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La Hematuria Vesical Enzoótica Bovina (HVEB), también conocida como

³enfermedad pancitopénica bovina´ o ³hematuria cística bovina´, es un proceso no
infeccioso que afecta a bóvidos al pastoreo y circunscrito a zonas geográficas montañosas
en suelos ácidos que se encuentran entre 600 y 2000 msnm. Viene a ser la principal forma
clínica y a la vez una de las dos expresiones crónicas que posee el síndrome conocido como
³Pteridiosis´ relacionada al consumo continuo y por largos periodos del helecho común,
ß
  
. Actualmente, a este síndrome se le denomina: ³Intoxicación por
Ptaquilósido´, en alusión a la principal molécula carcinogénica del ß
 
, la
cual generaría los procesos neoplásicos y noneoplásicos de esta enfermedad en la vejiga del
bovino. Por otro lado, se ha relacionado como posibles etiologías de esta enfermedad a
virus de la familia Papovaviridae.

Esta intoxicación se caracteriza clínicamente por la presencia de sangre total en la orina del
animal denominada hematuria que en fases iniciales podría ser imperceptible, sobre todo en
el estadio subclínico (microhematuria). Progresivamente, la orina se irá tornando oscura,
pasando por emisiones intermitentes de orina enrojecida (macrohematuria), hasta llegar a la
eliminación de coágulos de sangre por esta vía, lo cual irá acompañado de disuria y
tenesmo. Otros signos importantes son debilidad general, mucosas pálidas, anemia,
emaciación, caída de la producción de leche, posición de falsa xifosis, cuadros obstructivos
uretrales, uremia. Los animales pueden tener periodos sin hematuria.

En otros países de América, la enfermedad es denominada ³Orinadera de sangre´ en Costa

Rica, ³Meadera de sangre´ en Colombia, ³Vejigazo´ en Venezuela, ³Meada de sangre´ en
Argentina, así como ³Intoxicación por samambaia´ en Brasil.

 

La HVEB posee como etiología un complejo multifactorial en donde el principal

factor es la ingestión continua y por largos periodos de las distintas variedades de ß

 
. Otro factor importante es la participación de un virus de la familia
Papovaviridae, el cual produce una hiperplasia de las células de transición de la vejiga y
forma así una matriz tisular benigna susceptible a carcinogénicos externos, quienes
degenerarían el cuadro hacia la malignidad.
La planta tiene una amplia distribución mundial, cosmopolita y ha sido considerada la
planta de mayor extensión global en el planeta, y la de mayor crecimiento intensivo de
todas las plantas. Es particularmente agresiva bajo condiciones adecuadas y su distribución
parece estar limitada por altitud, latitud y calor.

El ß
 
 es una de las cinco malezas más importantes del planeta y a su vez
posee una amplia gama de sustancias tóxicas en sus hojas y tallos, disminuyendo los
niveles de concentración de tóxicos conforme envejece la planta. Entre las sustancias
tóxicas que esta planta contiene destaca un grupo denominado 
 , un glucósido
noresquiterpeno inestable, que poseen gran actividad carcinogénica y mutagénica,
altamente relacionado a la producción de tumores intestinales mamarios y de vejiga
urinaria. Además, esta toxina es un factor de anemia áplasica sobre la médula ósea del
ganado bovino, siendo responsable de la muerte de células precursoras. Este compuesto
alcanza su mayor concentración en la vida media de la planta.

La principal molécula carcinogénica del helecho, de entre 100 metabolitos aislados del
ß
  
 se denomina Ptaquilósido (Pq) debido a que en medios alcalinos,
como la mucosa vesical bovina, el Pq se transforma a su forma activa denominada Dienona,
la misma que posee actividad sobre el ADN de las células animales, trayendo como
consecuencia la alteración de las funciones celulares y la formación de neoplasias. Sin
emabargo, otros metabolitos como quercetina y tiamina también han manifestado a nivel
vesical efectos carcinogénicos y mutagénicos.

El efecto carcinogénico del Pa en distintas especies animales, se ha manifestado debido al

consumo directo de rizomas en extractos vegetales, inhalación de esporas y la
administración oral de la planta joven.

Las particularidades reproductivas del ß
  

, así como sus propiedades
alelopáticas sobre la vegetación circundante, hacen que éste invada los potreros en donde es
ingerido principalmente por bovinos, en los cuales produce una intoxicación conocida
como hematuria vesicalis bovis chronica o hematuria enzoótica bovina (HEB).

El ß
  
 al ser ingerido en los potreros, produce también neoplasias en la
vejiga de búfalos de agua y en el intestino y la vejiga de ovejas. Un alto número de tumores
ha sido producido experimentalmente por ingestión de este helecho en la vejiga de bovinos,
en la vejiga decobayos, en el intestino y la vejiga de ratas, en los pulmones de ratones, en el
intestino de codornices y hamsters y en el estómago de ratones.

Las neoplasias inducidas en el bovino por el ß
  

 son epiteliales de tipo
papiloma y carcinoma o mesenquimales como angiomas o angiosarcomas.
En las ratas, el ß
 
 produce adenocarcinomas y papilomas en el intestino,
y carcinomas escamocelulares y de células transicionales en la vejiga. En el intestino de
codornices se desarrollan adenocarcinomas altamente malignos y en los ratones múltiples
adenomas pulmonares, hepatomas, leucemia linfática, así como papilomas y carcinomas en
el estómago con crecimiento ectópico de epitelio intestinal en este órgano.

Se han demostrado efectos mutagénicos de extractos de ß
 

 en Drosophila
melanogaster y ratones, así como la inducción de tumores en el perro y en la rata, a través
de la orina de vacas alimentadas parcialmente con dicha planta.

La eliminación por la leche de sustancias tóxicas en vacas que ingieren el ß


 
 ha sido establecida, así como que la leche posee fuertes propiedades
carcinogénicas para la rata y mutagénicas para 


  TA 100. Los

efectos carcinogénicos fueron producidos tanto por leche fresca como por leche en
polvoliofilisada.

Los siguientes carcinógenos han sido aislados del PA:

v? Acido shikímico, carcinogénico en ratones.

v? Tanino carcinogénico en ratones.
v? uercetina carcinogénico en ratas.
v? Mutagénico en 


 .
v? Aquilide A.
v? Mutagénico en células de mamíferos.

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*Deficiencia de Tiamina: Se da en equinos y porcinos, produce espasmos musculares,

dificultades respiratorias y finalmente la muerte si no son tratados con la vitamina
deficiente.

*Degeneración progresiva del neuroepitelio de la retina: También llamada ceguera despierta

de las ovejas, se produce en ovinos alimentados por más de tres años con helecho, los
animales afectados se quedan ciegos por estrechamiento de vasos sanguíneos en la retina y
se niegan a moverse, pero se mantienen despiertos y alertas. Las pupilas están dilatadas y
muestran escasos reflejos a la luz.

*Síndrome hemorrágico agudo: La presentación aguda en rumiantes: Consumo de altos

niveles de tóxicos de ß
 (10 a 30 grs tóxico/ kg de planta) básicamente en plazos
cortos. Principalmente en animales jóvenes. Se producen cambios degenerativos en células
de rápida división del organismo, produciendo aplasia medular severa, con la consiguiente
trombocitopenia grave y la manifestación de crisis hemorrágica generalizada y
granulocitopenia (principalmente en bovinos) y linfocitopenia (en ovinos). La aparición de
los síntomas y la muerte de los animales puede ocurrir varias semanas después del consumo
de ß
 

*Neoplasia del aparato digestivo: Se han descripto neoplasias carcinomatosas de la

nasofaringe, esófago y preestómagos. Se ha sugerido que éstos tumores están asociados a
latransformación maligna del Papiloma virus bovino tipo 4 (BPV4). La acción de potentes
agentes mutagénicos de ß
  y el efecto inmunosupresor adicional están
implicados en la transformación maligna del BPV4.

 


La HVEB es una enfermedad de distribución mundial, pues ha sido reportada en los

cinco continentes del mundo, asociada a un gran impacto económico para las regiones
ganaderas donde se presenta. Es causada por ß
  
, se produce
principalmente en bovinos, aunque también se observa en ovinos y búfalos de agua
expuestos por más de dos años a pastos ricos en helecho.

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El helecho ß
 
es una de las malezas más comunes en el mundo. Crece en
todas las regiones desde el sub*ártico hasta las partes más sureñas de África y América. En
la banda tropical crece profusamente formando densas masas que excluyen otra vegetación.

En Colombia, por ejemplo, se calcula que 30,000 cabezas de ganado en edad productiva,
tienen que ser beneficiadas anualmente, por lo que dejan de producir cerca de 24.5 millones
de litros de leche, que se traduce en pérdidas económicas superiores a los 6 millones de
dólares por año.

En Venezuela es considerada como una enfermedad regional que se presenta en las zonas
montañosas, en suelos de pobre condición y predominantemente en animales jóvenes.
Estudios realizados en el Estado Mérida en 1978 encontraron una incidencia de un 8.4% en
toda la zona montañosa y en algunas zonas hasta de un 18% de rebaño muestran HEB. Para
el año 1994 en un trabajo desarrollado en PROGAL en la ganadería de leche en la zona alta
del estado Mérida la HEB se ubicó en el tercer lugar (9.6%) como problema sanitario más
grave detrás del parasitismo por hemotrópicos y mastitis. El problema existe también en
otros estados andinos disminuyendo su incidencia en el pie de monte andino, los llanos y en
el Sur del Lago de Maracaibo. Los principales factores de riesgos son la edad y la zona
geográfica en donde se encuentren los animales. Según el estudio de Sánchez y col, 1997,
en donde además señala factores como raza, sexo y cantidad del helecho en los potreros no
son determinantes en la aparición de la HEB.

Por otra parte, en Costa Rica, la HVEB es considerada como un problema enzoótico.

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En el Perú no se tiene mucha información sobre esta toxicosis, pero pueden mencionarse
las experiencias de Gonzáles y Carpio (1973) quienes reportaron un caso de hematuria
vesical crónica en Pucallpa; así como las de Velarde (1991) quien hace una descripción
clínica del proceso en los valles del Huallaga y del Pichis Palcazu, y las de López (1983)
que encuentra una incidencia de 16% en el valle de Oxapampa.

También pueden mencionarse las experiencias de Gonzáles


. (2003) y Herencia (2009)
reportaron la enfermedad en bovinos de Oxapampa en la región Pasco, basados en estudios
de diagnóstico anátomo*histopatológico   
 y uroanálisis respectivamente.
Destacando el desarrollo de neoplasias vesicales de variable clasificación y malignidad, los
cuales ubican a la enfermedad en Oxapampa como una de las más severas reportadas a
nivel mundial. Esto lo convierte en un problema muy serio para la economía de la región.

Si bien esta patología se relaciona al consumo del ß
 

, su sola presencia,
no es suficiente para que se presente la HVEB en un hato determinado, pues existen otros
factores, que merecen también ser analizados. Así tenemos que en Oxapampa, la
³hematuria´ o probable HVEB, se presenta con mayor incidencia en épocas de seca
(aunque durante todo el año se registran casos), principalmente en los distritos que se
encuentran sobre los 1000 m.s.n.m., por ejemplo en el distrito de Pozuzo (800 m.s.n.m.), la
enfermedad se presenta esporádicamente y por ende con un impacto menor, al que tiene en
los distritos de mayor altitud. En estas zonas se estima una incidencia, que va desde 16%
hasta un 80% en algunos fundos que poseen pastizales antiguos (donde existen poblaciones
significativas de helechos), los cuales están ubicados en zonas de suelos de pendientes y
terrazas altas, alejadas de la ribera de los ríos, con suelos pobres en minerales importantes
como son el calcio y fósforo, pero a su vez con niveles altos de aluminio y con un pH ácido
(3.5 * 5.5), que se ve favorecido, por la razón de que en esta región no existe un mes sin
lluvias. Evidencia de esto, es que en la temporada de seca (Mayo±Octubre) y en la
temporada de lluvias (Noviembre±Abril), las precipitaciones son en promedio 374.7 mm3 y
1065.5 mm3, respectivamente. Por otro lado, esta enfermedad se observa mayormente en
hembras que en machos, e incluso en algunas de menos de un año de edad. Esto se debería,
a la vida productiva más larga que estas tienen, por consiguiente, un mayor periodo de
exposición a los agentes causales de la enfermedad. No existiría una predisposición por
raza (se presenta en razas de Bos taurus, así como en Bos Indicus), ni tampoco por una
edad específica.
 )
     

Sanchez*Villalobos (2006) considera dentro de esta categoría la edad y el sexo

asociada al tiempo de intoxicación con Pa, la dieta, características propias de la planta y
medio ambientales y la asociación al Papilomavirus.

Edad y sexo
Se reportó en vacas con edades entre uno y doce años alimentadas continuamente con
ß
 
 y debido a su permanencia de tiempo en producción extensiva.

Dieta
La dieta forrajera propia de la especie bovina, incide directamente en el pH alcalino de la
orina (7,5 * 8,5) y saliva (8,1 * 8,2), propiciándose la transformación del Pq en dienona
reactiva promotora de carcinogénesis.

Papilomavirus
Existe sinergismo entre los Papilomavirus tipo 1, tipo 2 y tipo 4 (PVB*1, PVB*2, PVB*4
respectivamente) y los compuestos tóxicos del Helecho común como el Pq, favoreciéndose
así la carcinogénesis a nivel de la vejiga de bovinos. La inmunosupresión producida por el
consumo de ß
 
 favorece la infección de virus oncógenicos papilomavirus
en el epitelio y mucosa vesical del animal, produciendo lesiones proliferativas iniciales con
tendencia al desarrollo de carcinomas.

Los PVB*1, PVB*2 y PVB*4 expresan marcadores (oncoproteínas E5, E6, E7 y

uroplaquinas) en las células neoplásicas de animales intoxicados con helecho. Además,
parece existir una relación entre la región infectada del animal y el tipo de papilomavirus
bovino involucrado. Así, el PVB*2 permite la acción mutagénica del Pq y la expresión de la
oncoproteína E5, que junto a E6 y E7 incrementan la transformación del virus e infectan la
vejiga urinaria. El PVB*2 puede mantenerse latente por un año hasta que se expresen los
oncogenes virales para el desarrollo de neoplasias uroteliales.

 

El factor detonante para el desarrollo de neoplasias en la vejiga urinaria es la

exposición directa del urotelio con el carcinógeno presente en la orina. Estos carcinógenos
por ser reactivos del ADN producen hiperplasia y mitosis celular, desarrollando neoplasias.
Se debe considerar también el hecho de que el pH es capaz de alterar la ionización de
algunos compuestos químicos e incorporarlos en las células del urotelio, y junto a proteínas
modificar así la disponibilidad del carcinógeno en la orina.
El animal debe consumir el ß
  
, que contenga Ptaquilósido en dosis
similares a 10 gr/animal/día, durante 1 o más años. En el proceso fermentativo retículo*
ruminal, se va a liberar el Pq, el cual podría ser parcialemente absorbido en estas primeras
cámaras, así como en el omaso. Otra proporción llegará al abomaso, enfrentándose al
medio ácido y al ataque enzimático, que destruirá una parte de los Ptaquilósido, mientras
que otra progresará hasta el intestino delgado donde será absorbido por las vellosidades,
incorporándose al torrente sanguíneo, para luego distribuirse a otros órganos, como hígado,
riñón, músculo esquelético, glándulas mamarias, vejiga urinaria. El pH alcalino de la orina
propicia la conversión del Ptaquilósido en dienona, una poderosa sustancia alquilante que
viene a ser el verdadero compuesto tóxico. A nivel celular, la dienona traspasa la membrana
celular y nuclear, se une químicamente a proteínas con terminal amino expuesto como el
ADN e interacciona con el átomo de nitrógeno de una base adenina, aparentemente
mediado por la activación del gen H*ras, modificando bases nitrogenadas y de fosfato. De
este proceso resultará el fraccionamiento del DNA y como consecuencia se afecta la
regulación de la apoptosis en células defectuosas o neoplásicas a cargo del gen p53,
provocando un excesivo aumento de su expresión en células.

La sobreexpresión de p53 alterado conduce a la inestabilidad genética celular, produciendo

mutaciones y aneuploidia del ADN, pérdida del cromosoma 9 y frecuentemente combinado
con delecciones homocigóticas de 9p21.

La pérdida del cromosoma 9 es una alteración genómica frecuente en el cáncer de vejiga y

detectada en lesiones como hiperplasia y carcinoma   Considerándolas precursores de
los carcinomas papilares y carcinomas invasivos respectivamente.

El mismo proceso de inestabilidad cromosómica y como consecuencia presentación de

aberraciones estructurales en los cromosomas se ha descrito en un gran número de bovinos
con HVEB, como por ejemplo aneuploidismo, cromatinas y cromosomas rotos. La
acumulación de las alteraciones en el ADN resulta en inestabilidad genómica conduciendo
a la oncogénesis celular.

La activación del oncogen H*ras, produce errores durante la síntesis del ADN y ocasiona
mutaciones somáticas. Las mutaciones producidas por H*ras han sido asociadas con
neoplasias de vejiga urinaria, incluso en vejigas con cistitis crónica de animales expuestos
al consumo del ß
 
.

Estas neoplasias serán focos de ulceración, los que producirán severas hemorragias hacia el
contenido urinario de la vejiga, provocando que la orina se combine con la sangre total y el
animal muestre un cuadro clínico de hematuria. Si el sangrado hacia la luz de la vejiga, es
profuso, pueden llegar a formarse coágulos en el interior del órgano, lo que producirá un
cuadro obstructivo severo, que impedirá miccionar al animal, que a su vez empezará a
desarrollar un proceso urémico, que lo conducirá a la muerte. Si no se producen fenómenos
obstructivos, en el desarrollo de la enfermedad, el animal sufriría una anemia sumamente
crítica, depresión del tejido mieloide de la médula ósea, con neutropenia y trombocitopenia,
una posterior hipoxia cerebral, shock hipovolémico y paro cardiorrespiratorio, con la
consecuente muerte del animal.

Por otro lado, bajo condiciones ligeramente ácidas, el Ptaquilósido se transforma en una
sustancia denominada pterosina B, que no posee actividad carcinogénica. De manera
similar, la dienona tóxica cuando reacciona con aminoácidos que contienen sulfuros, se
convierte en una indanona no tóxica, que tampoco posee actividad carcinogénica, lo que
nos haría pensar que los aminoácidos que contienen sulfuros, se podrían utilizar para
detoxificar el Ptaquilósido.


  
 

Experimentos realizados en ratones demostraron que la actividad inmunosupresora

del ß
 
 afecta a células de la respuesta inmunitaria antitumoral, tales como
los linfocitos T, T colaboradores y NK; sin embargo, la inmunidad humoral compuesta por
los Linfocitos B y macrófagos, no se vio afectada.

Generalmente los tumores son débilmente inmunógenos; sin embargo, los tumores que
provocan una fuerte reacción inmunitaria son aquellos que expresan antígenos extraños o
formas mutadas de proteínas propias. Las células que intervienen en la destrucción celular
tumoral son los linfocitos T citotóxicos, NK y eventualmente macrófagos activados.

La respuesta inmune antitumoral empieza cuando los CD4 se unen a los antígenos
tumorales y secretan citoquinas, en este caso TNF e IFN gamma para activar macrófagos
que a su vez secretan IFN gamma e IL12 para presentar el antígeno tumoral a los CD8;
éstos últimos se encargan de la muerte celular tumoral. Las citoquínas IL2, IL4, IL12 y el
IFN gamma inducen a la acción citotóxica de las células NK sobre ciertas líneas celulares
tumorales hematopoyéticas.

La acción de NK es por medio de perforinas y las citocinas TNF*a y TNF*b; y además por
una proteasa llamada fragmentina capaz de inducir fragmentación del DNA y apoptosis de
células blanco.

Los procesos inmunológicos antitumorales se ven disminuidos en los animales con HVEB
por los efectos negativos sobre NK y su repercusión sobre linfocitos CD4, CD8 y células
dendríticas. Viéndose favorecida la evolución de neoplasias en estos animales.
   

 

El principal signo, el cual le da el nombre a la enfermedad, es la hematuria que

viene a ser la presencia de sangre total en el contenido urinario, aunque este evento no es
permanente, en el desarrollo de esta patología. Esta hematuria en fases iniciales de la
enfermedad puede ser imperceptible, sobre todo en el estadio subclínico (microhematuria).
Progresivamente la orina se irá tornando oscura, pasando por emisiones intermitentes de
orina enrojecida (macrohematuria), hasta llegar a la eliminación de gran cantidad de
coágulos de sangre por esta vía, lo cual irá acompañado de disuria y tenesmo, por el
esfuerzo que deberá realizar el animal para miccionar, incluso en ocasiones los coágulos
producirán un proceso obstructivo que es fatal. A pesar de esto, la enfermedad también
puede cursar con periodos sin hematuria, volviendo esta a presentarse un tiempo después.

Otros signos importantes vienen a ser la emaciación, debilidad general, mucosas pálidas,
caída de los niveles de producción de leche, así como la posición de falsa xifosis, que
muestran algunos animales en estados avanzados.


  

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La vejiga es el principal órgano afectado en HVEB, describiéndose los primeros cambios

macroscópicos de este órgano tales como congestión, edema y engrosamiento de la pared.
El progreso de estas lesiones da lugar a una variedad de neoplasias epiteliales y
mesenquimales, algunas con formaciones nódulo*vasculares ulceradas y/o procesos
proliferativos polipoides.

En las fases iniciales, la actividad vascular y las lesiones ulcerativas en la vejiga urinaria,
son aún incipientes y relacionadas a periodos de microhematuria. En fases más avanzadas,
en la mucosa de la vejiga se desarrollan áreas focales o difusas de color rosado, asociadas a
nodulaciones angiomatosas y pedunculadas, que presentan sobre su superficie severas
hemorragias, las cuales producirían la macrohematuria o hematuria macroscópica.

En algunos animales la hematuria macrocópica se observa sin la presencia de neoplasias,

pero generalmente es causada por procesos tumorales que se ulceran y sangran
profusamente hacia la luz del órgano. Ocasionalmente, se pueden observar lesiones
angiomatosas, en la pelvis renal y el uréter. La gravedad de la pérdida de sangre, no es
proporcional al tamaño o extensión de las lesiones de la vejiga, pues el animal puede
sangrar hasta que ocurra su muerte, aunque sólo tenga lesiones pequeñas y focalizadas.
Las neoplasias en vejiga pueden ser de un solo tipo celular o de varios tipos celulares
originando en la mayoría de los casos crónicos neoplasias mixtas. Se desarrollan en las
paredes ventrales y laterales del fundus o del triangulo vesical, lugares en constante
contacto con la orina y con los compuestos tóxicos del ß
 
.

Las neoplasias epiteliales en vejiga de bovinos son más frecuentes que las neoplasias
mesenquimales. Las neoplasias epiteliales comunes son los papilomas y sus variedades
tales como papiloma exofítico, papiloma invertido, papiloma con carcinoma de células
transicionales y las neoplasias papilares de baja malignidad

Los adenomas, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales y sus

variantes tales como micropapilar, variante nidal de Brunn, microcística y carcinoma 
 , también se desarrollan con facilidad. Entre las neoplasias mesenquimales se describen
hemangioma, hemangiosarcoma, hemangioendotelioma y fibroma, así como mixosarcoma,
rabdomiosarcoma, leiomiosarcoma, hemangiopericitoma maligno y carcinoma tubular.

Ë
   


Las lesiones microscópicas se presentan principalmente en la vejiga urinaria, y se

consideran patognomónicas debido a que no existe otra patología en los bovinos que
produzca una imagen histopatológica similar. Podemos encontrar alteraciones como
hiperemia, telangiectasia, infiltrados leucocitarios, edema, hemorragias, úlceras, endarteritis
obliterans, separación del endotelio vascular y cambios proliferativos de la mucosa. Estos
cambios pueden presentarse antes o al mismo tiempo que las neoplasias, tales como
hemangiomas, hemangiosarcomas, carcinomas transicionales, papilomas, adenomas y
fibromas.

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Son toda anomalía epitelial de la mucosa de la vejiga urinaria que se observa en los
animales afectados, las cuales han sido descritas y agrupadas de la siguiente manera:

a.? Nidos de Von Brunn s.* Vienen a ser grupos compactos de células epiteliales de
transición, las cuales están agrupándose unas a otras en la lámina propia, con o sin
conexión a la superficie del epitelio.
b.? Metaplasia escamosa.* Cuando el epitelio de transición es remplazado por células
escamosas, con o sin queratinización. Usualmente hay hiperplasia del epitelio.
c.? Cistitis glandular o metaplasia glandular.* Se caracteriza por la presencia de epitelio
columnar mucoso, sobre la superficie del epitelio o en la lámina propia.
d.? Cistitis quística.* Vienen a ser agrupaciones de células transicionales con una
cavitación central, donde se pueden observar algunos quistes uniéndose en la lámina
propia con o sin conexión a la superficie de la mucosa.
 e.? Cistitis polipoide.* Son formaciones de epitelio hiperplásico, que se proyectan en
forma de dedos desde la lámina propia. Estas son edematosas, hiperémicas e
infiltradas con células inflamatorias

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Ë 





a.? Papiloma.* Son tumores comunes de forma papilar, que poseen un estroma
fibrovascular delgado de soporte, revestido con un epitelio transicional
indiferenciable del epitelio normal de la vejiga, que se proyecta sobre la luz del
órgano.

b.? Carcinoma de Células Transicionales.* También se presentan con frecuencia.

Pueden ser simples o múltiples. Los que son múltiples son mayormente papilares y
varían en tamaño y apariencia. Algunos son casi microscópicos, mientras que otros
presentan crecimientos protuberantes o extendiéndose sobre la mayor parte de la
superficie de la mucosa vesical. Existen cinco formas de este carcinoma:

v? „


 , esta es una entidad neoplásica, en las
cuales las células tumorales están dentro del epitelio de origen, sin invasión
de la membrana basal.

v? „ 

 crecen dentro del lumen de la vejiga y se parece o
aproxima a un papiloma, pero su base es relativamente ancha y sus
vellosidades son confluentes y están generalmente despuntadas. El
crecimiento puede tener forma de coliflor. El epitelio de cubierta muestra un
incremento en el número de sus células, las cuales no son uniformes, se
muestran apiñadas unas sobre otras y están irregularmente estratificadas.
Núcleos atípicos, anaplasia, células gigantes y figuras mitóticas son
características. Este carcinoma no invade el estroma de su propio tallo o su
base de crecimiento. Siempre está asociado al carcinoma no papilar y no
infiltrativo.

v? „


 , es bastante similar al carcinoma papilar. La
diferencia es que este invade el estroma de su propio tallo y la lámina propia
de la vejiga urinaria. La mayoría de los carcinomas transicionales son
papilares.

v? „ 
 , crece dentro de la pared de la vejiga y usualmente
aparece como una lesión en forma de placa o como una úlcera.
 Microscópicamente se compone de células transicionales formando láminas,
cordones o nidos.

v? a   
, aparte de las mencionadas existen otras variantes de

carcinoma de células transicionales, los que aparte poseen: metaplasia
escamosa, metaplasia glandular y los que poseen metaplasia escamosa y
glandular a la vez.

c.? Carcinoma de Células Escamosas.* Usualmente no es papilar, aunque puede tener

focos papilares. Microscópicamente no se diferencia del carcinoma escamoso de
cualquier parte del cuerpo. Presenta sus típicas perlas córneas, generalmente resulta
de la epidermalización de un tumor de células transicionales o papilares, por lo que
posee una franca queratinización.

d.? Adenoma.* Se presenta pero es menos frecuencuente. Se compone de un gran

número de estructuras glandulares conformados por una sola capa de células
columnares que contienen mucina y están separadas una de otra, por una cantidad
variable de tejido conectivo.

e.? Adenocarcinoma.* Se presenta, pero es menos frecuente. Son de origen

disontogénico; producen mucina, se ubican a lo largo de toda la vejiga y no
provienen de una metaplasia glandular de la mucosa vesical, por lo que los que
poseen esta metaplasia no son considerados verdaderos adenocarcinomas.

f.? Carcinoma Indiferenciado.* Se pueden presentar, pero son más infrecuentes. Se le

denomina así, cuando es imposible reconocer el tipo celular de origen. El termino
indiferenciado, aquí se refiere al tipo de epitelio de la neoplasia y no al grado de
anaplasia.

Ë   




a.? Neoplasias vasculares.* Vienen a ser la mayoría de las neoplasias no epiteliales. Se

han reportado hemangiomas, hemangiosarcomas y hemangiopericitomas, siendo los
hemangiomas los que se presentan en mayor proporción.

v? Hemangioma, consisten en espacios vasculares dilatados, llenos de sangre,

delimitados por una pared de células endoteliales ligeramente engrosadas,
con márgenes demarcados pero no encapsulados. Puede haber trombosis
vascular, generalmente en el tipo cavernoso.

v? Hemangiosarcoma.* Está compuesto de células endoteliales inmaduras, que

generalmente forman espacios vasculares. Estas células neoplásicas varían
en forma y tamaño, pero usualmente son alargadas, con núcleos redondos u
 ovoides, hipercromáticos y con figuras de mitosis. Similar al hemangioma,
puede haber trombosis, así como pequeñas grietas o canales cavernosos.

v? Hemangiopericitoma.* El cual está compuesto de células neoplásicas, que

forman láminas concéntricas no solo alrededor de los vasos sanguíneos, sino
también alrededor de los paquetes de colágeno y fibroblastos.

b.? Neoplasias musculares.* El leiomioma y leiomiosarcoma surgen de la capa

muscular lisa de la vejiga, o pueden ser un crecimiento de mesénquima
indiferenciado, que se diferencia dentro del músculo. Los leiomiosarcomas son
musculares y consisten de células acidofílicas alargadas, pleomórficas, marcada
celularidad, gigantes y con figuras mitóticas que la diferencian del leiomioma. Su
presentación es rara.

c.? Neoplasias fibroblásticas.* Entre ellos tenemos a los fibromas, fibrosarcomas y

sarcomas. Su presentación en vacunos, se da en porcentajes bastante bajos.

d.? Otras neoplasias no epiteliales.* Aquí se clasifican a los linfomas, cuya presentación
es infrecuente en vacunos.

Ë   

 


Son aquellas neoplasias que poseen al mismo tiempo neoplasias de origen epitelial y
mesenquimal. Es frecuente su hallazgo en animales, por ello esto puede ser considerado
como patognomónico.

Ejemplos: carcinosarcoma, carcinohemangioma, adenocarcinohemangioma,

papilohemangioma y carcinoleiomiosarcohemangioma

*.
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Algunos casos de carcinomas transicionales pueden producir metástasis a nódulos linfáticos

regionales, riñones, hígado, bazo y pulmones, pero esto es poco común en el bovino. Sin
embargo, se han reportado algunos casos de metástasis a nódulos linfáticos y pulmones,
sobre todo en casos naturales, pues en los experimentales inducidos por alimentación de
helechos, no se observó casos de metástasis.

Por todo esto, es importante mencionar que debido al severo cuadro hemorrágico que se
presenta en la vejiga urinaria, la muerte sobreviene pronto, por lo que estas metástasis van a
tener poca relevancia en el desarrollo de la enfermedad, a diferencia de la que tienen en
otras enfermedades en el bovino, como la Leucosis Bovina Enzoótica, en su fase tumoral.


 
  0



Los signos clínicos manifestados en el animal varían según el grado de intoxicación

con ß
 
. Clínicamente se ha descrito bovinos con lesiones en el urotelio
vesical sin presencia de hematuria, mientras que otros presentaron hematuria sin mostrar
lesiones macroscópicas en la vejiga.

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En este caso los signos clínicos resaltantes son la no ganancia de peso o pérdida de
condición corporal, en el caso de hembras baja producción lechera, hematuria e infecciones
secundarias agravadas por la inmunosupresión del animal.

Las pruebas complementarias como hemograma, pruebas bioquímicas y estudios

histopatológicos, indican pancitopenia como primer signo de intoxicación aguda, depleción
linfoide en el bazo y disminución de la actividad de la médula ósea indicando anemia
aplásica. Una de las consecuencias es el síndrome hemorrágico en diversos órganos, tejidos
y mucosas, debido al aumento del tiempo de coagulación.

Pruebas de uroanálisis y citología urinaria, indicaron aumento del número de glóbulos rojos
en las muestras de vacas con HVEB.

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La hematuria continúa e incluso se intensifica, conllevando a estado de anemia

hemorrágica, mucosas pálidas e infecciones secundarias. A nivel sanguíneo, continúa la
anemia aplásica microcítica debido a la disminución de la actividad de la médula ósea. Las
pruebas bioquímicas sanguíneas de los bovinos indican hipoproteinemia, hipoalbuminemia,
aumento de BUN (nitrógeno ureico en sangre), hipocalcemia e hipofosfatemia y en el
uroanálisis se observa proteinuria, hematuria, leucocituria, nitritos positivos, bacterias y
células transicionales.

La acumulación prolongada del tóxico en el organismo animal junto a otros factores

predisponentes, propician carcinogénesis a nivel de la pared vesical urinaria. El desarrollo
de neoplasias en la vejiga intensifica radicalmente la hematuria, manifestándose así la
enfermedad conocida como Hematuria Vesical Enzoótica Bovina.
 0 


Para llegar a un diagnóstico es muy importante tomar en cuenta la historia natural

de la enfermedad y los factores epidemiológicos de la misma. Lo primero en precisar debe
ser la diferenciación entre hematuria y hemoglobinuria, bien sea macroscópicamente
(pruebas de campo) o al análisis microscópico para observar la presencia de eritrocitos o
hemoglobina en la muestra de orina.

La presencia de neoplasias en la vejiga urinaria es una importante característica que apoya

el diagnóstico de la HVEB. En los bóvidos la presencia de neoplasias vesicales es rara, más
aun en los tipos y estirpes que presenta esta patología, siendo una característica de lesión
vesical patognomónica de la enfermedad. En HVEB la hematuria se evidencia en un
periodo de tiempo mínimo de 2 meses tras empezar el consumo de ß
 
. La
aparición de papilomas en vejiga no se da antes de un año y los carcinomas no se
desarrollaron hasta los 2.6 años después de la iniciación de la alimentación con el helecho.

Aún no se ha desarrollado una metodología de diagnóstico clínico adecuada para identificar

vacunos positivos a la HVEB en fases iniciales. Algunos inestigadores realizaron uno de los
primeros ensayos analizando la orina de vacas enfermas, comprobando que poseían
actividad carcinogénica. Otros encontraron que la prueba de citología urinaria basada en la
detección y conteo de eritrocitos tiene 100% de especificidad, 97.8% de sensibilidad, valor
predictivo positivo de 100% y valor predictivo negativo de 99.5% como método
diagnostico de HVEB.

No existen estudios publicados en Medicina Veterinaria basados en la detección de células

atípicas por citología del sedimento urinario con el empleo de colorantes específicos, lo
cual ofrecería un panorama interesante para el diagnostico clínico precoz, como se realiza
en Medicina Humana para el diagnóstico de neoplasias vesicales con valores de
especificidad entre 87.1% a 100% y sensibilidad entre 40% a 100%.

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$23" $""

La citología es el estudio de células individuales que tiene el propósito de detectar

anormalidades morfológicas de las células examinadas que provienen de la descamación de
superficies epiteliales, de líquidos corporales o se obtienen por aspiración con aguja fina.

El fundamento de la citooncología urinaria se basa en que las células que provienen de la

pelvis renal, uréteres, vejiga y uretra son arrastradas por la orina y por lo tanto pueden ser
observadas en las muestras obtenidas por micción espontánea. Además se sabe que la
citología del tracto urinario es importante principalmente en el diagnóstico y seguimiento
de las neoplasias vesicales debido al fenómeno de descamación celular tumoral.
La citooncología urinaria es considerada una técnica con alto valor diagnóstico para
procesos neoplásicos vesicales en pacientes humanos, el hallazgo citológico que más ayuda
en el diagnóstico de las neoplasias es la alteración en la relación núcleo/citoplasma,
otorgándosele a este método una sensibilidad del 97%, y, una especificidad del 96%, un
valor predictivo positivo 98,5%, y un valor predictivo negativo de 92% en el caso de
carcinomas vesicales humanos.

Algunos autores han descrito la citooncología urinaria como un método de rutina en el

diagnóstico de procesos neoplásicos vesicales en el perro y el gato, además menciona para
este método la utilización de coloraciones tipo Romanowsky como la tinción Wright,
coloración de bajo costo y fácil preparación. Y aunque los detalles del núcleo y nucléolo no
se perciben tan bien como en las coloraciones tipo Papanicolaou, suele ser suficiente una
coloración tipo Romanowsky para diferenciar un proceso neoplásico mediante los cambios
de forma y tamaño celular, así como la alteración en la relación núcleo/citoplasma.

Con este método se logro identificar células neoplásicas el 30.47% de la población

estudiada, valor que confiere a la citooncología urinaria buena capacidad de discriminación
en el diagnostico de HVEB,? debido a esto y por tratarse de un método simple, rápido, no
invasivo ni estresante para el animal, esta prueba podría ser considerado un método de
diagnóstico precoz para HVEB.

Ahora bien, hay que considerar también que los medios con pH alcalino como la orina
bovina modifican la citoarquitectura y podría estar afectando directamente la cantidad de
animales falsos negativos dentro del grupo en estudio diagnosticados por citooncología
urinaria.

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La evidencia de soluciones de continuidad de la mucosa con pérdida de material epitelial

hacia el lumen vesical mediante ultrasonografía de la vejiga urinaria en el 100% de vacas
con antecedentes clinicopatológicos de HVEB. Permite presumir que es posible el estudio
citooncológico del material epitelial vesical exfoliado en la orina mediante urocitología, tal
como se describe para el diagnostico de procesos neoplásicos vesicales en otras especies
animales domesticas.

* La ultrasonografía y el uroanálisis se han descrito como métodos diagnósticos de HVEB,

y éstos han identificado animales positivos a la enfermedad basándose en hallazgos
compatibles con procesos neoplásicos vesicales: conteo de glóbulos rojos, cambio de
coloración de la tira reactiva urinaria en el parámetro sangre y hallazgo de lesiones
papilares y/o erosivas hipo y/o anecoicas. Sin embargo, estos hallazgos no son
contundentes en el diagnóstico de procesos neoplásicos, como sí lo es la imagen citológica
que muestra características contundentes de naturaleza oncológica celular obtenida por el
método de citooncología urinaria.
 0 
)  


La ³Meada de sangre´ ó ³Mal de orina´ debe diferenciarse de otras enfermedades que

produzcan orina oscura ó rosada ó roja (Hemoglobinuria ó Hematuria), entre las cuales
puede sospecharse de:

v? Hemoparasitosis.
v? Hemoglobinuria postparto.
v? Leptospirosis.
v? Intoxicación por Nabo.

La "& &+$" es una enfermedad febril transmitida por garrapatas y causada por
uno o más parásitos protozoarios del género 
. La babesiosis causa la destrucción de
los eritrocitos parasitados (hemólisis), la hemoglobina queda en libertad y es convertida en
pigmentos biliares, donde el exceso puede depositarse en los tejidos, ocasionando ictericia.
Aparece en la orina el exceso de la hemoglobina, que el hígado no pueda transformar, de
modo que la orina se colorea de rojo. La destrucción de glóbulos rojos y la liberación de
hemoglobina y sustancias tóxicas provocan fiebre, hemoglobinuria, anemia e ictericia, la
cuenta de eritrocitos puede descender a 1 ó 2 millones de eritrocitos por mm de sangre. La
hemoglobinuria y la ictericia se presentan por la destrucción de eritrocitos.

La c!2&$ " --"  4!2&$ " - -" se observa en vacas de

elevada producción láctea entre las 4 y 6 semanas del parto. Se observa de forma aguda, sin
cambios en la leche ni fiebre, la muerte sobreviene a las 24*48 hrs y se caracteriza por
hemoglobinuria intensa e ictericia.

En la -- los animales más suceptibles a contraer la enfermedad son los terneros
de un mes o menos. Se caracteriza por septicemia, fiebre de 40.5 a 41.5 °C, anorexia,
congestión pulmonar, petequias en mucosas, depresión y anemia hemolítica con
hemoglobinuria, ictericia y palidez de la mucosa, hematuria, evidencias de daño renal y
ocasionalmente meningitis. Las hembras preñadas pueden abortar debido a la pirexia
mantenida y la producción láctea prácticamente desaparece. En los adultos, se debe
sospechar de leptospirosis aguda siempre que aparezcan animales con disminución
repentina y marcada de la producción láctea («síndrome de la caída de la leche»), fiebre
(que no siempre se detecta), ictericia y meningitis. La leche, que parece calostro, puede
contener coágulos de sangre y el recuento de células blancas es muy alto. Las ubres
aparecen normales o algo blandas al tacto y los cuatro cuarterones están afectados. Por el
contrario, sospecharemos de leptospirosis crónica en casos de fallos reproductivos tales
como infertilidad, nacimiento de terneros prematuros, retención de placenta, e incluso
esterilidad, en casos extremos.
 0
 

En la actualidad la enfermedad no posee alternativas terapéuticas accesibles,

entendible por el carácter neoplásico de las lesiones que produce, y sin embargo algunas
alternativas terapéuticas consisten en aplicaciones de antibióticos y hemoparasiticidas
(debido al desconocimiento de la enfermedad) durante tiempos prolongados; estos
tratamientos infructuosos y costosos sólo acrecientan las grandes pérdidas que ocasiona la
enfermedad.

El alcohol DL*batilico se ha recomendado como tratamiento pero no funciona en todos los

caso. Se recomienda 1gr diario por vía Intramuscular o Subcutánea, durante cuatro a cinco
días. Administrar antibioticoterapia para las infecciones concomitantes.

Se recomienda transfusión sanguínea. Administración de soluciones hemátinicas. Algunos

autores recomiendan también el uso de Styplon (tabletas), a razón de cinco tabletas dos
veces al día por diez días y el suministro rutinario de sales minerales.

0

  5


El hombre se intoxica con el ß
  

 por medio de la inhalación o
ingestión de esporas, ingestión directa de la planta e ingestión de leche cruda proveniente
de animales con HVEB. Induciendo así el efecto genotóxico y carcinogénico de sus
metabolitos en el hombre.

Un animal hembra positivo en producción de leche significa un riesgo para la salud pública,
ya que se ha comprobado la presencia del Pq del helecho en la leche de vacas enfermas. La
intoxicación por consumo de leche proveniente de bovinos con HVEB, se debe a la alta
concentración de Pq, la cual corresponde al 10% de la cantidad ingerida por animal.Este
hecho estrecha relaciones entre la HVEB y el cáncer humano basado además en el hallazgo
de que personas que consumen leche o derivados de animales enfermos de HVEB tienen un
riesgo de 3,4 y 3,45 veces mayor a desarrollar cáncer de esófago y de estómago,
respectivamente.

Se ha comprobado experimentalmente el desarrollo de neoplasias en roedores que

ingirieron leche contaminada con Pq.

En Costa Rica, Venezuela, Brasil se ha comprobado la relación entre la ingesta de

ß
 
 y la presencia de cáncer en estómago y esófago de humanos. En Japón
según Hirayama existe una correlación entre su consumo y las altas tasas de cáncer de
esófago en las prefecturas de Nara, Wa kayama y Miye. Otros autores relacionan las altas
tasas de cáncer de estómago y de esófago en Japón con la ingestión de ß
 

por la población.
 0
6  


Los estudios que se han hecho teniendo como propósito controlar el crecimiento del
ß
 
 en los terrenos de pastoreo han determinado que la única manera de
hacerlo es erradicando la enfermedad; para ello, se han propuesto tres tipos de control: el
manual, el químico y el mecánico. Para el control químico deben aplicarse productos que
contengan como principio activo Metsulfuron metil, Picloram y Glifosato.

Se propone también la suplementación mineral y nitrogenada de la dieta del ganado para

garantizar sus requerimientos nutricionales y palear la necesidad de buscar acceso a los
bosques de la montaña en época de seca para alimentarse del helecho. Además, la inclusión
de azufre, nitrógeno y aminoácidos azufrados en la dieta podrían contribuir a detoxificar el
Ptaquilósido.
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