiny).
 
 ALBINIZM
 Częstość występowania 1:10000 urodzeń
 Blok metaboliczny przemiany tyrozyny –
zahamowanie syntezy melaniny
 CHOROBA TAY-SACHSA
 Gromadzenie się substancji tłuszczowej - gangliozydu GM2
w komórkach mózgu (neuronach)
 Zmniejszenie aktywności lub braku syntezy enzymu beta-
heksozaminidazy A (bierze udział w przemianach gangliozydów)
 Występuje częściej u aszkenazyjskich Żydów (1:3 600 urodzeń)
 Dzieci dotknięte chorobą początkowo rozwijają się normalnie,
później postępuje upośledzenie wzroku, słuchu, motoryki, pogłębia
się niedorozwój umysłowy
Do zgonu dochodzi zwykle w 3 lub 4 roku życia
U 90% chorych na dnie oka stwierdza się tzw. objaw wisienki
 LIPIDOZY
Gangliozydozy
Choroba Tay-Sachsa (debilizm lub idiotyzm rodzinny)
 Podłoże genetyczne. Locus chromosomu 15. Najczęstszy typ mutacji
to insercja czterech par zasad w eksonie 11 lub mu-tacja splicingowa
w intronie 12. Efekt molekularny jest wyni-kiem niedoboru
heksozoaminidazy A i kumulacji w lizoso-mach gangliozydów,
szczególnie w OUN.
 Cechy fenotypowe:
• Postać dziecięca: utrata zdolności motorycznych, czerwono-wiśniowa
plamka na siatkówce, wielkogłowie, przeczulica słuchowa,
powiększenie wątroby i/lub śledziony. Śmierć przed ukończeniem 4
roku życia.
• Postać młodzieńcza: upośledzenie umysłowe, napady drga-wek,
powiększenie wątroby i/lub śledziony. Śmierć w wieku 10-15 lat.
• Postać dorosłych: niezgrabność ruchów w dzieciństwie, słabość
motoryczna w wieku dorosłym, zdarzają się objawy psychotyczne
oraz obniżony poziom inteligencji, powiększenie wątroby i/lub
śledziony
 LIPIDOZY
Choroby spichrzeniowe lipidów
Choroba Gauchera

Wynika z niedoboru lizosomalnej hydrolazy, kwaśnej β oksydazy, która

jest kodowana przez gen występujący na chromosomie 1 (q21-q31).
Defekt prowadzi do postępującego gromadzenia nierozłożonych substra-
tów glikolipidowych, zwłaszcza glukozyloceramidu w komórkach siatecz-
kowo-śródbłonkowych, obecność komórek Gauchera.

Postać dorosłych: 99% przypadków, częstość 1:1000. Bezobjawowa

neurologicznie, powiększenie wątroby i/lub śledziony, podatność na si-
niaczenie, bóle kości, spowolniony wzrost.
Postać niemowlęca (lub o ostrym przebiegu). Upośledzenie umysłowe,
rozległe zajęcie narządów trzewnych i zgon (kurcz krtani) w ciągu
pierwszych 2 lat życia.
Postać młodzieńcza lub forma „Norbotten” - częstość 1:50 000 u rasy
białej. Norbotten jest formą pośrednią, ataksja (zaburzenie koordynacji
ruchów i równowagi), powiększenie wątroby i/lub śledziony
 LIPIDOZY
Choroby spichrzeniowe lipidów
Choroba Niemanna-Picka NPD (6 podtypów) 

Wynikają z niedoboru aktywności sfingomielinazy, enzymu lizo-

somalnego kodowanego przez gen zlokalizowany na chromosomie
11 (11p15.1-p15.4). 9 substytucji pojedynczych i 3 małe delec-
je. Defekt prowadzi do gromadzenia się sfingomieliny, fosfolipidu
ceramidowego oraz innych lipidów w układzie monocytowo-
makrofagowym oraz w OUN, nieprawidłowy transport cholesterolu
(odkładanie się w lizosomach). Nacieki w płucach, upośledzenie
umysłowe, napady drgawek, postępująca choroba płuc u niektó-
rych osób (odoskrzelowe zapalenie płuc, duszność wysiłkowa).
W okresie niemowlęcym powiększenie wątroby i śledziony, umiar-
kowane ogólne powiększenie węzłów chłonnych i opóźnienie psy-
chomotoryczne ujawniają się po 6 miesiącach życia po czym na-
stępuje regresja. Postępujące pogorszenie zdolności motorycznych
i intelektualnych prowadzi do utraty kontaktu z otoczeniem. W for-
mie łagodnej powiększenie wątroby i śledziony dominuje w dzie-
ciństwie i z upływem czasu zaburzenia brzuszne zmniejszają się
i stają się mniej widoczne. Objawy mogą być minimalne
 MUKOPOLISACHARYDOZY
Są spowodowane defektem materiału genetycz-nego,
który prowadzi do braku syntezy enzymów
rozkładających mukopolisacharydy. W zależności od
enzymów, których brak, wyróżniamy różne typy
mukopolisacharydoz (główne typy I, II, III, IV, VI
i VII). Większość mukopolisacharydoz dziedziczona
jest autosomalnie recesywnie, wyjątek stanowi mu-
kopolisacharydoza typ II (Hunter) – sprzężona
z chromosomem X. Efektem niedoboru enzymu
lizosomalnego jest gromadzenie nierozłożonego
materiału w lizosomach i cała kaskada skutków
patologicznych.
Przykłady mukopolisacharydoz:
zespół Hurlera
Zespół Hunter
zespół Sanfilippo
zespół Morguio
 MUKOPOLISACHARYDOZY
MPS I zespół Gertrudy Hurler
Dziedziczenie autosomalne recesywne.
Mutacje genów kodujących enzym α-L-iduronidazę.
Niedobór enzymu α-L-iduronidazy, gromadzenie
mukopolisacharydów, siarczanu dermatanu. Czas
wystąpienia: okres niemowlęcy. Szybki wzrost, póź-
niej jego zahamowanie, upośledzenie umysłowe,
utrata słyszenia, duży język, cieknący nos i flegma,
powiększone migdały, zwężona tchawica, grube rysy
twarzy, sztywność stawów, objawy sercowo–naczy-
niowe, infekcje układu oddechowego, powiększenie
wątroby i/lub śledziony, dysplazja szkieletu, zmęt-
nienie rogówki, limfocyty z wodniczkami. Zgon za-
zwyczaj w pierwszej dekadzie życia.
 MUKOPOLISACHARYDOZY
MPS II zespół Huntera
Sprzężenie recesywne z chromosomem X.
Mutacje genów kodujących enzym sulfatazę iduron-
ianu. Niedobór enzymu sulfatazy iduronianu, groma-
dzenie mukopolisacharydów, siarczanu dermatanu,
siarczanu heparanu. Czas wystąpienia: okres niemo-
wlęcy. Upośledzenie umysłowe, grube rysy twarzy,
sztywność stawów, objawy sercowo–naczyniowe,
grudkowe zmiany skórne. powiększenie wątroby i/lub
śledziony, dysplazja szkieletu, zwyrodnienie siatkówki,
brak zmętnienia rogówki, limfocyty ziarniste