Manua Climaterio - FEBRASGO

FEBRASGO - Manual de Orientao
Climatrio
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Manual de Orientao
Federao Brasileira das Associaes de Ginecologia e Obstetrcia
Diretoria Presidente
Edmund Chada Baracat Vice-Presidente Regio Norte Ione Rodrigues Brum Vice-Presidente Regio Nordeste Geraldez Tomaz Vice-Presidente Regio Centro-Oeste Csar Luiz Galhardo Vice-Presidente Regio Sudeste Ricardo Mello Marinho Vice-Presidente Regio Sul Jos Geraldo Lopes Ramos Secretrio Executivo Jacob Arkader Vice-Secretrio Executivo Ivis Alberto Loureno Bezerra de Andrade Tesoureiro Executivo Francisco Luiz Gonzaga da Silva Tesoureiro Adjunto Jayme Moyses Burl
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International Standard Book (ISBN) (Fundao Biblioteca Nacional) C571 Climatrio ; manual de orientao / editores Csar Eduardo Fernandes, Edmund Chada Baracat, Geraldo Rodrigues de Lima. - So Paulo : Ponto, 2004. 372 p. ; 21 cm. ISBN 85-89245-07-1 1. Ginecologia Manuais, guias, etc. I. Fernandes, Csar Eduardo. II. Baracat, Edmund Chada. III. Lima, Geraldo Rodrigues. CDD- 618.175
ndice para catlago sistemtico: 1. Climatrio: Medicina
FERNANDES C.E., BARACAT E.C., LIMA G.R. Climatrio
Direitos reservados FEBRASGO - Federao Brasileira das Associaes de Ginecologia e Obstetrcia So Paulo 2004
Ponto Comunicao: Rua Pedro de Lucena, 64 Mooca Tel: 0800-7723023

e-mail: atendimento@pontoline.com.br home page: www.pontoline.com.br
Planejamento Grfico/Capa:
Cezinha Galhardo
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Manual de Orientao
Federao Brasileira das Associaes de Ginecologia e Obstetrcia
Editores
Csar Eduardo Fernandes Edmund Chada Baracat Geraldo Rodrigues de Lima
Comisso Nacional Especializada de Climatrio

Diretoria 1997-2001
Presidente: Salim Wehba (in memorian) Vice-Presidente: Cezar Luiz Galhardo Secretria: Lcia Helena Azevedo
Diretoria 2001-2005
Presidente: Csar Eduardo Fernandes Vice-Presidente: Altamiro de Arajo Campos Secretrio: Jos Arnaldo de Souza Ferreira
Membros
1997-2001
Aaro Mendes Pinto Neto (SP) Alkindar Soares Pereira Filho (RJ) Csar Eduardo Fernandes (SP) Estephan Jos Moana (ES) Fernando Monteiro de Freitas (RS) Hans Wolfgang Halbe (SP) Ivis Alberto Loureno Bezerra (RN) Lucas Viana Machado (MG) Marco Aurlio Albernaz (GO) Mauro Abi Haidar (SP) Roberto Rinaldo de Oliveira Santos (PE) Solange Borba Gildemeister (PR)
2001-2005
Aaro Mendes Pinto Neto (SP) Alkindar Soares Pereira Filho (RJ) Hans Wolfgang Halbe (SP) Ione Barbosa (BA) Joo Sabino Pinho Neto (PE) Jos Carlos Menegocci (SP) Justino Mameri Filho (ES) Lucas Vianna Machado (MG) Marco Aurlio Albernaz (GO) Maria Celeste Osrio (RS) Mauro Abi Haidar (SP) Solange Borba Gildemeister (PR)
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Colaboradores
Alberto Soares Pereira Filho Ana Maria Massad Costa Andra Larissa Ribeiro Pires Angela Maggio da Fonseca Benedicto Nelson dos Santos Ceci Mendes Carvalho Lopes Claudia Maria Santos Aldrighi Clice Aparecida Celestino Cristiano Caetano Salazar Gerson Pereira Lopes Joo Sabino Pinho Neto Josefina Odete Polak Massabki Jos Arnaldo de Souza Ferreira Jos Carlos Menegocci Jos Maria Soares Jr Jos Mendes Aldrighi Jos Weydson de Barros Leal Juan Cabrera Fiat Letcia Cebrian Reis Pereira Marcos Felipe Silva de S Mauro Abi Haidar Maria Celeste Osrio Wender Nilson Roberto de Melo Rogrio Bonassi Machado Rui Alberto Ferriani Sylvia A. Y. Hayashida Vicente Renato Bagnoli Wilson Maa Yuki Arie
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Apresentao
A assistncia mdica mulher climatrica deve ser direcionada para a manuteno de sua sade, e da sua qualidade de vida e para os aspectos preventivos. Por esta razo, devese levar em conta os transtornos e riscos genricos da paciente. O conhecimento das diferentes especialidades mdicas e das doenas mais incidentes neste momento se faz obrigatrio para uma ateno adequada e de boa qualidade nesta etapa da vida. O ginecologista tem, por sua vez, papel singular no atendimento das mulheres no climatrio. Somos naturalmente eleitos como o seu primeiro mdico. Recebemos periodicamente nossas pacientes para consultas de rotina. Por outro lado, vemos-nos obrigados a ampliar nossos conhecimentos, que extrapolam os limites de nossa especialidade. Alm dos cuidados prprios da tocoginecologia em si, precisamos tambm ser generalistas. Some-se a isto o constante progresso do conhecimento mdico-cientfico. Inmeras so as novas conquistas no campo diagnstico e teraputico. Precisamos de educao continuada e de boa capacidade crtica para o emprego racional de todos estes avanos. Preocupada com este papel do tocoginecologista, a FEBRASGO, atravs de sua Comisso Nacional Especializada em Climatrio, presidida na poca pelo saudoso Prof. Salim Wehba, hoje um referencial histrico no estudo do climatrio entre ns, elaborou um temrio atual e apropriado para este fim. Convidou para relatores, mdicos e professores universit7
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rios com profundo conhecimento em seus respectivos temas. No se trata de um consenso emitido pela FEBRASGO e sim da viso dos relatores convidados, que, em cada um dos captulos, apresentam a seu juzo o estado atual dos conhecimentos do tema relatado e os seus aspectos mais relevantes. Referimos neste ponto, pela oportunidade, que as posies consensuais da FEBRASGO, incluindo o climatrio, vm sendo progressivamente elaboradas junto ao Projeto Diretrizes da AMB-CFM, que em seu estgio atual podem ser vistos na home-page www.amb.org.br. com satisfao que conclumos o Manual de Orientao de Climatrio da FEBRASGO. Temos a convico de que vai auxiliar muito o ginecologista em sua prtica diria. O professor Salim mais uma vez cumpriu com competncia as suas atribuies. A FEBRASGO s tem a agradecer ao Prof. Salim e a todos que colaboraram neste Manual de Orientao.
A Diretoria
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NDICE
1. Climatrio: Aspectos Conceituais e Epidemiologia.............. 11 2. Climatrio Aspectos Clnicos e Endocrinolgicos............. 15 3. Sinais e Sintomas do Hipoestrogenismo ............................. 28 4. Avaliao ClnicoGinecolgica no Climatrio ................... 38 5. Farmacologia, Metabolismo e Indicaes dos Estrognios ... 41 6. Progestagnios .................................................................... 51 7. Andrognios Farmacologia e Indicaes no Climatrio ..... 64 8. Anticoncepo no Climatrio .............................................. 76 9. Aparelho Urogenital no Climatrio e Terapia Hormonal ... 102 10. Nutrio, Exerccios e Estilo de Vida no Climatrio ....... 115 11. Sexualidade no Climatrio .............................................. 132 12. Sistema Nervoso Central e Climatrio Ao dos Esterides Sexuais no SNC .............................. 142 13. Doena de Alzheimer e Terapia Hormonal ...................... 153 14. Aparelho Cardiovascular e Climatrio. Epidemiologia, Fatores de Risco, Hipoestrogenismo Ao nos Vasos e Metablica .......................................... 169 15. Papel da Terapia Hormonal no Aparelho Cardiovascular ... 178
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16. Osteoporose Epidemiologia, Fisiopatologia e Deteco .. 190 17. Aspectos Especiais no Climatrio e TH ........................... 199 18. Teraputica Hormonal (TH) Esquemas ....................... 217 19. TH Vias de Administrao Como e Quando? ...... 234 20. Avaliao dos Riscos e Benefcios da Terapia Hormonal .. 245 21. Neoplasias Extra-Genitais e Terapia Hormonal ............... 254 22. Cncer Ginecolgico e Terapia Hormonal ....................... 266 23. Cncer de Mama e Terapia Hormonal ............................. 286 24. Vigilncia Endometrial no Climatrio e na Menopausa, Com e Sem TH .............................................................. 302 25. Terapia Hormonal Contra-Indicaes .............................. 316 26. Tratamento Alternativo Terapia Hormonal ................... 328 27. SERM Indicaes no Climatrio .................................. 338 28. Fitoestrognios no Climatrio ......................................... 345 29. Acompanhamento da Mulher Climatrica ...................... 362
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1. CLIMATRIO: ASPECTOS CONCEITUAIS E EPIDEMIOLOGIA

ASPECTOS CONCEITUAIS O climatrio corresponde fase da vida da mulher onde ocorre a transio do perodo reprodutivo (menacme) at a senectude (senescncia ou senilidade).Varia, em geral, dos 40 aos 65 anos, segundo a OMS. Pode ser dividido em: pr, peri e ps-menopausa, segundo a Sociedade Internacional de Menopausa (1999). A pr-menopausa inicia-se, em geral, aps os 40 anos, em mulheres com ciclos menstruais regulares ou com padro menstrual similar ao que tiveram durante sua vida reprodutiva. H tambm diminuio da fertilidade. A perimenopausa ou transio menopausal comea 2 anos antes da ltima menstruao e estende-se at 1 ano aps. As mulheres apresentam ciclos menstruais irregulares e alteraes endcrinas (hormonais). A ps-menopausa comea 1 ano aps o ltimo perodo menstrual. subdividida, por sua vez, em precoce (at 5 anos da ltima menstruao) ou tardia (mais de 5 anos). Mais recentemente, tem-se dividido o climatrio em transio menopausal e ps-menopausa (Figura 1).
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Figura 1 - Nomenclatura dos estgios reprodutivos da mulher (Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva, 2001).
* A perimenopausa tem incio com a transio menopausal e termina aps um ano de amenorria.
EPIDEMIOLOGIA
Idade de Ocorrncia da Menopausa Natural

A idade na qual se inicia o climatrio varivel, mas admite-se ser ao redor dos 40 anos. A idade de instalao da menopausa em torno dos 50 anos, com ampla variao entre 35 e 59 anos. Diz-se ser prematura quando se instala antes dos 40 anos e, tardia, aps os 52 (para alguns 55).
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A idade de ocorrncia da menopausa tem sido estudada intensamente em sociedades ocidentais. A mdia etria em mulheres da Gr-Bretanha foi de 50,2 anos. Na Holanda foi de 51,5 anos. Nos Estados Unidos, ao redor de 51,1 anos. Na frica do Sul foi de 46,7 anos; em Gana, de 48 anos e, em mulheres tailandesas, ao redor de 45 anos. Em estudo de corte transversal, realizado em sete pases do sudeste asitico, esta mdia foi de 51,1 anos. Estudo populacional recente, realizado nos Emirados rabes Unidos, revelou ser esta mdia de 47,3 anos. No Brasil, em estudos realizados com populao hospitalar a mdia etria variou de 45 a 48 anos. Esta mdia foi semelhante encontrada (47,5 4,9 anos) em estudo de base populacional com mulheres residentes no Municpio de Campinas. As causas das diferenas entre as idades de ocorrncia da menopausa natural nos diversos pases no so claras, embora seja aceito que fatores socioeconmicos possam estar indiretamente envolvidos, quer por meio da educao, nutrio ou estado de sade. Em geral, populaes de baixo nvel socioeconmico tm maior paridade quando comparadas s populaes de maior renda e este fato pode se contrapor aos outros fatores, j que a paridade tem sido associada a menopausa mais tardia. Apesar destas observaes, a mdia etria de ocorrncia da menopausa no mudou muito desde os relatos de Aristteles e Hipcrates h quase 2000 anos, nos quais ocorria por volta dos 40 anos. Autores medievais referiram que a parada de menstruao dava-se ao redor dos 50 anos, muito prxima da mdia etria menopausa da mulher do sculo XX, tanto nas mulheres brasileiras, como nas de pases desenvolvidos do Ocidente.
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Mas afinal, o que determina a idade de incidncia da menopausa? Para os vrios fatores que podem influenciar esta idade, as evidncias epidemiolgicas sero pobres. Segundo Ginsburg (1991), o fator mais importante o nmero de folculos ovarianos. A clula germinativa primordial separa-se da clula somtica em um estgio inicial da embriognese. Entre 1000 e 2000 migram para a crista gonadal, onde se multiplicam rapidamente, chegando a um mximo entre cinco e sete milhes de folculos ao redor do quinto ms de vida intrauterina, quando esta multiplicao pra. A partir de ento, h perda de folculos primordiais no ovrio fetal, at que, ao nascimento, cada ovrio contm cerca de um milho de folculos. Este nmero continua a diminuir aps o nascimento, independentemente de qualquer ciclo hormonal ou do estado fisiolgico da mulher, sendo que apenas 0,01% ovulam, e os demais degeneram. A depleo dos folculos ovarianos ocorre independentemente de fatores fisiolgicos e ambientais, at a perimenopausa. Parece ser a data da menopausa natural geneticamente programada para cada mulher, mas esta pode ser influenciada por alguns fatores como a paridade, nutrio, raa e tabagismo, sendo antecipada em at trs anos.
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2. CLIMATRIO ASPECTOS CLNICOS E ENDOCRINOLGICOS

A mulher sofre diversas modificaes fsicas e psquicas no perodo climatrico. O evento que designa a ltima menstruao da mulher conhecido como menopausa, derivado das palavras gregas men (ms) e pausis (cessao). Embora seja um fato facilmente identificvel, as reais alteraes do organismo durante esta poca ocorrem ao longo de um perodo muito maior, da atribuir-se importncia a todo o perodo climatrico, de limites imprecisos mas com alteraes endcrinas e sistmicas marcantes. medida que a mulher vai alcanando idade prxima quela da sua menopausa, as principais alteraes biolgicas que surgem so decorrentes do gradual esgotamento da populao folicular ovariana. Como conseqncia, h alterao dos ciclos menstruais e diminuio dos ciclos ovulatrios, que culminam com a cessao completa das menstruaes. As alteraes endcrinas que acompanham este quadro so tambm graduais, e tm forte impacto sobre as funes psquicas e vegetativas. O desenvolvimento ovariano na mulher ocorre j partir a da 5 semana gestacional, quando as gnadas indiferenciadas assumem a crista genital, e formam-se clulas germinativas primordiais envoltas em um epitlio celmico. Existe um processo de reduo folicular constante at que se atinja o total esgotamento desta reserva folicular, poca da menopausa. Os mecanismos que regulam este processo de reduo folicular no
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so totalmente conhecidos. Parece certo que ocorrem autlise e fagocitose das clulas germinativas pelas clulas da granulosa, com a conseqente formao de folculos atrsicos. Durante a perimenopausa ocorre diminuio significativa do nmero de folculos. Logicamente, tal nmero depende de uma relao entre a populao folicular inicial e a taxa de atresia, que certamente tem influncias genticas. Outros fatores tambm podem modificar esta relao, tais como exposio a agentes antineoplsicos e radioterapia. O nmero crtico de folculos a partir do qual os ciclos menstruais cessam varivel de mulher para mulher, e ocorre tambm certa intermitncia deste processo, o que caracteriza um perodo de transio gradual e acclico. Aps a menopausa, o tamanho dos ovrios reduz-se significativamente, em conseqncia do esgotamento folicular e das alteraes involutivas, tais como esclerose arteriolar, fibrose cortical e reduo de fluxo sangneo. Apesar disto, os ovrios no se tornam completamente inativos, e desempenham papel na homeostase hormonal da mulher na ps-menopausa. Morfologicamente, possvel ainda encontrar alguns folculos luteinizados, mas grande parte do crtex est ocupada por lminas difusas ou agregados nodulares de clulas estromais, cuja morfologia heterognea, mas so principalmente fibroblastomas, com alguma atividade esteroidognica. Em at 35% de mulheres entre 56 e 70 anos tem-se encontrado proliferao de clulas estromais, sendo inclusive algumas luteinizadas, o que indica atividade enzimtica. As clulas hilares tambm esto presentes nos ovrios aps a menopausa, e tm um potencial esteroidognico. Estas clulas es-
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to em relao ntima com fibras nervosas no-mielinizadas e podem originar-se dos remanescentes embrionrios ou em forma de metaplasia a partir de clulas estromais. Desta forma, a composio celular do ovrio aps a menopausa natural indica que o rgo deva ter participao na esteroidognese da mulher neste perodo. MODIFICAES ENDCRINAS
Esterides
Alguns anos antes da instalao da menopausa j ocorrem reflexos da falncia gonadal, que se manifestam principalmente por queda no-acentuada dos nveis de estrognios e progesterona e conseqente elevao dos nveis do hormnio folculo-estimulante (FSH). medida que se aproxima a idade da menopausa, os nveis de estradiol e de progesterona sofrem diminuio mais marcante, mesmo que ainda haja ciclos ovulatrios. Aps a instalao da menopausa, os nveis de estradiol permanecem baixos, mas nos primeiros anos pode haver algumas elevaes transitrias espordicas, reflexos de atividade de folculos residuais. Estes valores declinam ainda mais nos anos seguintes menopausa. De qualquer modo, a produo de estradiol pelos ovrios de mulheres na ps-menopausa mnima, e a remoo ovariana nesta poca no produz modificaes significativas nos estrognios circulantes. Assim como o estradiol, os nveis de estrona tambm diminuem prximo ao perodo da menopausa. O padro desta queda similar ao do estradiol, mas a proporo de estrona em relao ao estradiol aumenta, ao contrrio da mulher na fase reprodutiva. Sua origem passa a ser principalmente a aroma17
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tizao perifrica da androstediona de origem supra-renal, a par de pequena produo de andrognios pelo ovrio (Tabelas 1 e 2).
Tabela 1- Nveis dos hormnios esterides circulantes em mulheres na fase reprodutiva e aps a menopausa. Pr-Menopausa Estradiol (pg/ml) Estrona (pg/ml) Progesterona (ng/ml) Androstenediona (ng/ml) Testosterona (ng/ml) E2/E1 E1 = Estrona; E2 = Estradiol Tabela 2 - Produo dos hormnios esterides (% de cada fonte) em mulheres na fase reprodutiva e aps a menopausa. Estradiol (E2) Estrona (E1) Androstenediona (A) Testosterona (T) Ovrio 90 PrMenopausa E2 E1 5 E2 E1 90 PsMenopausa E2 T 5 E1A 5 E2 E1 90 A E1 10 A E1 E2 E1 T E1 Ovrio 50 Supra-renal 50 Ovrio 30 Supra-renal 70 Perifrica 50 Ovrio 25, Supra-renal 25 Ovrio 50 Supra-renal 50 300-500 150-300 10-20 1-2 0,3-0,8 >1 Ps-Menopausa 5-25 20-60 0,5 0,3-1,0 0,1-0,5 <1
E1 = Estrona; E2 = Estradiol Converso; aumento; diminuio
A produo ovariana de andrognios diminui aps a menopausa. Os nveis circulantes de andrognios tambm diminuem, mas h inverso do seu metabolismo, com maior produo de testosterona a partir da androstenediona perifrica. Assim, em muitas mulheres na ps-menopausa, a secreo ovariana de testosterona mantida em nveis prximos
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aos da fase reprodutiva, mas a secreo de androstenediona cai, o que acaba refletindo em diminuio da testosterona e androstenediona circulantes (Tabelas 1 e 2). Como h poucos folculos nos ovrios, so as clulas estromais as principais produtoras de esterides aps a menopausa. Tecido estromal obtido de ovrios de mulheres at 30 anos aps a menopausa capaz de secretar androstenediona e estradiol in vitro. Em relao aos esterides produzidos pelas supra-renais, poucas modificaes ocorrem em decorrncia da instalao da menopausa. Enquanto as supra-renais de mulheres jovens secretam somente pequenas quantidades de estrognios, elas secretam quantidade significativa de precursores andrognicos, como o sulfato de deidroepiandrosterona (SDHEA) e a DHEA, androstenediona e testosterona. O SDHEA o andrognio mais especfico da produo supra-renal, e seus nveis circulantes no variam significativamente com a menopausa. O metabolismo dos esterides no sofre grandes modificaes aps a menopausa. A depurao metablica de testosterona e estradiol no se altera, mas h mudana de rota metablica andrognica, com maior aromatizao perifrica no tecido adiposo, msculo e pele. Tal aromatizao a partir de androstenediona e testosterona responde pela principal produo estrognica da mulher ps-menopausa, j que os ovrios diminuem sensivelmente a produo de estrognios. Como o tecido adiposo importante stio de aromatizao, o aumento dos estrognios circulantes observado em mulheres obesas ps-menopusicas provavelmente reflexo do aumento da aromatizao.
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Gonadotrofinas
Grandes alteraes ocorrem no eixo hipotlamo-hipfise durante a fase climatrica. A mais dramtica delas diz respeito aos nveis de FSH. As elevaes dos nveis de FSH podem j estar presentes mesmo em mulheres eumenorricas na prmenopausa, o que ilustra bem o carter gradual da instalao da senescncia ovariana. O prognstico de resposta induo de ovulao em mulheres aps os 40 anos de idade que desejam ter filhos fortemente desfavorvel quando os nveis de FSH esto acima de 15 ou 20 mUI/ml, no 2 dia. Os nveis de hormnio lutenizante (LH) no so to sensveis s variaes dos esterides gonadais quanto os de FSH, e seus valores podem permanecer na faixa de normalidade at bem prximo instalao da menopausa, mesmo que j haja elevaes dos nveis de FSH. Os fatores responsveis por esta discrepncia entre os nveis de FSH e LH no so bem entendidos, mas possvel que a inibina ovariana tenha papel importante. Esta glicoprotena tem papel inibitrio preferencial pelo FSH. H evidncias da diminuio de sua produo pelo ovrio com o avanar da idade, e seus nveis parecem estar mais intimamente relacionados com a populao folicular. Assim, a diminuio da atividade folicular ovariana parece ser o elemento chave nas alteraes endcrinas que ocorrem durante o climatrio. A diminuio de estradiol acarreta remoo do retrocontrole negativo dos estrognios sobre o sistema hipotlamo-hipofisrio. Isto acarreta elevao das gonadotrofinas, e como dito, o aumento de FSH mais precoce e maior do que o de LH, da a relao FSH:LH ser maior que 1 nesta fase. Estes nveis elevados das gonadotrofinas so con-
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seqentes maior produo hipofisria e no devidos a modificaes do seu metabolismo. Apesar de elevados, esses nveis ainda obedecem a um padro pulstil de secreo, com aumento da amplitude mas no da freqncia do pulso. A elevao da amplitude pulstil provavelmente se deve diminuio da inibio tnica das gonadotrofinas pelos opiides, conforme ser discutido adiante.
Opiides
Os peptdeos opiides parecem estar envolvidos na modulao de grande variedade de funes psicolgicas, neurolgicas e comportamentais. Tambm tm sido associados a distrbios psquicos, como psicoses, depresso e estresse. Esto altamente concentrados nos sistemas lmbico e extrapiramidal, reas que parecem afetar os estados emocional e de humor, o que justifica a sua relao com alteraes psquicas. A retirada dos opiceos exgenos em humanos cronicamente habituados a estes produtos provoca sintomas como rubor quente e frio, perspirao, pulso aumentado, insnia, ansiedade, depresso, nervosismo, irritabilidade, dores musculares e nas articulaes, queixas que so notavelmente similares quelas exprimidas por mulheres climatricas. Assim, possvel que a perda rpida da atividade opiide hipotalmica, que ocorre com o dficit agudo de estrognios, possa mediar muitos dos sintomas psico-emocionais do climatrio. De fato, inmeros estudos demonstram que o estado hipoestrognico da mulher da ps-menopausa est associado a baixo tnus opioidrgico. De acordo com dados de literatura, notria a influncia dos esterides sexuais sobre a atividade opiide, sendo esta atividade baixa na ps-menopausa, mas re21
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cupervel aps a teraputica estrognica e mesmo ampliada com a adio de progestagnios sintticos. possvel que este seja um dos mecanismos de ao destes esterides no alvio dos sintomas climatricos.
Neurotransmissores
Cada vez mais associam-se os efeitos do bioenvelhecimento e conseqente deficncia estrognica das taxas de tirosina hidroxilase, monoaminooxidase (MAO) e catecol-0-metiltransferase (COMT) em nvel neuronal. Estas enzimas so responsveis pela produo e catabolismo dos diversos neurotransmissores cerebrais, principalmente noradrenalina, adrenalina e serotonina. As taxas de MAO se elevam e os nveis plasmticos de triptofano diminuem com o aumento de idade, nas sndromes depressivas, em alguns casos de amenorrias e na ps-menopausa. Com o avanar da idade, simultaneamente ao aumento da atividade da MAO e da COMT, diminui a captao das catecolaminas. A noradrenalina foi a primeira amina a ser implicada na regulao do ciclo sono-viglia. o neurotransmissor predominante no ncleo cerebral superior, o qual controla o sono REM. A serotonina predomina no ncleo talmico mediano, que controla o sono profundo. Quando essas aminas biognicas diminuem, que o efeito final da carncia estrognica no climatrio, a paciente mais facilmente se deprime e dorme menos. Por outro lado, os estrognios inibem a MAO e tambm estimulam a 5 hidroxitriptofano descarboxilase e dopadescarboxilase, o que acarreta, como efeito final, aumento da relao noradrenalina /dopamina no crebro. Os estrognios agem por meio de sua converso em catecol-estrognios (hidroxilao do
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carbono-2 do ncleo aromtico), e so responsveis por regular, em nvel de hipotlamo-hipofisrio, os efeitos estrognicos sendo que por esse meio controlam o aumento de gonadotrofinas via sistema nervoso central (SNC). A presena de estrognios aumenta os nveis de transmissores noradrenrgicos no SNC, os quais regulam o sono e o humor, bem como, direta ou indiretamente, melhoram as alteraes vasomotoras. REPERCUSSES CLNICAS A maioria dos sinais e sintomas tpicos do climatrio resulta da diminuio dos nveis de estrognios circulantes. So mais freqentemente citados a instabilidade vasomotora, distrbios menstruais (sangramento menstrual irregular), sintomas psicolgicos e a atrofia gnito-urinria, com diminuio da umidade vaginal e do tamanho do tero e mamas. Maior nfase ser dada aos sintomas gnito-urinrios e psicolgicos em captulos especficos. O hipoestrogenismo persistente vai levar a repercusses a mais longo prazo, tais como a osteoporose e alteraes cardiocirculatrias.
Sangramento Genital Irregular

O incio da falncia folicular se d de maneira progressiva e insidiosa, e os nveis de estrognio durante esta poca podem flutuar marcadamente. Como conseqncia, os ciclos menstruais na perimenopausa variam tambm acentuadamente, pois pode haver ovulao mas com corpo lteo produzindo quantidades menores de progesterona, ou mesmo os ciclos podem se tornar anovulatrios, e os sangramentos endometriais podem ocorrer por mecanismos de deprivao estrognica, e no-deprivao progesternica. Assim, pode-se estabelecer um
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mecanismo no qual ocorre estmulo endometrial estrognico sem oposio progesternica, e o endomtrio tornar-se hiperplsico. Sangramentos menstruais abundantes acometem cerca de 20% das mulheres, principalmente na pr-menopausa. Deve-se lembrar, entretanto, que a maioria dos casos de sangramentos uterinos anormais nesta poca so conseqentes aos distrbios hormonais e no a uma verdadeira hiperplasia endometrial, embora uma avaliao endometrial se faz necessria para afastar tal possibilidade. Alm de excluir doenas endometriais associadas ao sangramento irregular, o clnico no deve esquecer as doenas miometriais, principalmente os leiomiomas uterinos, cuja prevalncia maior ocorre justamente na faixa etria relacionada perimenopausa.
Fogachos ou Ondas de Calor

As ondas de calor ou fogachos so os mais freqentes distrbios e sintomas do climatrio. Entre 65% e 75% das mulheres apresentam estes sintomas, sendo que at 80% vo permanecer com estas queixas por mais de 1 ano. Essa instabilidade vasomotora caracterizada pela elevao da temperatura da pele, vasodilatao perifrica, aumento transitrio dos batimentos cardacos e mudanas na impedncia da pele. As ondas de calor parecem ser produzidas por variao no sistema termorregulatrio hipotalmico, que leva a instabilidade vasomotora perifrica caracterstica (dilatao capilar, perspirao) e tambm a alteraes comportamentais concomitantes dissipao do calor, apesar da temperatura corporal manter-se estvel. Em mulheres ps-menopusicas muitos sistemas neurotransmissores envolvidos na termorregulao parecem ser modificados pela deficincia de estrognio. Na reali24
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dade, neurnios hipotalmicos produtores de GnRH e o ncleo hipotalmico pr-ptico anterior, que regula a temperatura corporal, esto numa relao anatmica ntima. Assim, sinais neurotransmissores associados ao aumento de GnRH podem modificar os neurnios pr-reguladores da temperatura corporal. A associao entre instabilidade vasomotora e disfuno hipotalmica sugere alteraes no metabolismo das catecolaminas, certamente ligadas diminuio da produo estrognica. Tambm a atividade reduzida do sistema opiide endgeno parece exercer um papel-chave no distrbio do mecanismo que regula a homeostase termorregulatria, seja envolvendo a secreo de LH, seja pela modulao dos receptores estrognicos em nvel central. Entretanto, o papel dos opiides na fisiopatologia dos fogachos complexo; h trabalhos que inclusive questionam a sua participao na sua gnese. Desta forma, embora haja dados controversos, possvel que a endorfina esteja, de alguma maneira, relacionada patognese dos fogachos. Investigaes recentes tm procurado associar estes dados utilizao teraputica de agentes que atuam no sistema opioidrgico como forma de aliviar estes sintomas, to freqentes nesta fase da vida da mulher. Como o sintoma vasomotor tem sido atribudo sndrome de retirada do opiide endgeno, aventou-se hiptese de que a atividade aumentada do sistema opiide endgeno representa um mecanismo comum atravs do qual muitas substncias neuroativas possam melhorar os sintomas vasomotores, tais como agentes antidopaminrgicos (veraliprida), estrognios, progestagnios e clonidina.
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Fogachos freqentes tm forte influncia sobre a qualidade de vida da mulher, desde que esto normalmente associados a queixas psicosomticas, tais como tenso, irritabilidade, cefalia, dores musculares e sseas, e depresso. Tais sintomas podem mimetizar um quadro de depresso patolgica. As queixas vasomotoras que ocorrem em mulheres que ainda menstruam acompanham-se por maior desconforto e piora do bem estar do que as que ocorrem em mulheres amenorricas.
Secura Vaginal
As queixas de secura vaginal aumentam cerca de 15% em mulheres menstruando regularmente aos 39 anos, para 40 a 45% em mulheres aps a menopausa. Embora seja atribuda normalmente aos baixos nveis de estrognios, 55% das mulheres na ps-menopausa no relatam este problema. Mulheres que tiveram histerectomia, com um ou ambos os ovrios presentes, relatam mais secura vaginal que aquelas de mesma idade mas que ainda tm tero. Tal fato no tem explicao clara.
Abordagem Clnica na Perimenopausa

A coisa mais importante que o clnico pode oferecer mulher na perimenopausa a informao que ela deseja para fazer opes teraputicas. Esse processo educacional inicial ajudar a construir um relacionamento slido com as pacientes, ao qual elas desejaro dar continuidade medida que avanam em idade. Esta oportunidade mpar para o ginecologista deve ser aproveitada ao mximo, por meio de informaes educacionais sobre hbitos de vida e cuidados preventivos que possibilitam manter boa sade.
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Alm disso, deve-se proporcionar tempo e local apropriados para discusses sensveis sem interrupes, usando materiais educacionais, especialmente folhetos, mas tambm expliclos com suas prprias palavras. Envolver os membros da famlia durante as visitas de aconselhamento e educacionais aconselhvel. As pacientes necessitam de ajuda para lidar com as adversidades e tribulaes da vida. A interveno preventiva durante os anos da perimenopausa tem trs objetivos principais. O objetivo geral prolongar o perodo de mxima energia fsica e tima atividade social e mental. Um objetivo especfico detectar, to cedo quanto possvel toda e qualquer doena maior, como hipertenso, cardiopatia, diabete melito e cncer, bem como comprometimentos da viso, da audio e da dentio. Finalmente, o clnico deve ajudar a mulher na perimenopausa a atravessar suavemente o perodo da ps-menopausa. Os cuidados e condutas preventivos com a sade dos ltimos anos reprodutivos do ao clnico excelente oportunidade de atuar como o provedor de cuidados primrios da mulher.
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3. SINAIS E SINTOMAS DO HIPOESTROGENISMO

Para maior compreenso, utiliza-se uma diviso clssica do climatrio em pr e ps-menopausa, acrescida de uma fase intermediria denominada perimenopausa ou transio menopausal. Sabe-se que todo processo hipoestrognico est vinculado a uma deficincia da homeostase endcrina, constatada pela soma de ciclos bifsicos resultantes de interrelacionamento entre os sistemas hipotlamo e adeno-hipofisrio e estruturas ovarianas. A quebra dessa seqncia, at ento vivida em regime de retroalimentao, se faz vagarosamente por uma srie de acontecimentos observados nas falhas de recepo entre ovrios e hipfise anterior e que desencadeiam crescente produo de FSH, com lenta reduo da funo ovariana, identificada pela queda persistente de 17 beta-estradiol. nessa oportunidade que o estudo sobre a inibina se faz presente para maior compreenso do fenmeno, sabendo-se que a baixa produo do estradiol acompanhada tambm pela dessa glicoprotena, oriunda das estruturas celulares da granulosa, gerada por sua vez pelo estmulo hipofisrio, especificamente do FSH. Assim, na pr-menopausa, a inibina tende a cair concomitantemente com o estradiol. A nfase desse acontecimento bioqumico est na descoberta de um fator estimulador de FSH, oriundo da prpria inibina, denominado ativina, compreendendo-se o porqu da maior produo da gonadotrofina folculo-estimulante.
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Logo nos primeiros anos do climatrio so detectados leves sintomas vasomotores, quase sempre precedidos por instveis ciclos menstruais, os quais, em primeira instncia, levam a mulher a sentir-se envelhecida. De nossas observaes, o impacto dessa assertiva contundente, atingindo quase 90% das pacientes, principalmente entre mulheres intelectualmente diferenciadas. As menstruaes deixam de ser cclicas; os perodos passam a ser irregulares. No decorrer desses anos, desencadeiamse espaos amenorricos, certamente monofsicos, estrognicos por excelncia, mas por vezes intercalados com ciclos ovulatrios, que podem redundar ainda em episdios gravdicos, ensejando por isso a necessidade de proteo anticoncepcional nessa fase inical do climatrio. No perodo perimenopusico delimita-se maior alterao nos mecanismos endcrinos desse sistema. Pelo fato de predominarem ciclos monofsicos, forma-se, com mais freqncia, endomtrio proliferativo, o que torna imprescindvel vigi-lo no sentido preventivo. SINTOMAS VASOMOTORES Quase sempre presentes so os sintomas vasomotores, simbolizados por fogachos, sudorese e insnia, constatados em cerca de 75% das mulheres perimenopusicas. Costuma-se ouv-las cobertas de lamentaes, tais como inapetncia sexual, secura vulvovaginal e fortes ondas de calor, acompanhadas por sudorese facial ou torcica, mais no perodo noturno, acrescida de crises de insnia. certamente uma transformao neuropsquica, cujas mudanas variam de acordo com a personalidade da mulher.
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Crises nervosas com irritabilidade e ansiedade provocam perodos de indiferena sexual, notadamente quando seus parceiros passam a considerar tais queixas como sinnimo de envelhecimento. A fisiopatologia que forja tais distrbios, est ligada aos pulsos de LH ou ao aumento da freqncia de GnRH, podendo ser interpretada, como vimos, em decorrncia de alteraes funcionais do centro termorregulador do hipotlamo, por dilatao perifrica, repercutindo em aumento de temperatura (calor e suores noturnos). Pelo visto, esses sintomas so os mais freqentes no climatrio, notadamente entre as mulheres mais caseiras e ansiosas. Delas, cerca de 80% sofrem ondas de calor, podendo esse sintoma ser relatado diariamente e por seguidos anos, com episdios que duram de segundos a 2 ou 3 minutos. REPERCUSSES SEXUAIS no apogeu da perimenopusa que se compreende o relato de diversas modificaes psico-afetivas entre as mulheres, dando ensejo ao reconhecimento da fase terminal da reproduo. A somao das queixas faz surgir maior ndice de disfuno sexual, talvez pela diminuio da prpria lubrificao vulvovaginal, somada ainda atrofia da mucosa endocervical, criando um certo grau de dispareunia, tanto essencial como emocional. Nesses casos, o transtorno decorrente da formao do tecido colgeno e da elastina, afetando as glicoprotenas responsveis pela lubrificao, hidratao e sustentao da pele vulvar. Os sinais do hipoestrogenismo na regio vulvar esto refletidos sobre as glndulas sebceas e sudorparas, produtoras
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de serosidade geralmente encontrada na base dos folculos pilosos. Dos vrios tipos de glndulas, as sudorparas so as que mais se concentram sobre a vulva. Os estrognios agem sobre as clulas basais da epiderme, onde existe maior quantidade de receptores, na produo de gordura, sendo a derma o local preferencial para observar-se tal atividade, que consiste em grande parte na sntese do cido hialurnico e de aumento de gua. Dessa forma, condiciona-se que o hipoestrogenismo causa importante da perda de proteo do tegumento, levando inclusive diminuio da proteo da regio, com predomnio da flora perianal, antes neutralizada pela atividade estrognica. Na vigncia do hipoestrogenismo passa a dominar sobre a vulva quase toda a flora perianal, notadamente bactrias gram-negativas, jogando por terra a proteo at ento existente (Figura 1).
Figura 1 - Vulva impregnada pela flora perianal
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Nas mulheres obesas essas mudanas no so observadas devido formao de estrona, como produto metablico da androstenediona, fincada no tecido adiposo. A mulher magra tem sua pele caminhando para a secura e para o enrugamento, com bem mais precocidade do que nas obesas. Na prpria regio costuma-se tambm detectar pequenas nodulaes arredondadas, na maioria das vezes formaes csticas. O grau de atrofia vulvar ainda conseqncia da reduo funcional de suas glndulas, comumente agredidas por anaerbios da flora perianal. Em nossas observaes, essa repercusso clara e insofismvel, compreendida inclusive pela prpria mulher que chega ao ambulatrio reclamando da vagina seca, na verdade da vulva sem lubrificao. O percentual de reclamao na perimenopausa tanto antes como depois do ltimo evento menstrual, chega a ultrapassar 85% dos casos. Aparecem os sintomas ligados dispareunia e nunca de vaginismo, estes mais reclamados pelas recm-casadas, conseqncia de frustaes e de agresses fsicas, ou de imagens deturpadas ligadas s relaes sexuais. SINTOMAS PERIMENOPUSICOS Em torno dos 45 anos, a mulher tende a mentalizar com mais nfase que a data da menopausa pode estar se aproximando, constatada pelos seus ciclos menstruais, antes regulares e nessa poca objetivados por intervalos menstruais irregulares, geralmente para mais, ou pela quantidade menor ou maior de sangramento, denotando a sintomatologia tpica de sangramento disfuncional. No decorrer de poucos anos a menopausa passa a ser referendada aps seguidos meses de amenorria, acidente biol32
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gico determinado por condies genticas mas no ligado raa ou estado nutricional, passado ou presente. A menopausa sobretudo um diagnstico retrospectivo, estabelecido aps doze meses do ltimo sangramento. Da em diante, qualquer perda sangnea, dever ser encarada como sinal de anormalidade. Acredita-se que cerca de 30% das mulheres americanas se encontram na ps-menopausa, com tendncia a aumento desse percentual pelas condies sociais, nutricionais, fsicas e econmicas apresentadas pela populao, admitindo-se que, em 2030, cerca de 70% das mulheres estejam vivendo na ps-menopausa em todos os pases desenvolvidos, capitaneados pelo Japo. Entre os sintomas que precedem a menopausa, a paciente acusa tambm episdios taquicrdicos que parecem depender de uma instvel quantidade estrognica ou da imagem que a mulher possa possuir sobre aqueles momentos. Admitese, por isso, que seja sintomatologia de natureza neuropsquica, a variar de acordo com a personalidade de cada um, sem esquecer a participao endcrina ligada aos fatores envolvidos na pulsabilidade do LH. H de ser ainda considerado que o incio de todo processo sintomatolgico esteja ligado quebra da homeostase at ento vigente. sintoma tpico da perimenopausa e conseqentemente observado tanto na pr como na ps-menopausa, durando nesta fase, poucos ou muitos anos. A freqncia de fogacho e do sintoma taquicrdico varivel, sobretudo no perodo noturno; a mulher estando coberta, se descobre pelo sbito calor; ao suar, sente frio e logo se cobre, tal como foi descrito.
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Toda sintomatologia que caracteriza esses distrbios h de ser considerada conseqncia do hipoestrogenismo. Mulheres que vivem os perodos climatricos e que so hipertensas, diabticas e fumantes, costumam conviver com alteraes lipdicas e dessas, especificamente, a metabolizao do colesterol plasmtico. Em geral, paciente ostentando alta densidade lipoprotica (HDL) e queda concomitante de lipoprotena de baixa densidade (LDL), foge do padro clssico das doenas cardiovasculares. importante salientar esse aspecto para que seja enfatizado a necessidade de incluir investigao preventiva, tendo a mulher antecedentes familiares, sabendo que normalmente o padro lipdico feminino na ps-menopausa se assemelha, em muito, ao masculino. Conseqentemente, que sejam investigadas essas metabolizaes em nvel preventivo, entre mulheres tabagistas, sabendo-se que as fumantes no perodo perimenopusico podero ser acometidas de infarto do miocrdio. FALNCIA PRECOCE DA FUNO OVARIANA Casos de amenorria, com sintomatologia tpica do climatrio aos 35 anos (para alguns) ou 40 anos (para outros). Eles se apresentam de forma gradativa ao longo de 2 a 3 anos, ou aps um perodo de sinais e sintomas que logo levantam a certeza de uma gritante deficincia estrognica. Da em diante, os ciclos menstruais vo escasseando nos seus intervalos e na quantidade menstrual, at que a somatria de curtos quadros amenorricos terminem por serem identificados com nveis elevados de FSH acompanhados de hipoestrogenismo e amenorria definitiva.
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O impacto emocional com que a paciente passa a conviver, necessita ser trabalhado com psicoterapia constante, seguida de orientao imediata com reposio estrognica associada aos progestagnios. Com isso, a sintomatologia bloqueada, a menstruao restaurada e a paciente orientada para uma vida ativa, tanto social como sexual. Na verdade, vrios so as motivaes para o estabelecimento dessa grave disfuno endcrina. So elas: causas genticas, imunolgicas, defeitos nos receptores ligados s gonadotropinas, motivos ambientais por infeces virais e a prpria falncia funcional das gonadas, ainda por ser explicada. SINTOMATOLOGIA UROGENITAL Esse quadro est ligado incontinncia urinria e dificuldade em esvaziar a bexiga. A incontinncia tem forte relao com repercusses emocionais, induzindo a mulher a procurar um especialista, j que o desconforto apresentado pelo odor da urina por demais deprimente. Parece que os tecidos relacionados com a mucosa uretral e ao trgono vesical, assim como o tecido conjuntivo que contorna toda essa estrutura, por terem receptores dos estrognios, perdem a tonicidade e conseqentemente tornam-se hipotrficos, sem qualquer atividade elstica ou de contratilidade. Da a orientao de exercitar toda a estrutura muscular, visando a recuperao da presso vesical e de todo o sistema urinrio. NOVAS REAS Na dependncia do hipoestrogenismo, esto sendo conhecidas outras doenas, como diabete, doena de Parkinson e
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cncer de clon, este que pode ser suspeitado durante pesquisa de sangue oculto nas fezes. Relata-se tambm que o hipoestrogenismo pode desencadear riscos para a doena inflamatria periodontal e que a teraputica estrognica pode mostrar efeitos protetores sobre esse quadro inflamatrio, prevenindo a perda dentria e conseqentemente essa osteoporose localizada. Pode-se, por fim, esquematizar os clssicos eventos vividos pela mulher em cada fase do climatrio. Na fase precoce, aparecem os distrbios menstruais e vasomotores, estes caracterizados pela insnia, fogachos e sudorese e os de natureza psicolgica, tais como a depresso e o choro fcil. A fase intermediria imbricada entre a pr e a ps-menopausa, conhecida como perimenopausa, na qual se estudam deficincias gritantes, como os distrbios urogenitais, e as disfunes sexuais. Finalmente, a sintomatologia da fase tardia, como doena cardiovascular, com seu crescente ndice de mortalidade, a desmineralizao ssea desencadeando a osteoporose e a demncia senil, sndrome ligada a forte alterao da personalidade feminina, hoje considerada, possivelmente, dependente de quadro hipoestrognico. Os sintomas da desmineralizao progressiva dos ossos, resulta a mdio prazo, em risco de fraturas, notadamente da coluna vertebral e da articulao coxo-femural, alcanando percentual acima de 30% entre as mulheres magras. Os sinais e sintomas dessa situao se conjugam intrinsicamente com a diminuio da estatura, deformaes na coluna tipo sifose e escoliose, que levam a constantes episdios de algia e de fragilidade do tecido sseo esponjoso, conseqncias que atingem
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cerca de 25 milhes de mulheres americanas. Esses desgastes que tm como substrato a falncia estrognica, promovem entre outras doenas, fraturas, artralgias, perda de elasticidade e perene catabolismo celular pela maior perda de osteoclastos. Do exposto ficam explcitas as seguintes mensagens sobre a sintomatologia climatrica, sobressaindo a pele e seus anexos, que se tornam respectivamente seca e quebradios. As rugas faciais so conseqncias da perda de gua e colgenos. Sobre o sistema urogenital so costumeiros os sintomas ligados incontinncia urinria, crises de cistites e de urgncia miccional. Os distrbios metablicos aparecem por vezes de forma gritante, com reduo da insulina e pelas alteraes lipdicas com baixa produo de HDL e aumento dos TG e LDL. O hipoandrogenismo bem sintomtico, com baixa da libido e com energia corporal reduzida, associada a episdios de depresso, cefalia e leves tonturas. Da maior significao so os relatos de palpitaes, crises anginosas e crescente incidncia de infarto do miocrdio, comparado com os da fase reprodutiva. Na vagina, atrofia epitelial e reduo das secrees. Retrao do introito vaginal e aumento da dispareunia com eventuais sangramentos ps-coitais. Finalmente, a estrutura uterina, com diminuio de seu volume, acompanhado de endomtrio inativo, mas ainda responsivo, favorecendo inclusive a criao de processos neoplsicos.
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4. AVALIAO CLNICO GINECOLGICA NO CLIMATRIO

Deve-se basear no quadro clnico. Amenorria com durao de pelo menos um ano, aps os 40 anos, principalmente se acompanhada de sintomas vasomotores bastante sugestivo. Pode-se confirmar laboratorialmente, pelos elevados valores de FSH (acima de 40 mUI/ml). Sintomas vasomotores e ou irritabilidade nervosa, sem causa aparente, em pacientes na pr-menopausa, as quais menstruam ainda razoavelmente bem, pode indicar a necessidade de teraputica hormonal. Nestes casos, pode-se dosar o FSH nos primeiros dias do ciclo e sete a 10 dias depois; valores elevados indicam hipoestrogenismo relativo (insuficincia ovariana). Outro mtodo propedutico consiste na administrao de citrato de clomifeno (50 mg, do 5o ao 9o dia); dosa-se FSH na vspera e entre os dias 9 e 11. Valores acima de 26 mUI/ml sugerem haver menor reserva folicular. Na vigncia de amenorria mais prolongada, alm do FSH e LH estarem elevados, o estradiol encontra-se baixo. Porm, rotineiramente no se costuma dosar hormnios em face de quadro clnico tpico; quando necessrio, apenas o FSH porque o teor de estradiol flutua bastante, consoante o grau de transformao perifrica de andrognios e os nveis de SHBG. Melhor e mais elucidativo do que a dosagem isolada de estradiol o teste provocativo de progestagnios ou teste de progesterona em mulheres com amenorria. Se negativos, indicam que os nveis de estrognios esto baixos, aqum dos valores encontrados na fase proliferativa tardia.
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Na dvida diagnstica pode-se fazer o teste medicamentoso; pequenas doses de estrognios (estrognios conjugados - 0,3 ou 0,625 mg) por 15 a 20 dias. Se houver melhora sintomatolgica, confirma-se o diagnstico. Em mulheres histerectomizadas, o diagnstico pode ser mais difcil. Lembrar que a menstruao um marcador biolgico; na ausncia de tero, esta funo passa para as mamas. Assim, pacientes sem tero que tm mastalgia cclica no esto com insuficincia hormonal. O guia clnico na ausncia de manifestaes mamrias o sintoma vasomotor. Se ausente, deve-se recorrer dosagem de FSH (trs dosagens com intervalos de uma semana). As dosagens mltiplas visam excluir a possibilidade da avaliao nica coincidir com picos isolados de estradiol. Conclui-se, pois, que o diagnstico sobretudo clnico, havendo poucas vezes a necessidade de avaliao hormonal. Contudo, nas menopausas ditas precoces necessrio maior investigao para saber se a amenorria decorre mesmo de falncia ovariana ou se devida a outras causas, como hiperprolactinemia, hipotiroidismo, tumores hipotalmicos, doenas auto-imunes, entre outras. Antes de se fazer a terapia hormonal exigem-se exames apurados fsico e ginecolgico, bem como exames subsidirios: colposcopia; colpocitologia oncolgica; mamografia; ultra-sonografia plvica e teste provocativo com progestagnios; hemograma, glicemia, fosfatase alcalina, colesterol total e fraes (HDL e LDL), triglicrides, clcio e fsforo plasmticos, calciria de 24 horas e densitometria ssea. Se impossvel, fazer pelo menos a citologia, o teste
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provocativo de progestagnios e a mamografia. No se deve, de modo algum, comear a terapia hormonal sem o teste de progestagnio e a mamografia. O acompanhamento da mulher no climatrio sob hormonioterapia deve ser rigoroso. Impem-se exames clnico e ginecolgico peridicos, avaliao do peso, da presso arterial, das mamas e do estado metablico (lpides, glicemia, etc.) e dos ossos (densitometria ssea). No necessrio dosar o estradiol plasmtico para se assegurar que a paciente esteja recebendo a dose correta; o quadro clnico retrata, em geral, a eficincia do tratamento. Por ocasio do exame ginecolgico, pode-se ter boa idia da estrogenizao pela cor mais rosada da vagina e do colo, pela presena de muco cervical com alguma filncia e cristalizao, e pelo esfregao celular, o qual era outrora atrfico, (clulas basais) e agora apresenta-se com poucas clulas basais e parabasais e mais clulas do tipo intermedirio ou superficial. Para tanto, nem h necessidade de qualquer colorao (basta acrescentar uma gota de soro fisiolgico ao material obtido por raspado da parede vaginal).
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5. FARMACOLOGIA, METABOLISMO E INDICAES DOS ESTROGNIOS

Estrognios so substncias responsveis pelos atributos femininos. O seu efeito biolgico pode ser medido pela corneificao vaginal. Estrognio um termo operacional; no indica uma nica substncia fundamental e seus derivados porque abrange um gnero de substncias que apresentam em comum aes estrognicas, todas ou algumas. So classificados, de acordo com a sua origem, em naturais e sintticos. Os estrognios naturais podem ser isolados dos rgos e excrees animais. So esterides derivados do ciclopentanoperidrofenantreno, que apresentam 4 caractersticas fundamentais: 18 tomos de carbono (C18), anel A aromtico, grupo metila no carbono 13 (C-13) e radical oxignio nos C-3 e C-17, que parece essencial para a ligao com o receptor estrognico. Atualmente, reconhecem-se pelo menos 2 variantes do receptor estrognico: alfa e beta. Os estrognios naturais so classificados em livres, conjugados e esterificados. Os estrognios livres so: estrona, estradiol e estriol. O estradiol referido nessa classificao o 17 beta-estradiol; o 17 alfa-estradiol inativo. De acordo com o tempo de permanncia no ncleo celular, os estrognios so classificados em fortes ou fracos. So estrognios fortes o estradiol e a estrona porque permanecem no ncleo por tempo suficiente para possibilitar ao que perdura por 24 h. O estriol um estrognio fraco porque
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sua afinidade pelo receptor menor; pode mimetizar um estrognio forte desde que seja administrado a cada 4 ou 6 h. A estrona 2 a 10 vezes menos potente e, o estriol, 10 a 100 vezes menos potente do que o estradiol, dependendo do sistema biolgico utilizado. Os estrognios conjugados compreendem os glicuronidatos e os sulfatos. Um grupo importante de estrognios conjugados constitudo pelos estrognios equinos sulfoconjugados. Os principais constituintes dos estrognios equinos sulfoconjugados, ou simplesmente estrognios conjugados, so sulfato de estrona (55%), equilina (25,1%) e 17 alfa-diidroequinelina (16,6%). Os estrognios esterificados compreendem o valerato e o hexaidrobenzoato ou simplesmente benzoato de estradiol. Os estrognios sintticos, de acordo com a sua estrutura, so classificados em esteroidianos e no esteroidianos. Os estrognios sintticos esteroidianos ou semi-sintticos so representados pelo etinilestradiol e pelo promestrieno. O principal inconveniente do primeiro a sua ao prolongada no fgado porque o radical etinila retarda a sua metabolizao; o ltimo um estrognio de ao local, sem ao sistmica descrita. Os estrognios sintticos no-esteroidianos so: dietilestilbestrol e ciclofenila. Dietilestilbestrol utilizado em oncologia e, o ciclofenil, estrognio fraco, no tratamento hormonal de mulheres ps-menopusicas. O clomifeno, o tamoxifeno e o raloxifeno constituem SERMs (specific estrogen receptor modulators ou moduladores especficos do receptor estrognico). Uma classe importante dos estrognios representada pelos xenoestrognios, estrognios xenobiticos ou fitoestrognios
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(plantas). So substncias encontradas naturalmente em plantas ou derivadas de produtos industriais que apresentam a capacidade de determinar respostas estrognicas. Os xenoestrognios podem ser classificados em fitoestrognios e contaminantes ambientais de origem industrial. Fitoestrognios so produzidos por plantas que fazem parte da dieta dos animais, inclusive dos humanos. Os contaminantes industriais so agentes lipoflicos e mantm-se por longos perodos no ambiente. Uma diferena significativa entre os xenoestrognios derivados de produtos industriais e os fitoestrognios que os derivados industriais em geral se acumulam na cadeia alimentar vital e se depositam a longo prazo no tecido adiposo, ao passo que os fitoestrognios no se acumulam nessa cadeia e so rapidamente excretados na urina. Os principais fitoestrognios so as isoflavonas, as lignanas e os corimestranos. As isoflavonas esto presentes em leguminosas, principalmente na soja, e os corimetranos e as lignanas em sementes oleaginosas. Outros fitohormnios so os flavonides, tambm chamados flavonas, que constituem os pigmentos biolgicos no-nitrogenados (biocromgenos); compreendem as antocianinas e as antoxantinas. Flavonides existem principalmente nos vegetais; quando encontrados nos animais derivam das plantas ingeridas. As Antoxantinas so responsveis pela cor amarela das ptalas e as antocianinas pela cor vermelha dos botes das flores e das folhas no outono. Fitoalexinas, tambm consideradas como fitoestrognios, so antibiticos produzidos pelas plantas contra fungos e bactrias. Resveratrol, encontrado nas uvas e no vinho tinto e responsvel pelo para-
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doxo francs, uma das principais fitoalexinas. H evidncias de que fitoestrognios tambm esto presentes na cerveja. A anlise das folhas de 20 tipos de chs comerciais mostrou a presena de nveis relativamente elevados das lignanas secoisolariciresinol e matairesinol, consideradas responsveis pelas atividades antimutagnica, anticarcinognica e antioxidante da infuso das folhas. Os contaminantes industriais so constitudos pelos polietoxilatos alquilfenlicos, ftalatos, pesticidas clorados (o,pDDT, por exemplo) e bifenlicos policlorados (PCBs). Os seres humanos absorvem esses xenoestrognios pela dieta ou pele. O estradiol o estrognio mais potente do organismo. Mantm os caracteres sexuais secundrios da mulher, prolifera o endomtrio, favorece a secreo do muco cervical, aumenta as contraes tubrias, inibe a implantao do ovo na cavidade uterina e provoca o crescimento do epitlio vaginal (clulas queratinizadas com ncleo picntico). O mecanismo exato da sua ao sobre os ossos no est ainda completamente entendido. Sabe-se que os estrognios aumentam a absoro do clcio e diminuem a sua excreo. O efeito poderia ser feito indiretamente pela modulao do paratormnio (PTH), pelo aumento de produo de calcitonina, pelo aumento da sntese e atividade da vitamina D e pela ao direta nos osteoblastos onde foram demonstrados receptores estrognicos. Os estrognios tm ao direta nos osteoclastos, influndo na produo das citocinas que atuam como reguladores de sua diferenciao e atividade; diminuem a produo das interleucinas IL-1 e IL-6, que estimulam os osteoclastos, e aumentam a produo do fator de crescimento
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transformante- (TGF-), potente inibidor da funo osteoclstica. Desta forma, os estrognios diminuem a remodelao ssea, preservando a massa ssea e a qualidade da microarquitetura do tecido sseo. O efeito estrognico independe da estrutura qumica; etinilestradiol, estrognios conjugados e 17 -estradiol so igualmente eficazes; o estriol inativo. A via de administrao no o mais importante, mas a dose sim. A concentrao mnima srica de E2 que resulta na inibio da reabsoro ssea em 90% das mulheres tratadas de 40 a 60 pg/ml de estradiol plasmtico. Esse nvel se consegue com 0,625 mg/dia de estrognios conjugados; 2 mg/dia de valerato de estradiol, 50 g/dia de 17-estradiol sob forma de adesivo ou 1,5 g/dia sob forma de gel. Contudo, estudos recentes mostram que doses mais baixas poderiam tambm atuar na inibio da reabsoro ssea. A proteo contra a aterosclerose est ligada reduo da formao das clulas espumosas, diminundo a captura do LDL-colesterol oxidado pelos macrfagos e tambm pelo aumento da produo de apolipoprotena A (ApoA1) pelo fgado, principal constituinte protico do HDL-colesterol. A proteo cardiovascular tambm estaria ligada ao efeito vasodilatador, pois o estradiol aumenta a produo ou liberao de xido ntrico. O xido ntrico liberado apresenta efeito antiaterognico, por exemplo inibio do msculo liso da parede vascular e da adesividade endotelial. Contudo, os grandes estudos randomizados mais recentes no mostraram proteo cardiovascular primria, nem secundria. De igual modo, no haveria proteo contra a doena de Alzheimer nem de cncer de clon com a terapia hormonal.
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As aes na hemostasia so caracterizadas pela reduo do fibrinognio plasmtico, do fator VII e do inibidor do ativador do plasminognio, o que reduz o risco de coagulao sangnea. O problema do tromboembolismo na vigncia do tratamento hormonal na ps-menopausa parece representar mais um fenmeno idiossincrsico desencadeado pelos esterides. O estradiol modula ainda o eletroencefalograma e melhora o equilbrio em mulheres na ps-menopausa. INDICAES TERAPUTICAS Sintomas climatricos, distrbios urogenitais na ps-menopausa, preveno da fratura osteoportica da ps-menopausa, preveno e tratamento da osteoporose, sangramento uterino disfuncional, crescimento estatural excessivo, transtorno disfrico pr-menstrual, tratamento adjuvante da depresso, entre outras. EFEITOS SECUNDRIOS Edema, cloasma, porfiria, nuseas, vmitos, diarria, dor abdominal, cefalia, distrbios menstruais, mastalgia, leucorria, hiperplasia endometrial, cncer de mama (aumento do risco aps tratamento prolongado), litase biliar, hipercalcemia, nervosismo, pancreatite, tromboembolismo. CONTRA - INDICAES Sangramento vaginal de gnese desconhecida, cnceres estrognio-dependentes (mama e endomtrio), endometriose, epilepsia, lupus eritomatoso sistmico, hipertrigliceridemia e alteraes congnitas do perfil lipdico, gravidez, aleitamento,
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antecedente de ictercia gravdica, doena heptica aguda ou molstia heptica preexistente que demonstre agravamento na vigncia do tratamento hormonal, porfiria e tromboembolismo, melanoma, mioma uterino, hipertenso arterial sistmica e diabete melito no controlados. POSOLOGIA E MODO DE ADMINISTRAO A maior vantagem da via parenteral evitar a primeira passagem heptica, diminuindo as repercusses imediatas sobre as protenas hepticas (enzimas e fatores de coagulao), o perfil lipdico, a composio da bile e sobre o prprio parnquima heptico. H aumento do substrato de renina (angiotensinognio), da globulina transportadora dos esterides sexuais, da globulina transportadora do cortisol e da globulina transportadora da tireoxina. Essas alteraes sero observadas a longo prazo quando se utilizam as outras vias. O aumento do angiotensinognio parece determinar aumento da presso arterial em alguns indivduos, de modo idiossincrsico. Evitando a primeira passagem heptica diminui-se a inativao do hormnio e retarda-se o efeito sobre as protenas hepticas, mantendo-se o valor da relao estradiol/estrona prxima daquele observado no menacme e, portanto, mais fisiolgico. Entretanto, a via mais usada a oral. Via Transdrmica No tratamento cclico com gel de estradiol, iniciar com 0,5 - 1 - 1,5 - 3 mg/dia, do 5 ao 25 dia do ms, associando com progestagnio durante os ltimos 10 dias nas mulheres com tero (regular a dosagem na evoluo). Na ps-menopausa, o tratamento pode ser continuado
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e o progestagnio, nos casos de tero presente, pode ser administrado mensalmente ou a cada 3 meses, durante 14 dias. No tratamento com adesivos iniciar com 25 - 50 - 100 g/ dia, devendo-se combinar com progestagnio na presena do tero. O controle clnico do tratamento realizado a cada 2 ou 3 meses durante o incio do tratamento. O controle biolgico realizado a cada 4 ou 6 meses pela dosagem de estradiol plasmtico, glicemia, colesterol total e fraes. Jamais deixar de realizar os controles mamogrfico e ultra-sonogrfico de preferncia transvaginal (se tero presente) anual. Via Subcutnea Os implantes comeam a aparecer no mercado brasileiro, sob a forma de estradiol, na dose de 25 mg, a ser aplicado a cada 4-6 meses. uma via interessante principalmente em pacientes histerectomizadas. Via Muscular Com a finalidade de estabelecer ciclos artificiais pode-se utilizar o benzoato de estradiol, na dose de 5 mg por semana, durante 3 semanas, comeando no 5 dia do ciclo, associando o progestagnio no incio da 3a semana, durante 10 dias. Na ps-menopausa, iniciar com 5 mg; de acordo com a evoluo administrar a droga a cada 3 ou 4 semanas, associando com progestagnio na presena do tero. Um esquema interessante utilizar o benzoato de estradiol (5 mg) por via muscular, mensalmente, durante 2 ou 3 meses, e no 3 ou 4 ms aplicar 1 ampola da associao de estrognio, progestagnio e andrognio (hexaidrobenzoato de estradiol-3 mg, hexaidrobenzoato de testosterona-100 mg e 17hidroxiprogesterona-75 mg) em pacientes com tero. A grande vantagem dos injetveis a baixa relao custo/benefcio, algo que est de acordo com a realidade socioeconmica da nossa nao, principalmente na classe dos aposentados.
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Via Nasal estradiol, 150-300 mcg/dia. Via Vaginal estrognios conjugados, 0,3-0,625-1,25 mg/dia estriol, 1-2 mg/dia promestrieno, 10 mg/dia Via Oral Com a finalidade de estabelecer ciclos artificiais, existem preparados comerciais seqenciais contendo valerato de estradiol (1 a 2 mg/dia) associado a progestagnio; administrar durante 21 dias seguidos e reiniciar aps 1 semana de intervalo. Na ps-menopausa, esses preparados devem ser evitados porque somente contm 10 dias de progestagnio, o que pode ser insuficiente para proteger o endomtrio. Os estrognios isolados mais utilizados por via oral so os estrognios conjugados. Na ps-menopausa inicial, comea-se o tratamento com 0,625 mg diariamente, associando-se com progestagnio durante 14 dias a cada 1 ou 3 meses quando o tero presente. possvel associar com progestagnio de modo contnuo quando se quer evitar o fluxo menstrual. Na evoluo pode ser necessrio acertar a dose, pois, algumas pacientes necessitam de apenas 0,3 mg dirios. Para o estabelecimento de ciclos artificiais, a dose diria de 0,625 a 1,25 mg durante 21 dias, associado a progestagnio nos ltimos 10 dias. Tratamento Local Nos distrbios do trofismo e da dinmica urogenital pode-se usar creme vaginal com estrognios conjugados (0,625 mg/g) ou creme vaginal com estriol (1 mg/g), diariamente, durante 2 semanas, e depois 2-3 vezes por semana, seguindo a mesma orientao da via oral, pois a absoro vaginal praticamente equivale da via oral. Promestrieno utilizado sob a forma de creme contendo 10 mg/g; pode ser usado na pele para o tratamento da acne ou por via vaginal, para o tratamento dos fenmenos atrficos, pelo tempo julgado necessrio.
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Casos Particulares Estriol por via oral pode ser utilizado para distrbios do trofismo e da dinmica urogenital na dose de 1 ou 2 mg/dia. Aparentemente no h necessidade de adicionar progestagnio, pois, o estriol nessa dosagem no estimula o endomtrio. Os estrognios conjugados podem ser usados para a menostasia do sangramento uterino disfuncional. O Etinilestradiol utilizado praticamente na anticoncepo, no servindo para o tratamento dos distrbios do climatrio e da ps-menopausa, porque altera substancialmente as protenas hepticas, aumentando o risco de tromboembolismo e de hipertenso arterial.
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6. PROGESTAGNIOS
Os progestagnios so definidos como compostos que, agindo no endomtrio, induzem alteraes caractersticas da gestao e so capazes de manter a gravidez em animais ooforectomizados. Seu efeito dose e tempo dependente. Agem em receptores especficos, como tambm nos receptores de estrognio, andrognios, glicocorticides e mineralocorticides, produzindo, desta forma, efeitos variados. CLASSIFICAO Os progestagnios podem ser classificados em naturais e sintticos. Realmente, existe um nico composto natural, a prpria progesterona.
Progestagnio Natural - Progesterona

O produto natural a progesterona, esteride derivado do colesterol e secretado, em sua maior parte, por clulas tecalutenicas do corpo lteo, pelo trofoblasto e pelo crtex da supra-renal. insolvel em gua (no incio no existia a micronizao), no podendo ser administrada por via oral. A via de administrao a intramuscular, em veculo oleoso. secretada pelo corpo lteo, e age em receptores de progesterona que se localizam no ncleo das clulas-alvo. Na corrente sangnea, liga-se fracamente s protenas, sendo rapidamente metabolizada. Cerca de 20% dela encontra-se fortemente ligada protena de ligao dos corticosterides e, o restante, albumina.
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Cerca de 50% da progesterona metabolizada no fgado (pelas enzimas 5 e 5redutase), pelo que perde sua dupla ligao entre os carbonos 4 e 5 e os grupamentos cetonas situados nos carbonos 3 e 20. Este processo resulta em dois ismeros da pregnanediona, quatro ismeros da pregnenolona e oito ismeros do pregnanediol. Nos tecidos extra-hepticos a metabolizao se d quase que exclusivamente pela 5 redutase; apenas 10% metabolizada pela 20redutase. Alm disto, a progesterona submetida a hidroxilao no carbono 21, formando a desoxicosticosterona (DOCA). Quantitativamente, o mais importante metablito urinrio o pregnanediol.
Progestagnios de Sntese
Os progestagnios de sntese podem ser subdivididos em: estruturalmente semelhantes progesterona ou testosterona. O primeiro grupo origina outros dois: os derivados da pregnana e os da norpregnana. J do segundo grupo derivam os compostos sem e com etinila, este ltimo compreende os derivados da estrana e da gonana.
Progestagnios Estruturalmente Semelhantes Progesterona

A manipulao da molcula da progesterona levou ao desenvolvimento de potentes progestagnios. A adio do grupamento hidroxila ao carbono 17 da progesterona promove a perda da sua atividade biolgica. No entanto, a acetilao ou a hidroxilao da 17-hidroxiprogesterona lhe confere certo potencial progestacional. A manipulao da molcula de acetato de 17-hidroxiprogesterona no carbono 6, fez com que o efeito pela via oral fosse semelhante ao da parenteral. A este grupo pertencem:
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- acetato de medroxiprogesterona; - acetato de megestrol; - acetato de ciproterona; - acetato de clormadinona; - medrogestona. Manipulao diferente originou a diidrogesterona. Nesta molcula, o grupamento metila do carbono 10 est na orientao e, o hidrognio do carbono 9, na orientao . Esta duas orientaes so opostas quelas presentes na progesterona. Outra alterao encontrada uma dupla ligao entre os carbonos 6 e 7. O acetato de medroxiprogesterona liga-se fracamente albumina. Com relao ao seu metabolismo, pouco se sabe. Acredita-se que haja perda do grupamento cetona do carbono 3 e hidroxilao, primeiramente nos carbonos 6 e 21, originando os gluconatos. Quanto ao grupamento acetato, termina intacto aps a metabolizao. Dentro deste grupo, admite-se, atualmente, uma nova classe de progestagnios, denominados de derivados 19norpregnanos, que podem, por sua vez, serem acetilados (acetato de nomegestrol, nestorona) ou no-acetilados (demegestona, promegestona e trimegestona). A trimegestona vem sendo empregada pela sua alta seletividade ao receptor de progesterona e pela alta potncia progestagnica. Dentro ainda deste mesmo grupo, dos progestagnios estruturalmente semelhantes progesterona, h uma nova estrutura molecular que derivada da 17-espironolactona. Este o progestagnio drospirenona que mais se aproxima exatamente do perfil farmacolgico da progesterona natural (Tabe-
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la 1). A drospirenona e a progesterona apresentam elevadas afinidades de ligao aos receptores da progesterona e aldosterona e baixas afinidades de ligao aos receptores andrognicos e estrognicos. Ambas, progesterona e drospirenona, so antiandrognicas, sendo destitudas de quaisquer efeitos andrognicos e no possuem atividade glicocorticide e antiglicocorticide. Ambos compostos mostram atividade antialdosternica considervel. Em particular, a drospirenona se contrape aos efeitos adversos relacionados ao estrognio, como reteno hdrica e ganho de peso. Tambm existe efeito benfico sobre a presso arterial, principalmente nas mulheres levemente hipertensas.
Tabela 1 - Atividade biolgica da progesterona e dos principais progestagnios
Progesterona e Progesta- Antigona- Anties- Estro- Andro- Antiandro- Glico- Antimineraloderivados sintticos gnica dotrpica trognica gnica gnica gnica corticide corticide Progesterona Derivados da 17-alfa hidroxi Acetato de ciproterona Acetato de medroxiprogesterona Derivados da 19-norprogesterona Acetato de nomegestrol Trimegestona Derivados da 17alfa espirolactona Drospirenona Derivados da 19Nortestosterona Noretisterona Levonorgestrel Gestodeno Desogestrel + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + ++ + + + + + + +
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Progestagnios Estruturalmente Semelhantes Testosterona

Alteraes qumicas na testosterona produziram um grupo de progestagnios orais potentes, etinilados e no-etinilados. Do primeiro subgrupo originaram os derivados da estrana e da gonana. Com a adio do radical etinila ao carbono 17 da testosterona, esta perde, em parte, sua atividade andrognica e adquire atividade progestacional, podendo ser usada por via oral. A remoo do grupamento metila do carbono 10 promove o efeito progestacional da molcula e torna praticamente virtual a sua ao andrognica. O composto resultante a noretindrona ou noretisterona. H quatro importantes derivados da noretindrona, com atividade biolgica por via oral: - noretinodrel; - linestrenol; - acetato de noretindrona; - diacetato de etinodiol. O noretinodrel difere da noretindrona por apresentar uma dupla ligao entre os carbonos 5 e 6, e no entre os carbonos 4 e 5. O linestrenol no tem radical cetona no carbono 3. O acetato de noretindrona tem um grupamento acetato no carbono 3. E, finalmente, o diacetato de etinodiol possui dois grupamentos acetato nos carbonos 3 e 17. O metabolismo da noretindrona no parece diferir do dos outros esterides endgenos, inclundo reduo, hidroxilao e conjugao. A maior concentrao dos metablitos, na corrente sangnea, reside nos sulfatos, seguido pela noretindrona no-conjugada e seus metablitos e pouqussima quanti55
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dade de gluconatos. Na urina encontra-se justamente o inverso. Esta diferena resulta da maior afinidade do sulfato pela albumina e pela maior taxa de filtrao glomerular dos gluconatos. O sulfato de noretindrona importante para a manuteno do nvel progestacional, uma vez que as sulfatases presentes em alguns tecidos clivam este hormnio inativo em outro com atividade biolgica. O acetato de noretindrona e o diacetato de etinodiol sofrem hidrlise, ao passo que o linestrenol sofre hidroxilao e subseqente oxidao do carbono 3, ambos originando um composto precursor. O noretinodrel parece ser convertido em noretindrona, o que ainda no foi comprovado. A substituio do grupamento etila pelo metila no carbono 13, fornece noretindrona maior potencial progestacional por via oral. Esta gonana denominada de norgestrel, sendo sintetizada como uma mistura de compostos, na qual o levonorgestrel a forma biologicamente ativa. Potentes progestagnios so sintetizados a partir da molcula de levonorgestrel, a saber: - desogestrel; - norgestimato; - gestodeno. A remoo do grupamento cetona do carbono 3 e a adio do grupamento metilena no carbono11 origina o desogestrel. A introduo de dupla ligao entre os carbonos 15 e 16, o gestodeno. E, por fim, a introduo do grupamento oxima no carbono 3 e do acetato no carbono17 o norgestimato. A metabolizao do levonorgestrel muito semelhante da noretindrona. No sangue, o metablito mais encontrado o sulfato de levonorgestrel que, do mesmo modo que o sulfato de noretindrona, clivado pelas sulfatases teciduais, originando
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efeito progestacional. Os metablitos mais encontrados na urina so o gluconato de tetraidrolevonorgestrel e o gluconato de 16-hidroxitetraidrolevonorgestrel. Em geral, aceita-se que o desogestrel seja o precursor do 3 ceto-desogestrel, conhecido como etonogestrel. Tal dado foi confirmado aps a observao da concentrao sangnea do etonogestrel ser mais prevalente aps a administrao do desogestrel. O etonogestrel liga-se em 32% com a SHBG e em 66% com a albumina; apenas 2 a 3% circula no plasma em sua forma livre. Quanto ao norgestimato, observou-se que cerca de 22% metabolizado em levonorgestrel. O gestodeno sofre reduo, hidroxilao e conjugao, originando uma srie de metablitos, entre eles o levonorgestrel, em pequena quantidade. Circula ligado SHBG em 75% dos casos, 24% albumina e apenas 1% permanece livre no plasma. O gestodeno parece ter um ndice substancialmente mais alto de seletividade (relao entre a atividade progestagnica e a atividade andrognica) do que alguns progestagnios atualmente utilizados na terapia hormonal (TH) (como por exemplo, o levonorgestrel e a noretisterona). A associao do gestodeno em regime cclico por 12 dias protege o endomtrio e evita o desenvolvimento de hiperplasia endometrial, proporcionando bom controle de ciclo, sem se opor aos efeitos benficos do estradiol sobre a sintomatologia, o perfil lipdico e a massa ssea. A associao hormonal estroprogestativa (estradiol 1 mg e a associao de 17 -estradiol 1 mg e gestodeno 25 mcg por 12dias), indicada para TH oral combinada cclica contnua, promove tratamento efetivo dos sintomas climatricos.
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Em estudo de longo prazo, os parmetros bioqumicos de remodelao ssea (relao entre absoro e formao ssea) diminuram significativamente. A determinao da densidade mineral ssea nestes estudos mostrou que a associao estradiolgestodeno efetivamente previne a perda da massa ssea relacionada menopausa, promovendo a reduo do risco de fraturas de extremidades em pacientes climatricas. EFEITOS SOBRE O ORGANISMO FEMININO
Endomtrio
As alteraes endometriais iniciadas na ovulao, e que duram at a fase menstrual demonstram o efeito progestacional. A espessura do endomtrio no se altera em relao fase pr-ovulatria, no entanto as glndulas tornam-se tortuosas e as artrias espiraladas intensificam seu enovelamento. Identificam-se trs fases neste perodo: Precoce - 1 a 4 dias ps-ovulao Identificam-se, claramente, vacolos subnucleares em at 50% da glndulas endometriais. Este fato patognomnico da ovulao e ocorre at 36 h aps a mesma; os vacolos podem persistir at o sexto dia aps a ovulao. Neste perodo as mitoses so raras. Intermediaria - de 5 a 9 dias ps-ovulao A secreo glandular abundante e o edema do estroma evidente, com pico entre o oitavo e nono dia aps a ovulao; visualiza-se ainda, microscopia eletrnica, o alargamento dos orifcios glandulares. Clulas ciliadas em abundncia parecem obstruir a entrada das glndulas (deste perodo em diante estas
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clulas diminuem em nmero e seus clios encurtam). Os ncleos assumem posio basal. As artrias espiraladas iniciam sua diferenciao entre o nono e dcimo dias aps a ovulao. Tardia - de 10 dias ps-ovulao at a menstruao Nesta fase inicia-se a decidualizao do estroma, acompanhada de regresso do edema. Estas alteraes comeam ao redor das artrias espiraladas e seguem em direo s glndulas localizadas na superfcie do epitlio. O endomtrio pode sintetizar e secretar prolactina, sendo esta atividade estimulada pela presena e pela dose de progesterona. De maneira geral, a progesterona promove a diminuio dos receptores de estrognio e aumenta a atividade da 17hidroxiesteride desidrogenase, enzima responsvel pela converso de estradiol em estrona. Com relao ao tipo de progestagnio h algumas diferenas no mecanismo de ao. Sabe-se que os derivados 19nor apresentam efeito atrfico mais intenso.
Miomtrio
a regio muscular mais especializada do trato genital feminino. As fibras musculares lisas dispem-se em diferentes direes, dividindo este rgo em regies anatmicas e funcionais distintas, que dependem, de certa maneira, da exposio hormonal. o nico msculo liso que depende da ao ao estrognio para apresentar atividade espontnea e rtmica. Deste modo, a ao da progesterona se relaciona com o tempo de exposio ao estrognio, isto , o miomtrio que no foi submetido ao estrnica no altera a sua atividade sob efeito da progesterona.
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Ao inverso, o miomtrio que foi previamente estimulado pelo estrognio modifica seu padro contrtil na presena de progesterona, com diminuio da contratilidade.
Crvice
As alteraes do muco cervical, durante o ciclo menstrual, talvez sejam as mais conhecidas. Na presena da progesterona, o muco torna-se mais espesso, diminuindo sua quantidade, filncia e cristalizao, criando um ambiente hostil migrao dos espermatozides.
Tuba Uterina
A tuba uterina tambm responde aos hormnios esterides. Como no endomtrio, a endossalpinge, na presena de progesterona, ativa a 17-hidroxiesteride desidrogenase transformando o estradiol em estrona. As clulas na fase secretora perdem seus clios, as mitoses so raras e h aumento do nmero de clulas secretoras. A miossalpinge acha-se disposta em camadas, e na regio do istmo tende a formar uma camada circular e outra longitudinal; j na ampola a musculatura menos exuberante. A progesterona inibe a contrao da musculatura tubria.
Vagina
A vagina, como os outros rgos, tambm responde progesterona, a qual parece impedir a maturao das clulas da camada intermediria do epitlio vaginal. Com relao ao esfregao, predominam as clulas parabasais.
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Mamas
A funo da mama a lactao. Na mulher em idade reprodutiva, em perodo no-gestacional, a mama permanece em repouso. No entanto, existe uma srie de mudanas peridicas, decorrentes das flutuaes hormonais em cada ciclo menstrual. Com relao progesterona, exerce as seguinte aes: - maturao do galctforo; - desenvolvimento dos cinos; - inibe a vasodilatao; - inibe o edema tecidual; - inibe a diferenciao celular do ducto; - inibe a proliferao ductal induzida pelo estrognio. Recentemente, dados de literatura sugerem que a progesterona no teria efeito protetor na mama semelhana do que ocorre no endomtrio, quando usada em doses teraputicas.
Efeitos Sobre o Sistema Nervoso Central

Os hormnio sexuais e seus metablitos podem exercer vrias aes no sistema nervoso central (SNC). Estas incluem aes diretas e indiretas sobre os neurnios, clulas da glia e vasos. A maioria destes efeitos requer a presena de receptores esterodicos mediados por genes, transcrio e traduo, que podem levar horas ou mesmo dias para promover as alteraes biolgicas. A progesterona apresenta diversas aes no SNC, que podem ser subdivididas, de acordo com o tempo mdio que decorre entre a sua administrao e o seu efeito, em:
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ao rpida - estimula a liberao de dopamina no ncleo estriado; - estimula liberao de GnRH pelo hipotlamo; - modula a capacidade de ligao do receptor da ocitocina no hipotlamo; - inibe a capacidade de ligao do receptor de opiide; - potencializa as aes do GABA. ao lenta - resposta genmica mediada pelo receptor esterodico; - diferenciao e crescimento dos nervos; - modulao das partculas proticas intramembrana; - alterao citoarquitetural; - alterao sinptica no hipotlamo. Alm disto, atua no centro termorregulador, gerando aumento da temperatura basal corprea. INDICAES Podem-se utilizar os progestagnios de sntese nas seguintes eventualidades: - sangramento disfuncional do endomtrio; - amenorria; - climatrio; - anticoncepo; - deficincia na fase ltea; - sndrome da tenso pr-menstrual; - endometriose; - hirsutismo; - puberdade precoce; - adenocarcinoma de endomtrio; - osteoporose grave.
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CONTRA-INDICAES - tromboembolismo; - doena varicosa grave; - hipercolesterolemia; - infarto agudo do miocrdio; - doena enxaquecosa crnica; - obesidade; - pacientes com tendncia a apresentar cloasma; - tabagismo; - leses intra-epiteliais do duto mamrio. VIAS DE ADMINISTRAO - oral; - intramuscular; - implante; - transdrmica; - anel vaginal; - intranasal; - dispositivo intra-uterino. EFEITOS COLATERAIS - irritabilidade; - cefalia e ou enxaqueca; - ganho de peso; - edema; - prurido e outras manifestaes alrgicas; - alterao no perfil lipdico, principalmente os derivados 19nor; - mastalgia; - diminuio da libido; - efeitos mamrios.
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7. ANDROGNIOS FARMACOLOGIA E INDICAES NO CLIMATRIO

O papel dos andrognios na terapia hormonal na psmenopausa (TH) uma rea de grande controvrsia. Os clnicos diferem de opinio, desde aqueles que acreditam que a adio de andrognio seja uma prtica perigosa e da qual se possa arrepender, at aqueles que acreditam que a aplicao dos andrognios seja vital para a manuteno dos nives de energia, funo cognitiva e libido. Esse debate muito apaixonado e constituido mais de mitos do que de um slido conhecimento da literatura disponvel. A homeostase andrognica se altera no climatrio. Para a maioria das mulheres, a terapia estrognica suficiente para tratar os sintomas que aparecem com a menopausa. Com raras excees certos sintomas persistem a despeito da adequada terapia. Nestes casos, a adio de substncias andrognicas pode ser til. Por outro lado, esta terapia associada a efeitos colaterais, que podem ser de ordem metablica, cosmtica e psicolgica, a depender da dose, da via de administrao e do composto empregado. PRINCPIOS DA FISIOLOGIA ENDCRINA DOS ANDROGNIOS Os andrognios foram inicialmente descritos como compostos que induzem o desenvolvimento de caracteres sexuais secundrios masculinos. Tais compostos possuem uma estrutu-
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ra de 19 carbonos. H 3 grupos clinicamente relevantes de andrognios: precursores, testosterona e metablitos andrognicos. Os precursores incluem a deidroepiandrostenediona (DHEA), sulfato de deidroepiandrostenediona (DHEAS) e androstenediona. A testosterona o andrognio clssico, tendo vrios metablitos, inclundo a deidrotestosterona. Os andrognios so produzidos pela via de sntese dos esterides. Assim, constituem passagem importante na produo do prprio estradiol, por aromatizao. H trs sitios bsicos onde ocorre a produo dos andrognios: os ovrios, as glndulas supra-renais e o tecido adiposo perifrico, que na realidade funciona como um rgo de sntese endcrina. O seu metabolismo ocorre principalmente no fgado e nos tecidos. A testosterona pode tanto ser aromatizada em estradiol ou, pela ao da enzima 5 redutase, ser convertida em deidrotestosterona. Os rins so os responsveis pela sua excreo. AGENTES FARMACOLGICOS DISPONVEIS A testosterona tomada por via oral, rapidamente metabolizada e inativada pelo fgado. Por esta razo precisa ser modificada para ser administrada por via oral ou ento deve ser ministrada por outra via. Neste aspecto muito similar ao estradiol. A meia-vida da testosterona no soro de 10 a 20 minutos. Para ter aplicao clnica, deve ser administrada em preparaes de liberao sustentada. Isto se consegue ao coloc-la em veculo injetvel pesado, tal como o leo de ssamo. Alternativamente, pode ser acondicionada em implantes de libera-
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o lenta. Outra opo modificar a sua estrutura qumica, resultando em compostos como o undecanoato de testosterona, que eficiente quando administrado oralmente. Na Amrica do Norte a via oral, os injetveis depot e os implantes subcutneos so os mtodos mais utilizados. Muitas destas preparaes combinam estrognio e testosterona. Sistemas de liberao transdrmica e vaginal esto sendo desenvolvidos e usados na Europa. H interesse atualmente no uso de DHEA ou DHEAS na ps-menopausa. BENEFCIOS DA TERAPIA ANDROGNICA A queda mais dramtica dos nveis de testosterona ocorre em mulheres aps a ooforectomia; com a menopausa natural, a mudana mais sutil. Devido a este declnio, a terapia hormonal com testosterona tem sido defendida. Enquanto os nveis de testosterona caem logo aps a ooforectomia, eles ainda permanecem estveis para a maioria das mulheres. No se pode distinguir mulheres com ou sem ovrios na menopausa, tendo por base somente os nveis de testosterona, porque estes nveis entre os dois grupos se confundem muito. Clinicamente a mensurao basal da testosterona muito pobre para identificar pacientes que vo ou no se benificiar com esta terapia. Diferentemente, parece que cada mulher tem nvel especfico de circulao de testosterona e este ponto precisa ser determinado por meio de tentativas. Algumas mulheres parecem manter os nveis de circulao de andrognios sempre adequados no decorrer de suas vidas, ao passo que outras se beneficiam grandemente com a terapia andrognica.
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Os benefcios da terapia andrognica esto listados na Tabela 1. Enfatiza-se que muitos destes efeitos positivos esto no eixo psicolgico, no qual documentao objetiva problemtica. Finalmente, muitas tentativas iniciais usaram doses que produziram nveis de testosterona plasmtica em patamar farmacolgico diferente dos fisiolgicos.
Tabela 1 - Benefcios da terapia andrognica
Sexualidade Desejo sexual Excitao Frequncia de fantasias sexuais Sem resposta fisiolgica Sem resposta interpessoal Depresso Diminuda Funo cognitiva Memria Humor Mais estvel Mais energia Densidade mineral ssea Manuteno
Alguns estudos documentaram muitos dos aspectos positivos da terapia com testosterona, usando um preparado parenteral combinado de estrognio e testosterona. Tais estudos incluram pacientes com menopausa natural e cirrgica. Demostraram que o comportamento sexual motivado, sofre efeitos benficos com a terapia com testosterona. Isto inclui efeitos positivos em fantasias sexuais, desejo sexual e excitao. No entanto, no havia associao com a atividade do coito.
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Myers et al estudaram um grupo de mulheres com menopausa natural, usando 5 mg de metiltestosterona. Este preparado no aumentou os nveis de testosterona endgena mas atuou como um andrognio, em nvel das clulas-alvo. Seus resultados so similares ao estudo anterior mas as concluses diferem no que tange ao nmero de atividade sexual. Concluiu-se que em indivduos saudveis, os esterides sexuais contriburam pouco para a efetiva expresso da sexualidade. A funo cognitiva tambm parece ser afetada pelas mudanas da menopausa. Novamente parece que a testosterona pode alivi-la particularmente com respeito memria de curto e longo tempo e capacidade de racocinio lgico. A preservao destas funes cognitivas so descritas com estrognio ou testosterona. Isto sugere que os estrognios podem ser o elemento-chave e o impacto da testosterona mediado por sua converso em estrognio. H necessidade de investigaes mais profundas. O humor afetado pelos andrognios. Mulheres em tratamento com testosterona isolada, ou associada ao estrognio, disseram estar mais animadas, mais felizes e com maior energia comparadas com mulheres que recebiam somente estrognio. Seus resultados em testes padronizados, mostraram melhorias nos sintomas psicolgicos e psicossomticos, maior nvel de energia e de bem-estar do que as do grupo controle. A predominncia de osteoporose em mulheres mais do que em homens, levantou a possibilidade de que os andrognios podem ter algum efeito positivo na massa ssea e no metabolismo sseo. Assim como tem sido identificado nos ossos recepto-
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res de estrognio, receptores especficos de andrognios tm sido identificados em clulas semelhantes ao osteoblasto. A testosterona tambm tem um impacto sobre o metabolismo sseo, de forma semelhante ao estrognio, mas parece ser menos potente. Estudo feito por Horowitz revelou que perto de um quarto de homens com hipogonadismo (sndrome de Klinefelter) tinham osteopenia. Outro estudo de Finkelstein revelou que homens com hipogonadismo hipogonadotrfico idioptico tinham a densidade mineral ssea comprometida e que isto poderia ser melhorado com a terapia com testosterona ainda que em exteno limitada. J o impacto dos andrognios no metabolismo sseo das mulheres pequena. Ainda h muito pouca informao para se comparar os efeitos dos diferentes preparados andrognicos. O consenso geral de que eles atuam de modo comparvel, indiferentemente da preparao utilizada. Os benefcios da terapia com testosterona precisam ser confrontados com os seus possveis efeitos adversos. RISCOS E EFEITOS ADVERSOS NA TERAPIA ANDROGNICA Os riscos e os efeitos adversos da terapia andrognica podem ser divididos em: metablicos, cosmticos e psicolgicos, e esto listados na Tabela 2. Deve-se distinguir entre os efeitos colaterais que possam ser atribudos aos efeitos fisiolgicos dos andrognios, daqueles relacionados com as propriedades farmacolgicas dos agentes teraputicos.
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Tabela 2 - Efeitos adversos potenciais e reconhecidos da terapia andrognica
Perfil lipdico alterado Aumento do risco para cncer de mama Teste de funo heptica alterados (somente com andrognio oral) Efeitos Cosmticos Hirsutismo Acne Aumento do clitris Masculinizao Mudana de voz Efeitos psicolgicos Efeitos de vcio Estimulao indesejada da libido
A complicao mais citada da terapia andrognica seria o impacto sobre o perfil lipdico, visto a diferena desse metabolismo em relao aos sexos. Descreveu-se a reduo dos nveis de HDL em mulheres com a sndrome de ovrios policsticos e hiperandrogenismo. No homem esse aspecto difere mostrando uma correlao positiva entre os nveis de testosterona e HDL. A obesidade central e a reduo da globulina transportadora de hormnios sexuais (SHBG), proporcionam um nvel mais elevado de testosterona livre, deteriorando o perfil lipdico, assim como aumentando os nveis de PAI-1, um mediador importante no risco cardiovascular. Por outro lado, h estudos demostrando que a administrao parenteral tem menor efeito sobre o perfil lipdico do que a oral. Em resumo, ainda h muito pouca informao para levar a concluses definitivas sobre o impacto da terapia com andrognio na ps-menopausa. Os achados dos vrios trabalhos so contraditrios. Os nveis de HDL e LDL so apenas poucos
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de muitos elementos que contribuem para a etiologia da doena coronariana na mulher. Mais avaliaes so necessrias para estabelecer qual o verdadeiro efeito dos andrognios no sistema cardiovascular. Vrios estudos tentaram mostrar associao entre nvel elevado de andrognio e cncer de mama. No podemos nos esquecer neste particular, que o andrognio na mama aromatizase e se transforma em estrognio, alcanando concentraes mais elevadas, o que poderia favorecer o risco maior desta neoplasia. No entanto, pela contradio dos trabalhos efetuados e relacionando o uso dos andrognios com risco de cncer de mama pesquisas mais intensas devero ser efetuadas. As preparaes orais com andrognios tm sido citadas como fatores que elevassem a incidncia de disfuno heptica e cncer. A incidncia destes problemas no tem sido bem estabelecida e eles s foram observados em teraputica com dose muito alta de metiltestosterona (150 mg/dia). Ainda que o risco seja baixo em mulheres que esto usando dosagens pequenas (1,25 a 10 mg/dia), estas pacientes devem submeter-se a testes de funo heptica periodicamente. No que se refere a efeitos cosmticos e mudana no tom de voz, devido terapia com testosterona, h poucos relatos publicados. Portanto, consideraes sobre estes efeitos devem ser cuidadosas. Observao surpreendente compartilhada por muitos mdicos o perfil psicolgico de muitas mulheres que esto usando terapia com testosterona, particularmente quando administrada por via parenteral. Mesmo quando srias complica-
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es so suscitadas pela terapia, como clitoromegalia e hirsutismo, tais pacientes so completamente incapazes de parar com a medicao. Isto se apresenta como algo similar a um vcio. As tentativas de disuad-las geralmente falham. TERAPIA TPICA COM ANDROGNIOS O uso da terapia tpica com andrognios est limitada principalmente ao tratamento das distrofias da vulva. A sua eficcia foi primeiramente descrita por Cinberg em 1945. No presente, a testosterona tpica especificamente usada para o tratamento do lquen escleroso e atrfico e outras distrofias da vulva. Lquen escleroso e atrfico uma condio dermatolgica caracterizada por prurido, aspereza regional e ulceraes. Este processo piorado pelo trauma local, roupa e o coar. Os achados de ultra-estrutura so aumento local do metabolismo de colgeno e decrscimo no nmero de capilares. A doena tipicamente associada com a baixa dos nveis de deidrotestosterona e androstenediona, ao passo que os nveis de testosterona livre esto altos. Friedrich e Kalra sugerem que esse achados representam um bloqueio na 5 -redutase, responsvel pela convero de testosterona em deidrotestosterona localmente. Nestes estudos foi administrado propionato de testosterona tpico a 2%. A deidrotestosterona e a testosterona se elevaram no soro significativamente. Os autores propem que a terapia com testosterona induz o aumento da atividade de 5 redutase. Com o tratamento demonstrou-se retorno s condies normais da pele, neovascularizao e perda da homogeneidade anormal da zona drmica. Em re-
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sumo, a testosterona aplicada localmente na vulva, na terapia do lquen escleroso, oferece bons resultados. H entretanto absoro sistmica e as pacientes devem ser observadas com relao aos efeitos colaterais, quando tratadas por longo perodo de tempo. interessante notar que a variabilidade nos efeitos colaterais pode representar a variao no nmero de receptores andrognicos e a sensibilidade de cada paciente. CONCLUSES Em um dos relatrios iniciais sobre terapia andrognica em mulheres, Greenblatt em 1949 sugere os seguintes procedimentos para o seu uso em mulheres na menopausa: Em certas pacientes com sndrome menopausal, nas quais a terapia com estrognio no foi satisfatria... A mulher que no psicologicamente frgida e na qual desejvel o crescimento da libido. Apesar de se dispor de novas informaes, esta conduta ainda bastante atual. O uso de andrognio na TH no deve ser rotineiro. Testosterona sistmica por si s sem estrognio, no tem lugar na medicina moderna; preparaes tpicas podem ser usadas, em condies dermatolgicas especficas, como foi citado previamente. Entretanto, achamos que a testosterona e os andrognios devem ser considerados como terapia coadjuvante em circustncias especiais. Os critrios para se considerar uma paciente para a terapia com testosterona seriam: a) falha dos estrognios para diminuir os sintomas climatricos; b) ausncia de alteraes da tireide e hiperprolactinemia; c) ausncia de psicopatia; d) diminuio da libido, desateno e falta de ener-
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gia. Se todos estes critrios forem satisfeitos, devemos dosar os nveis basais de testosterona e DHEA no soro, assim como obter um perfil lipdico. Inicia-se a teraputica com um combinado com baixa dose de estrognio e metiltestosterona. Por causa desta escolha fazemos tambm testes para funo heptica. Reavaliamos a situao aps tres mses de terapia. Se a paciente estiver se dando bem, mantemos o tratamento por um ano, quando reverteremos, para o uso de estrognio sem testosterona. Est abordagem tem sido recompensada com boa resposta. A incidncia de efeitos colaterais mnima e as pacientes podem suspender o uso de testosterona, sem grandes problemas. Outra abordagem que nos parece aceitvel, seguir o mesmo protocolo, mas escolher um preparado com testosterona parenteral. Se isto for feito, os nveis de testosterona no soro precisam ser avaliados com freqncia, preferivelmente em intervalos mensais. Devemos ter cuidado para menter os nveis de testosterona em patamar fisiolgico. Ento, a dose deve ser individualizada e freqentemente ajustada. Apresentam-se, na Tabela 3, os andrognios mais utilizados em TH.
Tabela 3 - Andrognios mais utilizados e respectivas doses Oral Metiltestosterona_______________________________1,25 - 2,5 - 5,0 mg/dia Undecanoato de testosterona________________________________40 mg/dia Parenteral Andrognios puros Cipionato de testosterona__________________________50 - 100 mg/ms Enantato de testosterona___________________________50 - 100 mg/ms Implante de testosterona___________________________25 mg/ 6/6 meses Associao Estrognio / Andrognio Benzoato / Fenilpropionato de estradiol_____________________5 mg/ms Propionato/Fenilpropionato/Isocaproato de testosterona______100 mg/ms
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Alguns preferem adminstrar dosagens mais altas, particularmente de testosterona por implantes subcutneos. Em concluso, os andrognios so coadjuvantes teis na TH para mulheres bem selecionadas. Estas pacientes devem ser seguidas de perto e reavaliadas constantemente. So ainda necessrias maiores investigaes nesta rea de to grande relevncia clnica.
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8. ANTICONCEPO NO CLIMATRIO
Tema sempre atual e dos mais controversos nos seus variados aspectos, tentaremos analis-lo de forma objetiva e prtica. A escolha de um mtodo anticonceptivo constitui, s vezes, difcil problema para a mulher madura e para seu mdico. A partir dos 35 anos de idade, involui gradativamente a funo reprodutiva, embora a mulher possa permanecer frtil por mais 10 a 15 anos, perodo durante o qual se observam o aumento da morbimortalidade materna e perinatal e maior risco de anomalias congnitas. No podemos deixar de considerar alguns dados da maior relevncia sobre a gravidez nesta faixa etria: a) maior ocorrncia de partos prematuros, toxemia e hipertenso arterial; b) maior prevalncia de diabete gestacional; c) incidncia elevada de abortamentos espontneos; d) maior incidncia da sndrome de Down (1/32 aos 45 anos de idade). Alguns fatores contribuem para diminuir a fertilidade mdia de cada casal nesta faixa etria: a) a ocorrncia crescente de insuficincia ltea e dos ciclos anovulatrios; b) menor freqncia de coitos; c) grande aumento na incidncia de abortamentos por causas cromossmicas. Estudos recentes indicam que 80% das mulheres com mais de 45 anos de idade tm ciclos anovulatrios. A fertilidade masculina tambm declina com a idade.
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Embora no contemos com estatstica confivel quanto fertilidade dos casais maduros no devemos e nem podemos considerar a concepo como provvel entre eles. No Reino Unido, no ano de 1984, ocorreram quase 1000 gestaes em mulheres com idade entre 45 e 49 anos e mais de 40 gestaes em mulheres com mais de 49 anos. Vale ressaltar que, naquele mesmo pas, a maior taxa de abortamentos encontrada no grupo etrio com mais de 35 anos. No Brasil, neste mesmo ano, segundo dados do Ministrio da Sade, foi de 1476 o nmero de partos ocorridos em mulheres com idade acima dos 50 anos. Sabemos que, na prtica, este nmero bem mais significativo, embora no saibamos, ao certo, a fase da vida em que a fertilidade pode ser considerada igual a zero. Da a necessidade imperiosa de estarmos atentos ante possibilidade de gravidez na mulher climatrica, tendo em vista os transtornos que podem advir para a paciente e para os quais concorre tambm o fator individual. O uso de qualquer mtodo contraceptivo em mulheres acima dos 35 anos de idade apresenta menor taxa de mortalidade quando comparado quelas que no esto utilizando. A exceo est nas usurias de plula, tabagistas e com mais de 40 anos. Por todos os fatores sumariamente analisados, muitas vezes associados a problemas sociais e econmicos que aumenta a importncia em se utilizar, nessa faixa etria, um mtodo anticonceptivo eficaz e que oferea um mnimo de riscos para as pacientes. Lembrar que, em geral, a terapia hormonal (TH) no tem ao contraceptiva. O climatrio considerado como o perodo da vida da mulher que corresponde transio entre a fase reprodutiva e
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a no-reprodutiva; baseado neste conceito que devemos orientar a anticoncepo at um ano aps a ltima menstruao (menopausa FSH superior a 30-35 mUI/mL). A despeito do elevado nmero de informaes disponveis sobre os mtodos anticoncepcionais, constata-se, ainda, ser pequeno o conhecimento sobre o uso em mulheres na perimenopausa. Passemos agora a analisar os diversos mtodos anticoncepcionais:
1. Mtodos Hormonais: a. Anticoncepo oral combinada: * Monofsica * Bifsica * Trifsica b. Miniplulas (progestagnio de uso contnuo) c. Plula emergencial (ps-coital) d. Injetveis: * Mensal * Trimensal e. Implantes f. Anel Vaginal g. Transdrmico 2. Dispositivos Intra-Uterinos (DIUs) 3. Mtodos de Barreira a) Condom (preservativo masculino e feminino) b) Diafragma vaginal c) Espermaticida 4. Mtodos Comportamentais (Naturais) a) Rtmico (vrios) b) Coito interrompido 5. Mtodos Cirrgicos a) Esterilizao: Masculina Feminina
MTODOS HORMONAIS -ANTICONCEPO ORAL COMBINADA (AOC) Tpico dos mais controversos, principalmente em se tratando de mulheres na faixa climatrica, exige que faamos algumas consideraes que nos parecem da maior relevncia.
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Quase 40 anos se passaram do lanamento da primeira plula comercializada no mercado farmacutico mundial. importante ressaltar a drstica reduo das doses dos esterides. De uma dose de 210,0 mg por ciclo no incio da dcada de 1960, dispomos atualmente de associaes com menos de 2,0 mg por ciclo. A reduo das doses foi fundamental para a relao riscos x benefcios. Com as elevadas doses, os AOC causavam uma srie de efeitos desagradveis, inibindo profundamente o eixo neuroendcrino e promovendo alteraes metablicas importantes. Devemos ainda ressaltar a ao inerente a cada um dos componentes da plula e que a atribuio dos efeitos dependente da dose empregada, bem como da relao estrognio/progestagnio utilizada. O estrognio semi-sinttico parece ser o hormnio responsvel pelas complicaes no sistema venoso, ao passo que o progestagnio tem ao danosa sobre o sistema arterial. Apesar de ainda serem comercializadas vrias associaes com doses elevadas de esterides o que inconcebvel, pois sabemos que a grande demanda dos AOC no Brasil no passa por um receiturio mdico s indicamos, em geral, na mulher acima dos 35 anos, as associaes contendo levonorgestrel, desogestrel e gestodeno associadas a 30 e 20g de etinilestradiol. Essas associaes, de baixas doses, alm de garantirem excelente eficcia, tm melhor tolerabilidade, reduzindo bastante os fatores de risco e melhorando a adeso ao mtodo. A finalidade dessa classificao no se limita a fins didticos, pois temos indicaes precisas para cada tipo.
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FATORES DE RISCO Fumo - Mais importante do que a idade. Aumenta, em muito, o risco tromboemblico, no devendo, portanto, ser indicada a AHOC (anticoncepo hormonal oral combinada) para as mulheres tabagistas com mais de 35 anos. Idade - At h pouco tempo, tomava-se como limite a idade de 35 anos. Hoje, com as novas formulaes, emprega-se a AHOC em mulheres, desde que hgidas e no-tabagistas, at a menopausa. Sedentarismo e Obesidade - So fatores de risco para a doena vascular e para o sistema de coagulao. H necessidade de se instituir dieta adequada e de se indicarem exerccios fsicos. Hipertenso Arterial - Tende a se elevar com a idade, principalmente aps os 40 anos. Ambos os componentes da plula participam na gnese da hipertenso arterial sistmica. Os estrognios semi-sintticos estimulam a sntese heptica dos substratos da renina, os quais favorecem a converso da angiotensina, que atua sobre as arterolas promovendo vasoconstrico. Eles tambm agem na supra-renal, liberando aldosterona e retendo sdio e gua. Tm ainda ao sobre as clulas endoteliais, a vasopressina e a musculatura cardaca. Os progestagnios derivados 19-nor como os andrognios fazem o oposto dos estrognios; elevam a lipoprotena aterognica (LDL) e diminuem a lipoprotena protetora contra a aterosclerose (HDL). Como resultado, teremos a elevao da tenso arterial por aterosclerose. Alm da idade, essas alteraes relacionam-se com a dose e com o tempo de uso dos anticonceptivos orais combinados.
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Diabete - As alteraes dos hidratos de carbono no se relacionam com o tempo de uso e so potencializadas pela idade, obesidade e histria familiar de diabete. O estrognio semi-sinttico potencializa os efeitos diabetognicos, os quais decorrem, principalmente, da ao do progestagnio (defeitos ps-receptores de insulina), que diminui a tolerncia glicose. Os estrognios, por estmulo hipofisrio, elevam a somatotrofina (GH) e, conseqentemente, levam a hiperglicemia. Este fato desencadeia o aumento da secreo pancretica de insulina, que neutraliza a elevao da glicose. Histria Familiar ou Pessoal de Doena Vascular - Admite-se que a reduo das doses dos componentes da plula, bem como a sntese de novos progestagnios, permitiram menor impacto sobre os principais fatores de risco que participam da origem das doenas cardiovasculares. O estrognio semi-sinttico o responsvel direto pelas alteraes que ocorrem no sistema de coagulao (dose-dependente). Ele atua sobre os metablitos das prostaglandinas, fazendo diminuir os nveis de prostaciclina e aumentando a produo de tromboxana A2. Este desequilbrio proporciona vasoconstrico, com aumento da agregao plaquetria e, conseqentemente, maior possibilidade de trombose venosa. consensual o fato de que a insuficincia venosa acentua-se com a idade. Por este motivo, na mulher climatrica, os cuidados tero que ser ainda maiores na indicao dos AHOC. BENEFCIOS Ao ser indicada a plula como mtodo anticoncepcional devemos ter os seguintes cuidados: aps minuciosa
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anamnese, proceder a rigoroso exame fsico, tanto geral como ginecolgico. Em seguida, solicitar os exames bioqumicos necessrios para cada paciente. Com esta conduta, afastam-se os fatores de risco.
CLIMATRIO ANTICONCEPO HORMONAL ORAL
CONTRACEPTIVO Lipoprotenas Disfunes urogenitais Pele (colgeno) Instabilidade vasomotora

BENEFCIOS
Metabolismo sseo Neoplasias
Alm do benefcio contraceptivo, a AHOC atua na instabilidade vasomotora, nos metabolismos sseo e das lipoprotenas, na preveno das disfunes urogenitais e sobre a pele e o colgeno. Alm da eficcia devidamente comprovada a AHOC no interfere na vida sexual do casal. Em doses baixas, essas substncias determinam reduzidos efeitos colaterais. Em nossa ptica, nessa faixa etria, em geral, a mulher no deve ter filhos, pelas razes j expostas anteriormente. Todas as usurias devem ser bem orientadas em relao ao mtodo. O uso da plula de baixa dose na mulher acima dos 35 anos de idade previne a osteopenia, a perda do colgeno, as
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disfunes urogenitais, bem como os sintomas vasomotores, sem falar na melhora da qualidade de vida da usuria. Ela ainda atua de forma benfica, principalmente com as associaes trifsicas, melhorando o perfil lipdico eleva as lipoprotenas de alta densidade HDL, diminuindo, portanto, a morbimortalidade por doenas cardiovasculares. Em relao s neoplasias, no h trabalhos na literatura que relacionem o uso das plulas na pr-menopausa com a ocorrncia de neoplasias. Quanto ao cncer da vagina e da vulva, no h qualquer relao entre eles e o uso da plula. No tocante ao cncer de colo do tero, no h referncias cientficas que imputem plula qualquer interferncia direta. possvel que, em usurias fazendo uso da AOC por longo tempo com dose progestagnica elevada, o risco aumente, quando associado a fatores epidemiolgicos de risco (mltiplos parceiros, HPV, multiparidade, vida sexual muito prococe e constante, etc.). Em relao ao cncer de mama, a grande maioria dos estudiosos no assunto afirma no haver correlao com o uso da plula de baixa dose; ou seja, a AHOC no traria benefcios ou riscos para o cncer de mama. No entanto, o tema tornou-se polmico com o surpreendente trabalho sueco divulgado em 1989. Foi analisado o risco do cncer de mama em mulheres na ps-menopausa, com uso de teraputica hormonal conclundo que o progestagnio, quando associado ao estrognio, elevaria o risco do cncer de mama (RR = 4,4). O pequeno nmero de pacientes estudadas e as falhas encontradas na elaborao do trabalho, tornaram-no esta83
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tisticamente no-significativo e, portanto, alvo de muitas crticas. Em 1993 outro trabalho, com uma casustica maior, e modificaes metodolgicas, observou risco relativo de (RR = 1,6). A literatura concorde quanto ao efeito protetor que as combinaes anticonceptivas de baixas doses conferem s neoplasias ovarianas e endometriais. Evidente e progressiva proteo (em torno de 50%) em relao ao adenocarcinoma de ovrio e de endomtrio, caracteriza, sem dvida, um dos grandes benefcios da AHOC. OUTROS BENEFCIOS ATRIBUDOS AOS AOC a) Protegem contra a doena inflamatria plvica (DIP) e as molstias benignas das mamas (doena fibrocsticafibroadenoma); b) Corrigem inmeras alteraes menstruais, to comuns nesse perodo, bem como melhoram a dismenorria e a TPM; c) Estudos recentes parecem demonstrar que essas substncias melhoram a artrite reumatide (suprimem a resposta autoimune); d) Melhoria das manifestaes andrognicas e reduo da freqncia dos cistos funcionais do ovrio; e) Reduo da anemia ferropriva; f) Reduzem o risco relativo de mortalidade materna na gravidez. Pelo exposto: Indicamos a anticoncepo oral combinada selecionando as pacientes e considerando os fatores de riscos e as contraindicaes. No h dvida de que os efeitos metablicos podem ser atribudos aos dois componentes da plula.
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Observa-se reduo das alteraes metablicas, devido ao sinergismo entre o estrognio e o progestagnio e a diminuio das doses dos esterides; Concluimos que os efeitos benficos suplantam os riscos de eventuais alteraes metablicas. Pesquisas realizadas na dcada passada, com mulheres acima de 35 anos de idade, utilizando-se a associao valerato de estradiol (estrognio no-sinttico) e acetato de ciproterona, mostraram excelentes resultados, comprovando a eficcia do mtodo. No sabemos o motivo de, at o presente momento, a associao no ser comercializada com fins anticonceptivos; - Novas vias esto sendo pesquisadas. As pesquisas continuam, na tentativa de se desenvolver novos esterides ou de se reduzirem, ainda mais, as doses dos que esto em uso, assegurando-se a eficcia e a segurana. O anticonceptivo hormonal combinado de baixa dose considerado o ideal para as mulheres climatricas que desejam alta eficcia, fcil reversibilidade, alm dos j citados benefcios extracontraceptivos. MINIPLULAS (PROGESTAGNIO DE USO CONTNUO) No Brasil, vrias formulaes so comercializadas com diferentes progestagnios. O acetato de noretindrona na dose de 350 g por comprimido; o levonorgestrel, na dose de 30 g; e o linestrenol, na dose de 500 mg e do desogestrel na dose de 75 mg/dia. O uso dirio e contnuo. Como a fertilidade diminui nas mulheres dessa faixa etria, alguns autores consideram a miniplula uma alternativa anticonceptiva bastante eficaz. A eficcia da miniplula inferior do anticonceptivo oral combinado. Alm disso, suprime a lipoprotena protetora
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contra aterosclerose; promove, com maior freqncia, alteraes menstruais (o que j um problema neste perodo de vida da mulher) e ainda aumenta a possibilidade de prenhez ectpica. Ao nosso ver, em uma anlise prtica, a miniplula nunca ocupou um lugar de destaque na anticoncepo no Brasil. Ela tem seu uso limitado aos casos de intolerncia e/ou contra-indicao aos estrognios. ANTICONCEPO DE EMERGNCIA (PS-COITAL) uma medida de carter emergencial, quando ocorre coito no-protegido, no programado. Indicamos, em geral, a anticoncepo hormonal oral, com 50 g de etinilestradiol associados a 250 g de levonorgestrel, em duas doses de dois comprimidos, com intervalo de 12 horas. Este esquema deve ser iniciado o mais precocemente possvel, at no mximo de 72 horas aps o intercurso sexual. Recentemente, tambm vem sendo utilizado o levonorgestrel, na dose de 750 g, em duas tomadas. As principais indicaes so: relao sexual no-planejada e desprotegida, uso inadequado de mtodos anticoncepcionais, falha anticonceptiva presumida e violncia sexual (estupro). A eficcia tanto maior quanto mais precocemente for introduzida a medicao. Assim, temos que selecionar as futuras usurias considerando os fatores de risco e as contra-indicaes, ao mesmo tempo que solicitamos os exames complementares individualmente. A OMS orienta para uma classificao das Condies de Sade, criando critrios para a prescrio dos mtodos anti-
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concepcionais. Vai da classe I (sem restries ao uso do mtodo) classe IV, quando os riscos so inaceitveis para a sade, no devendo, portanto, ser utilizado o mtodo. As principais contra-indicaes para o uso da AHOC so: idade acima de 35 anos com fatores de risco presentes (ex. tabagismo), hepatopatias graves, hipertenso arterial grave, doena troboemblica (ou com antecedentes importantes), diabete insulino-dependente com leso vascular, cncer genital e mamrio, enxaqueca grave recidivante, alm de outras doenas. INJETVEIS Trimestral - Na dose de 150 mg, em intervalos de 90 dias, utiliza-se o acetato de medroxiprogesterona, que, apesar de empregado com fins contraceptivos, s recentemente foi reconhecido pelo Ministrio da Sade para uso com este propsito. Este mtodo considerado excelente para as mulheres acima de 35 anos de idade e que apresentam contra-indicao aos estrognios. Tem ainda a vantagem de ter diminuto percentual de falhas, considerado semelhante ao da AHOC. Ele tambm oferece forte proteo endometrial, principalmente nas mulheres portadoras de hiperplasias, doena que no incomum nessa faixa etria. Deve-se ter o cuidado de acompanhar, de maneira correta, as usurias do mtodo, em relao aos seus possveis efeitos metablicos. Os estudos demonstram significativas elevaes da glicemia. Sabemos que as alteraes no metabolismo dos hidratos de carbono j so mais freqentes nessa faixa etria, apesar da menor ao dos deriva dos C21 sobre esse metabolismo.
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Apesar de ser um derivado da hidroxiprogesterona (carbono 21), no possuindo, portanto, ao andrognica, h estudos que mostraram discreta reduo na lipoprotena protetora de aterosclerose (HDL). Parece no interferir nos fatores de coagulao e na hipertenso arterial, bem como, no aumenta o risco de neoplasias. A grande desvantagem alm de ser substncia de ao prolongada (de depsito), cujos efeitos permanecem por muito tempo refere-se s modificaes do padro menstrual. Entre elas, a mais freqente a amenorria seguida de irregularidades menstruais. Estas alteraes fazem com que se acentue a descontinuidade do mtodo. Mensal - No Brasil, so comercializadas vrias associaes; entre eles, o progestagnio acetofenida de diidroxiprogesterona (150 mg), com o estrognio enantato de estradiol (10 mg). apresentada em ampolas, cujo contedo deve ser aplicado, por via intramuscular profunda no 8 dia do ciclo mestrual. Entretanto, no se deve massagear a regio, pois isto dificulta a absoro. Devido s altas doses de estrognio, o uso do mtodo pode aumentar o risco de hiperplasia endometrial, bem como promover alteraes menstruais. Apesar da sua grande eficcia, pelo que foi relatado, no prescrevemos, no momento, em geral, essa associao anticonceptiva para mulheres na faixa climatrica. Outras associaes foram lanadas no mercado farmacutico nacional: o enantato de noretisterona (50 mg) associado ao valerato de estradiol (5,0 mg), aplicada nos primeiros cinco dias do fluxo menstrual, e o acetato de medroxiprogesterona (25 mg) associado ao valerato de estradiol (5,0 mg), utilizado de forma semelhante anterior.
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Foi na dcada de 70 que se iniciaram os estudos com dois novos compostos, numa cooperao entre a OMS e laboratrios farmacuticos, envolvendo dois preparados injetveis mensais: HRP 102 e HRP 112. Depois de 15 anos, os estudos fase I, II e III foram concludos e as preparaes comercializadas, e atualmente constituem uma alternativa contraceptiva real para as mulheres. Vrios desses estudos durante a fase III foram realizados na Amrica Latina, especialmente com o HRP 102 (valerato de estradiol e enantato de noretisterona). Em termos gerais, apresentam boa proteo contraceptiva, bom controle do ciclo e poucas reaes adversas. A primeira injeo intramusclar aplicada no 1 dia do ciclo menstrual (ou 1 dia da menstruao). As injees subseqentes so administradas, independentemente do padro menstrual, em intervalos de 30 3 dias, isto , no mnimo 27 e no mximo 33 dias. Transcorrendo intervalos de injeo superiores a 33 dias, no se pode garantir, a partir desta data, a eficcia contraceptiva necessria. O medicamento representa uma alternativa contraceptiva eficaz e segura para aquelas mulheres que desejam prevenir a gravidez, mas que apresentam impedimentos utilizao de contraceptivos orais por hepatopatias, intolerncia gstrica ou hipertenso arterial. Por conter estrognio natural (valerato de estradiol) comumente utilizado na terapia hormonal no climatrio, os efeitos adversos relacionados ao estrognio estaro minimizados. Alm disso, apresenta elevada eficcia tambm no uso tpico (uso cotidiano) por no requerer participao diria da usuria durante o uso. Os estudos demonstram ser opo como elevada eficcia especialmente na pr-menopausa pela facilidade de uso, elevada tolerabilidade e baixa incidncia de efeitos adversos.
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DISPOSITIVO INTRA-UTERINO (DIU) O dispositivo intra-uterino considerado por muitos como um excelente mtodo anticonceptivo, para a mulher acima dos 35 anos. A ausncia de efeitos sistmicos e a elevada taxa de continuidade alm da sua eficcia, que se encontra aumentada nesse perodo de vida da mulher so fatores relevantes que conferem ao mtodo larga aceitao. importante, ainda, ressaltar como vantagem, a no-necessidade de motivao anticonceptiva do casal. Quando inserido, o DIU de cobre pode permanecer in situ na cavidade uterina por um perodo de sete (TCU 200 e 250) a dez anos (Tcu 380A e 375), segundo recente orientao da Organizao Mundial de Sade. Dever ser removido aps doze meses da ltima mestruao (menopausa). Como desvantagens do mtodo, citam-se: a) discusses estreis sobre seu mecanismo de ao; b) em caso de falha, as possveis complicaes de uma gravidez; c) o aumento do risco de doena inflamatria plvica (DIP), apesar de o risco neste perodo ser bem menor, pelo fato de a mulher ter, em geral, vida sexual mais estvel; d) a freqncia de irregularidades mestruais (hipermenorragias). Neste ltimo tem temos que realizar acurada investigao para afastarmos as alteraes do fluxo decorrentes de doenas genitais. Como principais contra-indicaes para uso do DIU, temos: a) suspeita de gravidez; b) cncer uterino (cervical ou endometrial); c) DIP aguda ou crnica; d) hemorragia genital; e) anemia intensa; f ) anomalias uterinas; g) prenhez ectpica prvia; h) sensibilidade ao cobre.
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As complicaes clssicas do DIU, quase sempre, so menos prevalentes na mulher acima dos 35 anos de idade. Alguns estudos esto em andamento visando melhorar, ainda mais, a sua eficcia e a sua segurana. Os contraceptivos intra-uterinos ainda so subutilizados e discriminados em muitas regies do planeta, inclusive no Brasil, como conseqncia de crenas populares e preconceitos (p. ex. efeito abortivo) disseminados tambm pela ignorncia dos prprios profissionais de sade em relao ao manejo do mtodo, ao lado do medo injustificado de complicaes e efeitos adversos tais como sangramento excessivo, infeces plvicas, gravidez ectpica e cistos ovarianos. O sistema intra-uterino liberador de levonorgestrel (SIU-LNG) consiste de uma estrutura de polietileno em forma de T, impregnada de sulfato de brio para torn-lo visvel aos Raios-X, que apresenta em seu corpo vertical (com 32 mm de comprimento), um cilindro com uma mistura de polidimetilsiloxano e levonorgestrel. Este cilindro est envolto por uma membrana tambm de polidimetilsiloxano que regula a liberao de levonorgestrel. Contm 52 mg de levonorgestrel, apresentando taxa inicial de liberao de 20 mcg/24 h durante 5 anos. Os efeitos contraceptivos e teraputicos desse dispositivo baseiam-se nos efeitos locais do LNG na cavidade uterina, como por exemplo, a inibio da proliferao endometrial e o espessamento do muco cervical. Esse efeito sobre o endomtrio tambm diminui progressivamente o fluxo do sangramento menstrual. Existem basicamente dois mecanismos principais atravs dos quais exerce seu efeito contraceptivo, e que so baseados
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nos efeitos locais do hormnio levonorgestrel (LNG) dentro da cavidade uterina: inibio da proliferao endometrial e modificaes no ambiente intra-uterino, e espessamento do muco cervical. As modificaes locais no ambiente intra-uterino (a hostilidade do endomtrio e uma discreta reao de corpo estranho) inibem a motilidade e funo dos espermatozides, prevenindo a fertilizao. As alteraes no muco cervical e nos lquidos uterino e tubrio, tambm atuam na preveno da fertilizao. Em uma porcentagem de mulheres a ovulao inibida. Assim o SIU-LNG tem elevada eficcia contraceptiva, com a vantagem de ser reversvel. A taxa de gravidez absoluta no primeiro ano de uso de 0 a 0,2% e a taxa cumulativa nos 5 anos de 0,5 a 1,1%. O ndice de Pearl de 0,14 gravidezes em 100 mulheres-ano. Alm da contracepo, o endoceptivo pode ser indicado no tratamento da menorragia idioptica e tambm na preveno da hiperplasia endometrial durante a terapia de reposio estrognica. MTODOS DE BARREIRA So mtodos que impedem a ascenso do espermatozide em direo ao colo uterino e, conseqentemente, ao vulo. So prticas anticoncepcionais muito antigas, que atuam como barreira mecnica (condom diafragma vaginal) ou qumica (espermaticidas e esponjas). Em relao maioria dos outros mtodos anticoncepcionais, apresentam menor eficcia e maior custo, alm de interferirem, de maneira direta e negativa, nas atividades sexuais do casal.
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Os mtodos mecnicos, quando utilizados corretamente, proporcionam bons resultados, com pequena incidncia de efeitos colaterais. Isto sem falar na proteo que oferecem contra a disseminao das doenas sexualmente transmissveis (DST) e na DIP.
Condom (Preservativo Masculino e Feminino)

Conhecido como preservativo, camisa de vnus ou camisinha, usado em todo o mundo. Quando utilizado corretamente, confere excelente eficcia anticonceptiva, alm do j citado efeito protetor contra as DST e a DIP. mtodo simples, que no requer acompanhamento mdico e praticamente isento de efeitos colaterais. Sabemos que a idade mais avanada, a motivao do casal para que no ocorra gravidez, melhor condio socioeconmica e maior tempo de convivncia do casal que so condies prprias do casal maduro influem positivamente quanto eficincia do mtodo. Entre as suas desvantagens, podemos citar a reduo da sensibilidade nos rgos genitais durante o coito e tambm sua participao direta na atividade sexual, o que poder trazer, como conseqncia, a exacerbao de problemas psicossociais, como, por exemplo, a impotncia sexual, que por si j mais freqente no grupo em estudo.
Diafragma Vaginal
constitudo de uma fina cpula de borracha com borda endurecida, porm flexvel. introduzido na vagina e adaptado no espao compreendido entre a parte inferior do pbis e o frnice posterior da vagina. So fabricados em vrios dime-
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Climatrio
tros, sendo mais usados os que tm de 60 a 85 mm. Devemos ressaltar que a presena do mdico imprescindvel na conduo do mtodo. Aps conferir o encaixe do artefato, que deve ficar bem ajustado para evitar o seu deslocamento durante o ato sexual, cabe ao ginecologista instruir adequadamente sobre o seu uso. Em nosso modo de ver, a sua nica vantagem de no ocasionar alteraes sistmicas. Todavia, na faixa climatrica, a experincia do casal pode influir para a melhor aceitao do mtodo. Como desvantagens, citaramos a sua interferncia no ato sexual, exigindo um verdadeiro ritual, o seu maior custo e a necessidade de um mnimo de cultura por parte da paciente para o adequado uso do mtodo. Entre as contra-indicaes assinalam-se: a) mulheres portadoras de distopias genitais (prolapso uterino, cistocele e retocele), situaes mais encontradias na faixa climatrica; b) alergia borracha; c) baixo nvel intelectual; d) infeces vaginais de repetio.
Espermaticidas
um mtodo anticonceptivo qumico, cuja atuao consiste na introduo de uma substncia na vagina que exera efeito nocivo sobre o espermatozide. Podem ser encontrados sob vrias apresentaes (gelia, creme, supositrios, espuma, etc.). O produto mais conhecido e utilizado no Brasil o monoxinol-9 na apresentao de supositrios com 100 mg de substncia ativa. Como vantagem da sua aplicao na mulher acima de 40 anos, citaramos a sua ao como lubrificante vaginal.
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Climatrio
No que diz respeito s desvantagens, os espermaticidas, alm de serem pouco eficazes, acarretam, semelhana do diafragma, alguns inconvenientes para a atividade sexual.
Esponjas
Trata-se de uma esponja produzida de colgeno ou de poliuretano que libera o espermaticida monoxinol-9. Serve como citao. MTODOS NATURAIS OU COMPORTAMENTAIS Como mtodos naturais ou comportamentais, consideramos: a) o mtodo rtmico. Temos os de Ogino-Knaus, o da temperatura basal, o do muco cervical e, ainda, o sintotrmico (combinao dos dois ltimos). Consistem em evitar o contato sexual na poca frtil do ciclo menstrual. Em geral, no devem ser indicados na mulher climatrica, pois, neste perodo, quase sempre, os ciclos so irregulares, o que compromete ainda mais a sua eficcia; b) coito interrompido: a retirada do pnis no momento da ejaculao no deve ser estimulada, principalmente nesta faixa etria. MTODOS CIRRGICOS - ESTERILIZAO FEMININA Tema controverso nos seus variados aspectos e sobre o qual pretendemos analis-lo de forma bastante objetiva, como uma contribuio ao estudo da anticoncepo cirrgica na mulher climatrica: 1) Ligadura tubria como mtodo anticonceptivo s ganhou credibilidade a partir da dcada de 50. A anticoncepo cirrgica voluntria , no momento, adotada por um nmero sempre crescente de mulheres em todo o mundo. O aumento do nmero de clnicas de planejamento
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Climatrio
familiar, maior nmero de profissionais interessados no problema, melhor compreenso por parte dos casais quanto ao mtodo, a simplificao do ato cirrgico e a queda de algumas barreiras legais, culturais e religiosas condicionaram, sem dvida, maior aceitao do mtodo. A eficcia e um mnimo de complicaes conferem ao mtodo, quando bem indicado, a segurana desejada pelos casais. Particularmente, no realizamos a anticoncepo cirrgica voluntria, em nenhuma faixa etria, pensando em reversibilidade, pois consideramos o mtodo como definitivo (ainda mais na faixa climatrica). Somos da opinio que o casal orientado deve refletir bastante e decidir sobre sua prole, dentro das suas peculiaridades. Tentaremos dar nfase ao mtodo em alguns aspectos relacionados com a faixa climatrica, perodo este que, em nossa ptica, reside a grande indicao da ligadura tubria. Ao selecionarmos a mulher para a anticoncepo cirrgica, alguns cuidados so fundamentais. Todas as candidatas ao mtodo submetem-se, obrigatoriamente, ao estudo da crvice uterina e so avaliadas se esto em boas condies de sade fsica e emocional. A avaliao clnica pr-operatria fundamenta-se, basicamente, na histria mdica, no exame fsico e nos exames laboratoriais.
Indicaes da Anticoncepo Cirrgica

Indicamos ou aceitamos realizar o mtodo: a) em mulheres com 35 anos ou mais e com prole definida; b) multiparidade, com ou sem doena; c) doenas que contra-indicam uma gestao.
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Climatrio
Momento do Ato Cirrgico

- Cesariana - Ps-parto Imediato (periumbilical Sauter) Tardio - Cirurgia Abdominal Vaginal - Qualquer outro perodo
Vias de Acesso-Mtodos
1. Laparotmica; 2. Minilaparotmica; 3. Laparoscpica; 4. Colpotmica; 5. Culdoscpica.
Tcnicas
1. Laparotomia (por ocasio de uma cirurgia abdominal) 2. Minilaparotomia (Osathananch - 1973) Madlener Fio no-absorvvel (1910) Aneis de Yoon Pomeroy Fio absorvvel (ligadura e seco - 1930) Irving Sepultamento da fmbria no ligamento largo (1934) Kroener Fimbriectomia (1935) Uchida Resseco da poro distal da tuba e sepultatamento da proximal, no ligamento largo (1961) Particularmente, utilizamos apenas a tcnica de Pomeroy por ser simples e eficaz. No vemos vantagem em utilizar nenhuma das outras tcnicas porquanto elas pouco diferem entre si. Em geral, empregamos a minilaparatomia, realizando
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Climatrio
inciso transversa suprapbica no maior do que trs centmetros, com a paciente em posio ginecolgica. A cirurgia precedida da colocao intracervical da alavanca de Vitoon, que tem as funes de elevar e orientar o tero. Nas purperas, at 36 horas aps o parto, utilizamos a via infra-umbilical, com a paciente em decbito dorsal. 3. Laparoscopia Anis de Yoon e de HULKA (silastic) Clpe de Filshie Eletrocoagulao Bipolar baixa voltagem Termocoagulao Baixa temperatura Contra-indicaes - Absolutas Doena cardaca Doena pulmonar - Precaues Obesidade exagerada Mltiplas cirurgias abdominais Hrnia umbilical Histria de DIPA A experincia do profissional fundamental em relao s contra-indicaes relativas. 4. Colpotomia Anterior (por ocasio da cura de cistocele) Posterior (fimbriectomia) Seleo das pacientes Relaxamento do assoalho plvico Ausncia de DIP 5. Culdoscopia Minicolpotomia + endoscopia (em desuso)
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Climatrio
Anticoncepo Cirrgica. Complicaes

- Leso de alas intestinais; - Leso de epiplon; - Leso ou perfurao uterina; - Hemorragias Hematomas; - Infeco; - Enfisema mediastnico; - Embolia pulmonar; - Problemas cardacos e respiratrios.
Sndrome Ps-Ligadura Tubria

Apesar de controverso, na nossa opinio, a tcnica empregada na ligadura e seco das tubas de capital importncia para o problema. Com os conhecimentos adquiridos sobre a irrigao dos ovrios e tubas e, procedendo a ligadura tubria sem envolver vasos sangneos importantes, com uma ala que no ultrapasse os 7mm, na regio ampolar, no observamos alteraes significativas do ciclo menstrual. Temos que ressaltar que, aps os 35 anos, algumas mulheres que se submeteram ligadura tubria j apresentavam sinais de insuficincia ovariana ou faziam uso dos AOC, prejudicando portanto, uma melhor anlise.
Esterilizao Tubria
Assim, pode-se concluir que a esterilizao tubria: a) Mtodo eficaz; b) Boa aceitao; c) Complicaes excepcionais; d) Mtodo deve ser considerado como irreversvel;
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e) Execuo simples, recomendando-se a ligadura e seco ao nvel do tero proximal; f) Relao benefcio custo favorvel; g) Recomendado preparo do casal; h) Recomendada adoo de formalidade legal; i) A poca adequada para a execuo deve ficar a critrio mdico; j) Sndrome ps-ligadura de existncia duvidosa.
Aspectos ticos
a) No h questo de natureza essencialmente tica envolvida na esterilizao voluntria; b) As questes levantadas em nome da tica dizem mais diretamente respeito a outros valores culturais.
Histeroscopia
Ocluso dos stios tubrios por meio da insero de um eletrodo que recebe uma corrente de coagulao, procedendo-se, antes, a distenso da cavidade uterina. O mtodo, nos permite visualizar a cavidade endometrial fazendo-se, desse modo, tambm a propedutica da hiperplasia endometrial. Torna-se uma opo para muito poucos servios.
Salpingectomia
No vemos nenhuma razo para realizarmos a salpingectomia bilateral com fins anticonceptivos. Igual opinio em relao a ovariopexia.
Histerectomia
Alguns estudos demonstram que a histerectomia no deve ser realizada como mtodo cirrgico feminino, devido s frequen-
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tes complicaes, quando comparada com os outros mtodos. Essas consideraes reforam a nossa opinio de no aceitarmos a histerectomia como mtodo anticonceptivo. Em casos excepcionais, na presena de alguma doena uterina associada, podemos indic-la como complementao da teraputica. Em sntese, como mtodo cirrgico feminino, em geral, s indicamos a ligadura tubria por meio da minilaparotomia ou da laparoscopia. A vasectomia deve ser estimulada em qualquer Servio de Planejamento Familiar, e executada por profissionais treinados para esse fim. As complicaes so raras.
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