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FÁRMACOS NEUROLÉPTICOS

También denominados antipsicóticos y antiesquizofrénicos, son fármacos

utilizados en el tratamiento de la esquizofrenia y otras psicosis,
caracterizadas por la agitación y el juicio alterado. Además poseen otras
propiedades que pueden ser de utilidad clínica, como su efecto antiemético
y antihistamínico, y la capacidad de potenciar a los analgésicos, sedantes y
anestésicos generales. Comparten la capacidad de antagonizar las acciones
de la dopamina, lo cual se acepta (aunque existen muchas incertidumbres)
como mecanismo de acción mas importante para explicar la mayoría de sus
efectos sobre el SNC.
La esquizofrenia es una de la enfermedades psiquiátricas más importantes.
Afecta a un 1% de la población, a menudo desde la adolescencia, puede ser
crónica, progresiva y muy incapacitante. Se caracteriza por uno o más de
los siguientes signos clínicos: capacidad disminuída y distorsionada de
procesar información y extraer conclusiones lógicas, juicio alterado,
percepciones desordenadas, alucinaciones, excitación extrema,
comportamiento muy agresivo (síntomas positivos, que suelen responder al
tratamiento), aislamiento social y limitada emotividad (síntomas negativos,
mas refractarios al mismo).
Las causas de la esquizofrenia continúan siendo desconocidas, aunque se
acepta una base genética y se detecta una cierta tendencia hereditaria
(10% entre parientes en primer grado). No se ha descubierto una causa
bioquímica clara, aunque se han formulado teorías. La hipótesis sustentada
durante los últimos 30 años postula la existencia de una hiperactividad
dopaminérgica (no demostrable bioquímica o electrofisiológicamente),
responsable especialmente de los síntomas positivos, sin descartar la
participación de otras monoaminas, glutamato, GABA e, incluso, diversos
sistemas neuropeptídicos. Hoy en día se piensa que la esquizofrenia no es
una enfermedad neurodegenerativa, sino una manifestación de alteraciones
en el desarrollo del sistema nervioso. Los principales avances en el
conocimiento de la enfermedad tienen su base en el análisis del efecto de
fármacos, que por azar, muchas veces, han demostrado ser eficaces.
Clasificación de los neurolépticos: La clasificación más aceptada
actualmente, en un grupo de fármacos estructuralmente muy diverso,
divide los neurolépticos en típicos y atípicos. Los primeros siguen un
patrón farmacológico, terapéutico y yatrogénico similar al primer
neuroléptico descubierto, la clorpromazina. Los segundos, por contra, se
desvían de forma significativa de dicho patrón (especialmente en lo relativo
a la frecuencia de producción de reacciones adversas extrapiramidales).
(Ver cuadro para la clasificación).
Neurolépticos de acción prolongada: Formados por esterificación
de un grupo OH del neuroléptico con un ácido graso de cadena larga;
disueltos en aceites vegetales y administrados por vía i.m. En España se
utilizan los decanoatos de zuclopentixol y flufenazina y el palmitato de
pipotiazina.

Acciones farmacológicas fundamentales:

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Acción antipsicótica: Mejoran en mayor proporción las alteraciones de la

ideación y pensamiento, alucinaciones, fabulaciones, ideación paranoide,
agresividad y agitación (síntomas positivos). En menor grado la expresión
linguística y el desinterés afectivo (síntomas negativos). Sus efectos tardan
días o semanas en manifestarse y consolidarse.
Acción neuroléptica: En personas normales, los neurolépticos producen el
síndrome del mismo nombre, caracterizado por: quietud emocional,
indiferencia afectiva, desinterés, retraso psicomotor y ausencia de
respuesta a estímulos. La tranquilidad, sosiego e indiferencia al entorno es
favorable en la fases iniciales del tratamiento del paciente agresivo o
agitado. Este efecto puede observarse en los pacientes psicóticos, aunque
en estos predomina la acción propiamente antipsicótica. En función de la
dosis y tipo de neuroléptico utilizado se produce un bloqueo α-adrenérgico y
parasimpático, que contribuye probablemente a la baja reactividad a
estímulos. Dosis muy elevadas inducen un estado de inmovilidad motora,
denominado catalepsia (menor capacidad de producirlo por parte de los
neurolépticos atípicos).
Mecanismos de acción: De las dos principales familias de receptores
dopaminérgicos centrales (D1 y D2), los neurolépticos actúan como
antipsicóticos bloqueando preferentemente los D2 (y los D4). El efecto se
pone de manifiesto, inicialmente, por un aumento en la producción
dopaminérgica en las áreas centrales más ricas en terminaciones
dopaminérgicas (sistema límbico y estriado). La administración crónica
conduce a una disminución, que se observa a las 2-3 semanas en
animales de experimentación, en la actividad bioquímica y electrofisiológica
dopaminérgica en estas áreas. Coincidente en el tiempo con este último
efecto, se detecta un aumento en el número de receptores dopaminérgicos
y la instauración de una supersensibilidad farmacológica a la dopamina.
Posiblemente algunos de los efectos neurolépticos se deban al bloqueo
dopaminérgico inicial, pero parece claro que los efectos antipsicóticos (cuya
aparición se retrasa 2-3 semanas) dependen de algún otro mecanismo
adaptativo y, quizás, a la instauración de un nuevo equilibrio neuroquímico
en el que participen otros sistemas. A concentraciones terapéuticas los
neurolépticos bloquean también receptores 5-HT2 y, con diferente
sensibilidad, algunos otros subtipos de receptores noradrenérgicos,
colinérgicos e histaminérgicos. (ver cuadro)
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Relación entre afinidad por D2 y

concentración terapéutica
10 3

Clozapina (D4 )

Molindona
KD para receptores D2

Sulpirida
Clorpromazina
Trifluperazina
10 2

Tioridazina
Racloprina

Remoxiprida
Flupentixol
Haloperidol
Perfenazina
(nM)

10 1

10 0

10 -1
10 -1 10 0 10 1 10 2 10 3
Concentración terapéutica (nM)

Otras acciones farmacológicas:

Acción antiemética: A dosis bajas la mayoría de los neurolépticos
protegen frente a las náuseas y vómitos inducidos por fármacos que activan
receptores dopaminérgicos en el área postrema. El vómito inducido por
fármacos a nivel GI no es antagonizado, aunque los neurolépticos más
potentes (piperazinas y butirofenonas) pueden ser eficaces frente a las
náuseas de origen vestibular.
Acción respiratoria: Aunque a dosis clínicas tienen poco efecto sobre la
respiración, por vía parenteral enlentecen la misma y aumentan su
profundidad.
Acciones endocrinas: Su acción bloqueante dopaminérgica (D2) a nivel
hipotalámico y pituitario parece ser la responsable del aumento en la
secreción de prolactina (y de la ginecomastia y galactorrea
ocasionalmente asociadas a su uso). Disminución de la secreción de LH,
FSH, hormona del crecimiento y ocasionalmente de la ADH. Ganancia de
peso.

Farmacocinética: Todos sufren el primer paso hepático, lo cual condiciona

una absorción oral errática para muchos de ellos. La administración
parenteral pude aumentar 4-10 veces su biodisponibilidad. Son fármacos
muy lipofílicos, lo cual supone su rápido acceso al SNC y a aquellos tejidos
mejor irrigados. Sus vidas medias de eliminación suelen oscilar entre 20-40
h. Sus efectos biológicos se mantienen al menos 24 h tras una dosis única,
por lo cual suelen administrarse una vez al día. Los metabolitos de algunos
de ellos pueden persistir meses. En forma “depot” tanto su absorción como
eliminación son más lentas siendo, en consecuencia, mayor el tiempo
necesario para alcanzar una concentración estable, mas persistentes sus
efectos y, al ser sus niveles plasmaticos menores, sólo útiles como terapia
de mantenimiento. Las principales vías del metabolismo son oxidativas
hepáticas y procesos de conjugación. (ver cuadros)
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Reacciones adversas: Como grupo los neurolépticos poseen un elevado

índice terapéutico y son bastante seguros. Las curvas dosis-respuesta son lo
suficientemente planas como para manejarse dentro de un rango de dosis
amplio. Algunas reacciones adversas están relacionadas claramente con su
mecanismo de acción, otras de carácter alérgico o causa desconocida. Unas
de aparición inmediata, otras diferida.
a) Sedación y bloqueo vegetativo: La sedación es independiente
de la acción neuroléptica, no contribuye al efecto antipsicótico y
suele desarrollarse tolerancia a la misma en unos días. El bloqueo
vegetativo es dependiente de su acción antagonista sobre
receptores alfa y muscarínicos.
b) Reacciones adversas extrapiramidales: Una variedad de
efectos neurológicos, particularmente aquellos con base en el
sistema motor extrapiramidal, pueden aparecer, especialmente
con el uso de los fármacos más potentes (piperazinas y
butirofenonas). Los efectos secundarios neurológicos más
caracteristicos de los neurolépticos son: distonías, acatisia,
parkinsonismo, el síndrome neuroléptico maligno (de presentación
aguda), el temblor perioral y la discinesia tardía (de presentación
diferida). (ver cuadro)
c) Reacciones cardiovasculares: Además de la hipotensión
postural secundaria al bloqueo alfa, pueden aparecer alteraciones
del ECG (especialmente con algunas fenotiazinas) que pudieran ser
responsables de algunas muertes súbitas.
d) Reacciones alérgicas y dérmicas: Ictericia colestática
(especialmente fenotiazinas). A veces, agranulocitosis (más
frecuente con clozapina, tioridazina y clorpromazina).
Fotosensibilidad. Retinopatía pigmentaria (tioridazina > 0.8-1
g/día).
e) Alteraciones endocrinas: aumento de peso, impotencia,
reducción de líbido, pérdida de eyaculación, ginecomastia con
galactorrea, amenorrea o irregularidades menstruales.

Principales efectos secundarios neurológicos de los neurolépticos

Efecto 2º Característi Presentació Mecanismo Tratamiento
cas n
Distonías Espasmos 1-5 días ? AC de acción
musculares central
de cuello,
cara, lengua
y espalda
Acatisia Incapacidad 5-60 días ? ↓ dosis;
para estar en cambio de
reposo fármaco; BDZ,
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PRO
Parkinsonis Las 5-30 Antagonism AP-AC
mo habituales o DA
Sind. Catatonia, Semanas ? Parar tto.
Neuroléptic estupor, Dantrolene o
o Maligno fiebre, PA bromocriptina
inestable,
mioglobinemi
a
Temblor Puede ser Meses o años ? AP-AC
perioral una variante
del
parkinsonism
o
Discinesia Discinesias Meses o años ¿Exceso de Prevención
tardía oro-faciales; función ¿Clozapina?
coreo- dopaminérgic
atetoides o a?
distonicas
AP-AC: Antiparkinsonianos-Anticolinérgicos; BDZ: Benzodiazepinas; PRO:
Propranolol.

Propiedades diferenciales de los neurolépticos atípicos

Los neurolepticos atípicos se diferencian fundamentalmente en su

menor propensión a producir reacciones extrapiramidales, incluída la
discinesia tardía, no producen, en general, aumento en la secreción de
prolactina, parecen más eficaces en controlar los síntomas negativos de la
esquizofrenia y pueden ser más eficaces en pacientes resistentes a los
neurolépticos clásicos.
Estas propiedades diferenciales parecen deberse a un perfil de
afinidad receptorial algo diferente, menor efecto D1 y/o D2, y mayor afinidad
por ciertos subtipos de receptores serotonérgicos (p.ej., 5-HT2A), lo cual
condiciona una mayor selectividad de bloqueo en ciertas áreas de influencia
dopaminérgica (p.ej., mesocortical vs. nigroestriada).

Usos clínicos:
a) Esquizofrenia: Eficacia notable, aunque variable en función de la
naturaleza del trastorno, caracteríticas del fármaco y tolerabilidad
del paciente. Respuesta individual (aunque todos son , en principio,
eficaces). Mejoría gradual (60-75% de la respuesta) en 6 semanas;
respuesta máxima en 5-6 meses. Recuperación por fases: 1º)
disminución hiperexcitabilidad-hostilidad-irritabilidad-suspicacia;
2º) sociabilidad; 3º) alteraciones de la ideación. Tras remisión
sintomatología aguda, dosis de mantenimiento (inferiores que
durante el tratamiento agudo) durante un mínimo de 6-12 meses.
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Fenotiazinas en esquizofrenia aguda
(6 semanas)
75

% de pacientes
Placebo
Fenotiazinas
50

25

0
Peor Sin cambios Algo mejor Mejor

Elección del fármaco: baja o elevada potencia; sedación rápida

o no; probabilidad de reacciones extrapiramidales agudas; síntomas
vegetativos; resistencia previa al tratamiento neuroléptico. El más
utilizado, el haloperidol. Preparados “depot”, ayudan a controlar
incumplimiento pero requieren mayor vigilancia inicial. Seguir normas
de conversión oral-depot. Monitorización de niveles: en discusión los
intervalos más adecuados.

b) Psicosis tóxicas y síndrome post-alcohol: Los neurolépticos

son particularmente útiles en el tratamiento de las psicosis
anfetamínicas y cocaínicas (acompañados de un fuerte apoyo
psicoterapéutico). En las reacciones tras retirada del alcohol
pueden ser útiles (especialmente la tiaprida; 300-900 mg/día, que
no produce efectos vegetativos o extrapiramidales)
c) Demencias y estados de agitación: A veces pueden ser útiles
para disminuir las alucinaciones y delirio que acompaña a un 30%
de las demencias seniles (especialmente las benzamidas). También
en ciertos cuadros terminales con agitación.
d) Usos no psiquiátricos: En el tratamiento de las náuseas y
vómitos. En la neuroleptoanestesia. Como coadyuvantes en el
tratamiento de ciertos dolores crónicos.