CAPITULO 8 INFECCIONES VIRALES DEL APARATO DIGESTIVO Al analizar la relacin entre virus y aparato digestivo se observa que varios

tipos de virus pueden comprometer diferentes niveles del tubo digestivo y sus glndulas anexas (Tabla 8-1). La estructura de estos virus difiere, dependiendo del grupo en referencia: RNA o DNA, desnudos o envueltos, icosadricos o helicoidales, pequeos o grandes, etc. Son capaces de inducir infecciones clnicas y subclnicas. El reservorio de virus lo constituyen seres humanos con infecciones aparentes o inaparentes, localizadas o diseminadas. El mecanismo de contagio ms comn es indirecto a travs de diversos vehculos, como el agua y los alimentos, y su ejemplo clsico son los enterovirus (hepatitis A) que se adquieren por la va fecal-oral; por lo tanto, la frecuencia de algunas de estas infecciones depende del estado sanitario de la comunidad. Sin embargo, muchos de estos virus pueden transmitirse por mecanismo directo, ya sea por contacto fsico o va area (herpes, parotiditis, enterovirus, etc). Finalmente, algunos virus pueden contagiarse va parenteral, como los de las hepatitis B y C. La puerta de entrada ms comn es la boca y la faringe. REAS AFECTADAS Se destacarn los hechos ms relevantes de las infecciones virales del aparato digestivo, considerando que muchos virus pueden afectar varios sistemas y algunos de ellos se analizarn con mayor detalle en otros captulos. BOCA Y FARINGE Muchos virus pueden comprometer la mucosa bucal, en forma exclusiva o como parte de una infeccin general: Virus herpes simplex . El virus herpes simplex (HSV) entra preferentemente por la mucosa bucal y se estima que cerca del 90% de los primoinfectados son asintomticos. Con cierta frecuencia produce una gingivoestomatitis en el nio menor de dos aos, manifestada por lesiones ulcerosas (tipo aftas) en la mucosa, dolorosas y acompaadas de fiebre. Este virus, como toda la familia Herpesviridae, tiene la capacidad de permanecer latente y puede reactivarse produciendo manifestaciones de recurrencia de diversa magnitud, generalmente ms tenues que la infeccin primaria. La forma de recurrencia ms comn es el herpes labial, denominado vulgarmente "fuego", de evolucin corta y benigna; sin embargo, las recurrencias a nivel ocular, como queratitis, representan problemas de difcil solucin pues son causa importante de opacidad corneal. La infeccin aguda por este virus es susceptible de ser tratada con aciclovir, pero su uso debe restringirse a los casos ms severos. Hay controversias sobre el uso de aciclovir en lactantes con gingivoestomatitis herptica primaria, aunque se dispone de aciclovir en suspensin para uso peditrico. Enterovirus. Otro cuadro clnico relativamente frecuente es la herpangina, que se caracteriza por la aparicin de pequeas vesculas en el paladar duro y la base de la vula, acompaada a veces de fiebre y/o exantema maculoeritematoso. Se asocia a enterovirus, especialmente a virus Coxsackie A, y las manifestaciones clnicas desaparecen espontneamente en pocos das. Su nombre se debe al hecho de que su hbitat normal es el aparato digestivo. Pertenecen a la familia Picornaviridae, la cual est constituida por diferentes gneros: Enterovirus, Rhinovirus, Hepatovirus, Aftovirus y Cardiovirus (los dos ltimos infectan animales). Los enterovirus constituyen un grupo de virus pequeos (20-30 m) de RNA monotnico no segmentado de polaridad positiva, icosadricos, desnudos, bastante estables en el medio ambiente y a pH cido, lo que les permite, luego de su replicacin inicial en la orofaringe, infectar el tracto digestivo inferior. Este grupo

incluye 72 virus diferentes, clasificados en virus ECHO, Coxsackie A y B, poliomielitis 1-3 y hepatitis A (Tabla 8-2). Los enterovirus se transmiten por va fecal-oral. El perodo de incubacin promedio es de 7-14 das (rango 2-35). Un individuo infectado en forma sintomtica o asintomtica puede excretar virus por deposiciones por varias semanas y desde la faringe por 1-2 semanas. En la puerta de entrada, faringe y placas de Peyer, el virus replica y alcanza los ganglios linfticos regionales. Desde all ocurre la primera viremia para llegar al sistema reticuloendotelial (SRE). En infecciones asintomticas la infeccin se interrumpe a este nivel y se producen anticuerpos especficos. En muy pocos casos la replicacin en el SRE genera una segunda viremia, de mayor cuanta, que le permite alcanzar otros rganos blancos (intestino, eventualmente sistema nervioso, etc). En esta etapa el paciente puede presentar sntomas inespecficos. Si los enterovirus alcanzan al sistema nervioso, especialmente los virus polio que tienen un alto tropismo por este tejido, el paciente presentar manifestaciones clnicas neurolgicas (ver Captulo : Virus y sistema nervioso). Si bien la infeccin por enterovirus puede tener manifestaciones diversas, generalmente es subclnica. Algunos virus ECHO se han asociado a diarrea; sin embargo, lo ms frecuente es que produzcan cuadros febriles cortos, con o sin exantema. A nivel de faringe hay dos virus que merecen mencin especial: los adenovirus y el virus Epstein-Barr (EBV): Adenovirus. Los adenovirus son agentes patgenos importantes del aparato respiratorio y representan la primera causa de faringitis del nio menor de dos aos. En efecto, en la etiologa de las faringitis el factor etario es importante, pues a partir de los 5 aos la faringitis estreptoccica tiende a predominar, con la consiguiente necesidad del uso de antibiticos; por el contrario, la presencia de fiebre, odinofagia y congestin farngea con o sin exudado en lactantes, es sugerente de una faringitis viral que slo requiere terapia sintomtica. Virus Epstein-Barr. El EBV es un virus DNA perteneciente a la familia Herpesviridae, cuya principal manifestacin clnica es la mononucleosis infecciosa. Se contagia por va area y, aunque puede infectar ms tempranamente, afecta con frecuencia a escolares y adolescentes, en cuya transmisin parece que el beso juega un papel importante. Luego de la infeccin aguda,el virus queda latente de por vida en algunos linfocitos B; se ha asociado a dos cnceres en humanos: el linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofarngeo. La trada sintomtica clsica de la infeccin aguda se observa en el 50% de los casos y consiste en fiebre, amigdalitis y adenopatas. El compromiso farngeo es muy parecido al de la amigdalitis estreptoccica, y frecuentemente se plantea mononucleosis cuando una amigdalitis no responde al tratamiento habitual con antibiticos; incluso si se ha administrado amoxicilina, la aparicin de un exantema es muy frecuente. La evolucin es generalmente favorable en 2-3 semanas, aunque a veces la fiebre puede ser alta y mantenida por muchos das. No hay tratamiento especfico ni vacuna en desarrollo. Hay otros virus que comprometen en forma muy caracterstica la mucosa orofarngea, pero representan slo una localizacin de un cuadro general: varicela, sarampin y rubeola. ESTMAGO E INTESTINO Rotavirus. Los rotavirus son los agentes etiolgicos virales ms importantes de la diarrea infantil en todo el mundo. Se estima que entre 5 a 10 millones de nios mueren anualmente por diarrea en Asia, frica y Latinoamrica, de los cuales aproximadamente 800.000 seran por esta causa. En Chile representa el principal agente causante de diarrea que requiere hospitalizacin y se presenta durante todo el ao, aunque en la mayora de los pases, la circulacin de rotavirus es estacional, predominando en invierno. Diferentes estudios realizados en pases industrializados, as como en pases en vas de desarrollo, demuestran que en nios menores de dos aos de edad, los rotavirus causan entre 10 al 50% de las hospitalizaciones por diarrea aguda.

Este virus pertenece a la familia Reoviridae. Su estructura corresponde a un virus icosadrico, no envuelto y de 70 nm de tamao. La cpside viral tiene 3 capas; una doble cpside (externa e interna) y un core que contiene el genoma formado por 11 segmentos de RNA de doble hebra. Esta morfologa particular se observa como una rueda al microscopio electrnico (rota=rueda), lo que le dio el nombre al virus. Cada segmento genmico codifica para una protena estructural o no estructural. VP6 corresponde a la protena ms abundante en la partcula viral y conforman la cpside interna; se ha usado para el desarrollo de tcnicas de ELISA empleadas para diagnstico. Basado en VP6, los rotavirus se han clasificado en 7 grupos o serogrupos (A-G); los grupos A, B y C se han encontrado en el hombre y animales y el resto slo en animales. Los rotavirus del grupo A corresponden al principal agente etiolgico de diarrea aguda en nios menores de dos aos en el mundo, los del grupo B se han asociado a brotes epidmicos de diarrea ocurridos en China; y los rotavirus del grupo C se han asociado con brotes de diarrea en adultos en Asia, Europa y Latinoamrica. La cpside externa est formada por las protenas VP7 y VP4. La protena predominante es VP7 y corresponde a una glicoprotena de 34 kDa que participa en la adsorcin del virus a la clula. A su vez, VP4 es una protena de 87 kDa con funcin hemaglutinante. Tanto VP7 como VP4 son antgenos virales que inducen anticuerpos neutralizantes; poseen diferentes formas inmunolgicas y determinan el serotipo viral. Ambas protenas estn codificadas por genes distintos, los que pueden combinarse de manera independiente y dar origen a reordenantes que posean neutralizacin heterloga para ambos antgenos. Estas protenas forman la base de la clasificacin binaria de rotavirus, VP7 (tipos G) y VP4 (tipos P). Para VP7 se han descrito 14 variantes o tipos G, de los cuales 10 se han identificado en virus humanos y para VP4 se sugiere la existencia de 18 tipos P, de los cuales 9 se han identificado en el hombre. Los estudios epidemiolgicos han revelado que los virus circulantes ms frecuentes en el mundo son los tipos G1P[8], G3P[8], G4P[8] y G2P[4], que representan asociaciones de cuatro tipos VP7 (tipos G) y dos tipos VP4 (tipos P). El patrn de migracin de los 11 segmentos del RNA en geles permite definir distintos "electroferotipos", lo que se ha usado en estudios de epidemiologa molecular. Por otra parte, existen rotavirus que infectan animales (aves, porcinos, vacunos, monos y otros) y no son patgenos para el hombre, por lo que podran utilizarse para desarrollar vacunas. Todos estos elementos de clasificacin representan herramientas que la biologa molecular est usando para el control de los rotavirus, mediante distintas estrategias de desarrollo de vacunas (Figura 8-1). El virus es muy estable en el medio ambiente y su transmisin ocurre por la va fecal-oral; sin embargo, la alta contagiosidad observada en centros de atencin cerrada hace pensar que el virus puede volatilizarse e ingresar por va area al nasofarinx. Generalmente afecta a nios menores de dos aos, especialmente menores de un ao. El virus se localiza en las vellosidades intestinales destruyendo la mucosa, lo que provoca una diarrea de 3 a 5 das de duracin. Recientemente se ha identificado una protena del virus con carcter de toxina, que podra explicar la patogenia de la diarrea. El cuadro clnico tpico se inicia con fiebre y vmitos intensos, que ceden al segundo da dando paso a una diarrea acuosa intensa, que puede provocar deshidratacin; probablemente el 50% o ms de las infecciones son subclnicas. La primoinfeccin aparentemente deja una inmunidad parcial, pues si bien son frecuentes las reinfecciones, stas tienden a ser asintomticas. Adems se ha demostrado que la respuesta inmune que induce la infeccin por un tipo antignico protege contra una nueva exposicin a la misma variante viral (proteccin homotpica), que a la exposicin por un tipo distinto (proteccin heterotpica). Esta situacin ha derivado en el desarrollo de vacunas multivalentes, que contienen las variantes de VP7 y VP4 ms prevalentes o de mayor circulacin en la poblacin a nivel mundial. Si bien en 1998 la FDA autoriz el uso de una vacuna multivalente, dicha vacuna en la actualidad se encuentra suspendida en su uso comercial, debido a su asociacin con la ocurrencia de invaginacin intestinal. Si bien hay otras vacunas en diferentes etapas de evaluacin, todas las vacunas desarrolladas estn orientadas a reducir la severidad de la infeccin, ya que no ha sido posible prevenir la infeccin.

Astrovirus Astrovirus son virus RNA de simple hebra, de 28 nm de tamao, desnudos que en 1975 fueron identificados mediante microscopa electrnica de heces de nios con diarrea, como partculas con forma de estrella. Empleando esta tcnica, se identific a este virus como causa de episodios espordicos y tambin de brotes de diarrea en nios y adultos. Los estudios desarrollados usando tcnicas inmunoenzimticas indicaron que astrovirus es un agente relativamente comn de gastroenteritis, ms frecuente de lo que previamente se haba descrito, asocindose entre el 2 a 8% de los episodios de diarreas en nios. Estos mtodos son ms sensibles, especficos y adecuados que la microscopa electrnica para la realizacin de estudios masivos. El clonamiento y secuenciacin del virus permiti clasificarlo en una nueva familia, Astroviridae, y a su vez, permiti desarrollar mtodos basados en la deteccin del genoma viral, como sondas moleculares y PCR. Se han identificado hasta el momento 7 serotipos de astrovirus humanos designados HAstV-1 al HAstV-7. En un estudio reciente realizado en cinco hospitales de Santiago, se detect un 10 a 12% de astrovirus en deposiciones de nios que consultaron por diarrea aguda no enteroclica. Otro estudio posterior, detect un 4.5 a 8.6% de astrovirus en muestras de deposiciones de nios provenientes de hospitales, servicios de urgencia y consultorios. Calicivirus Los Calicivirus son virus RNA de simple hebra, icosadricos desnudos, de aproximadamente 27 nm de tamao, que pertenecen a la familia Caliciviridae. Su clasificacin ha sido recientemente reevaluada segn nuevos criterios genticos y comprende actualmente 4 gneros, los Norwalk-like y Sapporo-like, responsables de gastroenteritis en el hombre, y los gneros Vesivirus y Lagovirus que infectan a animales. Los calicivirus humanos (HuCV) se diferencian gentica y antignicamente entre s. La secuencia completa del genoma de virus Norwalk y virus Southampton, ha permitido su caracterizacin en tres genogrupos; genogrupo 1 representado por virus Norwalk, genogrupo 2 por virus Toronto, virus Hawaii y virus Snow Montain, y genogrupo 3 representado por virus Sapporo. Estos virus y particularmente virus Norwalk, son los agentes causales ms importantes de gastroenteritis aguda epidmica no bacteriana debida a consumo de alimentos y agua contaminada, una enfermedad que se presenta en brotes familiares o en la comunidad y que predominantemente afecta a nios en edad escolar y adultos. Adenovirus entricos Adenovirus son virus DNA icosadricos desnudos, de 65 a 80 nm de tamao. Muchos de los 51 serotipos de adenovirus humanos descritos hasta ahora pueden ser eliminados por las deposiciones, a menudo por perodos prolongados, sin asociarse a diarrea. Existen evidencias serolgicas y epidemiolgicas que sugieren que la infeccin con adenovirus 40 (Ad40) y adenovirus 41 (Ad41) puede resultar en una diarrea aguda severa en nios. Estos dos serotipos pertenecen al subgrupo F del gnero Adenovirus, exhiben reaccin cruzada en ensayos de neutralizacin, presentan diferentes perfiles de restriccin enzimtica y son denominados adenovirus entricos. Tambin se ha reportado que Adenovirus 31, del subgrupo A, puede asociarse a cuadros de diarrea. Los adenovirus entricos son agentes importantes de diarrea en nios, asocindose al 7 al 15% de los casos. Estudios realizados en Chile han detectado prevalencias entre 7 a un 8%.

Otros virus enteropatgenos Otros virus causantes de gastroenteritis presentan un menor impacto epidemiolgico, lo que se ha traducido en una escasa disponibilidad de tcnicas de diagnstico. lo que a dificultado su identificacin. Entre estos virus se encuentran: enterovirus, coronavirus entricos, torovirus, picobirnavirus y el virus Aichi. Los coronavirus entricos humanos se asocian a gastroenteritis en los neonatos, en donde se les ha implicado como causa de enterocolitis necrosante y, en general, en nios menores de 12 aos. Los torovirus estn implicados en la produccin de diarrea, en ocasiones sanguinolenta, con frecuencia de adquisicin nosocomial. Los picobirnavirus, virus cuyo genoma est constituido por dos segmentos de RNA bicatenario, se han detectado principalmente en individuos inmunodeficientes, por ejemplo, pacientes infectados con HIV. El virus Aichi fue identificado en Japn en 1991, a partir de pacientes con gastroenteritis asociada al consumo de ostras. La secuenciacin del genoma viral demostr que se trata de un Picornavirus. No hay estudios respecto a la prevalencia de la infeccin por este virus en otros pases. El desarrollo de mtodos de deteccin especficos para estos virus, permitir en un futuro establecer y avanzar en el conocimiento de su importancia epidemiolgica.

GLNDULAS SALIVALES El virus de la parotiditis es un virus RNA helicoidal, con manto, clasificado en la familia Paramyxoviridae. Ingresa al organismo va area y se localiza primariamente en las glndulas salivales partidas, sublinguales y submaxilares. La infeccin puede limitarse a esa localizacin o diseminarse va sangunea a otros rganos y tejidos: meninges, testculos, ovarios y pncreas. Lo ms frecuente es el compromiso bi o unilateral de las partidas, hecho que justifica la denominacin de parotiditis o paperas. Sin embargo, se estima que alrededor del 50% de las infecciones ocurre en forma subclnica (Figura 8-2). El diagnstico es eminentemente clnico, aunque existen tcnicas de inmunodiagnstico para confirmar la infeccin viral. Las complicaciones clnicas ms complejas son la orquitis, que puede ocasionar esterilidad en aproximadamente 1% de los casos, y la meningitis asptica, de evolucin benigna; tambin se ha asociado a casos de diabetes y sordera. Si bien es una infeccin benigna casi obligada de la infancia, estas complicaciones han justificado la recomendacin de utilizar una vacuna, por virus atenuado, que se administra a los 12 meses de vida junto con la antirubola y la antisarampin (tri-vrica), con una dosis de refuerzo en edad escolar. La implementacin de esta vacuna en Chile como parte del programa ampliado de vacunaciones (PAI) en 1990, ha sido seguida una gran disminucin de la enfermedad: de tasas de 198 por 100.000 htes. en 1991 se ha estabilizado en niveles de 15 por 1000.000 htes. desde 1997.

HGADO Actualmente hay 7 virus descritos como agentes etiolgicos de hepatitis, estructuralmente diferentes; existen adems otros virus que pueden provocar hepatitis dentro de una infeccin general, como HSV, Epstein -Barr, citomegalovirus, etc., los que se tratarn en otro captulo.

CUESTIONARIO 1. Cmo influye la estructura de los virus en su capacidad para afectar el aparato digestivo? 2. Mencione las posibles fuentes y los mecanismos de transmisin de los virus que afectan al aparato digestivo. 3. Cuntas infeccin por virus herpes simples se puede tener en la boca en la vida? 4. Mencione 3 hechos que hagan sospechar la etiologa viral de una faringitis. 5. Cmo resuelve el diagnstico diferencial entre mononucleosis infecciosa y amigdalitis bacteriana? 6. Mencione los posibles agentes virales causantes de diarrea, cul es el ms importante y por qu? 7. Cuntos episodios diarreicos de naturaleza viral podra tener un nio en los primeros 3 aos de vida? 8. Mencione los componentes estructurales del rotavirus y explique su importancia. 9. Cmo se clasifican los rotavirus? 10. Describa el cuadro clnico caracterstico de una infeccin por rotavirus. 11. Qu importancia puede tener el identificar una cepa de rotavirus presente en una comunidad? 12. Qu estrategias podra disear para desarrollar una vacuna contra rotavirus? 13. Cundo sospecha Ud de infeccin por calicivirus? 14. Cmo explica que coincidan epidemias de parotiditis con meningitis virales? 15. Qu infecciones virales se ven favorecidas por un mal sistema de alcantarillado y agua potable? Especifique y fundamente. 16. Explique porqu a medida que se va creciendo, algunas infecciones virales digestivas disminuyen y otras aumentan.

TABLA 8-1. INFECCIONES VIRALES DEL APARATO DIGESTIVO LOCALIZACIN BOCA Y FARINGE VIRUS Herpes simplex Adenovirus Enterovirus (Coxsackie A) Virus Epstein-Barr Otros (varicela, sarampin, rubeola, etc) Rotavirus Calicivirus Astrovirus Adenovirus entricos (tipos 40 y 41) Enterovirus Coronavirus Torovirus Virus Aichi (Picornavirus) Picobirnavirus Parotiditis Parotiditis Hepatitis (A, B, C, Delta, E, G, H)

INTESTINO

GLNDULAS SALIVALES PNCREAS HGADO

TABLA 8-2. CLASIFICACIN DE LOS ENTEROVIRUS GNERO Enterovirus ESPECIE Polio Coxsackie A Coxsackie B ECHO Enterovirus humanos* SEROTIPOS (1-3) (A1-A22, A24) (B1-B6) (1-9, 11-27, 29-33) (68-71, el 72 corresponde al VHA)

* A partir de 1970 los nuevos miembros del gnero enterovirus se denominaron enterovirus humanos asignndoseles un nmero que los identifica, siguiendo la secuencia y comenzando con el 68.

FIGURA 8-1. ESTRUCTURA DE LOS ROTAVIRUS.

FIGURA 8-2. PATOGENIA DE LA INFECCIN POR VIRUS PAROTIDITIS

VIRUS PAROTIDITIS

Mucosa Nasofarngea Viremia Glndulas salivales

Meninges Testculos Ovarios Pncreas

BIBLIOGRAFA 1. Avendao LF, Barraza P, Caldern A, Matamala I, Duarte E, Spencer E. Infeccin intrahospitalaria por rotavirus en lactantes. Rev Chil Infectol 1986; 89- 98. 2. Grandien M, Forsgren M, Ehnst A. Enteroviruses and retroviruses. En: Schmidt N, Emmons R. Diagnostic pocedures for viral, rickettsial and chlamydial infections, 6 ed. Washington: American Public Health Ass, 1989; 513- 76. 3. Herrman J, Blacklow N. Gastroenteritis viruses. En: Schmidt N, Emmons R. Diagnostic pocedures for viral, rickettsial and chlamydial infections, 6 ed. Washington: American Public Health Ass, 1989; 925- 56. 4. Kapikian AZ, RM Chanock. Rotaviruses. En: Fields B, Knipe DM et al. Virology, 2 ed. New York: Raven Press, 1991; 1353- 1404. 5. Gaggero, A., ORyan, M., Noel, J., Glass, R., Mamani, N., Prado, V. & Avendao, L. F. Prevalence of astrovirus infection among chilean children with acute gastroenteritis. J. Clin. Microbiol. 1998;12:3691-3693. 6. Gaggero, A., Avendao, L.F., Fernndez, J. & Spencer, E. Nosocomial transmission of rotavirus from patients admitted for diarrhea. J. Clin. Microbiol. 1992; 30:3294-3297.