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1. NOMBRE DEL PRODUCTO NORAGES, 2 mg/ml. Solucin inyectable. 8 mg/4ml 2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solucin contiene: Bitartrato de L-norepinefrina monohidrato. 2 mg 1 mg de bitartrato de L-norepinefrina monohidrato equivale a 0,5 mg de L-norepinefrina base. 3. FORMA FARMACUTICA Solucin inyectable. 4. 4.1. DATOS CLNICOS Indicaciones teraputicas

La norepinefrina inyectable es empleada como vasopresor, siendo aceptado su uso en el tratamiento de estados de hipotensin aguda, tales como los que ocasionalmente se dan despus de una feocromocitoma, simpatectoma, poliomelitis, anestesia espinal, infarto de miocardio, shock sptico, transfusiones y reacciones a frmacos. La norepinefrina est indicada como coadyuvante temporal en el tratamiento de la parada cardiaca y de la hipotensin aguda.
4.2. Posologa y forma de administracin La norepinefrina debe administrarse por va intravenosa:

Dosis usual para adultos

La dosis inicial es administrada a una velocidad de 8 a 12 g (de 0,008 a 0,012 mg) (base) por minuto, ajustando la velocidad de administracin para establecer y mantener la presin arterial deseada. Para el mantenimiento, la velocidad se ajusta de 2 a 4 g (de 0,002 a 0,004 mg) (base) por minuto, titulando la dosificacin segn la respuesta del paciente. En el caso del shock sptico se deben ajustar las dosis alrededor de 0,5 g /kg/min (hasta un mximo de 1,0 g /kg /min) para conseguir la presin arterial media deseada. Se recomienda administrarla junto a dosis de 2 2,5 g/kg/min de dopamina, que contrarrestan la vasoconstriccin, asegurando la buena circulacin renal y esplcnica. - Para preparar la solucin para infusin intravenosa de norepinefrina, aadir 4 mg de Lnorepinefrina (base) a 1 litro de solucin de glucosa al 5%. La solucin resultante contendr 4 g (0,004 mg) de la L-norepinefrina (base) por ml. Se debe tener en cuenta que 1 mg de bitartrato de L-norepinefrina monohidrato equivale a 0,5 mg de L-norepinefrina base.

Duracin del tratamiento Debe continuarse la infusin hasta que la presin arterial adecuada y la perfusin tisular se mantengan sin tratamiento. La infusin de norepinefrina debe reducirse gradualmente, evitando la interrupcin brusca. En algunos casos descritos de colapso vascular debido a infarto agudo de miocardio, se requiri el tratamiento hasta seis das.

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Dosis usual peditricas Infusin intravenosa, 0,1 g (base) por kg por minuto, ajustando gradualmente la velocidad de administracin para conseguir la presin arterial deseada, hasta 1 g (base) por kg por minuto.
- Cuando se aade a anestsicos locales, estas soluciones contienen una concentracin de norepinefrina alrededor de 1: 200.000 (5 g/ml). 4.3. Contraindicaciones - No debe usarse la norepinefrina como nica terapia en pacientes hipotensos debido a la hipovolemia excepto como medida de emergencia para mantener la perfusin arterial coronaria y cerebral hasta completar la terapia de reposicin de la volemia. - Se debe evitar su administracin en las venas de los miembros inferiores de ancianos y pacientes con enfermedades oclusivas debido a una posible vasoconstriccin. - Contraindicado durante la anestesia con sustancias que sensibilizan el tejido automtico del corazn: halotano, ciclopropano, etc., debido al riesgo de taquicardia ventricular o fibrilacin. El mismo tipo de arritmias cardiacas pueden producirse por el uso de norepinefrina inyectable en pacientes con hipoxia profunda o hipercapnia.

- Debe evitarse su empleo en pacientes que no toleren los sulfitos.

- No utilizar nunca en pacientes con lceras o sangrados gastrointestinales ya que la situacin de los mismos podra verse agravada. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo 4.4.1 Advertencias especiales - Se debe cuidar su empleo en diabticos ya que aumenta el nivel de glucemia (debido a la accin glucogenoltica en el hgado y la inhibicin de la liberacin de insulina del pncreas). - Debe ponderarse tambin su empleo en pacientes hipertiroideos, ya que adems de los posibles trastornos mencionados anteriormente, en algunos casos ha ocurrido transitoria ingurgitacin y tumefaccin del tiroides, cuya causa es desconocida. - Tambin debe valorarse el empleo de norepinefrina en cuanto a la relacin beneficio-riesgo en las siguientes situaciones clnicas:

* hipercapnia o hipoxia, ya que pueden aparecer arritmias cardiacas como taquicardia o fibrilacin ventricular.
* enfermedades oclusivas tales como: arteriosclerosis, enfermedad de Buerger, diabetes mellitus,... * trombosis vascular, mesentrica o perifrica, ya que existe riesgo de aumentar la isquemia y extender la zona del infarto.

- Pueden presentarse casos accidentales en que si no se guardan las precaucionas adecuadas puede producirse extravasacin o llegar incluso a producirse gangrena. Para evitar la necrosis y la escarificacin del tejido en las zonas donde ha ocurrido la extravasacin, se debe infiltrar el lugar inmediatamente con 10 a 15 ml de cloruro sdico que contenga de 5 a 10 mg de fentolamina. Se debe utilizar una jeringa con una aguja hipodrmica fina y se infiltra la solucin abundantemente a travs de toda la zona. Si se infiltra el rea en el plazo de 12 horas, el bloqueo simptico con fentolamina produce cambios hipermicos locales inmediatos y perceptibles. - Se debe reponer el volumen de sangre perdido de la forma ms completa posible antes de administrar cualquier vasopresor.

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Por contener metabisulfito de sodio (E-223) raramente puede provocar reacciones de alergias graves y broncoespasmo (sensacin repentina de ahogo). Este medicamento contiene menos de 23 mg (1 mmol) de sodio por dosis; esto es, esencialmente exento de sodio. 4.4.2 Precauciones especiales de empleo

- Antes de su administracin, debe diluirse la norepinefrina inyectable con glucosa al 5% en agua destilada o glucosa al 5% en solucin de cloruro sdico. No se debe utilizar solucin de cloruro sdico nicamente.
- Para preparar la solucin para infusin intravenosa de norepinefrina, aadir 4 mg de Lnorepinefrina (base) a 1 litro de solucin de glucosa al 5%. La solucin resultante contendr 4 g (0,004 mg) de la L-norepinefrina (base) por ml. Se debe tener en cuenta que 1 mg de Lnorepinefrina bitartrato equivale a 0,5 mg de L-norepinefrina base. - Utilizar un sistema de goteo controlado para conseguir una estimacin precisa de la velocidad del flujo en gotas por minuto. La infusin debe realizarse en venas de extremidades superiores. - Se debe evitar la tcnica de catter por ligadura, si es posible, porque la obstruccin del flujo sanguneo alrededor del tubo puede producir estasis y aumento de la concentracin local de norepinefrina. - No utilizar el inyectable si tiene un color marrn o si contiene precipitado. 4.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interaccin

Se han descrito interacciones de la norepinefrina con una considerable cantidad de medicamentos. Estas interacciones son de distinta naturaleza y adems, cada una puede variar en funcin de la cantidad administrada de dicho medicamento. Hay una serie de medicamentos con los que no se recomienda el uso de norepinefrina a menos que sea estrictamente necesario. El uso de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de arritmias cardiacas y otros trastornos, y en caso de emplearlos conjuntamente debe reducirse la dosis de la norepinefrina y controlar estrictamente al paciente. Entre dichos medicamentos destacan: . anestsicos orgnicos (estn contraindicados en particular ciclopropano y halotano). . antidepresivos tricclicos o maprotilina. . glucsidos digitlicos
. mesilatos ergoloides o ergotamina . levodopa . cocana . guanadrel y guanetidina . clorferinamina hidroclrica, tripelenamina hidroclrica y desipramina: aumentan significativamente la toxicidad de la norepinefrina. . antihistamnicos, ya que algunos pueden bloquear la toma de catecolaminas por los tejidos perifricos y aumentar la toxicidad de la norepinefrina inyectada. Otro grupo de medicamentos se caracteriza por aumentar los efectos de la norepinefrina. Por tanto, tambin deben guardarse ciertas precauciones en su empleo junto con norepinefrina y ajustar las dosis de ambos. Entre ellos cabe mencionar: . anfetaminas . dihidroergotamina, ergometrina, metilergometrina o metisergida . doxapram: al utilizarse junto con la norepinefrina, ambos medicamentos pueden ver aumentada su accin. . mazindol

. mecamilamina o metildopa: adems de aumentar la respuesta presora de la norepinefrina ven disminuido su efecto hipotensor.
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. metilfenilato . alcaloides de la rauwolfia: ven disminuido su efecto como hipotensores y prolongan la accin de la norepinefrina. . otros simpaticomimticos

. hormonas tiroideas, adems de aumentar los efectos de la norepinefrina tambin aumentan el riesgo de insuficiencia coronaria en pacientes con enfermedad arterial coronaria.
. inhibidores de la monoaminooxidasa. Por ltimo, hay que mencionar un grupo de medicamentos cuyo efecto se ve disminuido sin aumentar el efecto de la norepinefrina o incluso disminuyndolo. Entre ellos destacan: . antihipertensivos o diurticos utilizados como antihipertensivos . bloqueantes -adrenrgicos: el empleo conjunto con norepinefrina inhibe los efectos teraputicos mutuos y pueden ocasionar actividad -adrenrgica sin oposicin, con riesgos que pueden llevar incluso un bloqueo cardaco. . desmopresina o lisopresina o vasopresina: ven disminuido su efecto antidiurtico. . litio: disminuye el efecto de la norepinefrina. 4.6. Embarazo y lactancia Embarazo: La norepinefrina atraviesa fcilmente la placenta. Puede contraer los vasos sanguneos del tero y reducir el flujo sanguneo uterino, produciendo anoxia o hipoxia fetal. No se han llevado a cabo estudios de toxicidad en reproduccin en animales. Por tanto, se debe evitar su empleo durante el embarazo y administrarse nicamente si se considera claramente necesario. Lactancia: Se desconoce si se excreta en la leche materna. Se tendr en cuenta este hecho cuando se administre a madres lactantes. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehculos y utilizar maquinaria No procede. 4.8. Reacciones adversas

Si se produce extravasacin, se puede ocasionar necrosis causada por la vasoconstriccin local.

Puede producirse bradicardia, probablemente como reflejo del aumento de la presin arterial y arritmias.

Su uso prolongado puede disminuir el gasto cardiaco, ya que el aumento de la resistencia vascular perifrica puede reducir el retorno venoso al corazn.
La administracin prolongada de cualquier vasopresor potente puede causar depleccin del volumen plasmtico que debe ser corregido continuamente mediante el adecuado suministro de fluidos y electrolitos. Si no se corrige el volumen plasmtico puede producirse una recidiva de la hipotensin cuando se suspende el tratamiento. Puede producirse vasoconstriccin perifrica y visceral severa (por ejemplo, disminucin de la perfusin renal) con disminucin del flujo sanguneo y de la perfusin tisular, con la consiguiente hipoxia tisular, acidosis lctica y posible dao isqumico.

Aunque su incidencia es rara, durante su aplicacin pueden aparecer los siguientes sntomas que requieren atencin mdica:
palidez a lo largo de la vena de infusin escarificacin de la piel coloracin azulada de la piel mareos severos o sensacin de desmayos sofocos o enrojecimiento de la piel
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rash cutneo, urticaria o prurito sibilancias o dificultada para respirar latidos cardiacos irregulares disminucin de la frecuencia cardiaca

De incidencia menos frecuente, requiriendo atencin mdica solamente si persisten o son molestos, pueden presentarse estos sntomas: - ansiedad o inquietud - mareos - dolor de cabeza - palidez - palpitaciones cardiacas - temblores - problemas en el sueo - hinchazn en el cuello En personas susceptibles, por ejemplo neurticos e hipertiroideos, produce: - trastornos nerviosos: miedo, ansiedad, cefalea pulsante y dificultad respiratoria - trastornos cardiovasculares: palidez, taquicardia, palpitaciones, elevacin (discreta) de la presin arterial. 4.9. Sobredosificacin

Sntomas La sobredosis causa hipertensin grave con cefalea intensa, fotofobia, dolor agudo retrosternal, dolor farngeo, palidez y sudoracin intensa y vmitos. Tratamiento de emergencia, antdotos El tratamiento recomendado para la sobredosis de norepinefrina incluye:
suspender la medicacin terapia adecuada de reposicin de lquidos y electrolitos para los efectos hipertensivos: si es necesario se puede administrar por va intravenosa un bloqueante -adrenrgico con 5 a 10 mg de fentolamina.

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5. 5.1.

PROPIEDADES FARMACOLGICAS Propiedades farmacodinmicas

Grupo farmacoteraputico: C01C A03 Agentes adrenrgicos y dopaminrgicos.

La norepinefrina es una catecolamina que acta por un lado, sobre los receptores -1 adrenrgicos estimulando el miocardio y aumentando el gasto cardiaco; por otro lado, acta sobre los receptores -adrenrgicos para producir una potente accin vasoconstrictora de los vasos de resistencia y capacitancia, por lo que aumenta la presin arterial sistmica y el flujo sanguneo de las arterias coronarias. Cuando se administra norepinefrina a dosis inferiores a 4 g/kg/min predomina el efecto estimulante cardiaco; con dosis mayores el efecto vasoconstrictor se vuelve ms prominente.
El notable efecto presor de la norepinefrina se debe principalmente al aumento de la resistencia perifrica. 5.2. Propiedades farmacocinticas - Absorcin:

Se absorbe escasamente despus de la inyeccin subcutnea. La norepinefrina ingerida por va oral se destruye en el tracto gastrointestinal.
- Distribucin: Se localiza fundamentalmente en el tejido simptico. La vida media es de unos 20 segundos y llega a todos los tejidos, especialmente al corazn, hgado, rin y bazo, pero no al cerebro ya que no es capaz de atravesar la barrera hematoenceflica. - Metabolismo: La norepinefrina se metaboliza en el hgado, rin, plasma por al accin de los enzimas monoaminooxidasa (MAO) y catecol-O-metiltransferasa (COMT) a metabolitos inactivos. Las acciones farmacolgicas de la norepinefrina finalizan principalmente por captacin y metabolismo en las terminaciones nerviosas simpticas. - Excrecin: Es en su mayora renal, y slo en muy pequeas cantidades se excretan por heces. El 50% de las dosis administradas se excreta en 6 horas y el resto en 18 horas. Los metabolitos en orina humana aislados a partir de norepinefrina administrada por va parenteral e isotpicamente marcada, son mayoritariamente normetanefrina y cido dihidroximandlico, presentes en cantidades de 20-40% de la dosis inyectada. Otro 5% aparece como conjugado sulfrico del metoxihidroxifenilglicol. Tambin aparece en al orina un 4% de norepinefrina inalterada. 5.3. Datos preclnicos sobre seguridad La norepinefrina es un vasoconstrictor ampliamente conocido y utilizada como vasopresor.

No se han realizado estudios de toxicidad en animales, aunque su perfil clnico en humanos se ha definido por su uso a lo largo de varios aos.

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6. DATOS FARMACUTICOS 6.1. Lista de excipientes Cloruro sdico Nitrogeno Agua para inyeccin 6.2. Incompatibilidades La norepinefrina es incompatible con las sales de hierro, lcalis y agentes oxidantes. 6.3. Periodo de validez La caducidad de NORAGES 2 mg/ml, solucin inyectable es de 2 aos. 6.4. Precauciones especiales de conservacin No conservar a temperatura superior a 25C. Conservar en el envase original para proteger de la luz. 6.5. Naturaleza y contenido del recipiente Cada envase contiene 10 ampollas de vidrio tipo I de 4 ml. 6.6. Instrucciones de uso/manipulacin

No utilizar despus de la fecha de caducidad impresa en el envase.

7. Nombre y domicilio del titular de la autorizacin de comercializacin G.E.S. Genricos Espaoles Laboratorio, S.A. C/ Clquide 6, Portal 2, 1 planta Oficina F Edificio Prisma 28230 Las Rozas Madrid 8. 9. Nmero de autorizacin de comercializacin Fecha de la primera autorizacin Septiembre 2005-09 Fecha de revisin del texto

10.

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