1.

Wstęp

Mechanizm działania leków: Działanie leku nie jest wyłącznie funkcją jego właściwości fizykochemicznych lub jego budowy, warunkującej łączenie się cząsteczki substancji leczniczej z właściwym dla niej „miejscem” w organizmie, lecz uzależnione jest także od wielu zmiennych czynników, np.: masy ciała, wielu i płci chorego współistnienia różnych chorób i stanu ich zaawansowania. Leki uczestniczą w procesach biochemicznych, toczących się nieprzerwanie w każdej komórce, aby doprowadzić zakłócone w stanach patologicznych procesy do stanu prawidłowego. Mówiąc o właściwościach fizykochemicznych leku mamy na myśli jego rozpuszczalność, współczynnik podziału n-oktanol/woda, stopień jonizacji, jego aktywność kapilarną, aktywność powierzchniową. Efekt izosteryczny – związany z pojęciem podobieństwa geometrii ; zmieniając strukturę zmieniamy właściwości. Mechanizm chemiczny działania leków – leki o tym samym mechanizmie działania są związkami bardzo aktywnymi chemicznie, o swoistym działaniu uzależnionym od budowy chemicznej; działanie to jest wynikiem chemicznego łączenia cząsteczek leku z receptorami lub też wpływem na aktywność enzymów, która najczęściej pod wpływem leku ulega zahamowaniu. Końcowego wyzwolenie efektu farmakologicznego jest wynikiem szeregu procesów biochemicznych. Doprowadziło to do powstania teorii receptorowej. W wyniku przyczepienia się do receptora, można określić miejsce uchwytu leku oraz można zaobserwować zmiany leku, mikrostruktury. Teoria receptorowa: Receptor – biopolimer o strukturze białkowej będący w stanie rozpoznawać określone ligandy (ligandy endogenne np. neuroprzekaźniki, ligandy egzogenne np. leki lub inne substancje) Według tej teorii warunkiem wystąpienia działania farmakologicznego jest połączenie się cząsteczki określonego leku z właściwym dla niego miejscem na błonie komórkowej lub z odpowiednim receptorem. Receptor posiada zdolność tworzenia kompleksu aktywnego z ligandem. Powoduje to szereg zmian strukturalnych i elektronowych w receptorze, a także w ligandzie, co prowadzi do określonego efektu biologicznego. Receptory mają swoisty charakter, tzn., że ich rodzaj i budowa przestrzenna grup czynnych powoduje ścisłe oddziaływanie leku z receptorem. Można też mówić o wybiórczym działaniu leków, które mogą się dopasowywać poprzez przekształcenia do „luk” receptora. Typy wiązań występujących w reakcji leku z receptorem: - wiązania elektrowalentne (jon-jon) - wiązania kowalentne - wiązania jon-dipol - wiązania wodorowe - siły Van der Waalsa (wiązania apolarne) Receptory andrenergiczne: • typu α (ma elektroujemne centrum) • typu β (ma strukturę białkową, która jest chelatowana jonami Mg2+) • aminy katecholowe, np. adrenalina, nor-adrenalina, dopamina

1

Rozróżnia się też receptory błonowe ( w błonach komórkowych) oraz receptory wewnątrzkomórkowe np. receptory hormonalne umieszczone w cytoplazmie. Receptory błonowe: - receptory sprzężone z białkiem regulatorowym G - receptory jonowe ( w których integralną częścią są kanały jonowe) Receptor serotoninowy, dopaminowy, adrenalinowy – aminy biogenne, receptory metalotropowe. Związane z białkiem G Receptor GABA-ergiczny, nikotynowy, glicynowy – receptory jonowe Cechą wspólną receptorów związanych z białkiem G jest struktura I-rzędowa, która jest utworzona przeważnie z 300-600 jednostek aminokwasowych.

7 transbłonowych α-helis, każda z nich zbudowana z 20-30 aminokwasów.

Receptor ten występuje w płytce nerwowo-mięśniowej

2

Powinowactwo chemiczne – zdolność oddziaływania leku z receptorem i stopień z jakim lek dopasował się do receptora. (max gdy = 1) Aktywność wewnętrzna – zdolność leku do wywoływania określonego pobudzenia receptora i wyzwalania efektu farmakoloficznego (max gdy = 1) Antagonista nie posiada aktywności wewnętrznej (następuje zablokowanie receptora) Leki zwane blokerami blokują receptory (np. w przypadku leczenia chorób krążenia) Agonista Acetylocholina Norepinefryna Izoprenalina Morfina Mechanizm wyzwalania efektu farmakologicznego: -> receptor β-adrenerg., białko G GTP CAMP Efekt Antagonista Atropina Fentolamina Propranolol nalokson

cyklaza adenylanowa

adrenalina

2. Leki działające na ośrodkówy układ nerwowy (OUN) leki uspokajające, nasenne, środki znieczulenia ogólnego leki przeciwpadaczkowe leki przeciwbólowe leki cucące leki psychotropowe Hypnotica (duża dawka)

(mała dawka) Sedativa EEG hamowanie procesó aktywacji Zaburzenia faz snu (REM, NREM)

Leki uspokajające i nasenne: - rośline leki uspokajające: Valeriana officinalis, Passiflora incornata, szyszki chmielu, ziele miłka wiosennego - sole bromu (KBr, NaBr, NH4Br) - pochodne kwasu barbiturowego (barbiturany) - niebarbiturowe leki uspokajające i nasenne • karbaminiany • pochodne piperydyny • pochodne chinazolonowe • karbinole • pochodne tiazolowe • benzodiazepiny
3

X < X2 < X3 (atomy chlorowca) .Cl < Br .Podział leków uspokajających i nasennych: .alifatyczne amidy i ureidy .związki o różnej budowie chemicznej R1 O R2 O O H N O O H N HN N R3 X-Y Et Ph Glutetimid Et Et O Metyprylon CH 3 O O NH 2 O CH3 CH 3 N N O CH N CH 3 O 2N N etunamat F metakwalon flunitrazepam Obecność ugrupowania alkoholowego i aldehydowego: . > II rz.alkohole i aldehydy .ureidy cykliczne – barbiturany .-C=C. nastyn CH3 R O Et Br Et Karbromal R O Br Bromizowal Cykliczne ureidy –barbiturany: 1863r – kwas barbiturowy 4 . . > I rz.masa cząsteczkowa rośnie – działanie nasenne rośnie (max C6-C8) .bromki .(OH)n Alifatyczne amidy i ureidy: NH R O NH2 R – reszta acylowa CH2 CH3 CH3 R CH3 H3C Apronalid O O R Et eksylurea.pochodne diketopiperazyny .III rz.< -C≡C.

100-200 Mg n-butylEtPhPh- (10-20h) Barbital (Veronal) O (4-12h) Fenobarbital (Luminal) O Metylofenylobarbital O Luminal 100-200 mg Synteza barbitalu: LD50 4000 5 .H N O N H O N HO N O OH OH 1903r – Veronal (Barbital) R1 = R2 = Et H N O N H R2 O O R1 OH OHH + N O N H R1 R2 O Struktura i aktywność barbituranów H N X N R3 O R1 R2 O I Leki o krótkim i ultrakrótkim czasie działania: X R1 Heksobarbital O MeWinbarbital O EtSecobarbital O CH2=CH-CH2Sekbutarbital O EtTiamylal S CH2=CH-CH2Tiopental S EtButalilal S CH2=CH-CH2- R2 cykloheksyl CH3CH2CH=C(Me)CH3CH2CH=C(Me)- R3 MeHHHHHH- II Leki o średnim I długim czasie działania: X R1 (2-8h) Allobarbital O CH2=CH-CH2(2-4h) Pentobarbital O Et(2-8h) Cyklobarbital O EtButabarbital O CH2=CH-CH2EtEtEt- R2 CH2=CH-CH2CH3(CH2)2CH(CH3)2R R3 HHH100 mg HHHMe.

narkoza) Stosowane do: . usypianie. NaOH COONa COONa EtOH H + COOEt COOEt 1.ClCH2COONa 1.NaCN 2.EtBr Et Et COOEt COOEt H N O N H O Et NH2(CO)NH2 -2 EtOH Et O Synteza cyklobarbitalu: Br NC EtBr EtOOC Br CN CN-CH2-COOEt COOEt CN H2N Et NH H N O N H O H N O Et N H O NH2(CO)NH2 Et NH O O O Zastępując mocznik za pomocą NH2(C=S)NH2 otrzymuje się kwas tiobarbiturowy. długi okres działania nasennego Znieczulenie ogólne – anestezja (tzw.EtONa 2.wyłączenia świadomości pacjenta 6 . Pochodne dioksopiperydyny: O Et Et N H Persedon O N H H3C O Et Et O Metyprylon - mniejsza toksyczność działanie uspokajające działanie nasenne (szybkie i krótkotrwałe) słabe działanie przeciwdrgawkowe Ph NC H3C Et CH2=CH-COOCH3 Ph O O CN Et Ph-CH2-CN Et O N H Glutemid O H2SO 4 EtBr NaNH2 Działa szybko i średnioszybko.

Powikłania pooperacyjne .znieczulenie dysocjacyjne .Głebokie znieczulenie + zniesienie napięcia mięśni .Stabilność .bezwonność .pochodne kwasu tiobarbiturowego.silnie działający środek przeciwbólowy .Wysoki margines terapeutyczny . nerek Mechanizm działania: . sole sodowe Wziewne środki znieczulające: 1846 – eter dietylowy 1847 – chloroform 1894 – C2H5Cl związki nieorganiczne (N2O) węglowodory (EtH. cyklopropan) etery (eter dietylowy.w zasadzie bez procesów biochemicznych . . wziewnego w mózgu Znieczulenie ogólne = uśpienie + zniesienie bólu + blokada autonomiczna + zwiotczenie mięśni Halotan + N2O = tiopental + fenantyl + droperydyl + pankuronium (zwiotczający) Aktualny stan chorego: .pochodne kwasu barbiturowego .nie mogą stwarzać zagrożenia pożarowego i wybuch. Kamica pęcherzyka żółciowego (nadbrzusze) .Szybkość działania + efekt –> dawki . fluoreksen) halogenopochodne (trichloroetylen.- przerwanie recepcji odczuć bólowych blokada autonomiczna (zmniejszenie reakcji na bodźce urukadzające) zmniejszenie napięcia mięśni prążkowanych Stosuje się leki z kilku grup o różnym miejscu uchwytu np.pełne zwiotczenie Cechy wspólne: 7 O NH H3C .brak działania nasennego i uspokajającego . etylowo-winylowy.odpowiednie stężenie śr. haloten) Kryteria doboru: .zmiany stanów biofizycznych .Trwałe uszkodzenie wątroby. diwinylowy. HC≡CH. CH2=CH2.Brak objawów ubocznych .znieczulenie ogólne (anestezja) Niewziewne środki znieczulające: .blokada autonomiczna .płytkie uśpienie .zwiekszenie bądź zmniejszenie siły działania środków anestycznych. KETAMINA ..

sole bromu. etc.w komórkach kory mózgowej powstają klatraty wziewnych środków znieczulających .hamowanie procesów oddychania komórkowego .zakłócenie prezpuszczalności błon komórkowych .leki ziołowe.leczenie zaburzeń emocjonalnych (nerwic) .zmiany stanu fizjologicznego białek komórkowych OUN .upośledzona reaktywność i przewodnictwo tkanek OUN .współczynnik podziału woda/lipidy Teoria Paulinga: .przeciętne częstości śmiertelnych powikłań znieczulenia ogólnego 1:8000 LEKI PSYCHOTROPOWE 1.działanie wielokierunkowe . niepolarny Idealny środek anestetyczny: .benzodiazepiny potęgują działanie GABA (receptor GABA-ergiczny. paraldehyd .działanie przeciwdrgawkowe i zwiotczające mięśnie szkieletowe (obwodowy układ nerwowy) . tłumienie nadmiernego napięcia i agresji. manii. lękowe.wpływ na metabolizm monoamin (amin biogennych – noradrenalina.zakłócony transport jonów . schizofrenii. dopamina) .zmiany składu jonów w komórkach OUN F F F Cl Br H halotan (1956) .powinowactwo do lipidów . kompleks receptorowy) Historia farmakologii leczenia lęku: . 3.wybór pomiędzy działaniem pożądanym i niepożądanym .mało toksyczny. zróżnicowane działanie uspokajające oraz nasenne . psychoz. wodzian chloralu.1954 –MEPROBAMAT – pierwszy lek ataraktyczny: • wybiórczy wpływ na procesy emocjonalne • działanie pośrednie pomiędzy barbituranami a pochodnymi benzodiazepiny 8 .- ciężar cząsteczkowy 26-74 niskie temperatury wrzenia małe momenty dipolowe niewielki stopień biotransformacji (1. Leki przeciwdepresyjne (Tymoleptyki) – terapia depresji o różnym tle 4.Overtona . komórki podwzgórza) .ośrodkowe działanie ( działanie p. Leki antypsychotyczne (neuroleptyki) – terapia ciężkich schorzeń psychiatrycznych. Leki przeciw-lękowo-uspokajające (anksjolityki) 2. Leki psychoanaleptyczne – aktywizacja czynności psychicznych Ataraktyki – anksjolityki – leki przeciwlękowe: .wpływ swoisty na poszczególne struktury w mózgu (układ limbiczny.5 – 12%) Teoria Meyera.

działanie pośrednie pomiędzy barbituranami a pochodnymi benzodiazepiny Hydroksyzyna (atarax.3) O H3C O CH3 O O NH2 NHR R=H Dawki: 600-1600 mg/dziennie.leki o innej budowie . t1/2 = 10h KARYZOPRODOL R= -CH2(CH3)2 TYBAMAT R= -CH2CH2CH2CH3 Działanie uspokajająco – nasenne (tłumiąc wpływ na twór siatkowy) 9 .Podział: .pochodne benzodiazepiny – 1.pochodne difenylometanu . SOCl 2 4.wybiórczy wpływ na procesy emocjonalne . hydroxyzinum) MgBr O Cl 1.4 .karbaminiany alkanodioli . H3O + 3. reakcja Grignarda NH2 Cl + Cl 2. NH3 + HN Cl Cl N NH O + Cl OH Cl HN + O N * 2ClOH Pochodne alkanodioli: MEPROBAMAT ( dikarbaminian 2-metylo-2-propylo-propanodiol-1.

drgawkowe . NH 3 O O CH3 O O NH2 NH2 O H3C O CH3 O Pochodne alkoholi o działaniu trankwilizującym: METYLOPENTYNOL (Oblivon): H3C CH3 C CH OH CH3 H3C OH C C Br H3C CH3 C CH O O NH2 500 – 1000 mg 500 – 750 mg 300 – 600 mg (Dawka na średniego pacjenta – mężczyzna w wieku średnim do 70 kg) CH3 O CH3 HC CH H3C Cl-CO-O-Ph CH H3C CH3 C CH O O OPh H3C OH C NaNH2 HOBr NH3 H3C CH3 C CH O O NH2 H3C CH3 C C Br OH Elenium (Librium. Chlordiazepoksyd) N Cl N O NH CH3 *HCl R1 N Cl R4 Diazepam (relanium. valium) R2 H N R3 7 -Cl R1 R2 -CH3 =O R3 -H 10 R4 -Ph średnia dawka | max | charakter działania 2-20 70 silniejsze niż elenium dział p.drgawkowe Wiele działań ubocznych (uszkodzenie wątroby) 1.2 H3C Zmniejszenie napięcia mięśni szkieletowych Działanie p. Kondensacja aldolowa O 2. Cl-CO-Cl 2. H2 H3C CH3 Cl-CO-NH 2 NHR NH2 O H3C O HCHO/KOH H3C OH CH3 OH 1.

nasenne i p.lękowy.uspokajające nasenne.drgawkowe leczenie padaczki 36 mało toksyczny i stos.p.5 -Ph 5-20 Nitrazepam (Mogadon) -NO2 -H -NO2 -H -Br -H 80 silne dz. i nasenne gł.5-6 -C5NH4 4-12 Bromazepam Synteza Relanium: Cl NH2 Cl N2 + C6H5CN ∆ Cl N NH Ph Ph BF4(-) (CH3O)2SO4 OH(-) H3C N Cl Ph N O H2N-CH2COOC2H5 pirydyna Cl NH CH3 O Ph N Cl NH2 C6H5COCl ZnCl 2 Cl Ph N OH O N Cl Ph CH3NH2 N Cl Ph N O N O HCl Cl NH N OH Ph Cl ClCH2COCl Cl Cl NH2OH NH CH3 N OH Ph NH CH3 Ph H + ∆ Synteza elenium: NH2 Cl O Ph Cl N + elenium Cl Ph NH N CH3 zw.nasenne niż elenium p.dz. lękowe b. dz.5-2.Oksazepam Temazepam Prazepam Lorazepam (Lorafen) -Cl -Cl -Cl -Cl -H =O -OH -OH -Ph -Ph -Ph 10-16 30-40 10-20 180 600 80 4. uspok.sł. nasenne 12 silne dz.ub.0 lek p.lękowe. p. słabsze dz. bezp. mniej obj. wybiórcze dz.drgawkowe -CH3 =O R =O -H -H =O =O =O =O -OH -H -H -H -C6H4Cl 0. usuwa lęk i napięcie Klonazedam (Rivotril) -C6H4Cl 0. uspok. uboczny 11 .

inhibitory monoaminooksydazy IMAO . MAO 2.depresyjny Benzoktamina Leki przeciwdepresyjne – TYMOLEPTYKI Leczenie stanów depresyjnych i psychoz maniakalnych . pochodne dibenzocykloheptadienu) IMAO: 12 .zahamowanie układów serotoninergicznych (5-HT = Serotonina) Depresje: .stan aktywności neuronów adrenergicznych (noradrenaliny. dopaminy) .psychogenne i reaktywne Choroby afektywne – jedno i dwubiegunowy przebieg Serotonina jest odpowiedzialna za poziom depresji COOH NH2 Trp N H 5-HTP COOH N H 5-HIAA HO COOH NH2 N H HO N H NH2 N H NH2 1. DA Tryptamina 5-HT (Serotonina) ( 5-hydroksytryptamina) MAO – monoaminooksydaza Tymoleptyki – leki przeciwdepresyjne: .Leki anksjolityczne o innej budowie: O O N O CH3 O CH3 O CH3 O HN O N H O OH CH3 Trimetozyna Ipronal (Proksybarbital) CH2 O NH CH3 N CH3 CH3 Doksepina p.leki trójpierścieniowe (pochodne dibenzoazepiny.endogenne (przemiany biochemiczne) .

Próby stosowania IMAO-A (moklobemid) IMAO-B (seleglina) O O N NH Cl Moklobemid Leki przeciwdepresyjne o budowie trójpierścieniowej.działanie uboczne (spadek ciśnienia krwi) R1-NH-NH-R2 O NH O NH NH N NIALAMID 50-100 mg O NH NH N O CH3 Izokarboksazyd 10-30 mg Ph-CH2CH2-NH-NH-H IMAO pochodne fenylocyklopropyloaminy NH2 Fenelzyna 15-30 mg Tranylcypromina CH2 N2CH-COOC2H5 ∆ COOC2H5 O NH2 NH przegr. Działanie p.depresyjne z lekami anksjolitycznymi. sery pleśniowe = gwałtowny przełom ciśnieniowy Poszukiwanie selektywnych IMAO. Curtiusa NH2 O N3 IMAO + inne leki = niekorzystne interakcje IMAO + składniki bogate w indoloaminy np.pobudzenie receptorów OUN ..wzrost stężenia serotoniny . 13 .wzrost stężenia amin katecholowych (noradrenalina. dopamina) .

hamowanie procesów wychwytywania amin przez neurony 14 .O. amitryptylina) .działają na „napęd” chorego Pochodne dibeznoazepiny i dibenzocykloheptadienu (Imipramina.S N Z R S R Z N Z dibenzoazepiny X N Z R Z R dibenzocykloheptatrieny X=S.N R Z analogi H 3C CH 3 R dibenzocykloheptadieny N Z dihydroakrydyny R Z R dibenzocykloheksadieny Charakterystyka wybranych leków przeciwdepresyjnych: Z X C10 C11 Imipramina (Totranil) Desipramina Opipramol (Insidon) Amitryptylina Nortryptylina Pirotryptylina X N N N C C C C10 – C11 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- Z -CH2-CH2-CH2-N-(CH3)2 -CH2-CH2-CH2-N-CH3 -H2C-H2C-H2C N N CH2-CH2-OH grupa A B C C B B =CH-CH2-CH2-N-(CH3)2 =CH-CH2-CH2-N-CH3 -CH2-CH2-CH2-N-CH3 Grupy: A – Tymoleptyki o działaniu podwójnym (Imipramina) B – przewaga działania pobudzającego i wzmacniającego „napęd” psychoruchowy C – tymoleptyki o przewadze działania znoszącego uczucie lęku i napięcia psychicznego (amitryptylina) Podział tymoleptyków: .C.poprawiają nastrój i usuwają poczucie lęku .

+++ . DA) NA + +++ + + ++ +++ 5-HT ++ + + ++ + + DA (+) + (+) + ++ + SED + 0 ++ ++ 0 0 NAP + ++ 0 + ++ ++ Dawka (mg) 50-150 50-100 50-300 50-150 25-50 25-70 Imipramina Desimipramina Opipramol Amitryptylina Nortryptylina Pirotryptylina A B C C B B (+).- nasilenie receptorowych działań NA (5-HT. SnCl 2 NH2 H2N Na. +. ++.wzrost siły działania NA – noradrenalina 5-HT – serotonina DA – dopamina SED – działanie uspokajające NAP – wpływ na napęd psychoruchowy Synteza imipraminy: Cl NO2 KOH ∆ EtOH NO2 O2N red. red Cl(CH 2)3N(CH3)2 NaNH2 N N CH3 CH3 N H ∆ NH2 H2N Synteza amitryptyliny O O O H3PO4/P2O5 cyklizacja -H2O CH3 CH3 HO BrMg(CH2)N(CH3)2 Ph-CH2-COOH O O HI P O OH N N CH3 CH3 15 .

depresyjne + p.dz. na wychwyt DA.badania kliniczne H N N Trazodon - działanie p. Dopiero w dużych dawkach działa na układ serotoninergiczny i cholinerginczy.zapobieganie nawrotom faz maniakalnych . lękowe Nomifenzyna: Wykazuje wpływ na wychwyt NA i.leczenie łagodnych stanów maniakalnych .spadek ciśnienia tętniczego Leki przeciwdepresyjne o różnej budowie: O O N CH3 Wiloksazyna (Vivalan) -silnie i wybiórczo hamuje wychwytywanie NA (150 – 300 mg) Cl N O N N NH Nomifenzyna .senność.Związki 4-pierścieniowe: N N Mianseryna SED NAP ++ 0 H3C NA ++ 5-HT DA (+) 0 Sole litowe: . zaburzenia czynności układu autonomicznego.korzystny wpływ w pląsawicy LiCO3 CH3COOH Działania niepożądane: . silnie pobudzająco . niezdarność ruchowa. Działanie dopaminergiczne sprawia. rytmu serca . Dla selektywnego hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny zastosowano: 16 . depresyjnych.leczenie 2-fazowych psychoz maniakalno-depresyjnych . co różni ją od typowych leków p. że jest przydatna w leczeniu choroby Parkinsona.

Pochodne 3-pierścieniowe fenatiazyny. DA) .Alkaloidy rauwolfii (rezerpina i pochodne) .blokują receptory DA – i α .hamują uwalnianie amin biogennych (NA. agresja .terapia schizofrenii.NA – ergiczne Zróżnicowane powinowactwo do neuroprzekaźników .Pochodne heksahydrobenzochinolizyny . psychozy maniakalno-depresyjnej (faza maniakalna) -> silne pobudzenie. azafenotiazyny .Pochodne fluorobutyrofenonu 17 .H N NC O CH3 N CH3 Cl F Cl F NC H NH CH3 O H O O Citalopram Sertralina Paroksetyna F 3C O F 3C N O NH2 CH3 O NH CH3 Fluoksetyna Fluwoksamina CH3 Et Et N O NH2 H3C H3C N OH O Milnabipran Wenlafaksyna NEUROLEPTYKI .

R2Cl S N CH3 R1 Neuroleptyki 3-pierścieniowe Pochodne fenotiazyny i azafenotiazyny Działanie neuroleptyczne (Nzasadowy. J NH R1 ∆ S N H 1. NaNH2 R1 2. długość łańcucha R co najmniej 3 węgle Działanie p.histaminowe gdy łańcuch jest krótki Wzrost siły działania neuroleptycznego H<Cl<OCH3<COCH3<CF3<SO2N(CH3)2<COC3H7 Wybrane pochodne fenotiazyny: Promazyny Promazyna Chloropromazyna Triflupromazyna Acetylpromazyna Lewomepromazyna Meprazyny Metiomeprazyna R1 -H -Cl -CF3 -CO-CH3 -O-CH3 -SCH3 R2 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 -CH2-CH-(CH3)-CH2-N-(CH3)2 -CH2-CH-(CH3)-CH2-N-(CH3)2 Rydazyny Tiorydazyna -SCH3 R N H3C Pekazyny Pekazyna -H R N H3C Perazyny -H2C-H2C-H2C N N CH3 Prochlorperazyna -Cl 18 . (CH2)3).S.

-H2C-H2C-H2C N N CH3 Trifluperazyna Fenazyny Perfenazyna Flufenazyna -CF3 -Cl -CF3 -H2C-H2C-H2C N -H2C-H2C-H2C N N CH2-CH2-OH N CH2-CH2-OH Pochodne tioksantenu o działaniu neuroleptycznym: S R1 N R2 R3 SH + Br -HBr S PCl5 S COOH CO2H O S R1 Protiksen N CH3 CH3 POCl 3 -H2O HO S R1 N CH3 CH3 Br Mg N CH3 CH3 R1 Chlorprotiksen -Cl Pipamperon – stosowany u dzieci Neuroleptyki pochodne indolu: R2 -CH3 R3 -CH2-CH2CH Pochodne benzamidu: 19 .

podobnie jak i innych leków tej grupy. w starczych pierwotnych i wtórnych zespołach otępieniowych.. można osiągnąć również poprzez wpływ na metabolizm komórek nerwowych i nasilenie zużycia glukozy.u. są zróżnicowane. Aktywacja ta powoduje zwiększoną zdolność koncentracji myśli. Stanowi to podstawę psychoenergizującego (psychotonicznego) działania jednej z grup leków stymulujących o.n. Amfetamina stosowana jest najczęściej w postaci soli z kwasami nieorganicznymi: siarkowym (Benzedrine.n. pobudzają oddychanie.u. Amfetamina: CH3 NH2 Amfetamina w formie prawoskrętnej {Synatan. poprawia wydolność umysłową. polega na nasilaniu uwalniania dopaminy i noradrenaliny z neuronalnych magazynów o.Wykazują wybiórczy antagonizm w stosunku do receptorów D2 oraz względnie małe powinowactwo do innych receptorów w OUN LEKI O DZIAŁANIU STYMULUJĄCYM OUN Preparaty te pobudzają czynności różnych obszarów o. spazmolityczne i inne. Wzmożenie aktywności mózgu może być wynikiem stymulacji uwolnienia niektórych neuroprzekaźników o. Psychoton) lub fosforowym (Actemin.n. Aktedron). Stanowi to podstawę do ich wykorzystywania leczniczego również w zaburzeniach obwodowego układu nerwowego czy chorobach narządowych.u.n. że są one często obdarzone innymi działaniami.u.n. określanych mianem psychoanaleptyków.n. Działanie stymulujące o. większość wykazuje zróżnicowaną strukturę. np.u. towarzyszy mu nasilenie procesów katabolicznych. Poprawienie metabolizmu (działanie nootropowe) może być szczególnie przydatne w leczeniu zaburzeń pojawiających się w procesie starzenia.u.u. dlatego nie można dokonać również pełnego podziału chemicznego leków stymulujących o. Biochemiczne mechanizmy działania leków stymulujących o. Nie można w sposób jednoznaczny dokonać podziału farmakologicznego tej grupy leków.. również ze względu na fakt. stymulują układ autonomiczny. także hamowania wychwytu zwrotnego tych amin ze szczeliny synaptycznej.u. Pomocniczą rolę w tych przypadkach odgrywają leki poprawiające ukrwienie mózgu. Mechanizm psychostymulującego działania amfetaminy.n. wykazują działanie przeciwhistaminowe. 20 . zwiększając aktywność struktur neuronalnych. Dexamphetamine) wykazuje 2-krotnie wyższą aktywność ośrodkową niż jej lewoskrętny enancjomer (Levamphetamine). także w sensie zwiększenia możliwości kojarzenia i zapamiętywania. Efekty te wykorzystywane są w czasie odchudzania (leki anorektyczne).n. głównie rozszerzające naczynia mózgowe. Tylko niektóre ze stosowanych leków dadzą się zakwalifikować do określonej grupy chemicznej. powodując uczucie sytości. Zwiększenie uwalniania neuroprzekaźników wpływa na ośrodek łaknienia w o.

Desoxyn) stosowana w postaci chlorowodorku. Analogiem amfetaminy. jest METYLFENIDAT (methylphenidatum. w którym grupa aminowa znajduje się w układzie piperydyny. LEKI POPRAWIAJĄCE METABOLIZM KOMÓREK OUN Działanie nootropowe – leki nootropowe usprawniają przemiany metaboliczne zachodzące w komórce nerwowej. 8. zwiększają stężenie glukozy i mleczanów. Fendimetrazyna jest dość bliskim. Leki nasercowe – niewydolność krążenia pochodzenia sercowego Leki przeciwarytmiczne (antiarythmica) Leki stosowane w chorobach naczyń wieńcowych – choroba niedokrwienna serca Leki obniżające ciśnienie tętnicze krwi (antihypertonica) Leki podwyższające ciśnienie tętnicze krwi (antihypotonica) Leki obniżające poziom lipidów we krwi (leki hipolipemiczne) Leki wpływające na krzepliwość krwi Leki krwiozastępcze 21 . 3. Pervitin. a w łańcuchu alkilowym zostało podstawione ugrupowanie estrowe. przyspieszają przemiany wysokoenergetyczne fosfolipidów. 5. amin kwasu pirolidyn-2-ono-octowego LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD KRĄŻENIA 1. cyklicznym analogiem efedryny. bliski analog lewoskrętnej odmiany efedryny o identycznej konfiguracji przy chiralnych atomach węgla. Ritalin) – służy do wyprowadzania z narkozy. głównie procesów przemiany węglowodanów. 4.Działanie i zastosowanie zbliżone do amfetaminy ma jej N-metylowa pochodna METAMFETAMINA (metamphetaminum. a fenmetrazyna norefedryny. 2. 7. W połączeniu z odpowiednią dietą leki te stosowane są w leczeniu otyłości. 6.

przemiany enzymatyczne .glikozydy nasercowe .gorsze zaopatrzenie tkanek w krew tętniczą Leki działające inotropowo (+) .pochodne metyloksantyn (teofilina.transport jonów Na+. aspargina.strofantusa . heptaminol) Glikozydy: . glikozydy nasercowe) Korekcja zaburzeń rytmu serca -> układ wegetatywny serca Aktywność białek kurczliwych (zależy od poziomu Ca2+) Wiązanie jonów Ca2+ Z tropominą C w filamentach aktyny Wiązanie aktyny i miozyny Hydroliza ATP Energia chemiczna Energia mechaniczna LEKI NASERCOWE Ostra lub przewlekła niewydolność krążenia pochodzenia sercowego.interakcje z białkami regulacyjnymi Rodzaje działania na czynność serca: .chromotropowe (+)(-) = przyspieszenie (+).NASERCOWE i ANTYARYTMICZNE Działają bezpośrednio na mięsień sercowy (np. zwolnienie (-) czynności serca 22 .związki energiodajne (glukoza.cebuli morskiej .konwalii Mechanizm działania leków nasercowych: .niezupełne opróżnienie komór serca . (K+. Mg2+) .niepełne skurcze .magazynowanie i uwalnianie Ca2+ w komórce .naparstnicy .procesy bioelektryczne błony komórkowej . glukagon.istnienie kanałów Ca2+ . Niedostateczna siła skurczu mięśnia sercowego: .zmniejszenie pojemności minutowej serca . Ca2+.miłka wiosennego . kofeina) .

balast 99.związki kardenolidowe. mięsień komorowy) Depolaryzacja błony komórkowej Na+ uwalnianie Ca2+ Interakcje z białkami skurcz pompa Ca rozkurcz Glikozydy bufadienolidowe: Glukoscillaren A Scillaren A Proscillarydyna Bufadienolid (steroid C24) R= Ramnoza – Glukoza – Glukoza R= Ramnoza – Glukoza R= Ramnoza Gdy pierścien laktonowy jest 5-członowy wtedy mamy kardenolid (steroid C23) Niezbędne dla aktywności nasercowej: Układ steroidow . zmniejszenie (-) napięcia mięśnia inotropowe (+)(-) = wzrost (+).3% glikozydy kardenolidowe (kompleks glikozydów pierwotnych i wtórnych) 23 Genina + reszty cukrowe .izolacja z produktów naturalnych . zmniejszenie (-) siły skurczu mięśni batmotropowe (+)(-) = wzrost (+). hydroliza H+) Genina = aglikon bez reszt cukrowych Wytwarzanie glikozydów nasercowych: . zwolnienie (-) przewodnictwa tonotropowe (+)(-) = wzrost (+). włókna Purkiniego.4% (saponiny. węzeł i pęczek przedsionkowo-komorowy. garbniki Folium Digitalis purpureae = 0.- dromotropowe (+)(-) = przyspieszenie (+).6% . flawonoidy. zmniejszenie (-) pobudliwości ośrodków bodźcotwórczych serca Zmiany potencjałów czynnościowych komórek mięśnia sercowego (węzeł zatokowy.transformacja produktów naturalnych Folium Digitalis lanotae = 0. mięsień przedsionkowy. 17β 0 nienasycny układ laktonu Złącza pierścieni: A/B -cis B/C – trans C/D – cis Glikozyd nasercowy –(hydroliza enzym. lanotazyd = 0.11%.

33 0.Dalsze oczyszczanie wyciągów i ekstraktów • wytrącanie substancji balastowych • adsorpcja z użyciem kolumn np. aq.36 0.5. poliamidowych .Metody izolacji glikozydów kardenolidowych: (Niebiezpieczeństwo hydrolizy labilnych związków aktywnych form.55 Acetylodigitoksyna digitoksygenina Acetylogitoksyna gitoksygenina Acetylodigoksyna digitoksygenina OH Digitoksyna Gitoksyna Digitoksyna digitoksygenina gitoksygenina digitoksygenina OH 2x digitoksyna + acetylodigitoksyna 0.5 digitoksygenina gitoksygenina - OH OH OH - digitoksoza 3x + glukoza 0.ekstrakcja (H2O.Ekstrakcja rozpuszczalnikami organicznymi • Rozdział chromatograficzny • Ekstrakcja przeciwprądowa Glikozydy naparstnicy stosowane jako leki: O R1 CH3 OH R3 O R1 Glikozyd Lanatozyd A Lanatozyd B Lanatozyd C Purpurea Glikozyd A Glikozyd B Aglikon digitoksygenina gitoksygenina digitoksygenina OH R2 OH R3 Dawka dobowa [mg] LD50 [mg/kg] 0.39 0.p.1-0.5-1 0.0.) .4 3x digitoksyna Inne glikozydy kardenolidowe 24 .47 0.2 1.23 CH3 R2 O 2x digitoksoza + acetylodigitoksoza + glukoza 1.maceracja na zimno (t.25 0. ROH) . 1-24h) .5 0.

mało toksyczny (nie obniża ciśnienia krwi) O O - Kelina: rozszerza naczynia wieńcowe działa spazmolitycznie (oskrzela. drogi moczowe) trudno się wchłania (działa powoli) działania niepożądane (zawroty głowy.13 0.100 x silniej niż kelina rozszerza naczynia wieńcowe .25-0.Scilla martina.19 0.) Leki stosowane w zaburzeniach krążenia wieńcowego I OH O I Et O Benziodaron Jod zwiększa aktywność farmakologiczną .5-krotnie zwiększa przepływ krwi . nudności) O CH3 Amiodaron (Cordarone) 25 .23 Glikozyd Adonitoksyna k-strofantozyd Cymaryna strofantydyna strofantydyna konwalotoksygenin Konwalozyd a konwalotoksyn konwalotoksygenin a a G-strofantozyd oubagenina Oubaina oubagenina Glikozydy bufadienolidowe: . Helleborus niger .12 0.35 0.22 0.powoli wchłania się z przewodu pokarmowego .19 0. przewód pokarmowy.08 0.2.O R3 R1 R2 OH R6 O R5 Aglikon Adonitoksygenina CH3 R4 O Strofantus Gratus R1 OH OH R2 CHO CHO CHO CHO CHO CH2OH CH2OH R3 OH OH R4 OH R5 OH OH OH OH OH OH R6 LD50 ramnoza cymanoza + 2xglukoza cymanoza ramnoza + glukoza ramnoza ramnoza ramnoza Dawka 0.wydzieliny skóry ropuch (Bufo b.

działanie p.arytmiczne Synteza: Leki o różnej budowie: Heksobendyna: H3C O N O OCH3 OCH3 OCH 3 OCH 3 O O OCH3 OCH 3 * 2 HCl N H3C - rozszerza naczynia wieńcowe wyraźnie zwiększa przepływ krwi (naczynia wieńcowe i mózgowe) nie wpływa na częstość i czynność serca nie działa na krążenie obwodowe 26 .- lepiej rozpuszcza się w wodzie szybsze wchłanianie z przewodu pokarmowego skuteczny także w terapii niemiarowości przedsionkowej wielostronne działanie na układ krwionośny bardzo powolne wchłanianie (t1/2=30 dni) dawki 100-150 mg x2.

Cordafen.przewlekła niewydolność wieńcowa .stany pozawałowe Dawka = 80-120 mg/dobę Synteza: - Synteza Dilazepu: 27 . naczyń wieńcowych) zmniejsza zapotrzebowanie serca na tlen poprzez rozszerzenie naczyń wieńcowych zmniejsza dopływ tlenu poprawia bilans energetyczny pracy serca szybki efekt działania • błona śluzowa jamy ustnej -> 2-3 min • 10-20 min po przełknięciu -> 1h wchłanianie z przewodu pokarmowego Zastosowanie: .ostre napady dusznicy bolesnej .Dilazep – analog heksobendyny O O N N O O OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 * 2 HCl - hamuje przemianę adenozyny w inozynę zwiększa przepływ krwi przez naczynia wieńcowe ułatwia wykorzystanie tlenu nie podnosi ciśnienia tętniczego krwi Nifedypina (Adalat. Corinfar) hamuje dopływ Ca2+ do mięśnia sercowego zmniejsza kurczliwość (serca.

4-dihydropirydyny: H3C N Y CO2R2 R1 Me CO2R1 X R2 Me N Me X Nifedypina 2-NO2 Nikardypina 3-NO2 Niludypina 3-NO2 Nimodypina 3-NO2 Nitredypina 3-NO2 Amlodypina 2-Cl Y choroba niedokrwienna serca -H2C Bn Me Me choroba niedokrwienna serca (CH2)2OC3H7 (CH2)OC3H7 choroba niedokrwienna serca -CH(CH3)2 (CH2)OCH3 silnie rozszerza naczynia mózgowe choroba niedokrwienna serca Me Et Me Et CH2O(C2H4)-NH2 choroba niedokrwienna serca Synteza Amlodypiny: H3C O Cl MeO H3C O NH4OAc O MeO CH3 N EtO O Cl O NH2 EtO O Cl H2. 5% Pd/CaCO3 MeO O EtOH CH3 N O N3 O AcOH piperydyna Cl O O OMe O OEt + + O O N3 28 .niezbędne do wywoływania skurczu komórek kurczliwych.Cl(CH 2 ) 3 -Br HO NH NH OH Et 3 N HO N N OH OMe MeO MeO N O N O OMe O OMe OMe O Cl OMe OMe MeO O Leki blokujące kanały wapniowe: Jony Ca2+ . Powstawanie potencjałów czynnościowych w układzie przewodzącym serca Pochodne 1.

Nitrogliceryna: O NO2 O NO2 O NO2 Może być stosowana drogą wziewną. doustną a także przez skórę Molsydomina: - hamuje powstawanie napadów dusznicy bolesnej silnie rozszerza naczynia żylne zmniejsza zużycie tlenu przez serce działanie podobne do azotanów (donor grupy NO) doustnie lub podjęzykowo 1-4 mg/8h Synteza: Bicordin (Gapikomina) N N NH - rozszerza naczynia wieńcowe zwiększa przepływ wieńcowy (o 40%) łatwo się wchłania z przewodu pokarmowego (stosowany jako sól z kwasami org.) 29 .

HCl) Działanie długotrwałe. bretylium (sole H2SO4.centralna rola w zatrzymywaniu jonów Na+ w ustroju 30 .sole amin II rz. debryzochina.działają bardzo szybko i gwałtownie w stanach nagłych. guanoklor. zakłócają specyficzną czynność zwojów nerwowych (przerywanie procesów przewodzenia bodźców) Układ guanidynowy zapewnia polarność cząsteczek Pentametonium: (CH3)3-N(+)-(CH2)5-N(+)-(CH3)3 * 2Br(-) Heksametonium: (CH3)3-N(+)-(CH2)6-N(+)-(CH3)3 * 2Br(-) . przy zabiegach chirurgicznych Układ RENINA – ANGIOTENSYNA – ALDOSTERON (RAA): .centralna rola w regulacji napięcia ścian naczyń krwionośnych . H NH Leki sympatolityczne o działaniu hipotensyjnym: . guanoksan. przy ciężkich postaciach nadciśnienia. kondensacja + 2.COOH EtOH N H + COOEt NH3 N CONH2 P2O 5 N N CN H2/Ni N N CH2NH2 N -NH3 1.wpływają na pozazwojowe neurony adrenergiczne Rezerpina i inne alkaloidy Rauwolfia serpentine Pochodne guanidyny (guanetydyna).hamują wytwarzanie noradrenaliny . analogi strukturalne acetylocholiny . Działanie: zmniejszają wrażliwość zwojów nerwowych. ale zróżnicowane (słabe wchłanianie z przewodu pokarmowego) Dawka 25-50 mg (guanetydyna) ANTIHYPERTONICA Leki blokujące zwoje układu współczulnego i przywspółczulnego . i III rz.bezpośrednio unieczynniają receptory na działanie amin katecholowych (przy nadciśnieniu rośnie wrażliwość receptorów na endogenne aminy katecholowe) .sole zasad mono lub bisamoniowych.

Można uzyskiwać analog angiotensyny II H-Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH Jest to antagonista naturalnego hormonu 31 .Działanie na OUN nasilenie uwalniania amin katecholowych Angiotensyna (II) ACE sygnał uwalniania reniny Angiotensyna (I) nasilenie wydzielania aldosteronu renina retencja Na i H 2O angiotensynogen wzrost objętości płynów krążących skurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych wzrost ciśnienia tętniczego krwi Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) Angiotensynogen Glikoproteina H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-Cukier Renina Angiotensyna (I) H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-OH ACE Angiotensyna (II) H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH angiotensynaza Angiotensyna (III) H-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH Inhibitory reniny – potencjalne środki obiżające ciśnienie krwi: .BPP5 – silny inhibitor ACE (teprotyd) Angiotensyna II powinna się utrzymywać w organizmie na określonym poziomie.składniki jadu grzechotnika brazylijskiego (9 oligopeptydów) .

Saralasin (Saralazyna) – specyficzny antagonista Angiotensyny II O O N H NH N O O N COOH O N H Gly-Trp-Pro-OH BPP5 H N Modyfikacja struktury BPP5 .poznawanie właściwości i budowy ACE .20 OH32 .projektowanie inhibitorów ACE Enzym konwertujący angiotensynę (ACE) = proteaza w centrum aktywnym jon Zn (metaloproteaza) Efektywny inhibitor ACE .90 O CH3 Pro 22 Pro 330 0.023 (Captopril) Pro CH3 Pro 4.obecność ugrupowań (struktur) zdolnuych do wiązania (chelatowania) jonów Zn IC50 – stężenie [µmol] inhibitora przy którym szybkość reakcji ulega zahamowaniu o 50% IC50 [µmol] O HO O HO O O HO HS O CH3 HS O Pro 0.synteza analogów .w C-końcowej pozycji reszta proliny lub jej analog .

pochodne [S]-homofenyloalaniny (Enalapril. Cilazapril.Synteza Captoprilu: H3C H3C O S H COOH SOCl 2 H3C H3C O S H Cl O sól L-Pro H3C H3C O S H3C H O N NaOH/THF -Ph-CH2-N-(CH 3)2 H3C HS H3C HOOC H O N 2% NH3/MeOH HOOC Zespół Squibb otrzymał mieszaninę diastereoizomerów Captoprilu. Podział inhibitorów ACE: . Pd/C. AcOH. EtOH H2N O OHNHBoc HOOC NH O N NHBoc ZHN O OH + N CO2Bn NaCNBH3 HOOC BnO2C + O chinapril CO2Bn Losartan (lek z grupy ksantanów) blokuje miejsca receptorowe podatne na działanie angiotensyny II α-metylodopa (Aldomet) 33 . Et3N H2. Lisinopril. Rozdział za pomocą soli z DCHA. H20 N O COOH COOH CH 3 NH O H2N N COOH + enalapril rozdział diastereoizomerów na żywicy NHBoc HN DCC. Ramipril) O COOH H3C NaCNBH3.pochodne merkaptoacylowe (Captopril) . Chinapril.

Działanie max.zmniejszona aktywność ruchowa i fizyczna . Mało toksyczna. Max.zaburzenia krzepliwości krwi .nikotynizm .zmiany metabolizmu w ścianie tętnic . po 5-8h.odkładanie się soli wapniowych .nadmierne stężenie cholesterolu i trójglicerydów w surowicy krwi . efekt hipotensyjny) Działa depresyjnie na OUN (hamowanie hydroksylazy tryptofanu co zakłóca syntezę serotoniny) Skuteczna i stosowana w skojarzeniu z diuretykami.niekorzystne zmiany w błonie środkowej tętnic (owrzodzenia.palenie tytoniu Niekorzystne zmiany w składzie i proporcjach lipoprotein LDL – lipoproteiny o małej gęstości (β-lipoproteiny) HDL – lipoproteiny o dużej gęstości (α-lipoproteiny) VLDL = very low density lipoproteins IDL = intermediate density lipoproteins Gęstość lipoprotein = stosunek [lipidów] : [białek] 34 .nadciśnienie tętnicze . negatywne czynniki psychospołeczne Dominująca rola 3 patogenów: .stres. Dawka dobowa 2 g.hiperglikemia .zahamowanie wytwarzania noradrenaliny -> działanie hipotensyjne α-metylodopa α-metylodopamina metylonoradrenalina (konkurent NA.zaburzenia metabolizmu lipidów . krwotoki śródścienne.nadciśnienie tętnicze . metabolitów węglowodorów .nadmierne tworzenie tkanki łącznej włóknistej . odkładanie się włóknika) powoduje to zwężenie lub zamknięcie światła tętnic (naczynia sercowe. naczynia mózgowe) Patogeneza jest bardzo złożona Czynniki sprzyjające: .gromadzenie w błonie wewnętrznej tętnic: lipidów.Inny mechanizm działania niż pochodne guanetydyny . LEKI ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW WE KRWI (Leki przeciwmiażdżycowe) Miażdżyca: .otyłość .hamowanie czynności enzymu DOPA dekarboksylazy .

gdyż wydzielaja się nadtlenki lipidowe.zmniejszają stężenie lipidów przez związanie substancji lipidowych lub przyspieszenie ich rozpadu .zmniejszenie wchłaniania lipidów w przewodzie pokarmowym .Korelacja pomiędzy wzrostem stężenia choresterolu i lipoprotein „miażdżycotwórczych” (VLDL. Bierze udział w transporcie zwrotnym cholesterolu z komórek ścian naczyniowych do wątroby Kobiety (LDL + VLDL)/HDL ~ 2.przyspieszenie wydalania steroli obojętnych Estry: słabsze działanie uboczne (zmiany dermatologiczne).hamowanie uwalniania kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej .3 W Polsce 40% zapotrzebowania energetycznego do tłuszcze zwierzęce (wysoka zawartość nasyconych kwasów tłuszczowych).hamowanie biosyntezy cholesterolu .sterole .miażdżycowych: .hamują biosyntezę cholesterolu w wątrobie Struktura chemiczna leków p. Podgrzewanie olejów jest niekorzystne.0 Mężczyźni (LDL + VLDL)/HDL ~ 3. LDL) a rozwojem zmian miażdżycowych.przyspieszenie wydalania lipidów z organizmu . Powoduje to wysokie stężenie cholesterolu i duża zapadalność na miażdżycę i choroby niedokrwienne serca.kwasy aryloksyalkanokarboksylowe i ich estry .kwas nikotynowy i pochodne .żywice jonowymienne . Łatwo przenika przez ściany naczyń włosowatych. Etofibrat – ester klofibratu i kwasu nikotynowego Kwasy aryloksyalkanowe i ich estry CH3 R1 O COOR 2 CH3 Zmniejszenie stężenia R1 kwas klofibrowy ClKlofibrat ClR2 HEt35 Cholesterolu triglicerydów + + 15-20% 30-40% . Zalecane są oleje roślinne. Leki przeciwmiażdżycowe: .związki o różnej budowie OR OR COOH OR OR OR N kwas nikotynowy OR inozytol Ester kwasu nikotynowego z inozytolem to lek o nazwie HEXANICIT . Hiperlipoproteinemia (5 typów) II – uwarunkowany genetycznie IV – charakter wtórny Frakcja lipoprotein HDL – neutralny czynnik przeciwmiażdżycowy.

pochodne kwasu klofibrowego Klofibryd: . Esterazy hydrolizują estry do wolnego kwasu. nowotwory.działanie żółciotwórcze .hamowanie czynności reduktazy hydroksymetyloglutarylowej koenzymu A (HMG-CoA) .20-30x aktywniejszy niż klofibrat .zmniejsza stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi . a ten ma wysokie powinowactwo do albumin surowicy (okres półtrwania = 12h). Objawy toksyczne (arytmia.przyspieszony rozpad lipoprotein .hamowanie czynności karboksylazy acetylokoenzymu A (AC-CoA) .sole kwasu klofibrowego (Al.szybko i długotrwale zmniejsza stężenie cholesterolu i triglicerydów 36 .zwiększenie aktywności fibrynolitycznej SYMFIBRAT = pochodna estru kwasu klofibrowego o zwiększonej sile działania hipolipemicznego CH3 O Cl O CH3 O CH3 O Cl O CH3 O Synteza klofibratu Cl H3C H3C OH HO COOH CH3 Cl O COOH CH3 Cl + CH3 O COOEt CH3 + EtOH/H Klofibrat i jego pochodne zmniejszają zawartość cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi. łysienie plackowate.hamowanie biosyntezy cholesterolu i szybkości biosyntezy kwasów tłuszczowych .mniejsze działanie uboczne (zaburzenia układu pokarmowego) Metylklofenat: .czas półtrwania w surowicy krwi: 30-40 dni Bezafibrat: .mniejsze dawki = mniejsze działanie uboczne Etofibrat: . zaburzenia w przewodzie pokarmowym) Leczenie długotrwałe: .Klofibryd Etofibrat Metylklofenat Bezafibrat Cl(CH3)2N-CO-(CH2)2 Clpirydyna-CO-O-(CH2)2 + Cl-PhMe+ Cl-Ph-CO-NH-(CH2)2 H+ 40% ++ ++ ++ ++ Mechanizm działania klofibratu i pochodnych: .zmniejszenie transportu kwasów tłuszczowych z tkanek do wątroby . Mg) .zmniejszenie lepkości krwi .

hamuje wchłanianie cholesterolu z jelit (mechanizm konkurencyjny) . Powoduje to zmniejszenie stężenia cholesterolu w surowicy krwi/ Cholestyramina – kopolimer styrenu i diwinylobenzenu zawierający IV rz.usuwanie z organizmu kwasów żółciowych pociąga za sobą przyspieszenie rozpadu cholesterolu w wątrobie do kwasów żółciowych. grupy amoniowe. wydalane z kałem. co zapobiega wchłanianiu zwrotnemu kwasów żółciowych .wiążą kwasy żółciowe w jelicie cienkim.3-epoksypropanu – anionit o wysokim stopniu usieciowania.uszkodzenie śródbłonka naczyń przyklejanie się płytek krwi i ich aktywacja wyzwalanie się z płytek krwi substancji typu PGDF (czynnik płytkowy wzrostu) wzmożone i ułatwione wnikanie lipoprotein do naczyń Nowe pochodne kwasu klofibrowego: O O F3C O NH O halofenat Cl CH3 Wymieniacze jonowe jako środki przeciwmiażdżycowe: . Nie wchłania się z przewodu pokarmowego. Dawka doustnie 24g (3x dziennie) Colestipol (Colestid) – kopolimer dietylenotriaminy i 1-chloro-2. Dawka 15-20 g dziennie. Preparat równie nietoksyczny jak cholestyramina. Działania niepożądane – zaburzenia wchłaniania witami. Powstają nierozpuszczalne kompleksy z kwasem żółciowym.obniża wtórne stężenie LDL Gemfibrozil: CH3 O H3C H3C CH3 COOH - zmniejsza stężenie lipoprotein LDL i VLDL 37 .- zmniejsza opory naczyniowe i rozszerza naczynia zapobiega zlepianiu krwinek płytkowych wzmaga mikrokrążenie bardzo rzadko wywołuje toksyczne objawy uboczne Rola płytek krwi w powstawaniu miażdżycy: . zaburzenia gastryczne) STEROLE Sitosterol – roślinny sterol o budowie zbliżonej do cholesterolu .

5-0.chinony i ich pochodne . ANTYBIOTYKI Pod względem budowy chemicznej antybiotyki można podzielić na: .miażdzycowej bardzo silnie wiąże się z białkami krwi (95%) dawka dobowa podobna do klofibratu 1-2.tetracyklinowe . Inne leki: Lowastatyna: .polipeptydowe .O HO zwiększa stężenie HDL.4g Acypimoks: N N O CH3 - działanie podobne do gemfibrozilu skuteczny w mniejszych dawkach 0. Selektywnie hamuje syntezę cholesterolu .ansamycynowe .frakcji p.terapia łącznie z wymieniaczami jonowymi Izolacja z Aspergillus terreus oraz Monascus ruber.aminoglikozydowe .inhibitor HMG-CoA.antybiotyki o różnej budowie 38 . Półsyntetyczne pochodne.makrolidowe .β-laktamowe .75g zmniejszenie stężęnia wolnych kwasów tłuszczowych (hamowanie lipolizy) zastosowanie w terapii odmian hiperlipoproteinemii szczególnie „sprzyjających” rozwojowi miażdżycy.

Mechanizm działania: 1. Hamowanie syntezy kwasów nukleinowych 2. Hamowanie syntezy białka 3. Zaburzenia funkcji błon biologicznych 4. Zakłócenie syntezy składników ściany komórkowej 5. Zakłócenie procesów energetycznych, oddechowych Mechanizm działania wiąże się z miejscem uchwytu w komórce bakteryjnej, co jest istotne dla wzrostu i rozmnażania komórek. 1889 – antybioza (Vuillemin) – swoisty antagonizm między mikroorganizmami polegający na wytwarzaniu przed jedne z nich produktów metabolizmu wywierających niekorzystny wpływ na inne. 1897 Pasteur – niektóre bakterie hamują rozwój laseczek wąglika 1928-29 – zahamowanie wzrostu hodowli gronkowców zakażonych pleśnią z rodzaju Penicillium (Penicylina) Antybiotyki – substancje naturalne, najczęściej pochodzenia drobnoustrojowego oraz ich półsyntetyczne analogi, które oddziaływując wybiórczo na struktury i procesy biologiczne hamują wzrost lub rozmnażanie komórek bakterii chorobotwórczych i innych drobnoustrojów (nie wywierając działania na procesy życiowe w organizmie wyższym) Działanie: przeciwbakteryjne, przeciwgrzybiczne, przeciwnowotworowe Inne działania: przeciwwirusowe, przeciwrobacze, przeciwpierwotniakowe, immunosupresyjne, insektycydowe, herbicydowe Dany antybiotyk może być wytwarzany przez szczepy należące do różnych rodzajów drobnoustrojów. Szereg określonego rodzaju może wytwarzać kilka –kilkanaście antybiotyków. Większość znanych antybiotyków można podzielić na antybiotyki działające na bakterie Gram(+) i Gram(-) oraz na prątki kwasoodporne [nazwa pochodzi od uczonego o nazwisku Gram, który opracował test barwny, w którym kolonie jednych bakterii dawały barwę (+) a inne nie dawały (-)] Gdy antybiotyki działają na G(+) i G(-) wtedy mają szerokie spektrum działania. BIOSYNTEZA ANTYBIOTYKÓW I. metabolizm pierwotny - podstawowa przemiana materii. II. Metabolizm wtórny (charakterystyczny dla określonych organizmów) -> gatunek swoisty - specyficzne sprzęganie metabolitów pierwotnych antybiotyki Podstawowe elementy budowy antybiotyków (produkty metabolizmu) 1. Kwasy tłuszczowe 2. Węglowodany 3. Związki aromatyczne 4. Aminokwasy 5. Puryny i pirymidyny 1929 – Fleming – przeciwbakteryjne właściwości pleśni Penicillium Chrysogenum 1940-45 – intensywne badania nad izolacją i opracowaniem metody otrzymywania penicyliny G na skalę przemysłową 1959 – totalna synteza Penicyliny G (1957 – penicylina V) 1959 – kwas 6-aminopenicylanowy 6-APA Antybiotyki β-laktamowe
39

Penicyliny i cefalosporyny

Penicyliny – łańcuch boczny + 6-APA. Rdzeń układu penicylin = 4-członowy układ betalaktamowy + 5-członowy pierścień tiazolidynowy Penicylina: - antybiotyk beta-laktamowy - naturalny (biosynteza i wieloetapowa fermentacja) - półsyntetyczny – acylowanie 6-APA

Penicyliny naturalne

Nazwa pospolita Penicylina F Pen. Dihydro F K G X N

Nazwa chemiczna Pen. ∆ – pentylowa n- amylowa
2

R= łańcuch boczny
H3C CH2-

H3C

CH2-

n-heptylowa Benzylowa p-hyroksybenzylowa D-4-amino-4karboksybutylo V (sterowana synteza biologiczna, fenoksymetylowa kwasem fenoksyoctowym) Powszechnie i szeroko stosowane: Penicylina G, V i jej analogi:

Ph-CH2p-OH-Ph-CH2-

Ph-O-CH2Ph O CHR

R= Me, Et, Ph

Charakterystyka antybiotyku: - aktywność przeciwbakteryjna (dawka przy której następuje zahamowanie wzrostu bakterii) - spektrum działania p.bakteryjnego [G(+),G(-)] - trwałość w środowisku kwasowym - wrażliwość na działanie β-laktamaz bakteryjnych Penicyliny naturalne: - duża aktywność p.bakteryjna - działanie p.bakteryjne wobec G(+) – wąski zakres działania - duża wrażliwość na działanie β-laktamaz - nietrwałość w środowisku kwasowym (penicylina G) – konieczność iniekcji - trwałość w środowisku kwasowym (penicylina V i analogi) – per os
40

Degradacja penicylin
O R NH N O penicylinaza O R NH O HN OH S CH3 CH3 H3C H3C SH COOH NH2 O S CH3 CH3 COOH HgCl 2/H
+

COOH pH 2 N N R S CH3 CH3 COOH H
+

-CO2

N R

N H3C

COOH SH

kwas penilowy

COOH peniloamina

OH-

+

NH R

COOH O

COOH kwas penicyloilowy -CO2 O R NH S CH3 CH3 COOH HN kwas peniloilowy HgCl2

D-penicyloamina

-CO2 O R NH O

aldehyd penilowy

Izolacja 6-APA (wrażliwość na β-laktamozę) - ekstrakcja octanem butylu lub amylu - wytrącenie soli Na - krystalizacja (pH = 4.0-4.2) 6-APA – stabilny w środowisku kwasowym Podział penicylin półsyntetycznych

41

intensywnie wiąże się z białkami krwi. nietrwała w środowisku kwaśnym. bakteryjnej.aktywność p.odporność na działanie β-laktamaz bakteryjnych . Niezbędna jest obecność grupy aminowej w pozycji 6. wysoce aktywna wobec wybranych bakterii chorobotwórczych (karbenicylina wobec pałeczek ropy błękitnej. Obecność grupy aminowej w łańcuchu bocznym jest warunkiem koniecznym.trwałość w środowisku kwaśnym Warunek konieczny – obecność w cząsteczce penicyliny nienaruszonego rdzenia kwasu 6-APA.bakteryjną . dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego C – szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego. Otrzymywania kwasu 6-APA 42 . Stabilność w środowisku kwasowym wzrasta proporcjonalnie do zmian kwasowości macierzystego kwasu łańcucha bocznego. trwała w środowisku kwaśnym. trwała w środowisku kwaśnym. nietwała w środowisku kwasowym. odporna na działanie β-laktamaz B – aktywa wobec G(-). niektórych szczepów E. ale niedostatecznym dla skonstruowania penicyliny o szerokim spektrum działania p. Niezbędna jest obecność łańcucha bocznego bo aktywność p.coli) Wpływ struktury penicylin na ich własności biologiczne QSAR i fizychochemiczne SAR Rola łańcucha bocznego na: . bakteryjna 6-APA jest znikoma. wrażliwa na działanie β-laktamaz.spektrum działania p. Charakter łańcucha bocznego wpływa w sposób istotny na trwałość w środowisku kwasowym. bakteryjnego. odporna na działanie β-laktamaz.A – aktywna wobec G(+). Obecność w łańcuchu bocznym podstawników wykazujących efekt zawady sterycznej zwiększa odporność na działanie β-laktamaz bakteryjnych. Zmiany prowadzą do całkowitego zaniku lub znacznego obniżenia aktywności p. wrażliwa na działanie β-laktamaz D – szeroki zakres działania.bakteryjnego .

Coli ATCC 9637 hydroliza chemiczna Synteza metycyliny i oksacyliny: Sprzęganie grupy aminowej z chlorkiem kwasowym o odpowiedniej grupie R w obecności TEA. a następnie wytrącenie soli sodowej za pomocą NaHCO3 Synteza ampicyliny: Aminopenicyliny o szerokim spektrum działania O R1 NH2 NH N O R1 PhPh` O S CH3 CH3 COOR2 R2 H-H2C O C(CH3) 3 O Ampicylina Piwampicylina Talampicylina Bakampicylina PhPh- O -HC O O O C2H5 CH3 Penicylina acyloureidowe – pochodne ampicyliny (szerokie spektrum działania) 43 .- biosynteza (bez prekursora łańcucha bocznego) enzymatyczna hydroliza penicyliny G za pomocą E.

domięśniowo.szczególnie skuteczne w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie G(-) .laktamaz bakteryjnych Kwas klawulanowy: Silny inhibitor β-laktamazy.O HN O N NH O NH N O S CH3 CH3 COOH Azlocylina (8-16x bardziej aktywna niż karbenicylina) O H3C S O O N O N NH O NH N O S CH3 CH3 COOH Mezlocyklina G(-) Amidynopenicyliny: . Np.hamują w sposób wybiórczy aktywność β. dożylnie Ester kwasu piwaoilowego stosuje się doustnie: N N N O O O S CH3 CH3 H3C O O CH3 CH3 COOH INHIBITORY BETA-LAKTAMAZ .słabo działaja p. bakteryjnie na G(+): pałeczki ropy błękitnej N N N O S CH3 CH3 Mezillinam (Mecylinam) Do 20x bardziej skuteczna niż ampicylina. augmentin (z amoksycyliną) CEFALOSPORYNY Hipotetyczny szlak tworzenia się penicylin i cefalosporyn 44 . W połączeniu z penicyliną wrażliwą na β-laktamazy mamy rozszerzone działanie i spektrum.

O H2N 7 6 S 1 4 2 3 7-ACA O O CH3 N 5 COOH Cefalosporyny I generacji: 45 .kwas alfa-aminoadypinowy L-cysteina O NH NH H3C L. Cefaklor.większa stabilność wobec działania penicylinaz . że szczepy C Cephalosporium acremonium wytwarzają co najmniej 7 antybiotyków.pozajelitowo i doustnie .walina COOH CH3 H3N + CH* O HS -OOC izopenicylina N izocefalosporyna N racemaza penicylina N kwas alfa-aminoadypinowy 6-APA H2N COOH penicylina G cefalosporyna C H NH O N O COOH O S O CH3 Właściwości cefalosporyn: . Kwasostabilne stosowane są doustnie – Cefrodyna (sefril). droga podania) .hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii . Stosowane są drogą pozajelitową.porównywalny z ampicyliną szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego . Cefadroksyl. Cefroksodyna Właściwości: . Brotz wyizolował szczep Cephalosporium acremonium Badania Florey’a (1955) i Abrahama (1962) wykazały.brak toksyczności dla komórek organizmu gospodarza 1945 G.β-laktamazolabilne i β-laktamazostabilne Większość cefelosporyn jest nietrwała w środowisku kwaśnym (otwarcie układu β-laktamowego w trakcie pokarmowym).mniej reakcji alergicznych 3 generacje cefalosporyn Podział cefalosporyn (trwałość wobec β-laktamaz.wspólny mechanizm działaniu w stosunku do drobnoustrojów chorobotwórczych . a wśród nich Cefalosporynę C H hydroliza cafalosporyna C enzym.

Sole sodowe dozowane drogą pozajelitową.bardziej rozbudowane przestrzennie podstawniki w C-3 i C-7 Obecność grupy syn-metoksyiminowej wzmaga wpływ osłaniający labilne ugrupowanie βlaktamowe odporność na działanie β-laktamaz Cefalosporyny III generacji – cefalosporyny aminotiazoilo-syn-metoksyiminowe Szerokie spektrum działania.laktamaz.szerokie spektrum działania p. zakażenia w obrębie jamy brzusznej. stawów. gronkowce . moczowych. odporność na działanie β. paciorkowce. zróżnicowane czasy półtrwania (1-9h). Ureidocefalosporyny Cefaperazon: 46 . bakteryjnego .CH3-CO-O-CH2- Cefalosporyny II generacji (lata 70-te) . kości. Zastosowanie w przewlekłych i skomplikowanych zakażeniach dróg oddechowych. skóry.O R1 NH2 NH N O S R2 COOH R1 ` R2 Cefradyna (sefril) Cefaklor Cefadroksyl Cefroksadyna Cefaloglicyna Cefacetryl MePh Clp-OH-Ph.aktywne i skuteczne w leczeniu bakterii G(-). tkanek miękkich.Me` CH3OPhCH3-CO-O-CH2N≡C-CH2.

zapalenia opon mózgowych.O Et N O N O NH O NH N O COONa OH S N S N N N CH3 - szerokie spektrum p. skóry tkanek miękkich zakażenia uogólnione skuteczna w przypadku oporności na penicyliny i antybiotyki aminoglikozydowe Cefamycyny Naturalne antybiotyki wytwarzane przez promieniowce (Streptomyces) - obecność grupy –OCH3 przy C-7 powoduje zwiększoną oporność na działanie β-laktamaz szerokie spektrum p. ginekologii. 2h -podawany pozajelitowo w zakażeniach dróg moczowych przewodu pokarmowego. oddechowych. bakteryjne obejmuje G(+) bakterie beztlenowe i G(-) bakterie tlenowe bardziej skuteczne niż cefalosporyny I i II generacji w stosunku do wielu zakażeń bakter.4h zapalenia dróg żółciowych. dermatologii ANTYBIOTYKI AMINOGLIKOZYDOWE 47 . Konieczność podawania drogą pozajelitową (ograniczenie i zaleta) O Mexolactam – nie ma układu ∆3 – cefamu – zaliczany do cefalosporyn III generacji HOOC OCH3 NH N O COONa OH O N S N N N CH3 obecność –OCH3 przy C-7 powoduje zwiększoną oporność na działanie β-laktamaz pierścień 6-członowy ∆3 – dihydrooksazyny podstawnik 1-metylo-5-tetrazoilotiometylowy przy C-3 -szerokie spektrum działania -okres półtrwania ok.6-2. bakteryjne aktywność wobec zakażeń wywołanych przez bakterie beztlenowe droga pozajelitowa oporność na działanie β-laktamaz czas półtrwania 1. przewodu pokarmowego i w ginekologii O Cefsulodyna: NaO3S NH N O COOS O N + NH2 - bardzo trwała (obecność soli wewnętrznej) wydalana przez nerki w stanie niezmienionym infekcje dróg moczowych.

zakłócenia prawidłowości kodu genetycznego drobnoustrojów Antybiotyki aminoglikozydowe wytwarzane są przez różne rodzaje promieniowców. wykwaszanie. kanamycyny. eluowanie rozcieńczonymi roztworami H2SO4 i HCl Działanie na bakterie: G(+) –słabiej niż penicylina G(-) – bardzo aktywna zwłaszcza przeciwko prątkom gruźlicy Słabo wchłania się z przewodu pokarmowego (iniekcje domięśniowe).uszkodzenie struktury błony cytoplazmatycznej . Powstaja streptomycyny. gentamycyny. uszkodzenie ucha wewnętrznego) Działanie na poziomie molekularnym: . znaczna toksyczność (ototoksyczność – porażenie nerwu słuchowego. odsączanie grzybni.N-acetylotransferaza NH 2 aminoglikozyd AG AG OH NH O CH3 O-fosfotransferaza OH NH2 AG O O P OH O-nukleotydylotransferaza HO NH2 AG O O P O OH O N N NH2 N N OH OH Streptomycyna Biosynteza – izolacja z brzeczki.zaburzenie prawidłowej syntezy białek drobnoustrojów . rozdział na kationicie. Kanamycyna B – bardzo toksyczna 48 .

większa skuteczność w stosunku do wybranych szczepów ` ` O ` ` OH ` O ` OH HN O H NH2 NH2 ` Kanamycyna A Amikacyna: .oporny wobec większości enzymów degradujących antybiotyki aminoglikozydowe Gentamycyna: 49 .Kanamycyna A – otrzymywana na drodze syntezy chemicznej Kanamycyny mają charakter zasadowy Właściwości: .zakażenia układu moczowego (iniekcje domięśniowe) .wąski zakres działania.bardziej wrażliwe niż streptomycyny na środowisko zasadowe .duża toksyczność Półsyntetyczne pochodne kanamycyny – acylowanie wolnych grup aminowych Amikacyna (Biodacyna) . wyjałowienie przewodu pokarmowego . działają głównie na G(-) Zastosowanie: .stosowane jako sole H2SO4 – dobrze rozpuszczalne w wodzie zwłaszcza w pH=3 .zakażenia szpitalne .biegunki bakteryjne (doustnie).lek alternatywny w stosunku do innych antybiotyków aminoglikozydowych .zakres działania zbliżony .

2S szeroki zakres działania na większość G(-) i riketsje.- słabo wchłania się z przewodu pokarmowego (iniekcje domięśniowe i dożylne) działa silniej niż kanamycyny silne efekty uboczne (działa ototoksycznie) zakażenia bakteriami G(-). zapalenie opon hamuje biosyntezę białka w komórkach drobnoustrojów bardzo szkodliwe działania uboczne (uszkodzenie szpiku kostnego) 50 - . oddechowe Sysomycyna – pochodna dehydro Gentamycyny (puprpurozamina C=C) Nebramycyny Tobramycyna: - wysoce skuteczna wobec pałeczek ropy błękitnej 2x silniej działa niż gentamycyny stosowana pozajelitowo w postaci siarczanu Chloramfenikol: R. dur brzuszny. drogi moczowe.

a także modyfikować atom halogenu Br2 (bromomycetyna) N3 (azydamfenikol). Zamiast grupy NO2 w pierścieniu aromatycznym można użyc SO2CH3 otrzymując tiamfenikol TETRACYKLINY Tetracykliny półsyntetyczne R1 metacyklina Hdoksycylina Hminocyklina (CH3)2-NR2 CH2= MeHR3 HHR4 OHOHH- Możliwe są też kompleksy z metalami co powoduje zmniejszenie aktywności antybiotyku Reakcje rozkładu tetracyklin: .hydroliza H+ . palmitynian).L – treo – ½ aktywności Bardzo trwały chemicznie (sublimacja) Izolacja z brzeczki Streptomyces venezuelae Wytwarzanie na drodze syntezy chemicznej (wyłącznie) Synteza: Aby zredukować działania uboczne można stosować estry chloramfenikolu (bursztynian.epimeryzacja 51 .- D.

domięśniowo i dożylnie . tylozyny Aglikon – wieloczłonowy bezazotowy pierścień laktonowy (12-24 członowy.działanie bakteriobójcze w stężeniach bliskich MIC (minimal inhibitor contentration) 1-4 mg/kg ANTYBIOTYKI PEPTYDOWE 1. Depsipeptydy – obok wiązań CO-NH mają wiązania laktonowe lub estrowe Gramicydyna S: - cykliczny dekapeptyd działa na G(+).zakres działania zbliżony do penicyliny benzylowej .trwałość w środowisku kwaśnym .modyfikacja chemiczna: sole lub estry . parzysta liczba węgli) Częśc cukrowa – podstawione metylopentozy . oleandromycyny.drażetki – niewrażliwa powłoka na H+ . bakteryjnego .- izomeryzacja Antybiotyki makrolidowe Erytromycyny. L(+)-6metylooktanokarboksylowy) 3.wydłużony okres półtrwania .mechanizm działania podobny do chloramfenikolu .stosowane doustnie. niektóre grzyby.hamowanie syntezy białka bakteryjnego Davercin – cykliczny węglan erytromycyny A – silniejsze działanie wobec gronkowców Półsyntetyczne pochodne erytromycyny A: .słabo rozpuszczalne zasady o gorzkim smaku . Zbudowane wyłącznie z aminokwasów (AA) – gramicydyna S 2. γ -diaminomasłowy. pierwotniaki 52 .rozszerzony zakres działania p.wiązania glikozydowe nietrwałe w H+ . Zawierające obok (AA) dodatkowe składniki (kwas α.

działanie podobne do wankomycyny : G(+) .hodowla promieniowca Streptomyces roseosporus . Konserwant żywności. B.bakterie odporne na wankomycynę.podobieństwo do polimyksyn .hamowanie syntezy białka. G(-) . działa na G(-) Analogi lepiej rozpuszczalne w wodzie: O O O N N Et COOH Cinoksacyna 53 . Ryfapentyna Chinolony i fluorochinolony O COOH H3C N N Et kwas nalidiksowy.półsyntetyczny lipodepsypeptyd . jedyny spośród antybiotyków. skóry Ryfamycyny Aktywność przeciwko: .oporność krzyżowa wywołana awoparcyną Teikoplanina Daptomycyna: . szerokie spektrum G(+).- silne działanie toksyczne stosowana zewnętrznie pochodne to tyrocydyna A. zakażenie układu oddechowego. bacytracyna A Nizyna – produkt metabolizmu bakterii kwasu mlekowego.leczenie ciężkich zakażeń wywołanych G(+) i w stanach zagrażających życiu .prątki gruźlicy .skuteczna wobec bakterii opornych na wankomycynę Streptograminy – laktony peptolidowe Wirginiamycyna M – aktywna wobec G(+). gronkowce Synercid= daltoprystyna + kwinuprystyna : .ziarenkowce G(+) .16 x silniejszy niż każdy osobno . C.leczenie trądu. paciorkowce. Możliwość zastosowania wobec Heliobakter pyroli (choroba wrzodowa żołądka) Glikopeptydy Wankomycyna: . Ryfabutyna.gronkowce penicylopodobne . jaglicy Ryfampicyna.

bakteryjne Obecność pierścienia piperazynowego w pozycji 7 zwiększa aktywność wobec Pseudomonas aeruginosa i pałeczek jelitowych Synteza Ciprofloxacin’u: 54 . w okulistyce. dróg moczowych. dermatologii wiele objawów ubocznych kumulują się w chrząstkach stawowych mechanizm działania: hamowanie syntezy DNA bakterii przez wpływ na gyrazy DNA – enzymy komórkowe R4 O COOH 7 F H3C N N R3 Podstawnik R3 wpływa na działanie p.Wprowadzono do cząteczki atom fluoru: - bakteryjne zakażenia nerek.

immunostymulatory SULFONAMIDY Pochodne kwasu sulfanilowego o działaniu .przeciwbakteryjnym .moczopędnym .Preparaty interferonu – Viragen.przeciwciała monoklonalne . Omniferon .hamowanie adhezji .PGE – chinolynocarbacef Działanie na genomy: .hamowanie wnikania dokomórkowego Hybrydy antybiotyków .peptydy pobudzające neutrofile .hipoglikemicznym Sulfachryzoidyna (Prontosil Rubrum) Pierwszy sulfonamid zastosowany w lecznictwie 55 . ProLease . Et3N F N N H N COOH F Cl O COOH F N Cl N O CO2Me F CO2Me N CO2Me Cl Nowe kierunki zwalczania drobnoustrojów Hamowanie inwazyjności drobnoustrojów: .środki antysensowe: • Form virius • NIH Działanie przez układ immunologiczny .CO2Me CH2 NH2 + O CO2Me F EtOH N + Cl CO2Me Cl PhMe. Alferon.induktory interferonu – Popirine.cefalosporyny + fluorochinolony .

N’’ dipodstawione pochodne) b) łatwo wchłaniające się z przewodu pokarmowego (N’ – monopodstawione pochodne) Wysokie stężenie w osoczu krwi i tkankach Bakteryjne zakażenia jelitowe (sulfaguanidyna) Zróżnicowane szybkości wydalania (czas półtrwania do 10h.Zmniejszają przepuszczalność komórek bakteryjnych dla kwasu glutaminowego .grupa SO3H w COOH. zamiast SO2NH2. G(-) .są to leki z wyboru w wielu chorobach . .nabyta odporność bakterii na działanie sulfonamidów nieskuteczność terapii .szerokie spektrum działania p.skuteczność ograniczona w zależności od rodzaju bakterii . bakteryjnego: .Bakterie oporne na działanie sulfonamidów wytwarzają PABA bądź synteza kwasu foliowego zachodzi na drodze innych przemian metabolicznych Zakres działania: . gronkowcem i ziarenkowcami . PABA jest niezbędny do syntezy kwasu foliowego przez bakterie (kwas tetrahydrofoliowy -> puryny). bakteryjne (paciorkowce) działanie antagonistyczne w stosunku do PABA (NH2-Ph-COOH) SAR (Structure Activity Relationship) .O H2N S O H2N O H2N S O NH2 aktywna cząsteczka lecznicza N N NH2 - aktywny wobec paciorkowców O Sulfanilamid R NH S O NH2 - działanie p. nie działa . długo działające > 10h) Metabolizm sulfonamidów Acetylują w położeniu N4 – (acetylosulfamidy) O R N S O CH3 O NH2 Produkty metabolizmu 56 .dawka podtrzymująca stężenie leku w organizmie Podział sulfonamidów: a) trudno wchłaniające się z przewodu pokarmowego (N’.stosowane w zakażeniach wywołanych paciorkowcami.dawka uderzeniowa w I okresie terapii niezbędna do uzyskania stężenia zapewniającego działanie bakteriostatyczne .Antagonizm w stosunku do PABA (witamina wzrostowa bakterii).inny układ zamiast Ph. nie działa .położenie grupy NH2 (jedynie para-) .dodatkowe podstawniki w pierścieniu. bakteryjnego G(+). nie działa Mechanizm działania p.

- brak działania p. krystalizacja w nerkach i przewodzie moczowym (aby to ograniczyc podaje się dużo płynów i potrawy kwaśne) Synteza sulfanilidu: Synteza sulfaproksyliny: 57 .bakteryjnego zła rozpuszczalność .

przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego . lipidach trudno wchłania się z przewodu pokarmowego szczególnie duże stężenie w jelicie cienkim stosowana w zakażeniach bakteryjnych przewodu pokarmowego (1-2 g co 4h) CH3 N CH3 O H2N N CH3 ASC S O Synteza sulfadimidyny: NH H2N NH2 + H3C OH H2N O N N CH3 CH3 NH Synteza sulfadimetoksyny: OH NH O N H O HO N N OH NH2 POCl 3 Cl N Cl N Cl NH 3 N H 2N N Cl CH 3 ONa OCH 1 . oddechowym. Zastosowanie: . żółciowych .O H3C NH O S Cl O O + H2N O CH3 CH3 O H3C NH O S O NH O O H3 O O + CH3 CH3 O NH O H2N S O CH3 CH3 Synteza sulfaguanidyny: O H3C NH O S Cl O + H2N NH NH2 *HNO3 O H3C NH O S O NH NH NH2 NaOH H2N O S O NH NH NH2 - charakter silnie zasadowy nierozpuszczalny w wodzie. ASC O S HN N N OCH 3 3 O OCH 3 N N OCH 3 2 . hydr.zakażenia dróg moczowych. H 2N Modyfikacja pierścienia pirymidyny (wprowadzenie grup –OMe ) daje efekt przedłużonego działania.działania niepożadane (uszkadzanie wątroby) 58 .

hydroliza w środowisku zasadowym (działanie miejscowe w jelitach) .synergizm . moczowych. odoskrzelowe zapalenie płuc BISEPTOL=Kortimoksazol = Sulfametoksazol + trimetoprim – zakażenia dróg oddech. przewodu pokarmowego.zakażenia bakteryjne przewodu pokarmowego (czerwonka bakteryjna) Leki złożone: .łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego .Sulfafenazol Sulfonamid o szerokim spektrum [G(+).lek bakteriostatyczny i p.przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego . Trimetoprim hamuje biosyntezę kwasu tetrahydrofoliowego Sulfonamidy moczopędne Monosulfonamidy Disulfonamidy 59 .. Sulfaproksycina – stany zapalne ucha środkowego.przedłużone działanie .odrębny zakres stosowania . zapalenie ucha środkowego.wrzodziejące zapalenie jelita grubego Sulfatiazol . N4 – dipodstawione pochodne sulfanilamidu .główny metabolit N4-acetylosulfatiazol Sulfonamidy – N’.odrębne właściwości fizyko-chemiczne . G(-)] .rozszerzenie zakresu działania Merafin (Dosulfin)= Sulfamerazyna.zewnętrznie (maści. krople) . zasypki. zapalny .mieszanki 2-składnikowe .trwałe w środowisku kwaśnym żołądka .nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego . ropne zapalenia opon mózgowych HN NH2 N CH2 N N H2SO4 Fe(SO 4)3 CN OHH2N N + N + ASC sulfafenazol Salazosulfapirydyna (Salazopirydyna) .często powikłania przy stosowaniu wewnętrznym .terapia odoskrzelowa – zapalenie płuc.

Cl-. H2O Pochodne benzotiazyny: . Me-H 2C H3C O Nie zakłócają równowagi elektrolitycznej organizmu. wydalanie Na+.Pochodne benzotiadiazyny Działanie: a) inhibitory anhydrazy węglanowej (metaloproteina) – hamują wchłanianie zwrotne Na+ (cewki nerkowe).słabo hamują działanie anhydrazy węglanowej – nie powodują zakwaszenia organizmu 60 . Dzięki temu dodatkowo występuje efekt obniżenia ciśnienia Cl Cl COOH HOSO2Cl O Cl S O COOH Cl Cl NH3 Cl O H2N S O COOH Cl O Cl O H2N S O O H3C NH H3C O NH2 NH COOH O H3C NH O S N N O S N N S O S NH2 O R1 HN NH2 R3 O S O Metazolamid O Acetazolamid R2 S Cl O NH2 R1 Klofenamid HDiklofenamid HMerfuzyd H- R2 ClClH- R3 HH-. Nie mają wpływu na wydalanie Clb) wzmagają wydzielanie Na+ i Cl- Furosemid i klopamid to silne diuretyki. Zwiększone wydalanie wody.

- organizm może przyzwyczaić się do nich (długotrwałe działanie lecznicze) działanie hipotensyjne 61 .

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful