Gua de Cotrimoxazol. Dr. Antonio R. Urdaneta B. Dra. Belisa C. Urdaneta J. Dr.

Ali Ayubi, Nov 2010

UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA CTEDRA DE FARMACOLOGA

COTRIMOXAZOL
ORIGEN.- Cotrimoxazol es el nombre genrico de la combinacin de dos agentes antimicrobianos sintticos, TRIMETOPRIM y SULFAMETOXAZOL, que se administran conjuntamente en una misma forma medicamentosa oral o intravenosa. ESTRUCTURA QUMICA.- Sulfametoxazol pertenece al grupo de las Sulfonamidas de t1/2 intermedia, agentes antibacterianos en su mayora en desuso clnico actualmente, las cuales poseen la estructura bsica de la sulfonamida madre, la Sulfanilamida o p-AminoBenceno-Sulfonamida (PABS). Trimetoprim tiene como estructura bsica la 2,4-aminopirimidina.

MECANISMO DE ACCION.- Ambas drogas actan en el ciclo metablico del cido flico (FH). Algunos microorganismos no pueden absorber FH del ambiente donde se encuentren y requieren sintetizarlo mediante la combinacin de tres molculas precursoras: una pteridina, cido glutmico y Acido p-Amino-Benzoico (PABA). Sulfametoxazol, por la semejanza estructural de su ncleo bsico PABS con el PABA, compite con ste, inhibiendo a las sintetasas de FH. Esta accin sla de las sulfonamidas resulta en un efecto bacteriosttico. En los microorganismos que pueden sintetizar o absorber FH, ste debe sufrir un doble proceso de reduccin, a cargo de reductasas de folatos, para originar sucesivamente cido dihidroflico (FH2) y tetrahidroflico (FH4). El FH4 a su vez origina varias coenzimas que participan en la sntesis de purinas, pirimidinas, y conversin de homocistena en metionina, metabolitos esenciales para la produccin de cidos nucleicos y protenas que requieren las bacterias para su multiplicacin.Trimetoprim, por su semejanza estructural con el FH2, acta inhibiendo a la dihidrofolatoreductasa (DHFR), impidiendo la reduccin de FH2 a FH4, bloqueando as la continuidad en el ciclo del FH; esta accin sla del Trimetoprim, resulta en un efecto bactericida. Cuando se administran ambas drogas conjuntamente (COTRIMOXAZOL), se obtiene un

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verdadero sinergismo en sus acciones conocido como bloqueo secuencial, resultando tambin en un efecto bactericida. ESPECTRO ANTIMICROBIANO.1.- El espectro es amplio. 2.- Contra Gram positivos su mayor efectividad ha sido en infecciones producidas por: S. aureus Met-s (debe combinarse con Rifampicina), Str pneumoniae (incluyendo cepas Pen RI y Pen R), y L. Monocitogenes. 3.- Un error frecuentemente observado en la prctica mdica es su utilizacin en casos de infeccin por Str. pyogenes. Cotrimoxazol no erradica a ste microorganismo de los sitios de infeccin y por lo tanto con su uso tampoco podrn prevenirse la fiebre reumtica y otras complicaciones tipicas de estas infecciones. 4.- Los microorganismos gram negativos ms sensibles son: M. catarrhalis, varios gneros de Enterobacteriaceas (E. coli, P. mirabilis, K. pneumoniae, P. vulgaris, Pr. rettgeri, M.morgagni, Prov. stuartii, Citrobacter, Salmonella, Shigella y Y. enterocoltica); Acinetobacter, H. influenzae, V. cholerae, P.multocida, Brucella, L. pneumophila. 5.-CARECE DE ACTIVIDAD CONTRA ANAEROBIOS ESTRICTOS. 6.- Tiene buena actividad contra Nocardia asteroides. 7.- Otros microorganismos sensibles son: Ch. tracomatis y Pn. carinii. PRIMERA ELECCIN.Cocos gram negativos: M. catarrhalis ( o Augmentin o Sultamicilina) Enterobacteriaceas: Y. enterocoltica ( o una Fluoroquinolona) Otros bacilos gram -: H. influenzae: Otitis Media,Sinusitis, Neumona ( o Augmentin, o Sultamicilina, o Cef. G-2 o G-3) Actinomicetos: N. Asteroides Otros: Pn. carinii FARMACOCINTICA.Vias de Administracin.- a) Cotrimoxazol puede ser administrado por va oral o I.V. b) Todas sus formas medicamentosas contienen ambas drogas en una proporcin 5:1 a favor.de Sulfametoxazol y son las siguientes: Uso en adultos: tabletas simples (400 mg de S + 80 mg de T) tabletas doble conc.(800 mg de S + 160 mg de T ) Uso peditrico: suspensin oral (200 mg de S + 40 mg de T/ 5 ml) Uso endovenoso: ampollas (400 mg de S + 80 mg de T/ 5 ml). c) Ambas drogas son bien absorbidas por va oral, alcanzando por esta va concentraciones sricas semejantes a la administracin endovenosa. d) Por va intravenosa no debe ser administrado rpidamente en forma de bolo ni en venoclisis prolongada. La ampolla debe diluirse en 125 ml de dextrosa al 5% y administrarse lentamente en un tiempo de 60 a 90 minutos. Unin a protenas plasmticas, distribucin y t1/2 plasmtica.- Sulfametoxazol se une en mayor proporcin (66%) a las protenas plasmticas, particularmente a la albmina, que el Trimetoprim (45%); esto tiene importancia ya que SMX puede desplazar a otras drogas y metabolitos endgenos como la bilirrubina, aumentando la fraccin libre en sangre de los mismos. Cada droga tiene un volumen de distribucin alto alcanzando concentraciones efectivas en todos los tejidos, sin embargo TMP alcanza mayorers concentraciones en orina, bilis, pulmones, secreciones vaginales, tejido prosttico no 2

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inflamado, y leche materna. Pueden atravesar la barrera hematoenceflica y son utiles en infeccin menngea. Tambien atraviesan la barrera placentaria. La t1/2 plasmtica de Trimetoprim es de 11hs y de Sulfametoxazol 9 hs. Metabolismo y Excrecin.- Sulfametoxazol es metabolizado extensamente por acetilacin y eliminado principalmente por el rin encontrndose un 30% de droga madre en la orina. Sus metabolitos no tienen actividad antimicrobiana. Trimetoprim por el contrario, slo es metabolizado por oxidacin o hidroxilacin en un 20%, algunos de sus metabolitos tienen actividad antimicrobiana y se excreta mayormente inalterado por va renal. EFECTOS ADVERSOS.- La mayora de los efectos adversos que se presentan con el uso de Cotrimoxazol son causados por Sulfametoxazol, que puede producir cualquiera de los efectos adversos propios de las sulfonamidas de uso sistmico: Gastrointestinales: nuseas, vmitos, dolor abdominal: 1 a 2%. Hipersensibilidad: erupciones morbiliformes en piel y mucosas, prurito, fiebre. Estas reacciones son ms frecuentes en pacientes con SIDA. Renales: SMX y sus metabolitos pueden precipitar en la orina formando cristales que pueden lesionar y obstruir los tubulos y urteres. Este riesgo de cristaluria es mayor cuanto ms acida y concentrada est la orina. Se recomienda mantener una adecuada hidratacin del paciente y evitar el uso de Mandelamine (el cual genera formaldehdo que precipita a la sulfa) u otros agentes acidificantes. Hematolgicas: SMX puede producir hiperbilirrubinemia por: 1.hemlisis, particularmente en sujetos con deficiencia de G-6-PO4-DH; 2.- desplazamiento de la bilirrubina unida a p.p.; 3.- colestasis por inflamacin de vias biliares de tipo hipersensibilidad; 4.- hepatitis txica. En el embarazo: Cotrimoxazol est contraindicado en el 1er. trimestre del embarazo porque se ha asociado a malformaciones congnitas en las extremidades, polo podlico y paladar hendido, y en el 3er. trimestre por el riesgo de producir Kernicterus relacionado con la hiperbilirrubinemia .El bloqueo de la DHFR por Trimetoprim, tambin puede ocurrir en humanos, induciendo la aparicin de anemia megaloblstica o agravndola, especialmente en sujetos malnutridos o deficientes en ingesta o absorcin de cido flico. INTERACCIONES.- Cotrimozazol puede potenciar los efectos de Warfarina, Fenitona, Tolbutamida y Clorpropamida al desplazarlas de su unin a protenas plasmticas. Agentes acidificantes o Metenamina aumentan el riesgo de Cristaluria.