1.

Wstęp

Mechanizm działania leków: Działanie leku nie jest wyłącznie funkcją jego właściwości fizykochemicznych lub jego budowy, warunkującej łączenie się cząsteczki substancji leczniczej z właściwym dla niej „miejscem” w organizmie, lecz uzależnione jest także od wielu zmiennych czynników, np.: masy ciała, wielu i płci chorego współistnienia różnych chorób i stanu ich zaawansowania. Leki uczestniczą w procesach biochemicznych, toczących się nieprzerwanie w każdej komórce, aby doprowadzić zakłócone w stanach patologicznych procesy do stanu prawidłowego. Mówiąc o właściwościach fizykochemicznych leku mamy na myśli jego rozpuszczalność, współczynnik podziału n-oktanol/woda, stopień jonizacji, jego aktywność kapilarną, aktywność powierzchniową. Efekt izosteryczny – związany z pojęciem podobieństwa geometrii ; zmieniając strukturę zmieniamy właściwości. Mechanizm chemiczny działania leków – leki o tym samym mechanizmie działania są związkami bardzo aktywnymi chemicznie, o swoistym działaniu uzależnionym od budowy chemicznej; działanie to jest wynikiem chemicznego łączenia cząsteczek leku z receptorami lub też wpływem na aktywność enzymów, która najczęściej pod wpływem leku ulega zahamowaniu. Końcowego wyzwolenie efektu farmakologicznego jest wynikiem szeregu procesów biochemicznych. Doprowadziło to do powstania teorii receptorowej. W wyniku przyczepienia się do receptora, można określić miejsce uchwytu leku oraz można zaobserwować zmiany leku, mikrostruktury. Teoria receptorowa: Receptor – biopolimer o strukturze białkowej będący w stanie rozpoznawać określone ligandy (ligandy endogenne np. neuroprzekaźniki, ligandy egzogenne np. leki lub inne substancje) Według tej teorii warunkiem wystąpienia działania farmakologicznego jest połączenie się cząsteczki określonego leku z właściwym dla niego miejscem na błonie komórkowej lub z odpowiednim receptorem. Receptor posiada zdolność tworzenia kompleksu aktywnego z ligandem. Powoduje to szereg zmian strukturalnych i elektronowych w receptorze, a także w ligandzie, co prowadzi do określonego efektu biologicznego. Receptory mają swoisty charakter, tzn., że ich rodzaj i budowa przestrzenna grup czynnych powoduje ścisłe oddziaływanie leku z receptorem. Można też mówić o wybiórczym działaniu leków, które mogą się dopasowywać poprzez przekształcenia do „luk” receptora. Typy wiązań występujących w reakcji leku z receptorem: - wiązania elektrowalentne (jon-jon) - wiązania kowalentne - wiązania jon-dipol - wiązania wodorowe - siły Van der Waalsa (wiązania apolarne) Receptory andrenergiczne: • typu α (ma elektroujemne centrum) • typu β (ma strukturę białkową, która jest chelatowana jonami Mg2+) • aminy katecholowe, np. adrenalina, nor-adrenalina, dopamina

1

Rozróżnia się też receptory błonowe ( w błonach komórkowych) oraz receptory wewnątrzkomórkowe np. receptory hormonalne umieszczone w cytoplazmie. Receptory błonowe: - receptory sprzężone z białkiem regulatorowym G - receptory jonowe ( w których integralną częścią są kanały jonowe) Receptor serotoninowy, dopaminowy, adrenalinowy – aminy biogenne, receptory metalotropowe. Związane z białkiem G Receptor GABA-ergiczny, nikotynowy, glicynowy – receptory jonowe Cechą wspólną receptorów związanych z białkiem G jest struktura I-rzędowa, która jest utworzona przeważnie z 300-600 jednostek aminokwasowych.

7 transbłonowych α-helis, każda z nich zbudowana z 20-30 aminokwasów.

Receptor ten występuje w płytce nerwowo-mięśniowej

2

Powinowactwo chemiczne – zdolność oddziaływania leku z receptorem i stopień z jakim lek dopasował się do receptora. (max gdy = 1) Aktywność wewnętrzna – zdolność leku do wywoływania określonego pobudzenia receptora i wyzwalania efektu farmakoloficznego (max gdy = 1) Antagonista nie posiada aktywności wewnętrznej (następuje zablokowanie receptora) Leki zwane blokerami blokują receptory (np. w przypadku leczenia chorób krążenia) Agonista Acetylocholina Norepinefryna Izoprenalina Morfina Mechanizm wyzwalania efektu farmakologicznego: -> receptor β-adrenerg., białko G GTP CAMP Efekt Antagonista Atropina Fentolamina Propranolol nalokson

cyklaza adenylanowa

adrenalina

2. Leki działające na ośrodkówy układ nerwowy (OUN) leki uspokajające, nasenne, środki znieczulenia ogólnego leki przeciwpadaczkowe leki przeciwbólowe leki cucące leki psychotropowe Hypnotica (duża dawka)

(mała dawka) Sedativa EEG hamowanie procesó aktywacji Zaburzenia faz snu (REM, NREM)

Leki uspokajające i nasenne: - rośline leki uspokajające: Valeriana officinalis, Passiflora incornata, szyszki chmielu, ziele miłka wiosennego - sole bromu (KBr, NaBr, NH4Br) - pochodne kwasu barbiturowego (barbiturany) - niebarbiturowe leki uspokajające i nasenne • karbaminiany • pochodne piperydyny • pochodne chinazolonowe • karbinole • pochodne tiazolowe • benzodiazepiny
3

alkohole i aldehydy .alifatyczne amidy i ureidy .X < X2 < X3 (atomy chlorowca) .< -C≡C.Cl < Br .związki o różnej budowie chemicznej R1 O R2 O O H N O O H N HN N R3 X-Y Et Ph Glutetimid Et Et O Metyprylon CH 3 O O NH 2 O CH3 CH 3 N N O CH N CH 3 O 2N N etunamat F metakwalon flunitrazepam Obecność ugrupowania alkoholowego i aldehydowego: . > I rz. nastyn CH3 R O Et Br Et Karbromal R O Br Bromizowal Cykliczne ureidy –barbiturany: 1863r – kwas barbiturowy 4 . .Podział leków uspokajających i nasennych: .-C=C.(OH)n Alifatyczne amidy i ureidy: NH R O NH2 R – reszta acylowa CH2 CH3 CH3 R CH3 H3C Apronalid O O R Et eksylurea.pochodne diketopiperazyny .bromki .masa cząsteczkowa rośnie – działanie nasenne rośnie (max C6-C8) .ureidy cykliczne – barbiturany . > II rz.III rz.

100-200 Mg n-butylEtPhPh- (10-20h) Barbital (Veronal) O (4-12h) Fenobarbital (Luminal) O Metylofenylobarbital O Luminal 100-200 mg Synteza barbitalu: LD50 4000 5 .H N O N H O N HO N O OH OH 1903r – Veronal (Barbital) R1 = R2 = Et H N O N H R2 O O R1 OH OHH + N O N H R1 R2 O Struktura i aktywność barbituranów H N X N R3 O R1 R2 O I Leki o krótkim i ultrakrótkim czasie działania: X R1 Heksobarbital O MeWinbarbital O EtSecobarbital O CH2=CH-CH2Sekbutarbital O EtTiamylal S CH2=CH-CH2Tiopental S EtButalilal S CH2=CH-CH2- R2 cykloheksyl CH3CH2CH=C(Me)CH3CH2CH=C(Me)- R3 MeHHHHHH- II Leki o średnim I długim czasie działania: X R1 (2-8h) Allobarbital O CH2=CH-CH2(2-4h) Pentobarbital O Et(2-8h) Cyklobarbital O EtButabarbital O CH2=CH-CH2EtEtEt- R2 CH2=CH-CH2CH3(CH2)2CH(CH3)2R R3 HHH100 mg HHHMe.

EtBr Et Et COOEt COOEt H N O N H O Et NH2(CO)NH2 -2 EtOH Et O Synteza cyklobarbitalu: Br NC EtBr EtOOC Br CN CN-CH2-COOEt COOEt CN H2N Et NH H N O N H O H N O Et N H O NH2(CO)NH2 Et NH O O O Zastępując mocznik za pomocą NH2(C=S)NH2 otrzymuje się kwas tiobarbiturowy.ClCH2COONa 1. usypianie. NaOH COONa COONa EtOH H + COOEt COOEt 1.NaCN 2. długi okres działania nasennego Znieczulenie ogólne – anestezja (tzw.wyłączenia świadomości pacjenta 6 . Pochodne dioksopiperydyny: O Et Et N H Persedon O N H H3C O Et Et O Metyprylon - mniejsza toksyczność działanie uspokajające działanie nasenne (szybkie i krótkotrwałe) słabe działanie przeciwdrgawkowe Ph NC H3C Et CH2=CH-COOCH3 Ph O O CN Et Ph-CH2-CN Et O N H Glutemid O H2SO 4 EtBr NaNH2 Działa szybko i średnioszybko. narkoza) Stosowane do: .EtONa 2.

cyklopropan) etery (eter dietylowy. CH2=CH2.Powikłania pooperacyjne .Trwałe uszkodzenie wątroby.płytkie uśpienie .odpowiednie stężenie śr. nerek Mechanizm działania: . .brak działania nasennego i uspokajającego . wziewnego w mózgu Znieczulenie ogólne = uśpienie + zniesienie bólu + blokada autonomiczna + zwiotczenie mięśni Halotan + N2O = tiopental + fenantyl + droperydyl + pankuronium (zwiotczający) Aktualny stan chorego: . sole sodowe Wziewne środki znieczulające: 1846 – eter dietylowy 1847 – chloroform 1894 – C2H5Cl związki nieorganiczne (N2O) węglowodory (EtH.Wysoki margines terapeutyczny . HC≡CH.zwiekszenie bądź zmniejszenie siły działania środków anestycznych.pochodne kwasu barbiturowego . Kamica pęcherzyka żółciowego (nadbrzusze) . fluoreksen) halogenopochodne (trichloroetylen.- przerwanie recepcji odczuć bólowych blokada autonomiczna (zmniejszenie reakcji na bodźce urukadzające) zmniejszenie napięcia mięśni prążkowanych Stosuje się leki z kilku grup o różnym miejscu uchwytu np.nie mogą stwarzać zagrożenia pożarowego i wybuch.blokada autonomiczna .zmiany stanów biofizycznych .pełne zwiotczenie Cechy wspólne: 7 O NH H3C .pochodne kwasu tiobarbiturowego.znieczulenie dysocjacyjne .w zasadzie bez procesów biochemicznych . KETAMINA .silnie działający środek przeciwbólowy . etylowo-winylowy.. diwinylowy.Głebokie znieczulenie + zniesienie napięcia mięśni .Szybkość działania + efekt –> dawki .Brak objawów ubocznych .Stabilność . haloten) Kryteria doboru: .znieczulenie ogólne (anestezja) Niewziewne środki znieczulające: .bezwonność .

działanie przeciwdrgawkowe i zwiotczające mięśnie szkieletowe (obwodowy układ nerwowy) . niepolarny Idealny środek anestetyczny: . kompleks receptorowy) Historia farmakologii leczenia lęku: .powinowactwo do lipidów .współczynnik podziału woda/lipidy Teoria Paulinga: .1954 –MEPROBAMAT – pierwszy lek ataraktyczny: • wybiórczy wpływ na procesy emocjonalne • działanie pośrednie pomiędzy barbituranami a pochodnymi benzodiazepiny 8 .zmiany składu jonów w komórkach OUN F F F Cl Br H halotan (1956) .wybór pomiędzy działaniem pożądanym i niepożądanym . tłumienie nadmiernego napięcia i agresji. wodzian chloralu. etc.benzodiazepiny potęgują działanie GABA (receptor GABA-ergiczny. zróżnicowane działanie uspokajające oraz nasenne .5 – 12%) Teoria Meyera.upośledzona reaktywność i przewodnictwo tkanek OUN .zakłócony transport jonów . sole bromu. dopamina) .hamowanie procesów oddychania komórkowego . paraldehyd .Overtona . manii.wpływ na metabolizm monoamin (amin biogennych – noradrenalina. Leki psychoanaleptyczne – aktywizacja czynności psychicznych Ataraktyki – anksjolityki – leki przeciwlękowe: .- ciężar cząsteczkowy 26-74 niskie temperatury wrzenia małe momenty dipolowe niewielki stopień biotransformacji (1.zakłócenie prezpuszczalności błon komórkowych . psychoz.w komórkach kory mózgowej powstają klatraty wziewnych środków znieczulających .wpływ swoisty na poszczególne struktury w mózgu (układ limbiczny. Leki przeciw-lękowo-uspokajające (anksjolityki) 2. lękowe.leki ziołowe.mało toksyczny.zmiany stanu fizjologicznego białek komórkowych OUN . Leki antypsychotyczne (neuroleptyki) – terapia ciężkich schorzeń psychiatrycznych. schizofrenii.przeciętne częstości śmiertelnych powikłań znieczulenia ogólnego 1:8000 LEKI PSYCHOTROPOWE 1.ośrodkowe działanie ( działanie p.działanie wielokierunkowe . Leki przeciwdepresyjne (Tymoleptyki) – terapia depresji o różnym tle 4. 3.leczenie zaburzeń emocjonalnych (nerwic) . komórki podwzgórza) .

Podział: .4 . NH3 + HN Cl Cl N NH O + Cl OH Cl HN + O N * 2ClOH Pochodne alkanodioli: MEPROBAMAT ( dikarbaminian 2-metylo-2-propylo-propanodiol-1. t1/2 = 10h KARYZOPRODOL R= -CH2(CH3)2 TYBAMAT R= -CH2CH2CH2CH3 Działanie uspokajająco – nasenne (tłumiąc wpływ na twór siatkowy) 9 .działanie pośrednie pomiędzy barbituranami a pochodnymi benzodiazepiny Hydroksyzyna (atarax. SOCl 2 4.wybiórczy wpływ na procesy emocjonalne .leki o innej budowie .pochodne benzodiazepiny – 1. H3O + 3. hydroxyzinum) MgBr O Cl 1.3) O H3C O CH3 O O NH2 NHR R=H Dawki: 600-1600 mg/dziennie.pochodne difenylometanu . reakcja Grignarda NH2 Cl + Cl 2.karbaminiany alkanodioli .

2 H3C Zmniejszenie napięcia mięśni szkieletowych Działanie p. NH 3 O O CH3 O O NH2 NH2 O H3C O CH3 O Pochodne alkoholi o działaniu trankwilizującym: METYLOPENTYNOL (Oblivon): H3C CH3 C CH OH CH3 H3C OH C C Br H3C CH3 C CH O O NH2 500 – 1000 mg 500 – 750 mg 300 – 600 mg (Dawka na średniego pacjenta – mężczyzna w wieku średnim do 70 kg) CH3 O CH3 HC CH H3C Cl-CO-O-Ph CH H3C CH3 C CH O O OPh H3C OH C NaNH2 HOBr NH3 H3C CH3 C CH O O NH2 H3C CH3 C C Br OH Elenium (Librium. Chlordiazepoksyd) N Cl N O NH CH3 *HCl R1 N Cl R4 Diazepam (relanium. Kondensacja aldolowa O 2. valium) R2 H N R3 7 -Cl R1 R2 -CH3 =O R3 -H 10 R4 -Ph średnia dawka | max | charakter działania 2-20 70 silniejsze niż elenium dział p. Cl-CO-Cl 2.drgawkowe Wiele działań ubocznych (uszkodzenie wątroby) 1. drgawkowe . H2 H3C CH3 Cl-CO-NH 2 NHR NH2 O H3C O HCHO/KOH H3C OH CH3 OH 1.

nasenne 12 silne dz. usuwa lęk i napięcie Klonazedam (Rivotril) -C6H4Cl 0. uboczny 11 .sł.drgawkowe -CH3 =O R =O -H -H =O =O =O =O -OH -H -H -H -C6H4Cl 0.nasenne niż elenium p.5-6 -C5NH4 4-12 Bromazepam Synteza Relanium: Cl NH2 Cl N2 + C6H5CN ∆ Cl N NH Ph Ph BF4(-) (CH3O)2SO4 OH(-) H3C N Cl Ph N O H2N-CH2COOC2H5 pirydyna Cl NH CH3 O Ph N Cl NH2 C6H5COCl ZnCl 2 Cl Ph N OH O N Cl Ph CH3NH2 N Cl Ph N O N O HCl Cl NH N OH Ph Cl ClCH2COCl Cl Cl NH2OH NH CH3 N OH Ph NH CH3 Ph H + ∆ Synteza elenium: NH2 Cl O Ph Cl N + elenium Cl Ph NH N CH3 zw.dz. mniej obj.5-2. uspok.p.0 lek p.uspokajające nasenne. p. dz.lękowy. bezp. słabsze dz.ub.lękowe. nasenne i p. uspok.Oksazepam Temazepam Prazepam Lorazepam (Lorafen) -Cl -Cl -Cl -Cl -H =O -OH -OH -Ph -Ph -Ph 10-16 30-40 10-20 180 600 80 4. wybiórcze dz.drgawkowe leczenie padaczki 36 mało toksyczny i stos. lękowe b.5 -Ph 5-20 Nitrazepam (Mogadon) -NO2 -H -NO2 -H -Br -H 80 silne dz. i nasenne gł.

DA Tryptamina 5-HT (Serotonina) ( 5-hydroksytryptamina) MAO – monoaminooksydaza Tymoleptyki – leki przeciwdepresyjne: .psychogenne i reaktywne Choroby afektywne – jedno i dwubiegunowy przebieg Serotonina jest odpowiedzialna za poziom depresji COOH NH2 Trp N H 5-HTP COOH N H 5-HIAA HO COOH NH2 N H HO N H NH2 N H NH2 1. pochodne dibenzocykloheptadienu) IMAO: 12 .leki trójpierścieniowe (pochodne dibenzoazepiny. dopaminy) .stan aktywności neuronów adrenergicznych (noradrenaliny.zahamowanie układów serotoninergicznych (5-HT = Serotonina) Depresje: . MAO 2.depresyjny Benzoktamina Leki przeciwdepresyjne – TYMOLEPTYKI Leczenie stanów depresyjnych i psychoz maniakalnych .endogenne (przemiany biochemiczne) .Leki anksjolityczne o innej budowie: O O N O CH3 O CH3 O CH3 O HN O N H O OH CH3 Trimetozyna Ipronal (Proksybarbital) CH2 O NH CH3 N CH3 CH3 Doksepina p.inhibitory monoaminooksydazy IMAO .

wzrost stężenia amin katecholowych (noradrenalina.wzrost stężenia serotoniny . dopamina) .działanie uboczne (spadek ciśnienia krwi) R1-NH-NH-R2 O NH O NH NH N NIALAMID 50-100 mg O NH NH N O CH3 Izokarboksazyd 10-30 mg Ph-CH2CH2-NH-NH-H IMAO pochodne fenylocyklopropyloaminy NH2 Fenelzyna 15-30 mg Tranylcypromina CH2 N2CH-COOC2H5 ∆ COOC2H5 O NH2 NH przegr.. Curtiusa NH2 O N3 IMAO + inne leki = niekorzystne interakcje IMAO + składniki bogate w indoloaminy np. 13 .pobudzenie receptorów OUN . Działanie p. sery pleśniowe = gwałtowny przełom ciśnieniowy Poszukiwanie selektywnych IMAO. Próby stosowania IMAO-A (moklobemid) IMAO-B (seleglina) O O N NH Cl Moklobemid Leki przeciwdepresyjne o budowie trójpierścieniowej.depresyjne z lekami anksjolitycznymi.

poprawiają nastrój i usuwają poczucie lęku .hamowanie procesów wychwytywania amin przez neurony 14 .S N Z R S R Z N Z dibenzoazepiny X N Z R Z R dibenzocykloheptatrieny X=S.działają na „napęd” chorego Pochodne dibeznoazepiny i dibenzocykloheptadienu (Imipramina.N R Z analogi H 3C CH 3 R dibenzocykloheptadieny N Z dihydroakrydyny R Z R dibenzocykloheksadieny Charakterystyka wybranych leków przeciwdepresyjnych: Z X C10 C11 Imipramina (Totranil) Desipramina Opipramol (Insidon) Amitryptylina Nortryptylina Pirotryptylina X N N N C C C C10 – C11 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- Z -CH2-CH2-CH2-N-(CH3)2 -CH2-CH2-CH2-N-CH3 -H2C-H2C-H2C N N CH2-CH2-OH grupa A B C C B B =CH-CH2-CH2-N-(CH3)2 =CH-CH2-CH2-N-CH3 -CH2-CH2-CH2-N-CH3 Grupy: A – Tymoleptyki o działaniu podwójnym (Imipramina) B – przewaga działania pobudzającego i wzmacniającego „napęd” psychoruchowy C – tymoleptyki o przewadze działania znoszącego uczucie lęku i napięcia psychicznego (amitryptylina) Podział tymoleptyków: .C. amitryptylina) .O.

+.wzrost siły działania NA – noradrenalina 5-HT – serotonina DA – dopamina SED – działanie uspokajające NAP – wpływ na napęd psychoruchowy Synteza imipraminy: Cl NO2 KOH ∆ EtOH NO2 O2N red. DA) NA + +++ + + ++ +++ 5-HT ++ + + ++ + + DA (+) + (+) + ++ + SED + 0 ++ ++ 0 0 NAP + ++ 0 + ++ ++ Dawka (mg) 50-150 50-100 50-300 50-150 25-50 25-70 Imipramina Desimipramina Opipramol Amitryptylina Nortryptylina Pirotryptylina A B C C B B (+). ++. red Cl(CH 2)3N(CH3)2 NaNH2 N N CH3 CH3 N H ∆ NH2 H2N Synteza amitryptyliny O O O H3PO4/P2O5 cyklizacja -H2O CH3 CH3 HO BrMg(CH2)N(CH3)2 Ph-CH2-COOH O O HI P O OH N N CH3 CH3 15 . +++ . SnCl 2 NH2 H2N Na.- nasilenie receptorowych działań NA (5-HT.

leczenie łagodnych stanów maniakalnych . depresyjnych.zapobieganie nawrotom faz maniakalnych .leczenie 2-fazowych psychoz maniakalno-depresyjnych . rytmu serca . niezdarność ruchowa.Związki 4-pierścieniowe: N N Mianseryna SED NAP ++ 0 H3C NA ++ 5-HT DA (+) 0 Sole litowe: .dz. zaburzenia czynności układu autonomicznego. co różni ją od typowych leków p. silnie pobudzająco . Dopiero w dużych dawkach działa na układ serotoninergiczny i cholinerginczy. Dla selektywnego hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny zastosowano: 16 . depresyjne + p.senność. na wychwyt DA. Działanie dopaminergiczne sprawia.korzystny wpływ w pląsawicy LiCO3 CH3COOH Działania niepożądane: .badania kliniczne H N N Trazodon - działanie p.spadek ciśnienia tętniczego Leki przeciwdepresyjne o różnej budowie: O O N CH3 Wiloksazyna (Vivalan) -silnie i wybiórczo hamuje wychwytywanie NA (150 – 300 mg) Cl N O N N NH Nomifenzyna . że jest przydatna w leczeniu choroby Parkinsona. lękowe Nomifenzyna: Wykazuje wpływ na wychwyt NA i.

blokują receptory DA – i α .Alkaloidy rauwolfii (rezerpina i pochodne) .hamują uwalnianie amin biogennych (NA.H N NC O CH3 N CH3 Cl F Cl F NC H NH CH3 O H O O Citalopram Sertralina Paroksetyna F 3C O F 3C N O NH2 CH3 O NH CH3 Fluoksetyna Fluwoksamina CH3 Et Et N O NH2 H3C H3C N OH O Milnabipran Wenlafaksyna NEUROLEPTYKI .Pochodne heksahydrobenzochinolizyny .Pochodne 3-pierścieniowe fenatiazyny. DA) .Pochodne fluorobutyrofenonu 17 . azafenotiazyny . agresja .NA – ergiczne Zróżnicowane powinowactwo do neuroprzekaźników . psychozy maniakalno-depresyjnej (faza maniakalna) -> silne pobudzenie.terapia schizofrenii.

S. NaNH2 R1 2. (CH2)3). długość łańcucha R co najmniej 3 węgle Działanie p.histaminowe gdy łańcuch jest krótki Wzrost siły działania neuroleptycznego H<Cl<OCH3<COCH3<CF3<SO2N(CH3)2<COC3H7 Wybrane pochodne fenotiazyny: Promazyny Promazyna Chloropromazyna Triflupromazyna Acetylpromazyna Lewomepromazyna Meprazyny Metiomeprazyna R1 -H -Cl -CF3 -CO-CH3 -O-CH3 -SCH3 R2 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 -CH2-CH-(CH3)-CH2-N-(CH3)2 -CH2-CH-(CH3)-CH2-N-(CH3)2 Rydazyny Tiorydazyna -SCH3 R N H3C Pekazyny Pekazyna -H R N H3C Perazyny -H2C-H2C-H2C N N CH3 Prochlorperazyna -Cl 18 . R2Cl S N CH3 R1 Neuroleptyki 3-pierścieniowe Pochodne fenotiazyny i azafenotiazyny Działanie neuroleptyczne (Nzasadowy. J NH R1 ∆ S N H 1.

-H2C-H2C-H2C N N CH3 Trifluperazyna Fenazyny Perfenazyna Flufenazyna -CF3 -Cl -CF3 -H2C-H2C-H2C N -H2C-H2C-H2C N N CH2-CH2-OH N CH2-CH2-OH Pochodne tioksantenu o działaniu neuroleptycznym: S R1 N R2 R3 SH + Br -HBr S PCl5 S COOH CO2H O S R1 Protiksen N CH3 CH3 POCl 3 -H2O HO S R1 N CH3 CH3 Br Mg N CH3 CH3 R1 Chlorprotiksen -Cl Pipamperon – stosowany u dzieci Neuroleptyki pochodne indolu: R2 -CH3 R3 -CH2-CH2CH Pochodne benzamidu: 19 .

Pomocniczą rolę w tych przypadkach odgrywają leki poprawiające ukrwienie mózgu.n. że są one często obdarzone innymi działaniami. Mechanizm psychostymulującego działania amfetaminy. Amfetamina stosowana jest najczęściej w postaci soli z kwasami nieorganicznymi: siarkowym (Benzedrine. Tylko niektóre ze stosowanych leków dadzą się zakwalifikować do określonej grupy chemicznej.n. stymulują układ autonomiczny.u. Zwiększenie uwalniania neuroprzekaźników wpływa na ośrodek łaknienia w o. powodując uczucie sytości.n. 20 .n. większość wykazuje zróżnicowaną strukturę. polega na nasilaniu uwalniania dopaminy i noradrenaliny z neuronalnych magazynów o. również ze względu na fakt. Nie można w sposób jednoznaczny dokonać podziału farmakologicznego tej grupy leków.u.n.n. Dexamphetamine) wykazuje 2-krotnie wyższą aktywność ośrodkową niż jej lewoskrętny enancjomer (Levamphetamine). Aktywacja ta powoduje zwiększoną zdolność koncentracji myśli.u. są zróżnicowane..Wykazują wybiórczy antagonizm w stosunku do receptorów D2 oraz względnie małe powinowactwo do innych receptorów w OUN LEKI O DZIAŁANIU STYMULUJĄCYM OUN Preparaty te pobudzają czynności różnych obszarów o. Efekty te wykorzystywane są w czasie odchudzania (leki anorektyczne). Amfetamina: CH3 NH2 Amfetamina w formie prawoskrętnej {Synatan. Stanowi to podstawę do ich wykorzystywania leczniczego również w zaburzeniach obwodowego układu nerwowego czy chorobach narządowych.u. także w sensie zwiększenia możliwości kojarzenia i zapamiętywania. poprawia wydolność umysłową.. towarzyszy mu nasilenie procesów katabolicznych. także hamowania wychwytu zwrotnego tych amin ze szczeliny synaptycznej. Psychoton) lub fosforowym (Actemin.n. Stanowi to podstawę psychoenergizującego (psychotonicznego) działania jednej z grup leków stymulujących o. można osiągnąć również poprzez wpływ na metabolizm komórek nerwowych i nasilenie zużycia glukozy. dlatego nie można dokonać również pełnego podziału chemicznego leków stymulujących o. Działanie stymulujące o. wykazują działanie przeciwhistaminowe. spazmolityczne i inne. głównie rozszerzające naczynia mózgowe.n. Biochemiczne mechanizmy działania leków stymulujących o.u. pobudzają oddychanie. Poprawienie metabolizmu (działanie nootropowe) może być szczególnie przydatne w leczeniu zaburzeń pojawiających się w procesie starzenia. określanych mianem psychoanaleptyków. podobnie jak i innych leków tej grupy.u. zwiększając aktywność struktur neuronalnych.u. np. Aktedron).u. w starczych pierwotnych i wtórnych zespołach otępieniowych. Wzmożenie aktywności mózgu może być wynikiem stymulacji uwolnienia niektórych neuroprzekaźników o.

5. Pervitin. Leki nasercowe – niewydolność krążenia pochodzenia sercowego Leki przeciwarytmiczne (antiarythmica) Leki stosowane w chorobach naczyń wieńcowych – choroba niedokrwienna serca Leki obniżające ciśnienie tętnicze krwi (antihypertonica) Leki podwyższające ciśnienie tętnicze krwi (antihypotonica) Leki obniżające poziom lipidów we krwi (leki hipolipemiczne) Leki wpływające na krzepliwość krwi Leki krwiozastępcze 21 . Ritalin) – służy do wyprowadzania z narkozy. a w łańcuchu alkilowym zostało podstawione ugrupowanie estrowe. przyspieszają przemiany wysokoenergetyczne fosfolipidów. zwiększają stężenie glukozy i mleczanów. amin kwasu pirolidyn-2-ono-octowego LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD KRĄŻENIA 1. 3. W połączeniu z odpowiednią dietą leki te stosowane są w leczeniu otyłości. a fenmetrazyna norefedryny. 4. 6. bliski analog lewoskrętnej odmiany efedryny o identycznej konfiguracji przy chiralnych atomach węgla. 2. Desoxyn) stosowana w postaci chlorowodorku. LEKI POPRAWIAJĄCE METABOLIZM KOMÓREK OUN Działanie nootropowe – leki nootropowe usprawniają przemiany metaboliczne zachodzące w komórce nerwowej. w którym grupa aminowa znajduje się w układzie piperydyny. 8. cyklicznym analogiem efedryny. 7. głównie procesów przemiany węglowodanów.Działanie i zastosowanie zbliżone do amfetaminy ma jej N-metylowa pochodna METAMFETAMINA (metamphetaminum. jest METYLFENIDAT (methylphenidatum. Analogiem amfetaminy. Fendimetrazyna jest dość bliskim.

magazynowanie i uwalnianie Ca2+ w komórce .procesy bioelektryczne błony komórkowej .niezupełne opróżnienie komór serca .związki energiodajne (glukoza.konwalii Mechanizm działania leków nasercowych: .pochodne metyloksantyn (teofilina. glukagon. kofeina) . (K+. aspargina.zmniejszenie pojemności minutowej serca . zwolnienie (-) czynności serca 22 .NASERCOWE i ANTYARYTMICZNE Działają bezpośrednio na mięsień sercowy (np.naparstnicy .strofantusa .transport jonów Na+.glikozydy nasercowe .interakcje z białkami regulacyjnymi Rodzaje działania na czynność serca: . heptaminol) Glikozydy: . Ca2+.gorsze zaopatrzenie tkanek w krew tętniczą Leki działające inotropowo (+) .istnienie kanałów Ca2+ .cebuli morskiej .przemiany enzymatyczne . Niedostateczna siła skurczu mięśnia sercowego: .niepełne skurcze . glikozydy nasercowe) Korekcja zaburzeń rytmu serca -> układ wegetatywny serca Aktywność białek kurczliwych (zależy od poziomu Ca2+) Wiązanie jonów Ca2+ Z tropominą C w filamentach aktyny Wiązanie aktyny i miozyny Hydroliza ATP Energia chemiczna Energia mechaniczna LEKI NASERCOWE Ostra lub przewlekła niewydolność krążenia pochodzenia sercowego. Mg2+) .chromotropowe (+)(-) = przyspieszenie (+).miłka wiosennego .

mięsień przedsionkowy.11%. balast 99. zmniejszenie (-) pobudliwości ośrodków bodźcotwórczych serca Zmiany potencjałów czynnościowych komórek mięśnia sercowego (węzeł zatokowy.- dromotropowe (+)(-) = przyspieszenie (+). garbniki Folium Digitalis purpureae = 0. flawonoidy. zmniejszenie (-) napięcia mięśnia inotropowe (+)(-) = wzrost (+). 17β 0 nienasycny układ laktonu Złącza pierścieni: A/B -cis B/C – trans C/D – cis Glikozyd nasercowy –(hydroliza enzym.6% . zwolnienie (-) przewodnictwa tonotropowe (+)(-) = wzrost (+). hydroliza H+) Genina = aglikon bez reszt cukrowych Wytwarzanie glikozydów nasercowych: .3% glikozydy kardenolidowe (kompleks glikozydów pierwotnych i wtórnych) 23 Genina + reszty cukrowe .transformacja produktów naturalnych Folium Digitalis lanotae = 0. lanotazyd = 0. zmniejszenie (-) siły skurczu mięśni batmotropowe (+)(-) = wzrost (+). włókna Purkiniego.związki kardenolidowe.4% (saponiny. mięsień komorowy) Depolaryzacja błony komórkowej Na+ uwalnianie Ca2+ Interakcje z białkami skurcz pompa Ca rozkurcz Glikozydy bufadienolidowe: Glukoscillaren A Scillaren A Proscillarydyna Bufadienolid (steroid C24) R= Ramnoza – Glukoza – Glukoza R= Ramnoza – Glukoza R= Ramnoza Gdy pierścien laktonowy jest 5-członowy wtedy mamy kardenolid (steroid C23) Niezbędne dla aktywności nasercowej: Układ steroidow .izolacja z produktów naturalnych . węzeł i pęczek przedsionkowo-komorowy.

33 0. aq. 1-24h) .Ekstrakcja rozpuszczalnikami organicznymi • Rozdział chromatograficzny • Ekstrakcja przeciwprądowa Glikozydy naparstnicy stosowane jako leki: O R1 CH3 OH R3 O R1 Glikozyd Lanatozyd A Lanatozyd B Lanatozyd C Purpurea Glikozyd A Glikozyd B Aglikon digitoksygenina gitoksygenina digitoksygenina OH R2 OH R3 Dawka dobowa [mg] LD50 [mg/kg] 0.5-1 0.5 digitoksygenina gitoksygenina - OH OH OH - digitoksoza 3x + glukoza 0. ROH) . poliamidowych .25 0.55 Acetylodigitoksyna digitoksygenina Acetylogitoksyna gitoksygenina Acetylodigoksyna digitoksygenina OH Digitoksyna Gitoksyna Digitoksyna digitoksygenina gitoksygenina digitoksygenina OH 2x digitoksyna + acetylodigitoksyna 0.) .1-0.Dalsze oczyszczanie wyciągów i ekstraktów • wytrącanie substancji balastowych • adsorpcja z użyciem kolumn np.23 CH3 R2 O 2x digitoksoza + acetylodigitoksoza + glukoza 1.36 0.2 1.5 0.Metody izolacji glikozydów kardenolidowych: (Niebiezpieczeństwo hydrolizy labilnych związków aktywnych form.maceracja na zimno (t.ekstrakcja (H2O.p.0.5.39 0.47 0.4 3x digitoksyna Inne glikozydy kardenolidowe 24 .

23 Glikozyd Adonitoksyna k-strofantozyd Cymaryna strofantydyna strofantydyna konwalotoksygenin Konwalozyd a konwalotoksyn konwalotoksygenin a a G-strofantozyd oubagenina Oubaina oubagenina Glikozydy bufadienolidowe: .2.mało toksyczny (nie obniża ciśnienia krwi) O O - Kelina: rozszerza naczynia wieńcowe działa spazmolitycznie (oskrzela. Helleborus niger .08 0.19 0. drogi moczowe) trudno się wchłania (działa powoli) działania niepożądane (zawroty głowy.13 0.O R3 R1 R2 OH R6 O R5 Aglikon Adonitoksygenina CH3 R4 O Strofantus Gratus R1 OH OH R2 CHO CHO CHO CHO CHO CH2OH CH2OH R3 OH OH R4 OH R5 OH OH OH OH OH OH R6 LD50 ramnoza cymanoza + 2xglukoza cymanoza ramnoza + glukoza ramnoza ramnoza ramnoza Dawka 0.powoli wchłania się z przewodu pokarmowego .12 0.35 0.Scilla martina.25-0.19 0.5-krotnie zwiększa przepływ krwi .100 x silniej niż kelina rozszerza naczynia wieńcowe . nudności) O CH3 Amiodaron (Cordarone) 25 .) Leki stosowane w zaburzeniach krążenia wieńcowego I OH O I Et O Benziodaron Jod zwiększa aktywność farmakologiczną .wydzieliny skóry ropuch (Bufo b.22 0. przewód pokarmowy.

- lepiej rozpuszcza się w wodzie szybsze wchłanianie z przewodu pokarmowego skuteczny także w terapii niemiarowości przedsionkowej wielostronne działanie na układ krwionośny bardzo powolne wchłanianie (t1/2=30 dni) dawki 100-150 mg x2.arytmiczne Synteza: Leki o różnej budowie: Heksobendyna: H3C O N O OCH3 OCH3 OCH 3 OCH 3 O O OCH3 OCH 3 * 2 HCl N H3C - rozszerza naczynia wieńcowe wyraźnie zwiększa przepływ krwi (naczynia wieńcowe i mózgowe) nie wpływa na częstość i czynność serca nie działa na krążenie obwodowe 26 . działanie p.

naczyń wieńcowych) zmniejsza zapotrzebowanie serca na tlen poprzez rozszerzenie naczyń wieńcowych zmniejsza dopływ tlenu poprawia bilans energetyczny pracy serca szybki efekt działania • błona śluzowa jamy ustnej -> 2-3 min • 10-20 min po przełknięciu -> 1h wchłanianie z przewodu pokarmowego Zastosowanie: .ostre napady dusznicy bolesnej .stany pozawałowe Dawka = 80-120 mg/dobę Synteza: - Synteza Dilazepu: 27 .przewlekła niewydolność wieńcowa . Cordafen. Corinfar) hamuje dopływ Ca2+ do mięśnia sercowego zmniejsza kurczliwość (serca.Dilazep – analog heksobendyny O O N N O O OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 * 2 HCl - hamuje przemianę adenozyny w inozynę zwiększa przepływ krwi przez naczynia wieńcowe ułatwia wykorzystanie tlenu nie podnosi ciśnienia tętniczego krwi Nifedypina (Adalat.

Cl(CH 2 ) 3 -Br HO NH NH OH Et 3 N HO N N OH OMe MeO MeO N O N O OMe O OMe OMe O Cl OMe OMe MeO O Leki blokujące kanały wapniowe: Jony Ca2+ .niezbędne do wywoływania skurczu komórek kurczliwych. 5% Pd/CaCO3 MeO O EtOH CH3 N O N3 O AcOH piperydyna Cl O O OMe O OEt + + O O N3 28 .4-dihydropirydyny: H3C N Y CO2R2 R1 Me CO2R1 X R2 Me N Me X Nifedypina 2-NO2 Nikardypina 3-NO2 Niludypina 3-NO2 Nimodypina 3-NO2 Nitredypina 3-NO2 Amlodypina 2-Cl Y choroba niedokrwienna serca -H2C Bn Me Me choroba niedokrwienna serca (CH2)2OC3H7 (CH2)OC3H7 choroba niedokrwienna serca -CH(CH3)2 (CH2)OCH3 silnie rozszerza naczynia mózgowe choroba niedokrwienna serca Me Et Me Et CH2O(C2H4)-NH2 choroba niedokrwienna serca Synteza Amlodypiny: H3C O Cl MeO H3C O NH4OAc O MeO CH3 N EtO O Cl O NH2 EtO O Cl H2. Powstawanie potencjałów czynnościowych w układzie przewodzącym serca Pochodne 1.

) 29 .Nitrogliceryna: O NO2 O NO2 O NO2 Może być stosowana drogą wziewną. doustną a także przez skórę Molsydomina: - hamuje powstawanie napadów dusznicy bolesnej silnie rozszerza naczynia żylne zmniejsza zużycie tlenu przez serce działanie podobne do azotanów (donor grupy NO) doustnie lub podjęzykowo 1-4 mg/8h Synteza: Bicordin (Gapikomina) N N NH - rozszerza naczynia wieńcowe zwiększa przepływ wieńcowy (o 40%) łatwo się wchłania z przewodu pokarmowego (stosowany jako sól z kwasami org.

analogi strukturalne acetylocholiny . i III rz.centralna rola w regulacji napięcia ścian naczyń krwionośnych . Działanie: zmniejszają wrażliwość zwojów nerwowych. kondensacja + 2.centralna rola w zatrzymywaniu jonów Na+ w ustroju 30 .COOH EtOH N H + COOEt NH3 N CONH2 P2O 5 N N CN H2/Ni N N CH2NH2 N -NH3 1. zakłócają specyficzną czynność zwojów nerwowych (przerywanie procesów przewodzenia bodźców) Układ guanidynowy zapewnia polarność cząsteczek Pentametonium: (CH3)3-N(+)-(CH2)5-N(+)-(CH3)3 * 2Br(-) Heksametonium: (CH3)3-N(+)-(CH2)6-N(+)-(CH3)3 * 2Br(-) .wpływają na pozazwojowe neurony adrenergiczne Rezerpina i inne alkaloidy Rauwolfia serpentine Pochodne guanidyny (guanetydyna).sole zasad mono lub bisamoniowych.hamują wytwarzanie noradrenaliny . bretylium (sole H2SO4. przy zabiegach chirurgicznych Układ RENINA – ANGIOTENSYNA – ALDOSTERON (RAA): .działają bardzo szybko i gwałtownie w stanach nagłych. H NH Leki sympatolityczne o działaniu hipotensyjnym: .bezpośrednio unieczynniają receptory na działanie amin katecholowych (przy nadciśnieniu rośnie wrażliwość receptorów na endogenne aminy katecholowe) . guanoklor. HCl) Działanie długotrwałe. debryzochina. guanoksan.sole amin II rz. przy ciężkich postaciach nadciśnienia. ale zróżnicowane (słabe wchłanianie z przewodu pokarmowego) Dawka 25-50 mg (guanetydyna) ANTIHYPERTONICA Leki blokujące zwoje układu współczulnego i przywspółczulnego .

Działanie na OUN nasilenie uwalniania amin katecholowych Angiotensyna (II) ACE sygnał uwalniania reniny Angiotensyna (I) nasilenie wydzielania aldosteronu renina retencja Na i H 2O angiotensynogen wzrost objętości płynów krążących skurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych wzrost ciśnienia tętniczego krwi Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) Angiotensynogen Glikoproteina H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-Cukier Renina Angiotensyna (I) H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-OH ACE Angiotensyna (II) H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH angiotensynaza Angiotensyna (III) H-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH Inhibitory reniny – potencjalne środki obiżające ciśnienie krwi: .BPP5 – silny inhibitor ACE (teprotyd) Angiotensyna II powinna się utrzymywać w organizmie na określonym poziomie. Można uzyskiwać analog angiotensyny II H-Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH Jest to antagonista naturalnego hormonu 31 .składniki jadu grzechotnika brazylijskiego (9 oligopeptydów) .

20 OH32 .projektowanie inhibitorów ACE Enzym konwertujący angiotensynę (ACE) = proteaza w centrum aktywnym jon Zn (metaloproteaza) Efektywny inhibitor ACE .90 O CH3 Pro 22 Pro 330 0.023 (Captopril) Pro CH3 Pro 4.poznawanie właściwości i budowy ACE .Saralasin (Saralazyna) – specyficzny antagonista Angiotensyny II O O N H NH N O O N COOH O N H Gly-Trp-Pro-OH BPP5 H N Modyfikacja struktury BPP5 .obecność ugrupowań (struktur) zdolnuych do wiązania (chelatowania) jonów Zn IC50 – stężenie [µmol] inhibitora przy którym szybkość reakcji ulega zahamowaniu o 50% IC50 [µmol] O HO O HO O O HO HS O CH3 HS O Pro 0.synteza analogów .w C-końcowej pozycji reszta proliny lub jej analog .

Ramipril) O COOH H3C NaCNBH3. EtOH H2N O OHNHBoc HOOC NH O N NHBoc ZHN O OH + N CO2Bn NaCNBH3 HOOC BnO2C + O chinapril CO2Bn Losartan (lek z grupy ksantanów) blokuje miejsca receptorowe podatne na działanie angiotensyny II α-metylodopa (Aldomet) 33 .pochodne [S]-homofenyloalaniny (Enalapril. H20 N O COOH COOH CH 3 NH O H2N N COOH + enalapril rozdział diastereoizomerów na żywicy NHBoc HN DCC. Rozdział za pomocą soli z DCHA. AcOH.Synteza Captoprilu: H3C H3C O S H COOH SOCl 2 H3C H3C O S H Cl O sól L-Pro H3C H3C O S H3C H O N NaOH/THF -Ph-CH2-N-(CH 3)2 H3C HS H3C HOOC H O N 2% NH3/MeOH HOOC Zespół Squibb otrzymał mieszaninę diastereoizomerów Captoprilu. Cilazapril. Podział inhibitorów ACE: . Pd/C. Chinapril.pochodne merkaptoacylowe (Captopril) . Lisinopril. Et3N H2.

naczynia mózgowe) Patogeneza jest bardzo złożona Czynniki sprzyjające: . Mało toksyczna.nadciśnienie tętnicze .nadciśnienie tętnicze .zaburzenia krzepliwości krwi . odkładanie się włóknika) powoduje to zwężenie lub zamknięcie światła tętnic (naczynia sercowe.gromadzenie w błonie wewnętrznej tętnic: lipidów. negatywne czynniki psychospołeczne Dominująca rola 3 patogenów: . Dawka dobowa 2 g.niekorzystne zmiany w błonie środkowej tętnic (owrzodzenia.hamowanie czynności enzymu DOPA dekarboksylazy .odkładanie się soli wapniowych .zmniejszona aktywność ruchowa i fizyczna . krwotoki śródścienne.zaburzenia metabolizmu lipidów .nadmierne stężenie cholesterolu i trójglicerydów w surowicy krwi .stres.nikotynizm . po 5-8h. metabolitów węglowodorów .zahamowanie wytwarzania noradrenaliny -> działanie hipotensyjne α-metylodopa α-metylodopamina metylonoradrenalina (konkurent NA.nadmierne tworzenie tkanki łącznej włóknistej . efekt hipotensyjny) Działa depresyjnie na OUN (hamowanie hydroksylazy tryptofanu co zakłóca syntezę serotoniny) Skuteczna i stosowana w skojarzeniu z diuretykami.zmiany metabolizmu w ścianie tętnic .Inny mechanizm działania niż pochodne guanetydyny . Max. Działanie max.palenie tytoniu Niekorzystne zmiany w składzie i proporcjach lipoprotein LDL – lipoproteiny o małej gęstości (β-lipoproteiny) HDL – lipoproteiny o dużej gęstości (α-lipoproteiny) VLDL = very low density lipoproteins IDL = intermediate density lipoproteins Gęstość lipoprotein = stosunek [lipidów] : [białek] 34 . LEKI ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW WE KRWI (Leki przeciwmiażdżycowe) Miażdżyca: .otyłość .hiperglikemia .

LDL) a rozwojem zmian miażdżycowych.miażdżycowych: .przyspieszenie wydalania steroli obojętnych Estry: słabsze działanie uboczne (zmiany dermatologiczne).zmniejszenie wchłaniania lipidów w przewodzie pokarmowym .związki o różnej budowie OR OR COOH OR OR OR N kwas nikotynowy OR inozytol Ester kwasu nikotynowego z inozytolem to lek o nazwie HEXANICIT . Powoduje to wysokie stężenie cholesterolu i duża zapadalność na miażdżycę i choroby niedokrwienne serca. Etofibrat – ester klofibratu i kwasu nikotynowego Kwasy aryloksyalkanowe i ich estry CH3 R1 O COOR 2 CH3 Zmniejszenie stężenia R1 kwas klofibrowy ClKlofibrat ClR2 HEt35 Cholesterolu triglicerydów + + 15-20% 30-40% .3 W Polsce 40% zapotrzebowania energetycznego do tłuszcze zwierzęce (wysoka zawartość nasyconych kwasów tłuszczowych). Łatwo przenika przez ściany naczyń włosowatych. Hiperlipoproteinemia (5 typów) II – uwarunkowany genetycznie IV – charakter wtórny Frakcja lipoprotein HDL – neutralny czynnik przeciwmiażdżycowy.hamowanie uwalniania kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej . gdyż wydzielaja się nadtlenki lipidowe.kwasy aryloksyalkanokarboksylowe i ich estry . Podgrzewanie olejów jest niekorzystne.hamowanie biosyntezy cholesterolu .żywice jonowymienne .przyspieszenie wydalania lipidów z organizmu .kwas nikotynowy i pochodne . Leki przeciwmiażdżycowe: .sterole . Zalecane są oleje roślinne.0 Mężczyźni (LDL + VLDL)/HDL ~ 3.zmniejszają stężenie lipidów przez związanie substancji lipidowych lub przyspieszenie ich rozpadu . Bierze udział w transporcie zwrotnym cholesterolu z komórek ścian naczyniowych do wątroby Kobiety (LDL + VLDL)/HDL ~ 2.hamują biosyntezę cholesterolu w wątrobie Struktura chemiczna leków p.Korelacja pomiędzy wzrostem stężenia choresterolu i lipoprotein „miażdżycotwórczych” (VLDL.

przyspieszony rozpad lipoprotein . Mg) . a ten ma wysokie powinowactwo do albumin surowicy (okres półtrwania = 12h).zwiększenie aktywności fibrynolitycznej SYMFIBRAT = pochodna estru kwasu klofibrowego o zwiększonej sile działania hipolipemicznego CH3 O Cl O CH3 O CH3 O Cl O CH3 O Synteza klofibratu Cl H3C H3C OH HO COOH CH3 Cl O COOH CH3 Cl + CH3 O COOEt CH3 + EtOH/H Klofibrat i jego pochodne zmniejszają zawartość cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi. nowotwory. łysienie plackowate.szybko i długotrwale zmniejsza stężenie cholesterolu i triglicerydów 36 .zmniejszenie transportu kwasów tłuszczowych z tkanek do wątroby .czas półtrwania w surowicy krwi: 30-40 dni Bezafibrat: .hamowanie biosyntezy cholesterolu i szybkości biosyntezy kwasów tłuszczowych . Objawy toksyczne (arytmia.zmniejszenie lepkości krwi .hamowanie czynności reduktazy hydroksymetyloglutarylowej koenzymu A (HMG-CoA) .działanie żółciotwórcze . zaburzenia w przewodzie pokarmowym) Leczenie długotrwałe: .mniejsze dawki = mniejsze działanie uboczne Etofibrat: .hamowanie czynności karboksylazy acetylokoenzymu A (AC-CoA) .20-30x aktywniejszy niż klofibrat .Klofibryd Etofibrat Metylklofenat Bezafibrat Cl(CH3)2N-CO-(CH2)2 Clpirydyna-CO-O-(CH2)2 + Cl-PhMe+ Cl-Ph-CO-NH-(CH2)2 H+ 40% ++ ++ ++ ++ Mechanizm działania klofibratu i pochodnych: .zmniejsza stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi .sole kwasu klofibrowego (Al.pochodne kwasu klofibrowego Klofibryd: .mniejsze działanie uboczne (zaburzenia układu pokarmowego) Metylklofenat: . Esterazy hydrolizują estry do wolnego kwasu.

usuwanie z organizmu kwasów żółciowych pociąga za sobą przyspieszenie rozpadu cholesterolu w wątrobie do kwasów żółciowych. Dawka 15-20 g dziennie. Działania niepożądane – zaburzenia wchłaniania witami.- zmniejsza opory naczyniowe i rozszerza naczynia zapobiega zlepianiu krwinek płytkowych wzmaga mikrokrążenie bardzo rzadko wywołuje toksyczne objawy uboczne Rola płytek krwi w powstawaniu miażdżycy: . co zapobiega wchłanianiu zwrotnemu kwasów żółciowych . zaburzenia gastryczne) STEROLE Sitosterol – roślinny sterol o budowie zbliżonej do cholesterolu . Dawka doustnie 24g (3x dziennie) Colestipol (Colestid) – kopolimer dietylenotriaminy i 1-chloro-2.uszkodzenie śródbłonka naczyń przyklejanie się płytek krwi i ich aktywacja wyzwalanie się z płytek krwi substancji typu PGDF (czynnik płytkowy wzrostu) wzmożone i ułatwione wnikanie lipoprotein do naczyń Nowe pochodne kwasu klofibrowego: O O F3C O NH O halofenat Cl CH3 Wymieniacze jonowe jako środki przeciwmiażdżycowe: . Powstają nierozpuszczalne kompleksy z kwasem żółciowym.wiążą kwasy żółciowe w jelicie cienkim. Preparat równie nietoksyczny jak cholestyramina. Nie wchłania się z przewodu pokarmowego. wydalane z kałem. grupy amoniowe. Powoduje to zmniejszenie stężenia cholesterolu w surowicy krwi/ Cholestyramina – kopolimer styrenu i diwinylobenzenu zawierający IV rz.obniża wtórne stężenie LDL Gemfibrozil: CH3 O H3C H3C CH3 COOH - zmniejsza stężenie lipoprotein LDL i VLDL 37 .3-epoksypropanu – anionit o wysokim stopniu usieciowania.hamuje wchłanianie cholesterolu z jelit (mechanizm konkurencyjny) .

Selektywnie hamuje syntezę cholesterolu .terapia łącznie z wymieniaczami jonowymi Izolacja z Aspergillus terreus oraz Monascus ruber.5-0.4g Acypimoks: N N O CH3 - działanie podobne do gemfibrozilu skuteczny w mniejszych dawkach 0.O HO zwiększa stężenie HDL.tetracyklinowe .β-laktamowe . ANTYBIOTYKI Pod względem budowy chemicznej antybiotyki można podzielić na: .frakcji p.makrolidowe .ansamycynowe .chinony i ich pochodne .inhibitor HMG-CoA.75g zmniejszenie stężęnia wolnych kwasów tłuszczowych (hamowanie lipolizy) zastosowanie w terapii odmian hiperlipoproteinemii szczególnie „sprzyjających” rozwojowi miażdżycy.polipeptydowe . Inne leki: Lowastatyna: .antybiotyki o różnej budowie 38 .aminoglikozydowe .miażdzycowej bardzo silnie wiąże się z białkami krwi (95%) dawka dobowa podobna do klofibratu 1-2. Półsyntetyczne pochodne.

Mechanizm działania: 1. Hamowanie syntezy kwasów nukleinowych 2. Hamowanie syntezy białka 3. Zaburzenia funkcji błon biologicznych 4. Zakłócenie syntezy składników ściany komórkowej 5. Zakłócenie procesów energetycznych, oddechowych Mechanizm działania wiąże się z miejscem uchwytu w komórce bakteryjnej, co jest istotne dla wzrostu i rozmnażania komórek. 1889 – antybioza (Vuillemin) – swoisty antagonizm między mikroorganizmami polegający na wytwarzaniu przed jedne z nich produktów metabolizmu wywierających niekorzystny wpływ na inne. 1897 Pasteur – niektóre bakterie hamują rozwój laseczek wąglika 1928-29 – zahamowanie wzrostu hodowli gronkowców zakażonych pleśnią z rodzaju Penicillium (Penicylina) Antybiotyki – substancje naturalne, najczęściej pochodzenia drobnoustrojowego oraz ich półsyntetyczne analogi, które oddziaływując wybiórczo na struktury i procesy biologiczne hamują wzrost lub rozmnażanie komórek bakterii chorobotwórczych i innych drobnoustrojów (nie wywierając działania na procesy życiowe w organizmie wyższym) Działanie: przeciwbakteryjne, przeciwgrzybiczne, przeciwnowotworowe Inne działania: przeciwwirusowe, przeciwrobacze, przeciwpierwotniakowe, immunosupresyjne, insektycydowe, herbicydowe Dany antybiotyk może być wytwarzany przez szczepy należące do różnych rodzajów drobnoustrojów. Szereg określonego rodzaju może wytwarzać kilka –kilkanaście antybiotyków. Większość znanych antybiotyków można podzielić na antybiotyki działające na bakterie Gram(+) i Gram(-) oraz na prątki kwasoodporne [nazwa pochodzi od uczonego o nazwisku Gram, który opracował test barwny, w którym kolonie jednych bakterii dawały barwę (+) a inne nie dawały (-)] Gdy antybiotyki działają na G(+) i G(-) wtedy mają szerokie spektrum działania. BIOSYNTEZA ANTYBIOTYKÓW I. metabolizm pierwotny - podstawowa przemiana materii. II. Metabolizm wtórny (charakterystyczny dla określonych organizmów) -> gatunek swoisty - specyficzne sprzęganie metabolitów pierwotnych antybiotyki Podstawowe elementy budowy antybiotyków (produkty metabolizmu) 1. Kwasy tłuszczowe 2. Węglowodany 3. Związki aromatyczne 4. Aminokwasy 5. Puryny i pirymidyny 1929 – Fleming – przeciwbakteryjne właściwości pleśni Penicillium Chrysogenum 1940-45 – intensywne badania nad izolacją i opracowaniem metody otrzymywania penicyliny G na skalę przemysłową 1959 – totalna synteza Penicyliny G (1957 – penicylina V) 1959 – kwas 6-aminopenicylanowy 6-APA Antybiotyki β-laktamowe
39

Penicyliny i cefalosporyny

Penicyliny – łańcuch boczny + 6-APA. Rdzeń układu penicylin = 4-członowy układ betalaktamowy + 5-członowy pierścień tiazolidynowy Penicylina: - antybiotyk beta-laktamowy - naturalny (biosynteza i wieloetapowa fermentacja) - półsyntetyczny – acylowanie 6-APA

Penicyliny naturalne

Nazwa pospolita Penicylina F Pen. Dihydro F K G X N

Nazwa chemiczna Pen. ∆ – pentylowa n- amylowa
2

R= łańcuch boczny
H3C CH2-

H3C

CH2-

n-heptylowa Benzylowa p-hyroksybenzylowa D-4-amino-4karboksybutylo V (sterowana synteza biologiczna, fenoksymetylowa kwasem fenoksyoctowym) Powszechnie i szeroko stosowane: Penicylina G, V i jej analogi:

Ph-CH2p-OH-Ph-CH2-

Ph-O-CH2Ph O CHR

R= Me, Et, Ph

Charakterystyka antybiotyku: - aktywność przeciwbakteryjna (dawka przy której następuje zahamowanie wzrostu bakterii) - spektrum działania p.bakteryjnego [G(+),G(-)] - trwałość w środowisku kwasowym - wrażliwość na działanie β-laktamaz bakteryjnych Penicyliny naturalne: - duża aktywność p.bakteryjna - działanie p.bakteryjne wobec G(+) – wąski zakres działania - duża wrażliwość na działanie β-laktamaz - nietrwałość w środowisku kwasowym (penicylina G) – konieczność iniekcji - trwałość w środowisku kwasowym (penicylina V i analogi) – per os
40

Degradacja penicylin
O R NH N O penicylinaza O R NH O HN OH S CH3 CH3 H3C H3C SH COOH NH2 O S CH3 CH3 COOH HgCl 2/H
+

COOH pH 2 N N R S CH3 CH3 COOH H
+

-CO2

N R

N H3C

COOH SH

kwas penilowy

COOH peniloamina

OH-

+

NH R

COOH O

COOH kwas penicyloilowy -CO2 O R NH S CH3 CH3 COOH HN kwas peniloilowy HgCl2

D-penicyloamina

-CO2 O R NH O

aldehyd penilowy

Izolacja 6-APA (wrażliwość na β-laktamozę) - ekstrakcja octanem butylu lub amylu - wytrącenie soli Na - krystalizacja (pH = 4.0-4.2) 6-APA – stabilny w środowisku kwasowym Podział penicylin półsyntetycznych

41

trwała w środowisku kwaśnym. bakteryjnego.A – aktywna wobec G(+). Obecność grupy aminowej w łańcuchu bocznym jest warunkiem koniecznym. intensywnie wiąże się z białkami krwi.coli) Wpływ struktury penicylin na ich własności biologiczne QSAR i fizychochemiczne SAR Rola łańcucha bocznego na: . wysoce aktywna wobec wybranych bakterii chorobotwórczych (karbenicylina wobec pałeczek ropy błękitnej.trwałość w środowisku kwaśnym Warunek konieczny – obecność w cząsteczce penicyliny nienaruszonego rdzenia kwasu 6-APA.bakteryjną . niektórych szczepów E. odporna na działanie β-laktamaz. Zmiany prowadzą do całkowitego zaniku lub znacznego obniżenia aktywności p. wrażliwa na działanie β-laktamaz. trwała w środowisku kwaśnym.aktywność p. Stabilność w środowisku kwasowym wzrasta proporcjonalnie do zmian kwasowości macierzystego kwasu łańcucha bocznego. nietrwała w środowisku kwaśnym. Otrzymywania kwasu 6-APA 42 . ale niedostatecznym dla skonstruowania penicyliny o szerokim spektrum działania p. dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego C – szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego. bakteryjna 6-APA jest znikoma.bakteryjnego .odporność na działanie β-laktamaz bakteryjnych . odporna na działanie β-laktamaz B – aktywa wobec G(-). Niezbędna jest obecność grupy aminowej w pozycji 6. bakteryjnej. Charakter łańcucha bocznego wpływa w sposób istotny na trwałość w środowisku kwasowym. Obecność w łańcuchu bocznym podstawników wykazujących efekt zawady sterycznej zwiększa odporność na działanie β-laktamaz bakteryjnych. wrażliwa na działanie β-laktamaz D – szeroki zakres działania. Niezbędna jest obecność łańcucha bocznego bo aktywność p. nietwała w środowisku kwasowym.spektrum działania p.

- biosynteza (bez prekursora łańcucha bocznego) enzymatyczna hydroliza penicyliny G za pomocą E. a następnie wytrącenie soli sodowej za pomocą NaHCO3 Synteza ampicyliny: Aminopenicyliny o szerokim spektrum działania O R1 NH2 NH N O R1 PhPh` O S CH3 CH3 COOR2 R2 H-H2C O C(CH3) 3 O Ampicylina Piwampicylina Talampicylina Bakampicylina PhPh- O -HC O O O C2H5 CH3 Penicylina acyloureidowe – pochodne ampicyliny (szerokie spektrum działania) 43 . Coli ATCC 9637 hydroliza chemiczna Synteza metycyliny i oksacyliny: Sprzęganie grupy aminowej z chlorkiem kwasowym o odpowiedniej grupie R w obecności TEA.

dożylnie Ester kwasu piwaoilowego stosuje się doustnie: N N N O O O S CH3 CH3 H3C O O CH3 CH3 COOH INHIBITORY BETA-LAKTAMAZ . Np. bakteryjnie na G(+): pałeczki ropy błękitnej N N N O S CH3 CH3 Mezillinam (Mecylinam) Do 20x bardziej skuteczna niż ampicylina.szczególnie skuteczne w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie G(-) . W połączeniu z penicyliną wrażliwą na β-laktamazy mamy rozszerzone działanie i spektrum.słabo działaja p.laktamaz bakteryjnych Kwas klawulanowy: Silny inhibitor β-laktamazy. augmentin (z amoksycyliną) CEFALOSPORYNY Hipotetyczny szlak tworzenia się penicylin i cefalosporyn 44 . domięśniowo.hamują w sposób wybiórczy aktywność β.O HN O N NH O NH N O S CH3 CH3 COOH Azlocylina (8-16x bardziej aktywna niż karbenicylina) O H3C S O O N O N NH O NH N O S CH3 CH3 COOH Mezlocyklina G(-) Amidynopenicyliny: .

Cefadroksyl. Cefroksodyna Właściwości: .pozajelitowo i doustnie .hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii .β-laktamazolabilne i β-laktamazostabilne Większość cefelosporyn jest nietrwała w środowisku kwaśnym (otwarcie układu β-laktamowego w trakcie pokarmowym).kwas alfa-aminoadypinowy L-cysteina O NH NH H3C L.większa stabilność wobec działania penicylinaz .porównywalny z ampicyliną szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego . Brotz wyizolował szczep Cephalosporium acremonium Badania Florey’a (1955) i Abrahama (1962) wykazały. O H2N 7 6 S 1 4 2 3 7-ACA O O CH3 N 5 COOH Cefalosporyny I generacji: 45 .walina COOH CH3 H3N + CH* O HS -OOC izopenicylina N izocefalosporyna N racemaza penicylina N kwas alfa-aminoadypinowy 6-APA H2N COOH penicylina G cefalosporyna C H NH O N O COOH O S O CH3 Właściwości cefalosporyn: .wspólny mechanizm działaniu w stosunku do drobnoustrojów chorobotwórczych . droga podania) .brak toksyczności dla komórek organizmu gospodarza 1945 G.mniej reakcji alergicznych 3 generacje cefalosporyn Podział cefalosporyn (trwałość wobec β-laktamaz. a wśród nich Cefalosporynę C H hydroliza cafalosporyna C enzym. Cefaklor. Stosowane są drogą pozajelitową. Kwasostabilne stosowane są doustnie – Cefrodyna (sefril). że szczepy C Cephalosporium acremonium wytwarzają co najmniej 7 antybiotyków.

zróżnicowane czasy półtrwania (1-9h).szerokie spektrum działania p.laktamaz. zakażenia w obrębie jamy brzusznej. moczowych. Zastosowanie w przewlekłych i skomplikowanych zakażeniach dróg oddechowych. paciorkowce. skóry.bardziej rozbudowane przestrzennie podstawniki w C-3 i C-7 Obecność grupy syn-metoksyiminowej wzmaga wpływ osłaniający labilne ugrupowanie βlaktamowe odporność na działanie β-laktamaz Cefalosporyny III generacji – cefalosporyny aminotiazoilo-syn-metoksyiminowe Szerokie spektrum działania. Ureidocefalosporyny Cefaperazon: 46 . bakteryjnego . tkanek miękkich. gronkowce .O R1 NH2 NH N O S R2 COOH R1 ` R2 Cefradyna (sefril) Cefaklor Cefadroksyl Cefroksadyna Cefaloglicyna Cefacetryl MePh Clp-OH-Ph.CH3-CO-O-CH2- Cefalosporyny II generacji (lata 70-te) . stawów. Sole sodowe dozowane drogą pozajelitową. odporność na działanie β.aktywne i skuteczne w leczeniu bakterii G(-).Me` CH3OPhCH3-CO-O-CH2N≡C-CH2. kości.

skóry tkanek miękkich zakażenia uogólnione skuteczna w przypadku oporności na penicyliny i antybiotyki aminoglikozydowe Cefamycyny Naturalne antybiotyki wytwarzane przez promieniowce (Streptomyces) - obecność grupy –OCH3 przy C-7 powoduje zwiększoną oporność na działanie β-laktamaz szerokie spektrum p. ginekologii. bakteryjne obejmuje G(+) bakterie beztlenowe i G(-) bakterie tlenowe bardziej skuteczne niż cefalosporyny I i II generacji w stosunku do wielu zakażeń bakter. dermatologii ANTYBIOTYKI AMINOGLIKOZYDOWE 47 . oddechowych.6-2.O Et N O N O NH O NH N O COONa OH S N S N N N CH3 - szerokie spektrum p. bakteryjne aktywność wobec zakażeń wywołanych przez bakterie beztlenowe droga pozajelitowa oporność na działanie β-laktamaz czas półtrwania 1. zapalenia opon mózgowych.4h zapalenia dróg żółciowych. przewodu pokarmowego i w ginekologii O Cefsulodyna: NaO3S NH N O COOS O N + NH2 - bardzo trwała (obecność soli wewnętrznej) wydalana przez nerki w stanie niezmienionym infekcje dróg moczowych. Konieczność podawania drogą pozajelitową (ograniczenie i zaleta) O Mexolactam – nie ma układu ∆3 – cefamu – zaliczany do cefalosporyn III generacji HOOC OCH3 NH N O COONa OH O N S N N N CH3 obecność –OCH3 przy C-7 powoduje zwiększoną oporność na działanie β-laktamaz pierścień 6-członowy ∆3 – dihydrooksazyny podstawnik 1-metylo-5-tetrazoilotiometylowy przy C-3 -szerokie spektrum działania -okres półtrwania ok. 2h -podawany pozajelitowo w zakażeniach dróg moczowych przewodu pokarmowego.

odsączanie grzybni. uszkodzenie ucha wewnętrznego) Działanie na poziomie molekularnym: .zaburzenie prawidłowej syntezy białek drobnoustrojów . kanamycyny. gentamycyny. wykwaszanie.uszkodzenie struktury błony cytoplazmatycznej . znaczna toksyczność (ototoksyczność – porażenie nerwu słuchowego.N-acetylotransferaza NH 2 aminoglikozyd AG AG OH NH O CH3 O-fosfotransferaza OH NH2 AG O O P OH O-nukleotydylotransferaza HO NH2 AG O O P O OH O N N NH2 N N OH OH Streptomycyna Biosynteza – izolacja z brzeczki.zakłócenia prawidłowości kodu genetycznego drobnoustrojów Antybiotyki aminoglikozydowe wytwarzane są przez różne rodzaje promieniowców. Kanamycyna B – bardzo toksyczna 48 . rozdział na kationicie. Powstaja streptomycyny. eluowanie rozcieńczonymi roztworami H2SO4 i HCl Działanie na bakterie: G(+) –słabiej niż penicylina G(-) – bardzo aktywna zwłaszcza przeciwko prątkom gruźlicy Słabo wchłania się z przewodu pokarmowego (iniekcje domięśniowe).

stosowane jako sole H2SO4 – dobrze rozpuszczalne w wodzie zwłaszcza w pH=3 .biegunki bakteryjne (doustnie).większa skuteczność w stosunku do wybranych szczepów ` ` O ` ` OH ` O ` OH HN O H NH2 NH2 ` Kanamycyna A Amikacyna: .zakażenia szpitalne .zakres działania zbliżony .Kanamycyna A – otrzymywana na drodze syntezy chemicznej Kanamycyny mają charakter zasadowy Właściwości: .oporny wobec większości enzymów degradujących antybiotyki aminoglikozydowe Gentamycyna: 49 .bardziej wrażliwe niż streptomycyny na środowisko zasadowe .zakażenia układu moczowego (iniekcje domięśniowe) . wyjałowienie przewodu pokarmowego .wąski zakres działania.duża toksyczność Półsyntetyczne pochodne kanamycyny – acylowanie wolnych grup aminowych Amikacyna (Biodacyna) .lek alternatywny w stosunku do innych antybiotyków aminoglikozydowych . działają głównie na G(-) Zastosowanie: .

oddechowe Sysomycyna – pochodna dehydro Gentamycyny (puprpurozamina C=C) Nebramycyny Tobramycyna: - wysoce skuteczna wobec pałeczek ropy błękitnej 2x silniej działa niż gentamycyny stosowana pozajelitowo w postaci siarczanu Chloramfenikol: R.- słabo wchłania się z przewodu pokarmowego (iniekcje domięśniowe i dożylne) działa silniej niż kanamycyny silne efekty uboczne (działa ototoksycznie) zakażenia bakteriami G(-). dur brzuszny.2S szeroki zakres działania na większość G(-) i riketsje. drogi moczowe. zapalenie opon hamuje biosyntezę białka w komórkach drobnoustrojów bardzo szkodliwe działania uboczne (uszkodzenie szpiku kostnego) 50 - .

L – treo – ½ aktywności Bardzo trwały chemicznie (sublimacja) Izolacja z brzeczki Streptomyces venezuelae Wytwarzanie na drodze syntezy chemicznej (wyłącznie) Synteza: Aby zredukować działania uboczne można stosować estry chloramfenikolu (bursztynian.epimeryzacja 51 .hydroliza H+ . a także modyfikować atom halogenu Br2 (bromomycetyna) N3 (azydamfenikol). Zamiast grupy NO2 w pierścieniu aromatycznym można użyc SO2CH3 otrzymując tiamfenikol TETRACYKLINY Tetracykliny półsyntetyczne R1 metacyklina Hdoksycylina Hminocyklina (CH3)2-NR2 CH2= MeHR3 HHR4 OHOHH- Możliwe są też kompleksy z metalami co powoduje zmniejszenie aktywności antybiotyku Reakcje rozkładu tetracyklin: . palmitynian).- D.

Depsipeptydy – obok wiązań CO-NH mają wiązania laktonowe lub estrowe Gramicydyna S: - cykliczny dekapeptyd działa na G(+). pierwotniaki 52 .działanie bakteriobójcze w stężeniach bliskich MIC (minimal inhibitor contentration) 1-4 mg/kg ANTYBIOTYKI PEPTYDOWE 1. bakteryjnego .zakres działania zbliżony do penicyliny benzylowej . Zawierające obok (AA) dodatkowe składniki (kwas α. γ -diaminomasłowy.- izomeryzacja Antybiotyki makrolidowe Erytromycyny.wiązania glikozydowe nietrwałe w H+ . domięśniowo i dożylnie .modyfikacja chemiczna: sole lub estry .drażetki – niewrażliwa powłoka na H+ . L(+)-6metylooktanokarboksylowy) 3.trwałość w środowisku kwaśnym .słabo rozpuszczalne zasady o gorzkim smaku . Zbudowane wyłącznie z aminokwasów (AA) – gramicydyna S 2.mechanizm działania podobny do chloramfenikolu .rozszerzony zakres działania p. parzysta liczba węgli) Częśc cukrowa – podstawione metylopentozy .stosowane doustnie. tylozyny Aglikon – wieloczłonowy bezazotowy pierścień laktonowy (12-24 członowy.hamowanie syntezy białka bakteryjnego Davercin – cykliczny węglan erytromycyny A – silniejsze działanie wobec gronkowców Półsyntetyczne pochodne erytromycyny A: . oleandromycyny. niektóre grzyby.wydłużony okres półtrwania .

podobieństwo do polimyksyn . Ryfapentyna Chinolony i fluorochinolony O COOH H3C N N Et kwas nalidiksowy.oporność krzyżowa wywołana awoparcyną Teikoplanina Daptomycyna: . Ryfabutyna.hamowanie syntezy białka. B. jedyny spośród antybiotyków. Konserwant żywności. szerokie spektrum G(+). bacytracyna A Nizyna – produkt metabolizmu bakterii kwasu mlekowego.działanie podobne do wankomycyny : G(+) . zakażenie układu oddechowego.ziarenkowce G(+) .półsyntetyczny lipodepsypeptyd . Możliwość zastosowania wobec Heliobakter pyroli (choroba wrzodowa żołądka) Glikopeptydy Wankomycyna: . jaglicy Ryfampicyna. C.hodowla promieniowca Streptomyces roseosporus . paciorkowce. skóry Ryfamycyny Aktywność przeciwko: .- silne działanie toksyczne stosowana zewnętrznie pochodne to tyrocydyna A.bakterie odporne na wankomycynę. gronkowce Synercid= daltoprystyna + kwinuprystyna : .skuteczna wobec bakterii opornych na wankomycynę Streptograminy – laktony peptolidowe Wirginiamycyna M – aktywna wobec G(+). działa na G(-) Analogi lepiej rozpuszczalne w wodzie: O O O N N Et COOH Cinoksacyna 53 . G(-) .gronkowce penicylopodobne .leczenie ciężkich zakażeń wywołanych G(+) i w stanach zagrażających życiu .leczenie trądu.16 x silniejszy niż każdy osobno .prątki gruźlicy .

w okulistyce. bakteryjne Obecność pierścienia piperazynowego w pozycji 7 zwiększa aktywność wobec Pseudomonas aeruginosa i pałeczek jelitowych Synteza Ciprofloxacin’u: 54 . dermatologii wiele objawów ubocznych kumulują się w chrząstkach stawowych mechanizm działania: hamowanie syntezy DNA bakterii przez wpływ na gyrazy DNA – enzymy komórkowe R4 O COOH 7 F H3C N N R3 Podstawnik R3 wpływa na działanie p. dróg moczowych.Wprowadzono do cząteczki atom fluoru: - bakteryjne zakażenia nerek.

cefalosporyny + fluorochinolony .immunostymulatory SULFONAMIDY Pochodne kwasu sulfanilowego o działaniu .induktory interferonu – Popirine. Omniferon .CO2Me CH2 NH2 + O CO2Me F EtOH N + Cl CO2Me Cl PhMe.hipoglikemicznym Sulfachryzoidyna (Prontosil Rubrum) Pierwszy sulfonamid zastosowany w lecznictwie 55 . Alferon.peptydy pobudzające neutrofile .hamowanie adhezji .Preparaty interferonu – Viragen.przeciwbakteryjnym . ProLease .środki antysensowe: • Form virius • NIH Działanie przez układ immunologiczny .moczopędnym .przeciwciała monoklonalne .PGE – chinolynocarbacef Działanie na genomy: . Et3N F N N H N COOH F Cl O COOH F N Cl N O CO2Me F CO2Me N CO2Me Cl Nowe kierunki zwalczania drobnoustrojów Hamowanie inwazyjności drobnoustrojów: .hamowanie wnikania dokomórkowego Hybrydy antybiotyków .

Zmniejszają przepuszczalność komórek bakteryjnych dla kwasu glutaminowego . bakteryjnego G(+).stosowane w zakażeniach wywołanych paciorkowcami. PABA jest niezbędny do syntezy kwasu foliowego przez bakterie (kwas tetrahydrofoliowy -> puryny).są to leki z wyboru w wielu chorobach . . bakteryjne (paciorkowce) działanie antagonistyczne w stosunku do PABA (NH2-Ph-COOH) SAR (Structure Activity Relationship) .skuteczność ograniczona w zależności od rodzaju bakterii . długo działające > 10h) Metabolizm sulfonamidów Acetylują w położeniu N4 – (acetylosulfamidy) O R N S O CH3 O NH2 Produkty metabolizmu 56 .dawka podtrzymująca stężenie leku w organizmie Podział sulfonamidów: a) trudno wchłaniające się z przewodu pokarmowego (N’. G(-) . bakteryjnego: . N’’ dipodstawione pochodne) b) łatwo wchłaniające się z przewodu pokarmowego (N’ – monopodstawione pochodne) Wysokie stężenie w osoczu krwi i tkankach Bakteryjne zakażenia jelitowe (sulfaguanidyna) Zróżnicowane szybkości wydalania (czas półtrwania do 10h.inny układ zamiast Ph.nabyta odporność bakterii na działanie sulfonamidów nieskuteczność terapii . nie działa Mechanizm działania p.Antagonizm w stosunku do PABA (witamina wzrostowa bakterii). zamiast SO2NH2. nie działa . nie działa . gronkowcem i ziarenkowcami .dodatkowe podstawniki w pierścieniu.O H2N S O H2N O H2N S O NH2 aktywna cząsteczka lecznicza N N NH2 - aktywny wobec paciorkowców O Sulfanilamid R NH S O NH2 - działanie p.grupa SO3H w COOH.Bakterie oporne na działanie sulfonamidów wytwarzają PABA bądź synteza kwasu foliowego zachodzi na drodze innych przemian metabolicznych Zakres działania: .dawka uderzeniowa w I okresie terapii niezbędna do uzyskania stężenia zapewniającego działanie bakteriostatyczne .szerokie spektrum działania p.położenie grupy NH2 (jedynie para-) .

krystalizacja w nerkach i przewodzie moczowym (aby to ograniczyc podaje się dużo płynów i potrawy kwaśne) Synteza sulfanilidu: Synteza sulfaproksyliny: 57 .- brak działania p.bakteryjnego zła rozpuszczalność .

ASC O S HN N N OCH 3 3 O OCH 3 N N OCH 3 2 . H 2N Modyfikacja pierścienia pirymidyny (wprowadzenie grup –OMe ) daje efekt przedłużonego działania.zakażenia dróg moczowych. hydr. żółciowych . lipidach trudno wchłania się z przewodu pokarmowego szczególnie duże stężenie w jelicie cienkim stosowana w zakażeniach bakteryjnych przewodu pokarmowego (1-2 g co 4h) CH3 N CH3 O H2N N CH3 ASC S O Synteza sulfadimidyny: NH H2N NH2 + H3C OH H2N O N N CH3 CH3 NH Synteza sulfadimetoksyny: OH NH O N H O HO N N OH NH2 POCl 3 Cl N Cl N Cl NH 3 N H 2N N Cl CH 3 ONa OCH 1 . Zastosowanie: . oddechowym.przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego .działania niepożadane (uszkadzanie wątroby) 58 .O H3C NH O S Cl O O + H2N O CH3 CH3 O H3C NH O S O NH O O H3 O O + CH3 CH3 O NH O H2N S O CH3 CH3 Synteza sulfaguanidyny: O H3C NH O S Cl O + H2N NH NH2 *HNO3 O H3C NH O S O NH NH NH2 NaOH H2N O S O NH NH NH2 - charakter silnie zasadowy nierozpuszczalny w wodzie.

nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego . G(-)] . Trimetoprim hamuje biosyntezę kwasu tetrahydrofoliowego Sulfonamidy moczopędne Monosulfonamidy Disulfonamidy 59 .wrzodziejące zapalenie jelita grubego Sulfatiazol . zapalny . krople) .lek bakteriostatyczny i p.rozszerzenie zakresu działania Merafin (Dosulfin)= Sulfamerazyna. odoskrzelowe zapalenie płuc BISEPTOL=Kortimoksazol = Sulfametoksazol + trimetoprim – zakażenia dróg oddech.mieszanki 2-składnikowe .Sulfafenazol Sulfonamid o szerokim spektrum [G(+).odrębne właściwości fizyko-chemiczne . moczowych. zapalenie ucha środkowego.łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego .trwałe w środowisku kwaśnym żołądka .odrębny zakres stosowania .często powikłania przy stosowaniu wewnętrznym .przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego . Sulfaproksycina – stany zapalne ucha środkowego.synergizm .zakażenia bakteryjne przewodu pokarmowego (czerwonka bakteryjna) Leki złożone: . zasypki.zewnętrznie (maści.przedłużone działanie . ropne zapalenia opon mózgowych HN NH2 N CH2 N N H2SO4 Fe(SO 4)3 CN OHH2N N + N + ASC sulfafenazol Salazosulfapirydyna (Salazopirydyna) . przewodu pokarmowego..terapia odoskrzelowa – zapalenie płuc.główny metabolit N4-acetylosulfatiazol Sulfonamidy – N’. N4 – dipodstawione pochodne sulfanilamidu .hydroliza w środowisku zasadowym (działanie miejscowe w jelitach) .

słabo hamują działanie anhydrazy węglanowej – nie powodują zakwaszenia organizmu 60 . H2O Pochodne benzotiazyny: . Dzięki temu dodatkowo występuje efekt obniżenia ciśnienia Cl Cl COOH HOSO2Cl O Cl S O COOH Cl Cl NH3 Cl O H2N S O COOH Cl O Cl O H2N S O O H3C NH H3C O NH2 NH COOH O H3C NH O S N N O S N N S O S NH2 O R1 HN NH2 R3 O S O Metazolamid O Acetazolamid R2 S Cl O NH2 R1 Klofenamid HDiklofenamid HMerfuzyd H- R2 ClClH- R3 HH-. Nie mają wpływu na wydalanie Clb) wzmagają wydzielanie Na+ i Cl- Furosemid i klopamid to silne diuretyki. Me-H 2C H3C O Nie zakłócają równowagi elektrolitycznej organizmu. wydalanie Na+. Zwiększone wydalanie wody.Pochodne benzotiadiazyny Działanie: a) inhibitory anhydrazy węglanowej (metaloproteina) – hamują wchłanianie zwrotne Na+ (cewki nerkowe). Cl-.

- organizm może przyzwyczaić się do nich (długotrwałe działanie lecznicze) działanie hipotensyjne 61 .