Gua de Macrlidos. Dr. Antonio R. Urdaneta B. Dra. Belisa C. Urdaneta J. UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA63040646.

doc CATEDRA DE FARMACOLOGIA

MACROLIDOS
Los Macrlidos constituyen un grupo de antibiticos estrechamente relacionados de naturaleza bsica, poco hidrosolubles, con una estructura qumica comn representada por un anillo lactnico macrocclico (del cual deriva su nombre de grupo), el cual tiene acoplado dos aminoazucares. El antibitico prototipo es la Eritromicina, el cual se obtiene del cultivo de Streptomices erithreus. Los restantes miembros del grupo se derivan de la Eritromicina, por modificaciones del anillo lactnico.

CLASIFICACION De acuerdo con el nmero de tomos del anillo macrolactnico cabe considerar tres grupos de inters clnico. 14 ATOMOS ERITROMICINA CLARITROMICINA ROXITROMICINA AZITROMICINA ESPIRAMICINA 15 ATOMOS 16 ATOMOS

MECANISMO DE ACCIN Se unen reversiblemente a receptores de la subunidad 50S del ribosoma bacteriano inhibiendo la sntesis de protenas. El sitio receptor est ubicado muy prximo al sitio receptor de Cloranfenicol y Lincosaminas, por lo que estos tres grupos de antibiticos no deben administrarse conjuntamente, pues se antagonizan. Se ha postulado que los Macrlidos propician que el t-RNA-peptidlico se separe del ribosoma bloqueandose la formacin del complejo de iniciacin y las reacciones de translocacin. Los Macrlidos usualmente son bacteriostticos, pero pueden ser bactericidas segn su concentracin en el medio, el microorganismo, la densidad de poblacin bacteriana y la fase de crecimiento. Suelen ser ms activos a ph alcalino. ESPECTRO ANTIMICROBIANO ERITROMICINA El espectro antimicrobiano de la Eritromicina sigue siendo considerado representativo de los Macrlidos, ya que es la ms utilizada por ser la ms econmica; con respecto a ella se comparan los otros miembros del grupo. I.- Cocos gram-positivos: S. aureus (Met. S) Str. pyogenes Str. pneumoniae (PEN-S o medianamente Resistente) Str. viridans II.- Bacilos gram-positivos: B. anthracis C. diphtheriae Listeria monocitogenes Erisipelotrix III.- Cocos gram negativos: N. gonorrhoeae (P. asa-)

Gua de Macrlidos. Dr. Antonio R. Urdaneta B. Dra. Belisa C. Urdaneta J. M. catarrhalis IV.- Carecen de actividad contra Enterobacteriaceas a pH cido. V.- Otros bacilos gram negativos: H. influenzae H. ducreyi Campylobacter jejuni Pasteurella Multocida Legionella pneumophila Streptobacilus moniliforme Bordetella pertussis VI. Anaerobios: a) Cocos gram-positivos: Peptococos y Peptoestreptococos b) Bacilos gram-positivos: Cl. perfringes. c) Bacilos gram negativos: Fusobacterium nucleatum Bacteroides sp. (No Incluye B.fragils) Propionibacterium propionicus Capnocytophaga Eikenella corrodens

VII.- Actinomicetos: A.israel VIII.- Espiroquetas: Borrelia burdogferi Borrelia recurrentis Otros.- Ureaplasma urelticum Chlamidia: Ch. Tracomatis, Ch. Pneumoniae. Mycoplasma pneumoniae Mycobacterias: M. Scrofulaceum, M. Kansasii, M. Avium intracellulare. AZITROMICINA a)Es 2 a 4 veces menos activa que la Eritromicina contra Streptococos y Stafilococos. b)Es superior a Eritromicina contra organismos gram-negativos sensibles, especficamente N. Gonorrhoae, M. Catarrhalis, H. Influenzae, C. Jejuni, L. pneumoniae, B. Pertussis, contra B. burdogferi y contra anaerobios como Propioniobacterium, Clostridium Perfringes y Bacteroides no fragilis. c)Actividad semejante a Eritromicina contra Micoplasma. d)ES EL MACRLIDO MAS EFECTIVO CONTRA TOXOPLASMA, INCLUYENDO LA FORMA QUSTICA. e) Tambin muestra, in vitro, actividad contra Cryptosporidium y Pneumocystis Carinii. CLARITROMICINA a)La Claritromicina es 2 a 4 veces ms activa que Eritromicina contra: Stafilococos (Met-S), Str. Pyogenes y Str. pneumoniae (Pen-S y Pen RI) b)ES EL MACROLIDO DE MAYOR ACTIVIDAD CONTRA CHLAMIDIA PNEUMONIAE c)TIENE ACTIVIDAD BACTERICIDA CONTRA MYCOBACTERIUM LEPRAE, INCLUYENDO CEPAS QUE SON RESISTENTES A AGENTES USADOS REGULARMENTE, TALES COMO DAPSONE Y RIFAMPICINA, y ES TAMBIEN SUPERIOR A OTROS MACROLIDOS CONTRA OTRAS ESPECIES DE MYCOBACTERIAS, INCLUYENDO M. XENOPI, M. KANSASII, M. FORTUITUM, M. MARINUM, M. AVIUM, M. CHELONEI, M. SCROFULACEUM, M. MALMOENSE, M. SIMIAE, Y M. SZULGAI. d)Los estudios in vivo de actividad bactericida en suero, son ms predecibles que in vitro, porque la Claritromicina da origen a un metabolito; la OH-Claritromicina, que tiene mayor actividad an que la droga madre, contra H. influenzae. e)Al igual que Azitromicina tiene buena actividad contra Borrelia burgdorferi.

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ROXITROMICINA Espectro similar al de Eritromicina. Menor actividad contra estreptococos y anaerobios. Tiene actividad contra Toxoplasma, Criptosporidium y algunas cepas de M. Avium. ESPIRAMICINA Espectro similar al de Eritromicina pero su actividad es unas 8 veces menor. ACTUALMENTE SE CONSIDERA LA DROGA DE ELECCION PARA EL TRATAMIENTO DE LA TOXOPLASMOSIS EN LA MUJER EMBARAZADA, MIENTRAS SE APRUEBE EL USO DE AZITROMICINA, QUE ES EL DE MAYOR ACTIVIDAD ENTRE LOS MACROLIDOS. EFECTO DEL PH SOBRE LA ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA .El pH ejerce un efecto importante sobre la actividad de los principales Macrlidos. Cuando el pH es de aproximadamente 6.0 o menor, la fraccin ionizada de estos medicamentos es mayor, por lo cual disminuye la cantidad de frmaco que puede atravesar las membranas bacterianas y en consecuencia la actividad antimicrobiana disminuye considerablemente, aumentando en forma importante la C.I.M. El ms afectado por el pH cido es la Azitromicina, la cual se muestra ms activa cuando el pH es mayor de 7,4. MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA. 1)Eflujo de la droga por mecanismos activos de bomba. 2)Produccin constitutiva o inducible de metilasas que modifican los receptores ribosomales. 3)Produccin mediada por plasmidos de esterasas que hidrolizan a los macrlidos. 4)Mutaciones cromosomales que alteran la subunidad 50S ribosomal PRIMERAS ELECCIONES. a) Corynebacterium diphteriae (debe administrarse Eritromicina o Azitromicina por va endovenosa (si estn disponibles estos preparados) conjuntamente con la antitoxina. Por va oral, erradican al microorganismo en portadores. b) Haemophilus ducreyi: Azitromicina,(o Ceftriaxona) c) Campilobacter jejuni: Eritromicina d) Legionella pneumophila: Azitromicina,( o una Fluoroquinolona) e) Borrelia recurrentis: Eritromicina, (cuando no pueda administrarse Doxiciclina) f) Ureaplasma urealyticum: Eritro, Claritro o Azitro (en sustitucin de Doxiciclina) g) Chlamidia trachomatis: Azitromicina h) Chlamidia pneumoniae: Claritromicina o Azitromicina ( o Doxiciclina) i) Bordetella pertussis: (en la fase inicial, la Eritromicina ha sido capaz de curar algunos casos; una vez avanzado el cuadro es inefectiva porque las txinas ya han daado la mucosa respiratoria, sin embargo, puede reducir el nmero de microorganismos en la faringe y disminuir el riesgo de complicaciones secundarias). j) Mycobacterium avium-intracelulare: Claritromicina (+ Etambutol + Ciprofloxacina) k) Toxoplasmosis: hasta el presente la Espiramicina ha sido considerada la droga de eleccin en la mujer embarazada. (La Azitromicina es la de mayor actividad entre los Macrlidos, pero an no ha sido aprobado su uso en el embarazo). VIA DE ADMINISTRACION, ABSORCION ORAL, DISTRIBUCION, METABOLISMO Y ELIMINACION Todos los macrlidos pueden ser administrados por va oral. En algunos pases existen preparados endovenosos de Eritromicina y Azitromicina; ambos son altamente irritantes para el endotelio vascular, de tal manera que deben ser administrados altamente diludos en solucin fisiolgica o dextrosa al 5%, durante 4 a 6 h.

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ERITROMICINA La Eritromicina base es destruda en una proporcin importante en el medio cido gstrico, razn por la cual debe administrarse en formas medicamentosas con cubierta entrica o que contengan buffers. Debido a esto, la Eritromicina tambin se presenta como esteres y sales cidas, tales como ESTOLATO, ETILSUCCINATO Y ESTEARATO, los cuales no son afectados por la acidez gstrica y por lo tanto mejor absorbidos. La absorcin del Estolato y el Etilsuccinato mejora en presencia de alimentos. El preparado de Estolato est contraindicado en mujeres embarazadas por su mayor tendencia a la produccin de Ictericia Colesttica. La porcin absorbida es inactivada por metabolismo heptico y eliminada por va biliar. Slo 2 a 5% de la forma activa se excreta por la orina. Los nuevos macrlidos tienen mayor absorcin y biodisponibilidad, mayor penetracin en los tejidos y vida media ms larga que la Eritromicina. AZITROMICINA La Azitromicina penetra lentamente en los tejidos, alcanza concentraciones muy altas en fagocitos y macrfagos y es transportada por los leucocitos polimorfonucleares a los sitios de infeccin. Puede depositarse en los fibroblastos y de all ser liberada lentamente. Los niveles pico en suero obtenidos son los ms bajos de todos los Macrlidos y contrastan con los niveles extremadamente altos alcanzados en esputo, pulmn, amigdalas, senos paranasales, estmago, tero, ovario, trompas de falopio, prstata, etc., los cuales pueden ser 10 a 150 veces mayores que los niveles sricos. Su vida media es prolongada, de 35 a 40 horas. As, la Azitromicina puede ser administrada por un tiempo relativamente corto: por ejemplo, 5 das en faringitis Streptococcica, una sola dosis simple en Uretritis por Chlamidias, etc.. La Azitromicina tiene una biodisponibilida relativamente baja aunque la porcin a ser absorbida lo hace rpidamente si no nay alimentos en el estmago, los cuales disminuyen su biodisponibilidad. La mayor parte de la dosis no es metabolizada, siendo eliminada inalterada principalmente por va biliar. Solo un 612% es excretada en la orina. No se necesita ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal o heptica. CLARITROMICINA Aunque la Claritromicina tambin es absorbida rpidamente y alcanza concentraciones tisulares mayores que Eritromicina pero menores que Azitromicina. Igualmente tiene una vida media ms larga que Eritromicina pero ms corta que la de Azitromicina. Es estable en medio cido y bien absorbida con o sin comida, (los alimentos aumentan su biodisponibilidad). La Claritromicina es metabolizada en el hgado en un 60 a 80%. El metabolito 14hidroxy es activo especialmente contra H. Infuenzae. De hecho, puede ser ms activo que el componente madre. Entre un 20 a un 40% de la dosis puede ser eliminada inalterada por la orina, asi como tambin 10 a 15 % de los metabolitos. Claritromicina se administra generalmente 2 veces al da por 7 a 14 das. Existen presentaciones de liberacin prolongada para administrar una sola vez al dia. La dosis debe reducirse en caso de insuficiencia renal si el Clearance de Creatinina es menor de 30ml./min. En casos de insuficiencia heptica moderada o severa, si la funcin renal es normal, no hay necesidad de ajustar la dosis, pero no debe usarse si se requiere el metabolito hidroxi para mayor actividad antimicrobiana. ROXITROMICINA Es el MACROLIDO DE MAYOR BIODISPONIBILIDAD (72%-85%). Su vida media (10,5 hs.) es ms larga que la de Eritromicina y Claritromicina, pero menor que Azitromicina. Es metabolizada en un 85% por el hgado y eliminada mayormente por bilis y heces. La Excrecin urinaria puede ser hasta del 10%. Puede ser dosificada en una o dos dosis diarias.

Gua de Macrlidos. Dr. Antonio R. Urdaneta B. Dra. Belisa C. Urdaneta J. PASO AL SNC Los macrlidos no alcanzan concentraciones efectivas en el L.C.R., ni an en presencia de infeccin en el SNC.

Tabla 2. Farmacocintica comparativa de una sola dosis de Macrlidos

ERITROMICIN A (500 mg.) CLARITROMICIN A (500 mg.) AZITROMICINA (500 mg.) ROXITROMICINA (500 mg.)

Biodisponibilidad (%)

Variable 2

55 4.3 OH-Claritro: 9.O

37 35-40 Goodman:40-68

72-85 10.5

T1/2 (hs)

REACCIONES ADVERSAS Los efectos adversos ms frecuentes son gastrointestinales, tales como malestar y dolor abdominal, y estn relacionados con la dosis. Nuseas, vmito y diarrea ocurren frecuentemente con dosis orales. Con el preparado de Estolato de Eritromicina se han descrito casos de hepatitis colesttica, particularmente en mujeres embarazadas, en cuyo caso debe administrarse bajo la forma de Estearato. Reacciones alrgicas leves tales como urticaria y otros rashes de piel han ocurrido. Reacciones alrgicas serias, incluyendo anafilaxia se han reportado. INTERACCIONES Eritromicina y Claritromicina pueden formar un complejo inactivo con el Fe del Citocromo p-450, bloqueando el metabolismo heptico de Cisapride, Quinidina, Teofilina, Triazolam, Midazolam, Fenitona, Carbamazepina, Ciclosporina, Corticosteroides, etc. resultando en aumento de los niveles de droga libre de estos frmacos y el consiguiente aumento del riesgo de toxicidad de los mismos. La administracin concomitante de Eritromicina con Digoxina o Warfarina puede resultar en niveles sanguneos elevados de estas drogas por desplazamiento de su unin a protenas plasmticas. El uso concurrente de Eritromicina con Ergotamina o Dihidroergotamina ha producido en algunos pacientes toxicidad aguda caracterizada por vasoespasmo perifrico severo y disestesias. Igualmente no debe administrarse Eritromicina con antihistamnicos del tipo de la Terfenadina y Astemizol porque se ha descrito la aparicin de efectos adversos cardiovasculares muy graves.

Dr. Antonio R. Urdaneta B.Ctedra de Farmacologa.Facultad de Medicina. LUZ. Dra. Belisa C. Urdaneta J. Ctedra de Farmacologa. Facultad de Odontologa. LUZ. Abril 2004

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Indicaciones - Infecciones del tracto respiratorio superior de leve a moderada severidad debido a S. Pyogenes, S. Pneumoniae, y Haemophilus Influenzae (conjuntamente con sulfonamidas) porque muchas cadenas de H. Influenzae no son susceptibles a ls concentraciones ordinariamente alcanzadas por Erythromycina. - Infecciones del tracto respiratorio inferior, piel o infecciones de tejido suave leves a moderadamente severa debidos a S. Pyogenes y S. pneumoniae, alternativa a Penicilina G ( infecciones del tracto respiratorio superior ( Ej: otitis media, pharyngitis) y tracto respiratorio inferior como pneumonia de leve a moderadamente severa. - Infecciones respiratorias debido a Mycoplasma Pneumoniae. -Whooping cough causado por Bordetella Pertussis. (Elimina el organismo de la nasofarnge de individuos infectados). - Enfermedad Legionaria debida a Legionella pneumophila. - Infecciones por Chlamydia Trachomatis (conjuntivitis deal recin nacido, neumonia de la infancia, e infecciones urogenitales durante el embarazo). Cuando las tetraciclinas son contraindicadas o no toleradas, la Eritromicina est indicada para el tratamiento de infecciones uretrales, endocervicales o rectales causadas por C. Thrachomatis en adultos. - Profilaxis contra endocarditis Bacteriana producida por Streptococo alpha-hemoltico ( en pacientes alergicos a la Penicilina que tienen enfermedad cardaca congnita o reumtica o otra enfermedad valvular del corazn adquirida son sometidas a procedimientos dentales o a procedimientos quirrgicos del tracto respiratorio superior. - Profilaxis de la fiebre reumtica (como alternativa a la Penicilina G). - Infecciones de la Piel y tejidos suaves de severidad leve a moderada debida a S. pyrogenes o S. Aureous. - Difteria debido a Corynebactrium Diphteriae: con antitoxinas con terapia adjunta o para prevenir el establecimiento de prtadores y para erradicar el organismo en portadores. - Eritromicina debida a Corynebacterium Minutissium. Intestinal amebiasis debido a Entamoeba Histoltica. amebiasis extraintestinal requiere tratamiento con otros agentes. - Infecciones debidas a Listeria monocytogenes. - Syphillis (primaria) por Treponema Pallidum alternativa a la Penicilina. - Enfermedad Inflamatoria plvica aguda debida a Neaisseria Gonorrehea: Lactobionato de Eritromicina conjuntamente con Eritromicina base oral. En casos de que el paciente sea alrgico a la Penicilina.