1.

Wstęp

Mechanizm działania leków: Działanie leku nie jest wyłącznie funkcją jego właściwości fizykochemicznych lub jego budowy, warunkującej łączenie się cząsteczki substancji leczniczej z właściwym dla niej „miejscem” w organizmie, lecz uzależnione jest także od wielu zmiennych czynników, np.: masy ciała, wielu i płci chorego współistnienia różnych chorób i stanu ich zaawansowania. Leki uczestniczą w procesach biochemicznych, toczących się nieprzerwanie w każdej komórce, aby doprowadzić zakłócone w stanach patologicznych procesy do stanu prawidłowego. Mówiąc o właściwościach fizykochemicznych leku mamy na myśli jego rozpuszczalność, współczynnik podziału n-oktanol/woda, stopień jonizacji, jego aktywność kapilarną, aktywność powierzchniową. Efekt izosteryczny – związany z pojęciem podobieństwa geometrii ; zmieniając strukturę zmieniamy właściwości. Mechanizm chemiczny działania leków – leki o tym samym mechanizmie działania są związkami bardzo aktywnymi chemicznie, o swoistym działaniu uzależnionym od budowy chemicznej; działanie to jest wynikiem chemicznego łączenia cząsteczek leku z receptorami lub też wpływem na aktywność enzymów, która najczęściej pod wpływem leku ulega zahamowaniu. Końcowego wyzwolenie efektu farmakologicznego jest wynikiem szeregu procesów biochemicznych. Doprowadziło to do powstania teorii receptorowej. W wyniku przyczepienia się do receptora, można określić miejsce uchwytu leku oraz można zaobserwować zmiany leku, mikrostruktury. Teoria receptorowa: Receptor – biopolimer o strukturze białkowej będący w stanie rozpoznawać określone ligandy (ligandy endogenne np. neuroprzekaźniki, ligandy egzogenne np. leki lub inne substancje) Według tej teorii warunkiem wystąpienia działania farmakologicznego jest połączenie się cząsteczki określonego leku z właściwym dla niego miejscem na błonie komórkowej lub z odpowiednim receptorem. Receptor posiada zdolność tworzenia kompleksu aktywnego z ligandem. Powoduje to szereg zmian strukturalnych i elektronowych w receptorze, a także w ligandzie, co prowadzi do określonego efektu biologicznego. Receptory mają swoisty charakter, tzn., że ich rodzaj i budowa przestrzenna grup czynnych powoduje ścisłe oddziaływanie leku z receptorem. Można też mówić o wybiórczym działaniu leków, które mogą się dopasowywać poprzez przekształcenia do „luk” receptora. Typy wiązań występujących w reakcji leku z receptorem: - wiązania elektrowalentne (jon-jon) - wiązania kowalentne - wiązania jon-dipol - wiązania wodorowe - siły Van der Waalsa (wiązania apolarne) Receptory andrenergiczne: • typu α (ma elektroujemne centrum) • typu β (ma strukturę białkową, która jest chelatowana jonami Mg2+) • aminy katecholowe, np. adrenalina, nor-adrenalina, dopamina

1

Rozróżnia się też receptory błonowe ( w błonach komórkowych) oraz receptory wewnątrzkomórkowe np. receptory hormonalne umieszczone w cytoplazmie. Receptory błonowe: - receptory sprzężone z białkiem regulatorowym G - receptory jonowe ( w których integralną częścią są kanały jonowe) Receptor serotoninowy, dopaminowy, adrenalinowy – aminy biogenne, receptory metalotropowe. Związane z białkiem G Receptor GABA-ergiczny, nikotynowy, glicynowy – receptory jonowe Cechą wspólną receptorów związanych z białkiem G jest struktura I-rzędowa, która jest utworzona przeważnie z 300-600 jednostek aminokwasowych.

7 transbłonowych α-helis, każda z nich zbudowana z 20-30 aminokwasów.

Receptor ten występuje w płytce nerwowo-mięśniowej

2

Powinowactwo chemiczne – zdolność oddziaływania leku z receptorem i stopień z jakim lek dopasował się do receptora. (max gdy = 1) Aktywność wewnętrzna – zdolność leku do wywoływania określonego pobudzenia receptora i wyzwalania efektu farmakoloficznego (max gdy = 1) Antagonista nie posiada aktywności wewnętrznej (następuje zablokowanie receptora) Leki zwane blokerami blokują receptory (np. w przypadku leczenia chorób krążenia) Agonista Acetylocholina Norepinefryna Izoprenalina Morfina Mechanizm wyzwalania efektu farmakologicznego: -> receptor β-adrenerg., białko G GTP CAMP Efekt Antagonista Atropina Fentolamina Propranolol nalokson

cyklaza adenylanowa

adrenalina

2. Leki działające na ośrodkówy układ nerwowy (OUN) leki uspokajające, nasenne, środki znieczulenia ogólnego leki przeciwpadaczkowe leki przeciwbólowe leki cucące leki psychotropowe Hypnotica (duża dawka)

(mała dawka) Sedativa EEG hamowanie procesó aktywacji Zaburzenia faz snu (REM, NREM)

Leki uspokajające i nasenne: - rośline leki uspokajające: Valeriana officinalis, Passiflora incornata, szyszki chmielu, ziele miłka wiosennego - sole bromu (KBr, NaBr, NH4Br) - pochodne kwasu barbiturowego (barbiturany) - niebarbiturowe leki uspokajające i nasenne • karbaminiany • pochodne piperydyny • pochodne chinazolonowe • karbinole • pochodne tiazolowe • benzodiazepiny
3

związki o różnej budowie chemicznej R1 O R2 O O H N O O H N HN N R3 X-Y Et Ph Glutetimid Et Et O Metyprylon CH 3 O O NH 2 O CH3 CH 3 N N O CH N CH 3 O 2N N etunamat F metakwalon flunitrazepam Obecność ugrupowania alkoholowego i aldehydowego: .ureidy cykliczne – barbiturany . nastyn CH3 R O Et Br Et Karbromal R O Br Bromizowal Cykliczne ureidy –barbiturany: 1863r – kwas barbiturowy 4 .pochodne diketopiperazyny .X < X2 < X3 (atomy chlorowca) .Cl < Br .Podział leków uspokajających i nasennych: . > II rz.< -C≡C.bromki .III rz.(OH)n Alifatyczne amidy i ureidy: NH R O NH2 R – reszta acylowa CH2 CH3 CH3 R CH3 H3C Apronalid O O R Et eksylurea.masa cząsteczkowa rośnie – działanie nasenne rośnie (max C6-C8) .alkohole i aldehydy . .alifatyczne amidy i ureidy . > I rz.-C=C.

H N O N H O N HO N O OH OH 1903r – Veronal (Barbital) R1 = R2 = Et H N O N H R2 O O R1 OH OHH + N O N H R1 R2 O Struktura i aktywność barbituranów H N X N R3 O R1 R2 O I Leki o krótkim i ultrakrótkim czasie działania: X R1 Heksobarbital O MeWinbarbital O EtSecobarbital O CH2=CH-CH2Sekbutarbital O EtTiamylal S CH2=CH-CH2Tiopental S EtButalilal S CH2=CH-CH2- R2 cykloheksyl CH3CH2CH=C(Me)CH3CH2CH=C(Me)- R3 MeHHHHHH- II Leki o średnim I długim czasie działania: X R1 (2-8h) Allobarbital O CH2=CH-CH2(2-4h) Pentobarbital O Et(2-8h) Cyklobarbital O EtButabarbital O CH2=CH-CH2EtEtEt- R2 CH2=CH-CH2CH3(CH2)2CH(CH3)2R R3 HHH100 mg HHHMe.100-200 Mg n-butylEtPhPh- (10-20h) Barbital (Veronal) O (4-12h) Fenobarbital (Luminal) O Metylofenylobarbital O Luminal 100-200 mg Synteza barbitalu: LD50 4000 5 .

ClCH2COONa 1. Pochodne dioksopiperydyny: O Et Et N H Persedon O N H H3C O Et Et O Metyprylon - mniejsza toksyczność działanie uspokajające działanie nasenne (szybkie i krótkotrwałe) słabe działanie przeciwdrgawkowe Ph NC H3C Et CH2=CH-COOCH3 Ph O O CN Et Ph-CH2-CN Et O N H Glutemid O H2SO 4 EtBr NaNH2 Działa szybko i średnioszybko. usypianie.wyłączenia świadomości pacjenta 6 . NaOH COONa COONa EtOH H + COOEt COOEt 1.NaCN 2. narkoza) Stosowane do: . długi okres działania nasennego Znieczulenie ogólne – anestezja (tzw.EtONa 2.EtBr Et Et COOEt COOEt H N O N H O Et NH2(CO)NH2 -2 EtOH Et O Synteza cyklobarbitalu: Br NC EtBr EtOOC Br CN CN-CH2-COOEt COOEt CN H2N Et NH H N O N H O H N O Et N H O NH2(CO)NH2 Et NH O O O Zastępując mocznik za pomocą NH2(C=S)NH2 otrzymuje się kwas tiobarbiturowy.

fluoreksen) halogenopochodne (trichloroetylen. CH2=CH2.pełne zwiotczenie Cechy wspólne: 7 O NH H3C . Kamica pęcherzyka żółciowego (nadbrzusze) .silnie działający środek przeciwbólowy . wziewnego w mózgu Znieczulenie ogólne = uśpienie + zniesienie bólu + blokada autonomiczna + zwiotczenie mięśni Halotan + N2O = tiopental + fenantyl + droperydyl + pankuronium (zwiotczający) Aktualny stan chorego: .Powikłania pooperacyjne . cyklopropan) etery (eter dietylowy.. HC≡CH.Głebokie znieczulenie + zniesienie napięcia mięśni .odpowiednie stężenie śr. . haloten) Kryteria doboru: .Trwałe uszkodzenie wątroby.Stabilność . nerek Mechanizm działania: .Szybkość działania + efekt –> dawki . diwinylowy.zwiekszenie bądź zmniejszenie siły działania środków anestycznych.znieczulenie ogólne (anestezja) Niewziewne środki znieczulające: .pochodne kwasu tiobarbiturowego.brak działania nasennego i uspokajającego . sole sodowe Wziewne środki znieczulające: 1846 – eter dietylowy 1847 – chloroform 1894 – C2H5Cl związki nieorganiczne (N2O) węglowodory (EtH.pochodne kwasu barbiturowego .- przerwanie recepcji odczuć bólowych blokada autonomiczna (zmniejszenie reakcji na bodźce urukadzające) zmniejszenie napięcia mięśni prążkowanych Stosuje się leki z kilku grup o różnym miejscu uchwytu np.zmiany stanów biofizycznych .Brak objawów ubocznych .płytkie uśpienie .Wysoki margines terapeutyczny . etylowo-winylowy.nie mogą stwarzać zagrożenia pożarowego i wybuch.bezwonność .blokada autonomiczna .w zasadzie bez procesów biochemicznych .znieczulenie dysocjacyjne . KETAMINA .

ośrodkowe działanie ( działanie p.1954 –MEPROBAMAT – pierwszy lek ataraktyczny: • wybiórczy wpływ na procesy emocjonalne • działanie pośrednie pomiędzy barbituranami a pochodnymi benzodiazepiny 8 . zróżnicowane działanie uspokajające oraz nasenne . 3. komórki podwzgórza) .zmiany składu jonów w komórkach OUN F F F Cl Br H halotan (1956) .w komórkach kory mózgowej powstają klatraty wziewnych środków znieczulających . schizofrenii. manii. dopamina) .zakłócony transport jonów .zakłócenie prezpuszczalności błon komórkowych .wpływ na metabolizm monoamin (amin biogennych – noradrenalina.zmiany stanu fizjologicznego białek komórkowych OUN .leki ziołowe. etc.działanie wielokierunkowe . lękowe.leczenie zaburzeń emocjonalnych (nerwic) .wpływ swoisty na poszczególne struktury w mózgu (układ limbiczny. sole bromu.hamowanie procesów oddychania komórkowego .przeciętne częstości śmiertelnych powikłań znieczulenia ogólnego 1:8000 LEKI PSYCHOTROPOWE 1.mało toksyczny.benzodiazepiny potęgują działanie GABA (receptor GABA-ergiczny. psychoz.- ciężar cząsteczkowy 26-74 niskie temperatury wrzenia małe momenty dipolowe niewielki stopień biotransformacji (1.upośledzona reaktywność i przewodnictwo tkanek OUN . Leki psychoanaleptyczne – aktywizacja czynności psychicznych Ataraktyki – anksjolityki – leki przeciwlękowe: . kompleks receptorowy) Historia farmakologii leczenia lęku: .wybór pomiędzy działaniem pożądanym i niepożądanym . Leki przeciwdepresyjne (Tymoleptyki) – terapia depresji o różnym tle 4.5 – 12%) Teoria Meyera. Leki antypsychotyczne (neuroleptyki) – terapia ciężkich schorzeń psychiatrycznych. tłumienie nadmiernego napięcia i agresji.działanie przeciwdrgawkowe i zwiotczające mięśnie szkieletowe (obwodowy układ nerwowy) .Overtona . Leki przeciw-lękowo-uspokajające (anksjolityki) 2.współczynnik podziału woda/lipidy Teoria Paulinga: . wodzian chloralu. niepolarny Idealny środek anestetyczny: .powinowactwo do lipidów . paraldehyd .

3) O H3C O CH3 O O NH2 NHR R=H Dawki: 600-1600 mg/dziennie.działanie pośrednie pomiędzy barbituranami a pochodnymi benzodiazepiny Hydroksyzyna (atarax.4 .leki o innej budowie . t1/2 = 10h KARYZOPRODOL R= -CH2(CH3)2 TYBAMAT R= -CH2CH2CH2CH3 Działanie uspokajająco – nasenne (tłumiąc wpływ na twór siatkowy) 9 . SOCl 2 4.pochodne benzodiazepiny – 1.pochodne difenylometanu . NH3 + HN Cl Cl N NH O + Cl OH Cl HN + O N * 2ClOH Pochodne alkanodioli: MEPROBAMAT ( dikarbaminian 2-metylo-2-propylo-propanodiol-1. reakcja Grignarda NH2 Cl + Cl 2.karbaminiany alkanodioli . hydroxyzinum) MgBr O Cl 1.wybiórczy wpływ na procesy emocjonalne .Podział: . H3O + 3.

Cl-CO-Cl 2.2 H3C Zmniejszenie napięcia mięśni szkieletowych Działanie p.drgawkowe Wiele działań ubocznych (uszkodzenie wątroby) 1. drgawkowe . H2 H3C CH3 Cl-CO-NH 2 NHR NH2 O H3C O HCHO/KOH H3C OH CH3 OH 1. valium) R2 H N R3 7 -Cl R1 R2 -CH3 =O R3 -H 10 R4 -Ph średnia dawka | max | charakter działania 2-20 70 silniejsze niż elenium dział p. Chlordiazepoksyd) N Cl N O NH CH3 *HCl R1 N Cl R4 Diazepam (relanium. NH 3 O O CH3 O O NH2 NH2 O H3C O CH3 O Pochodne alkoholi o działaniu trankwilizującym: METYLOPENTYNOL (Oblivon): H3C CH3 C CH OH CH3 H3C OH C C Br H3C CH3 C CH O O NH2 500 – 1000 mg 500 – 750 mg 300 – 600 mg (Dawka na średniego pacjenta – mężczyzna w wieku średnim do 70 kg) CH3 O CH3 HC CH H3C Cl-CO-O-Ph CH H3C CH3 C CH O O OPh H3C OH C NaNH2 HOBr NH3 H3C CH3 C CH O O NH2 H3C CH3 C C Br OH Elenium (Librium. Kondensacja aldolowa O 2.

5-2.drgawkowe -CH3 =O R =O -H -H =O =O =O =O -OH -H -H -H -C6H4Cl 0. lękowe b.uspokajające nasenne.nasenne niż elenium p. p.p. słabsze dz.drgawkowe leczenie padaczki 36 mało toksyczny i stos. i nasenne gł.dz.ub.0 lek p. uspok. dz.lękowe.5 -Ph 5-20 Nitrazepam (Mogadon) -NO2 -H -NO2 -H -Br -H 80 silne dz. wybiórcze dz.5-6 -C5NH4 4-12 Bromazepam Synteza Relanium: Cl NH2 Cl N2 + C6H5CN ∆ Cl N NH Ph Ph BF4(-) (CH3O)2SO4 OH(-) H3C N Cl Ph N O H2N-CH2COOC2H5 pirydyna Cl NH CH3 O Ph N Cl NH2 C6H5COCl ZnCl 2 Cl Ph N OH O N Cl Ph CH3NH2 N Cl Ph N O N O HCl Cl NH N OH Ph Cl ClCH2COCl Cl Cl NH2OH NH CH3 N OH Ph NH CH3 Ph H + ∆ Synteza elenium: NH2 Cl O Ph Cl N + elenium Cl Ph NH N CH3 zw. nasenne 12 silne dz.sł. usuwa lęk i napięcie Klonazedam (Rivotril) -C6H4Cl 0. uboczny 11 . mniej obj.Oksazepam Temazepam Prazepam Lorazepam (Lorafen) -Cl -Cl -Cl -Cl -H =O -OH -OH -Ph -Ph -Ph 10-16 30-40 10-20 180 600 80 4. nasenne i p.lękowy. bezp. uspok.

endogenne (przemiany biochemiczne) .leki trójpierścieniowe (pochodne dibenzoazepiny. DA Tryptamina 5-HT (Serotonina) ( 5-hydroksytryptamina) MAO – monoaminooksydaza Tymoleptyki – leki przeciwdepresyjne: .stan aktywności neuronów adrenergicznych (noradrenaliny.inhibitory monoaminooksydazy IMAO . MAO 2. pochodne dibenzocykloheptadienu) IMAO: 12 .Leki anksjolityczne o innej budowie: O O N O CH3 O CH3 O CH3 O HN O N H O OH CH3 Trimetozyna Ipronal (Proksybarbital) CH2 O NH CH3 N CH3 CH3 Doksepina p.depresyjny Benzoktamina Leki przeciwdepresyjne – TYMOLEPTYKI Leczenie stanów depresyjnych i psychoz maniakalnych .psychogenne i reaktywne Choroby afektywne – jedno i dwubiegunowy przebieg Serotonina jest odpowiedzialna za poziom depresji COOH NH2 Trp N H 5-HTP COOH N H 5-HIAA HO COOH NH2 N H HO N H NH2 N H NH2 1.zahamowanie układów serotoninergicznych (5-HT = Serotonina) Depresje: . dopaminy) .

Działanie p.wzrost stężenia serotoniny .. 13 . dopamina) . Próby stosowania IMAO-A (moklobemid) IMAO-B (seleglina) O O N NH Cl Moklobemid Leki przeciwdepresyjne o budowie trójpierścieniowej. sery pleśniowe = gwałtowny przełom ciśnieniowy Poszukiwanie selektywnych IMAO. Curtiusa NH2 O N3 IMAO + inne leki = niekorzystne interakcje IMAO + składniki bogate w indoloaminy np.depresyjne z lekami anksjolitycznymi.pobudzenie receptorów OUN .działanie uboczne (spadek ciśnienia krwi) R1-NH-NH-R2 O NH O NH NH N NIALAMID 50-100 mg O NH NH N O CH3 Izokarboksazyd 10-30 mg Ph-CH2CH2-NH-NH-H IMAO pochodne fenylocyklopropyloaminy NH2 Fenelzyna 15-30 mg Tranylcypromina CH2 N2CH-COOC2H5 ∆ COOC2H5 O NH2 NH przegr.wzrost stężenia amin katecholowych (noradrenalina.

C.działają na „napęd” chorego Pochodne dibeznoazepiny i dibenzocykloheptadienu (Imipramina.poprawiają nastrój i usuwają poczucie lęku . amitryptylina) .S N Z R S R Z N Z dibenzoazepiny X N Z R Z R dibenzocykloheptatrieny X=S.hamowanie procesów wychwytywania amin przez neurony 14 .O.N R Z analogi H 3C CH 3 R dibenzocykloheptadieny N Z dihydroakrydyny R Z R dibenzocykloheksadieny Charakterystyka wybranych leków przeciwdepresyjnych: Z X C10 C11 Imipramina (Totranil) Desipramina Opipramol (Insidon) Amitryptylina Nortryptylina Pirotryptylina X N N N C C C C10 – C11 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- Z -CH2-CH2-CH2-N-(CH3)2 -CH2-CH2-CH2-N-CH3 -H2C-H2C-H2C N N CH2-CH2-OH grupa A B C C B B =CH-CH2-CH2-N-(CH3)2 =CH-CH2-CH2-N-CH3 -CH2-CH2-CH2-N-CH3 Grupy: A – Tymoleptyki o działaniu podwójnym (Imipramina) B – przewaga działania pobudzającego i wzmacniającego „napęd” psychoruchowy C – tymoleptyki o przewadze działania znoszącego uczucie lęku i napięcia psychicznego (amitryptylina) Podział tymoleptyków: .

+.wzrost siły działania NA – noradrenalina 5-HT – serotonina DA – dopamina SED – działanie uspokajające NAP – wpływ na napęd psychoruchowy Synteza imipraminy: Cl NO2 KOH ∆ EtOH NO2 O2N red.- nasilenie receptorowych działań NA (5-HT. +++ . red Cl(CH 2)3N(CH3)2 NaNH2 N N CH3 CH3 N H ∆ NH2 H2N Synteza amitryptyliny O O O H3PO4/P2O5 cyklizacja -H2O CH3 CH3 HO BrMg(CH2)N(CH3)2 Ph-CH2-COOH O O HI P O OH N N CH3 CH3 15 . ++. SnCl 2 NH2 H2N Na. DA) NA + +++ + + ++ +++ 5-HT ++ + + ++ + + DA (+) + (+) + ++ + SED + 0 ++ ++ 0 0 NAP + ++ 0 + ++ ++ Dawka (mg) 50-150 50-100 50-300 50-150 25-50 25-70 Imipramina Desimipramina Opipramol Amitryptylina Nortryptylina Pirotryptylina A B C C B B (+).

Dopiero w dużych dawkach działa na układ serotoninergiczny i cholinerginczy.dz. Działanie dopaminergiczne sprawia. lękowe Nomifenzyna: Wykazuje wpływ na wychwyt NA i.korzystny wpływ w pląsawicy LiCO3 CH3COOH Działania niepożądane: .senność. że jest przydatna w leczeniu choroby Parkinsona.zapobieganie nawrotom faz maniakalnych . niezdarność ruchowa. zaburzenia czynności układu autonomicznego.spadek ciśnienia tętniczego Leki przeciwdepresyjne o różnej budowie: O O N CH3 Wiloksazyna (Vivalan) -silnie i wybiórczo hamuje wychwytywanie NA (150 – 300 mg) Cl N O N N NH Nomifenzyna .leczenie 2-fazowych psychoz maniakalno-depresyjnych . na wychwyt DA. co różni ją od typowych leków p. depresyjnych.leczenie łagodnych stanów maniakalnych .Związki 4-pierścieniowe: N N Mianseryna SED NAP ++ 0 H3C NA ++ 5-HT DA (+) 0 Sole litowe: . rytmu serca . silnie pobudzająco . depresyjne + p.badania kliniczne H N N Trazodon - działanie p. Dla selektywnego hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny zastosowano: 16 .

terapia schizofrenii. agresja .Pochodne fluorobutyrofenonu 17 .Pochodne 3-pierścieniowe fenatiazyny.NA – ergiczne Zróżnicowane powinowactwo do neuroprzekaźników . psychozy maniakalno-depresyjnej (faza maniakalna) -> silne pobudzenie.H N NC O CH3 N CH3 Cl F Cl F NC H NH CH3 O H O O Citalopram Sertralina Paroksetyna F 3C O F 3C N O NH2 CH3 O NH CH3 Fluoksetyna Fluwoksamina CH3 Et Et N O NH2 H3C H3C N OH O Milnabipran Wenlafaksyna NEUROLEPTYKI . DA) . azafenotiazyny .Alkaloidy rauwolfii (rezerpina i pochodne) .blokują receptory DA – i α .hamują uwalnianie amin biogennych (NA.Pochodne heksahydrobenzochinolizyny .

J NH R1 ∆ S N H 1.S. (CH2)3).histaminowe gdy łańcuch jest krótki Wzrost siły działania neuroleptycznego H<Cl<OCH3<COCH3<CF3<SO2N(CH3)2<COC3H7 Wybrane pochodne fenotiazyny: Promazyny Promazyna Chloropromazyna Triflupromazyna Acetylpromazyna Lewomepromazyna Meprazyny Metiomeprazyna R1 -H -Cl -CF3 -CO-CH3 -O-CH3 -SCH3 R2 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 -CH2-CH-(CH3)-CH2-N-(CH3)2 -CH2-CH-(CH3)-CH2-N-(CH3)2 Rydazyny Tiorydazyna -SCH3 R N H3C Pekazyny Pekazyna -H R N H3C Perazyny -H2C-H2C-H2C N N CH3 Prochlorperazyna -Cl 18 . R2Cl S N CH3 R1 Neuroleptyki 3-pierścieniowe Pochodne fenotiazyny i azafenotiazyny Działanie neuroleptyczne (Nzasadowy. długość łańcucha R co najmniej 3 węgle Działanie p. NaNH2 R1 2.

-H2C-H2C-H2C N N CH3 Trifluperazyna Fenazyny Perfenazyna Flufenazyna -CF3 -Cl -CF3 -H2C-H2C-H2C N -H2C-H2C-H2C N N CH2-CH2-OH N CH2-CH2-OH Pochodne tioksantenu o działaniu neuroleptycznym: S R1 N R2 R3 SH + Br -HBr S PCl5 S COOH CO2H O S R1 Protiksen N CH3 CH3 POCl 3 -H2O HO S R1 N CH3 CH3 Br Mg N CH3 CH3 R1 Chlorprotiksen -Cl Pipamperon – stosowany u dzieci Neuroleptyki pochodne indolu: R2 -CH3 R3 -CH2-CH2CH Pochodne benzamidu: 19 .

n. większość wykazuje zróżnicowaną strukturę.n. Pomocniczą rolę w tych przypadkach odgrywają leki poprawiające ukrwienie mózgu. Nie można w sposób jednoznaczny dokonać podziału farmakologicznego tej grupy leków. są zróżnicowane.u.n. 20 . stymulują układ autonomiczny.u.. określanych mianem psychoanaleptyków. Efekty te wykorzystywane są w czasie odchudzania (leki anorektyczne). np. Biochemiczne mechanizmy działania leków stymulujących o.n.n. Dexamphetamine) wykazuje 2-krotnie wyższą aktywność ośrodkową niż jej lewoskrętny enancjomer (Levamphetamine). głównie rozszerzające naczynia mózgowe. w starczych pierwotnych i wtórnych zespołach otępieniowych.n. Zwiększenie uwalniania neuroprzekaźników wpływa na ośrodek łaknienia w o. można osiągnąć również poprzez wpływ na metabolizm komórek nerwowych i nasilenie zużycia glukozy.n. także w sensie zwiększenia możliwości kojarzenia i zapamiętywania. Wzmożenie aktywności mózgu może być wynikiem stymulacji uwolnienia niektórych neuroprzekaźników o. Psychoton) lub fosforowym (Actemin. również ze względu na fakt. Działanie stymulujące o.u. Amfetamina stosowana jest najczęściej w postaci soli z kwasami nieorganicznymi: siarkowym (Benzedrine.u. Aktedron). pobudzają oddychanie. dlatego nie można dokonać również pełnego podziału chemicznego leków stymulujących o. towarzyszy mu nasilenie procesów katabolicznych.u. podobnie jak i innych leków tej grupy. Amfetamina: CH3 NH2 Amfetamina w formie prawoskrętnej {Synatan.u. spazmolityczne i inne.u. Tylko niektóre ze stosowanych leków dadzą się zakwalifikować do określonej grupy chemicznej. poprawia wydolność umysłową. Poprawienie metabolizmu (działanie nootropowe) może być szczególnie przydatne w leczeniu zaburzeń pojawiających się w procesie starzenia.. powodując uczucie sytości. także hamowania wychwytu zwrotnego tych amin ze szczeliny synaptycznej.n.Wykazują wybiórczy antagonizm w stosunku do receptorów D2 oraz względnie małe powinowactwo do innych receptorów w OUN LEKI O DZIAŁANIU STYMULUJĄCYM OUN Preparaty te pobudzają czynności różnych obszarów o. zwiększając aktywność struktur neuronalnych. wykazują działanie przeciwhistaminowe. Stanowi to podstawę psychoenergizującego (psychotonicznego) działania jednej z grup leków stymulujących o. że są one często obdarzone innymi działaniami. polega na nasilaniu uwalniania dopaminy i noradrenaliny z neuronalnych magazynów o. Mechanizm psychostymulującego działania amfetaminy. Aktywacja ta powoduje zwiększoną zdolność koncentracji myśli. Stanowi to podstawę do ich wykorzystywania leczniczego również w zaburzeniach obwodowego układu nerwowego czy chorobach narządowych.u.

Analogiem amfetaminy. Leki nasercowe – niewydolność krążenia pochodzenia sercowego Leki przeciwarytmiczne (antiarythmica) Leki stosowane w chorobach naczyń wieńcowych – choroba niedokrwienna serca Leki obniżające ciśnienie tętnicze krwi (antihypertonica) Leki podwyższające ciśnienie tętnicze krwi (antihypotonica) Leki obniżające poziom lipidów we krwi (leki hipolipemiczne) Leki wpływające na krzepliwość krwi Leki krwiozastępcze 21 . cyklicznym analogiem efedryny. głównie procesów przemiany węglowodanów. 3. a w łańcuchu alkilowym zostało podstawione ugrupowanie estrowe. w którym grupa aminowa znajduje się w układzie piperydyny. 6. LEKI POPRAWIAJĄCE METABOLIZM KOMÓREK OUN Działanie nootropowe – leki nootropowe usprawniają przemiany metaboliczne zachodzące w komórce nerwowej. 7. amin kwasu pirolidyn-2-ono-octowego LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD KRĄŻENIA 1. zwiększają stężenie glukozy i mleczanów. a fenmetrazyna norefedryny. 8. Ritalin) – służy do wyprowadzania z narkozy. bliski analog lewoskrętnej odmiany efedryny o identycznej konfiguracji przy chiralnych atomach węgla. 5. jest METYLFENIDAT (methylphenidatum. 4. Pervitin. przyspieszają przemiany wysokoenergetyczne fosfolipidów. W połączeniu z odpowiednią dietą leki te stosowane są w leczeniu otyłości.Działanie i zastosowanie zbliżone do amfetaminy ma jej N-metylowa pochodna METAMFETAMINA (metamphetaminum. Desoxyn) stosowana w postaci chlorowodorku. Fendimetrazyna jest dość bliskim. 2.

konwalii Mechanizm działania leków nasercowych: .istnienie kanałów Ca2+ . glukagon.cebuli morskiej .niezupełne opróżnienie komór serca . heptaminol) Glikozydy: . (K+.magazynowanie i uwalnianie Ca2+ w komórce .związki energiodajne (glukoza.glikozydy nasercowe . Niedostateczna siła skurczu mięśnia sercowego: .pochodne metyloksantyn (teofilina. Ca2+.procesy bioelektryczne błony komórkowej .gorsze zaopatrzenie tkanek w krew tętniczą Leki działające inotropowo (+) .naparstnicy .niepełne skurcze . Mg2+) .transport jonów Na+.przemiany enzymatyczne .strofantusa .miłka wiosennego .NASERCOWE i ANTYARYTMICZNE Działają bezpośrednio na mięsień sercowy (np. aspargina. kofeina) . zwolnienie (-) czynności serca 22 . glikozydy nasercowe) Korekcja zaburzeń rytmu serca -> układ wegetatywny serca Aktywność białek kurczliwych (zależy od poziomu Ca2+) Wiązanie jonów Ca2+ Z tropominą C w filamentach aktyny Wiązanie aktyny i miozyny Hydroliza ATP Energia chemiczna Energia mechaniczna LEKI NASERCOWE Ostra lub przewlekła niewydolność krążenia pochodzenia sercowego.interakcje z białkami regulacyjnymi Rodzaje działania na czynność serca: .chromotropowe (+)(-) = przyspieszenie (+).zmniejszenie pojemności minutowej serca .

6% . flawonoidy.11%. zmniejszenie (-) pobudliwości ośrodków bodźcotwórczych serca Zmiany potencjałów czynnościowych komórek mięśnia sercowego (węzeł zatokowy. mięsień komorowy) Depolaryzacja błony komórkowej Na+ uwalnianie Ca2+ Interakcje z białkami skurcz pompa Ca rozkurcz Glikozydy bufadienolidowe: Glukoscillaren A Scillaren A Proscillarydyna Bufadienolid (steroid C24) R= Ramnoza – Glukoza – Glukoza R= Ramnoza – Glukoza R= Ramnoza Gdy pierścien laktonowy jest 5-członowy wtedy mamy kardenolid (steroid C23) Niezbędne dla aktywności nasercowej: Układ steroidow .izolacja z produktów naturalnych . włókna Purkiniego. zmniejszenie (-) siły skurczu mięśni batmotropowe (+)(-) = wzrost (+). węzeł i pęczek przedsionkowo-komorowy.- dromotropowe (+)(-) = przyspieszenie (+). zwolnienie (-) przewodnictwa tonotropowe (+)(-) = wzrost (+). balast 99. 17β 0 nienasycny układ laktonu Złącza pierścieni: A/B -cis B/C – trans C/D – cis Glikozyd nasercowy –(hydroliza enzym. garbniki Folium Digitalis purpureae = 0. lanotazyd = 0.transformacja produktów naturalnych Folium Digitalis lanotae = 0.3% glikozydy kardenolidowe (kompleks glikozydów pierwotnych i wtórnych) 23 Genina + reszty cukrowe . mięsień przedsionkowy.związki kardenolidowe. zmniejszenie (-) napięcia mięśnia inotropowe (+)(-) = wzrost (+). hydroliza H+) Genina = aglikon bez reszt cukrowych Wytwarzanie glikozydów nasercowych: .4% (saponiny.

39 0. 1-24h) .maceracja na zimno (t.5-1 0.4 3x digitoksyna Inne glikozydy kardenolidowe 24 .Metody izolacji glikozydów kardenolidowych: (Niebiezpieczeństwo hydrolizy labilnych związków aktywnych form.55 Acetylodigitoksyna digitoksygenina Acetylogitoksyna gitoksygenina Acetylodigoksyna digitoksygenina OH Digitoksyna Gitoksyna Digitoksyna digitoksygenina gitoksygenina digitoksygenina OH 2x digitoksyna + acetylodigitoksyna 0.) .23 CH3 R2 O 2x digitoksoza + acetylodigitoksoza + glukoza 1.5 digitoksygenina gitoksygenina - OH OH OH - digitoksoza 3x + glukoza 0.Dalsze oczyszczanie wyciągów i ekstraktów • wytrącanie substancji balastowych • adsorpcja z użyciem kolumn np.36 0.5 0.0.5.1-0.2 1. aq.33 0.p.Ekstrakcja rozpuszczalnikami organicznymi • Rozdział chromatograficzny • Ekstrakcja przeciwprądowa Glikozydy naparstnicy stosowane jako leki: O R1 CH3 OH R3 O R1 Glikozyd Lanatozyd A Lanatozyd B Lanatozyd C Purpurea Glikozyd A Glikozyd B Aglikon digitoksygenina gitoksygenina digitoksygenina OH R2 OH R3 Dawka dobowa [mg] LD50 [mg/kg] 0.47 0. ROH) .ekstrakcja (H2O.25 0. poliamidowych .

O R3 R1 R2 OH R6 O R5 Aglikon Adonitoksygenina CH3 R4 O Strofantus Gratus R1 OH OH R2 CHO CHO CHO CHO CHO CH2OH CH2OH R3 OH OH R4 OH R5 OH OH OH OH OH OH R6 LD50 ramnoza cymanoza + 2xglukoza cymanoza ramnoza + glukoza ramnoza ramnoza ramnoza Dawka 0.100 x silniej niż kelina rozszerza naczynia wieńcowe .35 0.) Leki stosowane w zaburzeniach krążenia wieńcowego I OH O I Et O Benziodaron Jod zwiększa aktywność farmakologiczną . Helleborus niger .2. drogi moczowe) trudno się wchłania (działa powoli) działania niepożądane (zawroty głowy.5-krotnie zwiększa przepływ krwi .22 0.wydzieliny skóry ropuch (Bufo b.12 0.powoli wchłania się z przewodu pokarmowego .08 0.23 Glikozyd Adonitoksyna k-strofantozyd Cymaryna strofantydyna strofantydyna konwalotoksygenin Konwalozyd a konwalotoksyn konwalotoksygenin a a G-strofantozyd oubagenina Oubaina oubagenina Glikozydy bufadienolidowe: .13 0. przewód pokarmowy.19 0.mało toksyczny (nie obniża ciśnienia krwi) O O - Kelina: rozszerza naczynia wieńcowe działa spazmolitycznie (oskrzela.19 0.25-0. nudności) O CH3 Amiodaron (Cordarone) 25 .Scilla martina.

działanie p.- lepiej rozpuszcza się w wodzie szybsze wchłanianie z przewodu pokarmowego skuteczny także w terapii niemiarowości przedsionkowej wielostronne działanie na układ krwionośny bardzo powolne wchłanianie (t1/2=30 dni) dawki 100-150 mg x2.arytmiczne Synteza: Leki o różnej budowie: Heksobendyna: H3C O N O OCH3 OCH3 OCH 3 OCH 3 O O OCH3 OCH 3 * 2 HCl N H3C - rozszerza naczynia wieńcowe wyraźnie zwiększa przepływ krwi (naczynia wieńcowe i mózgowe) nie wpływa na częstość i czynność serca nie działa na krążenie obwodowe 26 .

naczyń wieńcowych) zmniejsza zapotrzebowanie serca na tlen poprzez rozszerzenie naczyń wieńcowych zmniejsza dopływ tlenu poprawia bilans energetyczny pracy serca szybki efekt działania • błona śluzowa jamy ustnej -> 2-3 min • 10-20 min po przełknięciu -> 1h wchłanianie z przewodu pokarmowego Zastosowanie: .Dilazep – analog heksobendyny O O N N O O OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 * 2 HCl - hamuje przemianę adenozyny w inozynę zwiększa przepływ krwi przez naczynia wieńcowe ułatwia wykorzystanie tlenu nie podnosi ciśnienia tętniczego krwi Nifedypina (Adalat. Cordafen.przewlekła niewydolność wieńcowa .stany pozawałowe Dawka = 80-120 mg/dobę Synteza: - Synteza Dilazepu: 27 .ostre napady dusznicy bolesnej . Corinfar) hamuje dopływ Ca2+ do mięśnia sercowego zmniejsza kurczliwość (serca.

Powstawanie potencjałów czynnościowych w układzie przewodzącym serca Pochodne 1. 5% Pd/CaCO3 MeO O EtOH CH3 N O N3 O AcOH piperydyna Cl O O OMe O OEt + + O O N3 28 .4-dihydropirydyny: H3C N Y CO2R2 R1 Me CO2R1 X R2 Me N Me X Nifedypina 2-NO2 Nikardypina 3-NO2 Niludypina 3-NO2 Nimodypina 3-NO2 Nitredypina 3-NO2 Amlodypina 2-Cl Y choroba niedokrwienna serca -H2C Bn Me Me choroba niedokrwienna serca (CH2)2OC3H7 (CH2)OC3H7 choroba niedokrwienna serca -CH(CH3)2 (CH2)OCH3 silnie rozszerza naczynia mózgowe choroba niedokrwienna serca Me Et Me Et CH2O(C2H4)-NH2 choroba niedokrwienna serca Synteza Amlodypiny: H3C O Cl MeO H3C O NH4OAc O MeO CH3 N EtO O Cl O NH2 EtO O Cl H2.niezbędne do wywoływania skurczu komórek kurczliwych.Cl(CH 2 ) 3 -Br HO NH NH OH Et 3 N HO N N OH OMe MeO MeO N O N O OMe O OMe OMe O Cl OMe OMe MeO O Leki blokujące kanały wapniowe: Jony Ca2+ .

) 29 . doustną a także przez skórę Molsydomina: - hamuje powstawanie napadów dusznicy bolesnej silnie rozszerza naczynia żylne zmniejsza zużycie tlenu przez serce działanie podobne do azotanów (donor grupy NO) doustnie lub podjęzykowo 1-4 mg/8h Synteza: Bicordin (Gapikomina) N N NH - rozszerza naczynia wieńcowe zwiększa przepływ wieńcowy (o 40%) łatwo się wchłania z przewodu pokarmowego (stosowany jako sól z kwasami org.Nitrogliceryna: O NO2 O NO2 O NO2 Może być stosowana drogą wziewną.

HCl) Działanie długotrwałe.działają bardzo szybko i gwałtownie w stanach nagłych. kondensacja + 2. przy ciężkich postaciach nadciśnienia.hamują wytwarzanie noradrenaliny . guanoksan. debryzochina.bezpośrednio unieczynniają receptory na działanie amin katecholowych (przy nadciśnieniu rośnie wrażliwość receptorów na endogenne aminy katecholowe) .centralna rola w zatrzymywaniu jonów Na+ w ustroju 30 .COOH EtOH N H + COOEt NH3 N CONH2 P2O 5 N N CN H2/Ni N N CH2NH2 N -NH3 1. przy zabiegach chirurgicznych Układ RENINA – ANGIOTENSYNA – ALDOSTERON (RAA): . ale zróżnicowane (słabe wchłanianie z przewodu pokarmowego) Dawka 25-50 mg (guanetydyna) ANTIHYPERTONICA Leki blokujące zwoje układu współczulnego i przywspółczulnego . guanoklor. zakłócają specyficzną czynność zwojów nerwowych (przerywanie procesów przewodzenia bodźców) Układ guanidynowy zapewnia polarność cząsteczek Pentametonium: (CH3)3-N(+)-(CH2)5-N(+)-(CH3)3 * 2Br(-) Heksametonium: (CH3)3-N(+)-(CH2)6-N(+)-(CH3)3 * 2Br(-) . Działanie: zmniejszają wrażliwość zwojów nerwowych. bretylium (sole H2SO4. H NH Leki sympatolityczne o działaniu hipotensyjnym: . i III rz.sole zasad mono lub bisamoniowych. analogi strukturalne acetylocholiny .wpływają na pozazwojowe neurony adrenergiczne Rezerpina i inne alkaloidy Rauwolfia serpentine Pochodne guanidyny (guanetydyna).sole amin II rz.centralna rola w regulacji napięcia ścian naczyń krwionośnych .

Można uzyskiwać analog angiotensyny II H-Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH Jest to antagonista naturalnego hormonu 31 .BPP5 – silny inhibitor ACE (teprotyd) Angiotensyna II powinna się utrzymywać w organizmie na określonym poziomie.składniki jadu grzechotnika brazylijskiego (9 oligopeptydów) .Działanie na OUN nasilenie uwalniania amin katecholowych Angiotensyna (II) ACE sygnał uwalniania reniny Angiotensyna (I) nasilenie wydzielania aldosteronu renina retencja Na i H 2O angiotensynogen wzrost objętości płynów krążących skurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych wzrost ciśnienia tętniczego krwi Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) Angiotensynogen Glikoproteina H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-Cukier Renina Angiotensyna (I) H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-OH ACE Angiotensyna (II) H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH angiotensynaza Angiotensyna (III) H-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH Inhibitory reniny – potencjalne środki obiżające ciśnienie krwi: .

Saralasin (Saralazyna) – specyficzny antagonista Angiotensyny II O O N H NH N O O N COOH O N H Gly-Trp-Pro-OH BPP5 H N Modyfikacja struktury BPP5 .synteza analogów .w C-końcowej pozycji reszta proliny lub jej analog .20 OH32 .projektowanie inhibitorów ACE Enzym konwertujący angiotensynę (ACE) = proteaza w centrum aktywnym jon Zn (metaloproteaza) Efektywny inhibitor ACE .90 O CH3 Pro 22 Pro 330 0.poznawanie właściwości i budowy ACE .obecność ugrupowań (struktur) zdolnuych do wiązania (chelatowania) jonów Zn IC50 – stężenie [µmol] inhibitora przy którym szybkość reakcji ulega zahamowaniu o 50% IC50 [µmol] O HO O HO O O HO HS O CH3 HS O Pro 0.023 (Captopril) Pro CH3 Pro 4.

Chinapril. Rozdział za pomocą soli z DCHA. Cilazapril. AcOH. Et3N H2. H20 N O COOH COOH CH 3 NH O H2N N COOH + enalapril rozdział diastereoizomerów na żywicy NHBoc HN DCC.Synteza Captoprilu: H3C H3C O S H COOH SOCl 2 H3C H3C O S H Cl O sól L-Pro H3C H3C O S H3C H O N NaOH/THF -Ph-CH2-N-(CH 3)2 H3C HS H3C HOOC H O N 2% NH3/MeOH HOOC Zespół Squibb otrzymał mieszaninę diastereoizomerów Captoprilu. Pd/C. EtOH H2N O OHNHBoc HOOC NH O N NHBoc ZHN O OH + N CO2Bn NaCNBH3 HOOC BnO2C + O chinapril CO2Bn Losartan (lek z grupy ksantanów) blokuje miejsca receptorowe podatne na działanie angiotensyny II α-metylodopa (Aldomet) 33 .pochodne merkaptoacylowe (Captopril) . Ramipril) O COOH H3C NaCNBH3.pochodne [S]-homofenyloalaniny (Enalapril. Lisinopril. Podział inhibitorów ACE: .

niekorzystne zmiany w błonie środkowej tętnic (owrzodzenia.palenie tytoniu Niekorzystne zmiany w składzie i proporcjach lipoprotein LDL – lipoproteiny o małej gęstości (β-lipoproteiny) HDL – lipoproteiny o dużej gęstości (α-lipoproteiny) VLDL = very low density lipoproteins IDL = intermediate density lipoproteins Gęstość lipoprotein = stosunek [lipidów] : [białek] 34 .nikotynizm .odkładanie się soli wapniowych . LEKI ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW WE KRWI (Leki przeciwmiażdżycowe) Miażdżyca: .hiperglikemia . negatywne czynniki psychospołeczne Dominująca rola 3 patogenów: . Mało toksyczna.zaburzenia krzepliwości krwi .gromadzenie w błonie wewnętrznej tętnic: lipidów. naczynia mózgowe) Patogeneza jest bardzo złożona Czynniki sprzyjające: .nadmierne tworzenie tkanki łącznej włóknistej . Działanie max.zmiany metabolizmu w ścianie tętnic .zmniejszona aktywność ruchowa i fizyczna . po 5-8h.zahamowanie wytwarzania noradrenaliny -> działanie hipotensyjne α-metylodopa α-metylodopamina metylonoradrenalina (konkurent NA.otyłość . Dawka dobowa 2 g.nadciśnienie tętnicze .stres.zaburzenia metabolizmu lipidów .nadmierne stężenie cholesterolu i trójglicerydów w surowicy krwi . metabolitów węglowodorów .Inny mechanizm działania niż pochodne guanetydyny . krwotoki śródścienne. Max.hamowanie czynności enzymu DOPA dekarboksylazy . odkładanie się włóknika) powoduje to zwężenie lub zamknięcie światła tętnic (naczynia sercowe.nadciśnienie tętnicze . efekt hipotensyjny) Działa depresyjnie na OUN (hamowanie hydroksylazy tryptofanu co zakłóca syntezę serotoniny) Skuteczna i stosowana w skojarzeniu z diuretykami.

przyspieszenie wydalania lipidów z organizmu .miażdżycowych: .przyspieszenie wydalania steroli obojętnych Estry: słabsze działanie uboczne (zmiany dermatologiczne). Leki przeciwmiażdżycowe: .0 Mężczyźni (LDL + VLDL)/HDL ~ 3.zmniejszają stężenie lipidów przez związanie substancji lipidowych lub przyspieszenie ich rozpadu . Zalecane są oleje roślinne. Łatwo przenika przez ściany naczyń włosowatych. Etofibrat – ester klofibratu i kwasu nikotynowego Kwasy aryloksyalkanowe i ich estry CH3 R1 O COOR 2 CH3 Zmniejszenie stężenia R1 kwas klofibrowy ClKlofibrat ClR2 HEt35 Cholesterolu triglicerydów + + 15-20% 30-40% .sterole . Powoduje to wysokie stężenie cholesterolu i duża zapadalność na miażdżycę i choroby niedokrwienne serca.kwas nikotynowy i pochodne .zmniejszenie wchłaniania lipidów w przewodzie pokarmowym . gdyż wydzielaja się nadtlenki lipidowe.kwasy aryloksyalkanokarboksylowe i ich estry .związki o różnej budowie OR OR COOH OR OR OR N kwas nikotynowy OR inozytol Ester kwasu nikotynowego z inozytolem to lek o nazwie HEXANICIT .hamują biosyntezę cholesterolu w wątrobie Struktura chemiczna leków p. Bierze udział w transporcie zwrotnym cholesterolu z komórek ścian naczyniowych do wątroby Kobiety (LDL + VLDL)/HDL ~ 2. LDL) a rozwojem zmian miażdżycowych.Korelacja pomiędzy wzrostem stężenia choresterolu i lipoprotein „miażdżycotwórczych” (VLDL. Podgrzewanie olejów jest niekorzystne. Hiperlipoproteinemia (5 typów) II – uwarunkowany genetycznie IV – charakter wtórny Frakcja lipoprotein HDL – neutralny czynnik przeciwmiażdżycowy.hamowanie biosyntezy cholesterolu .hamowanie uwalniania kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej .żywice jonowymienne .3 W Polsce 40% zapotrzebowania energetycznego do tłuszcze zwierzęce (wysoka zawartość nasyconych kwasów tłuszczowych).

zmniejsza stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi .hamowanie biosyntezy cholesterolu i szybkości biosyntezy kwasów tłuszczowych .Klofibryd Etofibrat Metylklofenat Bezafibrat Cl(CH3)2N-CO-(CH2)2 Clpirydyna-CO-O-(CH2)2 + Cl-PhMe+ Cl-Ph-CO-NH-(CH2)2 H+ 40% ++ ++ ++ ++ Mechanizm działania klofibratu i pochodnych: . Esterazy hydrolizują estry do wolnego kwasu.mniejsze dawki = mniejsze działanie uboczne Etofibrat: . Objawy toksyczne (arytmia.zwiększenie aktywności fibrynolitycznej SYMFIBRAT = pochodna estru kwasu klofibrowego o zwiększonej sile działania hipolipemicznego CH3 O Cl O CH3 O CH3 O Cl O CH3 O Synteza klofibratu Cl H3C H3C OH HO COOH CH3 Cl O COOH CH3 Cl + CH3 O COOEt CH3 + EtOH/H Klofibrat i jego pochodne zmniejszają zawartość cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi.20-30x aktywniejszy niż klofibrat .działanie żółciotwórcze . łysienie plackowate.pochodne kwasu klofibrowego Klofibryd: .czas półtrwania w surowicy krwi: 30-40 dni Bezafibrat: .przyspieszony rozpad lipoprotein .hamowanie czynności karboksylazy acetylokoenzymu A (AC-CoA) . nowotwory.hamowanie czynności reduktazy hydroksymetyloglutarylowej koenzymu A (HMG-CoA) .mniejsze działanie uboczne (zaburzenia układu pokarmowego) Metylklofenat: .zmniejszenie transportu kwasów tłuszczowych z tkanek do wątroby . Mg) .sole kwasu klofibrowego (Al.zmniejszenie lepkości krwi .szybko i długotrwale zmniejsza stężenie cholesterolu i triglicerydów 36 . a ten ma wysokie powinowactwo do albumin surowicy (okres półtrwania = 12h). zaburzenia w przewodzie pokarmowym) Leczenie długotrwałe: .

Działania niepożądane – zaburzenia wchłaniania witami.- zmniejsza opory naczyniowe i rozszerza naczynia zapobiega zlepianiu krwinek płytkowych wzmaga mikrokrążenie bardzo rzadko wywołuje toksyczne objawy uboczne Rola płytek krwi w powstawaniu miażdżycy: . wydalane z kałem. grupy amoniowe. Powoduje to zmniejszenie stężenia cholesterolu w surowicy krwi/ Cholestyramina – kopolimer styrenu i diwinylobenzenu zawierający IV rz.hamuje wchłanianie cholesterolu z jelit (mechanizm konkurencyjny) .uszkodzenie śródbłonka naczyń przyklejanie się płytek krwi i ich aktywacja wyzwalanie się z płytek krwi substancji typu PGDF (czynnik płytkowy wzrostu) wzmożone i ułatwione wnikanie lipoprotein do naczyń Nowe pochodne kwasu klofibrowego: O O F3C O NH O halofenat Cl CH3 Wymieniacze jonowe jako środki przeciwmiażdżycowe: . Nie wchłania się z przewodu pokarmowego. Dawka doustnie 24g (3x dziennie) Colestipol (Colestid) – kopolimer dietylenotriaminy i 1-chloro-2.obniża wtórne stężenie LDL Gemfibrozil: CH3 O H3C H3C CH3 COOH - zmniejsza stężenie lipoprotein LDL i VLDL 37 . Preparat równie nietoksyczny jak cholestyramina. Dawka 15-20 g dziennie. zaburzenia gastryczne) STEROLE Sitosterol – roślinny sterol o budowie zbliżonej do cholesterolu .3-epoksypropanu – anionit o wysokim stopniu usieciowania. Powstają nierozpuszczalne kompleksy z kwasem żółciowym.wiążą kwasy żółciowe w jelicie cienkim. co zapobiega wchłanianiu zwrotnemu kwasów żółciowych .usuwanie z organizmu kwasów żółciowych pociąga za sobą przyspieszenie rozpadu cholesterolu w wątrobie do kwasów żółciowych.

Inne leki: Lowastatyna: .makrolidowe .β-laktamowe .O HO zwiększa stężenie HDL. Selektywnie hamuje syntezę cholesterolu .4g Acypimoks: N N O CH3 - działanie podobne do gemfibrozilu skuteczny w mniejszych dawkach 0.frakcji p.tetracyklinowe .chinony i ich pochodne . ANTYBIOTYKI Pod względem budowy chemicznej antybiotyki można podzielić na: .terapia łącznie z wymieniaczami jonowymi Izolacja z Aspergillus terreus oraz Monascus ruber.inhibitor HMG-CoA.miażdzycowej bardzo silnie wiąże się z białkami krwi (95%) dawka dobowa podobna do klofibratu 1-2.ansamycynowe .5-0.75g zmniejszenie stężęnia wolnych kwasów tłuszczowych (hamowanie lipolizy) zastosowanie w terapii odmian hiperlipoproteinemii szczególnie „sprzyjających” rozwojowi miażdżycy.polipeptydowe .aminoglikozydowe . Półsyntetyczne pochodne.antybiotyki o różnej budowie 38 .

Mechanizm działania: 1. Hamowanie syntezy kwasów nukleinowych 2. Hamowanie syntezy białka 3. Zaburzenia funkcji błon biologicznych 4. Zakłócenie syntezy składników ściany komórkowej 5. Zakłócenie procesów energetycznych, oddechowych Mechanizm działania wiąże się z miejscem uchwytu w komórce bakteryjnej, co jest istotne dla wzrostu i rozmnażania komórek. 1889 – antybioza (Vuillemin) – swoisty antagonizm między mikroorganizmami polegający na wytwarzaniu przed jedne z nich produktów metabolizmu wywierających niekorzystny wpływ na inne. 1897 Pasteur – niektóre bakterie hamują rozwój laseczek wąglika 1928-29 – zahamowanie wzrostu hodowli gronkowców zakażonych pleśnią z rodzaju Penicillium (Penicylina) Antybiotyki – substancje naturalne, najczęściej pochodzenia drobnoustrojowego oraz ich półsyntetyczne analogi, które oddziaływując wybiórczo na struktury i procesy biologiczne hamują wzrost lub rozmnażanie komórek bakterii chorobotwórczych i innych drobnoustrojów (nie wywierając działania na procesy życiowe w organizmie wyższym) Działanie: przeciwbakteryjne, przeciwgrzybiczne, przeciwnowotworowe Inne działania: przeciwwirusowe, przeciwrobacze, przeciwpierwotniakowe, immunosupresyjne, insektycydowe, herbicydowe Dany antybiotyk może być wytwarzany przez szczepy należące do różnych rodzajów drobnoustrojów. Szereg określonego rodzaju może wytwarzać kilka –kilkanaście antybiotyków. Większość znanych antybiotyków można podzielić na antybiotyki działające na bakterie Gram(+) i Gram(-) oraz na prątki kwasoodporne [nazwa pochodzi od uczonego o nazwisku Gram, który opracował test barwny, w którym kolonie jednych bakterii dawały barwę (+) a inne nie dawały (-)] Gdy antybiotyki działają na G(+) i G(-) wtedy mają szerokie spektrum działania. BIOSYNTEZA ANTYBIOTYKÓW I. metabolizm pierwotny - podstawowa przemiana materii. II. Metabolizm wtórny (charakterystyczny dla określonych organizmów) -> gatunek swoisty - specyficzne sprzęganie metabolitów pierwotnych antybiotyki Podstawowe elementy budowy antybiotyków (produkty metabolizmu) 1. Kwasy tłuszczowe 2. Węglowodany 3. Związki aromatyczne 4. Aminokwasy 5. Puryny i pirymidyny 1929 – Fleming – przeciwbakteryjne właściwości pleśni Penicillium Chrysogenum 1940-45 – intensywne badania nad izolacją i opracowaniem metody otrzymywania penicyliny G na skalę przemysłową 1959 – totalna synteza Penicyliny G (1957 – penicylina V) 1959 – kwas 6-aminopenicylanowy 6-APA Antybiotyki β-laktamowe
39

Penicyliny i cefalosporyny

Penicyliny – łańcuch boczny + 6-APA. Rdzeń układu penicylin = 4-członowy układ betalaktamowy + 5-członowy pierścień tiazolidynowy Penicylina: - antybiotyk beta-laktamowy - naturalny (biosynteza i wieloetapowa fermentacja) - półsyntetyczny – acylowanie 6-APA

Penicyliny naturalne

Nazwa pospolita Penicylina F Pen. Dihydro F K G X N

Nazwa chemiczna Pen. ∆ – pentylowa n- amylowa
2

R= łańcuch boczny
H3C CH2-

H3C

CH2-

n-heptylowa Benzylowa p-hyroksybenzylowa D-4-amino-4karboksybutylo V (sterowana synteza biologiczna, fenoksymetylowa kwasem fenoksyoctowym) Powszechnie i szeroko stosowane: Penicylina G, V i jej analogi:

Ph-CH2p-OH-Ph-CH2-

Ph-O-CH2Ph O CHR

R= Me, Et, Ph

Charakterystyka antybiotyku: - aktywność przeciwbakteryjna (dawka przy której następuje zahamowanie wzrostu bakterii) - spektrum działania p.bakteryjnego [G(+),G(-)] - trwałość w środowisku kwasowym - wrażliwość na działanie β-laktamaz bakteryjnych Penicyliny naturalne: - duża aktywność p.bakteryjna - działanie p.bakteryjne wobec G(+) – wąski zakres działania - duża wrażliwość na działanie β-laktamaz - nietrwałość w środowisku kwasowym (penicylina G) – konieczność iniekcji - trwałość w środowisku kwasowym (penicylina V i analogi) – per os
40

Degradacja penicylin
O R NH N O penicylinaza O R NH O HN OH S CH3 CH3 H3C H3C SH COOH NH2 O S CH3 CH3 COOH HgCl 2/H
+

COOH pH 2 N N R S CH3 CH3 COOH H
+

-CO2

N R

N H3C

COOH SH

kwas penilowy

COOH peniloamina

OH-

+

NH R

COOH O

COOH kwas penicyloilowy -CO2 O R NH S CH3 CH3 COOH HN kwas peniloilowy HgCl2

D-penicyloamina

-CO2 O R NH O

aldehyd penilowy

Izolacja 6-APA (wrażliwość na β-laktamozę) - ekstrakcja octanem butylu lub amylu - wytrącenie soli Na - krystalizacja (pH = 4.0-4.2) 6-APA – stabilny w środowisku kwasowym Podział penicylin półsyntetycznych

41

trwała w środowisku kwaśnym. Zmiany prowadzą do całkowitego zaniku lub znacznego obniżenia aktywności p. bakteryjnej. wysoce aktywna wobec wybranych bakterii chorobotwórczych (karbenicylina wobec pałeczek ropy błękitnej. wrażliwa na działanie β-laktamaz D – szeroki zakres działania.coli) Wpływ struktury penicylin na ich własności biologiczne QSAR i fizychochemiczne SAR Rola łańcucha bocznego na: . ale niedostatecznym dla skonstruowania penicyliny o szerokim spektrum działania p.bakteryjną . nietrwała w środowisku kwaśnym.spektrum działania p.bakteryjnego . Niezbędna jest obecność łańcucha bocznego bo aktywność p. Stabilność w środowisku kwasowym wzrasta proporcjonalnie do zmian kwasowości macierzystego kwasu łańcucha bocznego.odporność na działanie β-laktamaz bakteryjnych . intensywnie wiąże się z białkami krwi.aktywność p. odporna na działanie β-laktamaz B – aktywa wobec G(-). Obecność grupy aminowej w łańcuchu bocznym jest warunkiem koniecznym. dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego C – szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego.A – aktywna wobec G(+). niektórych szczepów E. nietwała w środowisku kwasowym. wrażliwa na działanie β-laktamaz. trwała w środowisku kwaśnym. Obecność w łańcuchu bocznym podstawników wykazujących efekt zawady sterycznej zwiększa odporność na działanie β-laktamaz bakteryjnych. Niezbędna jest obecność grupy aminowej w pozycji 6. bakteryjna 6-APA jest znikoma. Otrzymywania kwasu 6-APA 42 . Charakter łańcucha bocznego wpływa w sposób istotny na trwałość w środowisku kwasowym. bakteryjnego. odporna na działanie β-laktamaz.trwałość w środowisku kwaśnym Warunek konieczny – obecność w cząsteczce penicyliny nienaruszonego rdzenia kwasu 6-APA.

- biosynteza (bez prekursora łańcucha bocznego) enzymatyczna hydroliza penicyliny G za pomocą E. a następnie wytrącenie soli sodowej za pomocą NaHCO3 Synteza ampicyliny: Aminopenicyliny o szerokim spektrum działania O R1 NH2 NH N O R1 PhPh` O S CH3 CH3 COOR2 R2 H-H2C O C(CH3) 3 O Ampicylina Piwampicylina Talampicylina Bakampicylina PhPh- O -HC O O O C2H5 CH3 Penicylina acyloureidowe – pochodne ampicyliny (szerokie spektrum działania) 43 . Coli ATCC 9637 hydroliza chemiczna Synteza metycyliny i oksacyliny: Sprzęganie grupy aminowej z chlorkiem kwasowym o odpowiedniej grupie R w obecności TEA.

szczególnie skuteczne w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie G(-) . augmentin (z amoksycyliną) CEFALOSPORYNY Hipotetyczny szlak tworzenia się penicylin i cefalosporyn 44 . bakteryjnie na G(+): pałeczki ropy błękitnej N N N O S CH3 CH3 Mezillinam (Mecylinam) Do 20x bardziej skuteczna niż ampicylina. Np. W połączeniu z penicyliną wrażliwą na β-laktamazy mamy rozszerzone działanie i spektrum.O HN O N NH O NH N O S CH3 CH3 COOH Azlocylina (8-16x bardziej aktywna niż karbenicylina) O H3C S O O N O N NH O NH N O S CH3 CH3 COOH Mezlocyklina G(-) Amidynopenicyliny: .słabo działaja p.hamują w sposób wybiórczy aktywność β. domięśniowo. dożylnie Ester kwasu piwaoilowego stosuje się doustnie: N N N O O O S CH3 CH3 H3C O O CH3 CH3 COOH INHIBITORY BETA-LAKTAMAZ .laktamaz bakteryjnych Kwas klawulanowy: Silny inhibitor β-laktamazy.

β-laktamazolabilne i β-laktamazostabilne Większość cefelosporyn jest nietrwała w środowisku kwaśnym (otwarcie układu β-laktamowego w trakcie pokarmowym). droga podania) .pozajelitowo i doustnie .mniej reakcji alergicznych 3 generacje cefalosporyn Podział cefalosporyn (trwałość wobec β-laktamaz. że szczepy C Cephalosporium acremonium wytwarzają co najmniej 7 antybiotyków.większa stabilność wobec działania penicylinaz . Cefroksodyna Właściwości: .porównywalny z ampicyliną szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego .walina COOH CH3 H3N + CH* O HS -OOC izopenicylina N izocefalosporyna N racemaza penicylina N kwas alfa-aminoadypinowy 6-APA H2N COOH penicylina G cefalosporyna C H NH O N O COOH O S O CH3 Właściwości cefalosporyn: .hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii .wspólny mechanizm działaniu w stosunku do drobnoustrojów chorobotwórczych . Cefadroksyl. Brotz wyizolował szczep Cephalosporium acremonium Badania Florey’a (1955) i Abrahama (1962) wykazały. a wśród nich Cefalosporynę C H hydroliza cafalosporyna C enzym. Cefaklor. Kwasostabilne stosowane są doustnie – Cefrodyna (sefril).kwas alfa-aminoadypinowy L-cysteina O NH NH H3C L.brak toksyczności dla komórek organizmu gospodarza 1945 G. O H2N 7 6 S 1 4 2 3 7-ACA O O CH3 N 5 COOH Cefalosporyny I generacji: 45 . Stosowane są drogą pozajelitową.

kości. odporność na działanie β. Sole sodowe dozowane drogą pozajelitową. bakteryjnego .Me` CH3OPhCH3-CO-O-CH2N≡C-CH2. moczowych.aktywne i skuteczne w leczeniu bakterii G(-). tkanek miękkich.O R1 NH2 NH N O S R2 COOH R1 ` R2 Cefradyna (sefril) Cefaklor Cefadroksyl Cefroksadyna Cefaloglicyna Cefacetryl MePh Clp-OH-Ph. gronkowce . Ureidocefalosporyny Cefaperazon: 46 . Zastosowanie w przewlekłych i skomplikowanych zakażeniach dróg oddechowych. stawów. zakażenia w obrębie jamy brzusznej.bardziej rozbudowane przestrzennie podstawniki w C-3 i C-7 Obecność grupy syn-metoksyiminowej wzmaga wpływ osłaniający labilne ugrupowanie βlaktamowe odporność na działanie β-laktamaz Cefalosporyny III generacji – cefalosporyny aminotiazoilo-syn-metoksyiminowe Szerokie spektrum działania.laktamaz. zróżnicowane czasy półtrwania (1-9h). skóry. paciorkowce.CH3-CO-O-CH2- Cefalosporyny II generacji (lata 70-te) .szerokie spektrum działania p.

Konieczność podawania drogą pozajelitową (ograniczenie i zaleta) O Mexolactam – nie ma układu ∆3 – cefamu – zaliczany do cefalosporyn III generacji HOOC OCH3 NH N O COONa OH O N S N N N CH3 obecność –OCH3 przy C-7 powoduje zwiększoną oporność na działanie β-laktamaz pierścień 6-członowy ∆3 – dihydrooksazyny podstawnik 1-metylo-5-tetrazoilotiometylowy przy C-3 -szerokie spektrum działania -okres półtrwania ok. oddechowych. 2h -podawany pozajelitowo w zakażeniach dróg moczowych przewodu pokarmowego.4h zapalenia dróg żółciowych. bakteryjne aktywność wobec zakażeń wywołanych przez bakterie beztlenowe droga pozajelitowa oporność na działanie β-laktamaz czas półtrwania 1. skóry tkanek miękkich zakażenia uogólnione skuteczna w przypadku oporności na penicyliny i antybiotyki aminoglikozydowe Cefamycyny Naturalne antybiotyki wytwarzane przez promieniowce (Streptomyces) - obecność grupy –OCH3 przy C-7 powoduje zwiększoną oporność na działanie β-laktamaz szerokie spektrum p.6-2.O Et N O N O NH O NH N O COONa OH S N S N N N CH3 - szerokie spektrum p. przewodu pokarmowego i w ginekologii O Cefsulodyna: NaO3S NH N O COOS O N + NH2 - bardzo trwała (obecność soli wewnętrznej) wydalana przez nerki w stanie niezmienionym infekcje dróg moczowych. dermatologii ANTYBIOTYKI AMINOGLIKOZYDOWE 47 . ginekologii. bakteryjne obejmuje G(+) bakterie beztlenowe i G(-) bakterie tlenowe bardziej skuteczne niż cefalosporyny I i II generacji w stosunku do wielu zakażeń bakter. zapalenia opon mózgowych.

znaczna toksyczność (ototoksyczność – porażenie nerwu słuchowego. gentamycyny. Kanamycyna B – bardzo toksyczna 48 .zakłócenia prawidłowości kodu genetycznego drobnoustrojów Antybiotyki aminoglikozydowe wytwarzane są przez różne rodzaje promieniowców. Powstaja streptomycyny.uszkodzenie struktury błony cytoplazmatycznej . uszkodzenie ucha wewnętrznego) Działanie na poziomie molekularnym: .zaburzenie prawidłowej syntezy białek drobnoustrojów . kanamycyny.N-acetylotransferaza NH 2 aminoglikozyd AG AG OH NH O CH3 O-fosfotransferaza OH NH2 AG O O P OH O-nukleotydylotransferaza HO NH2 AG O O P O OH O N N NH2 N N OH OH Streptomycyna Biosynteza – izolacja z brzeczki. wykwaszanie. rozdział na kationicie. odsączanie grzybni. eluowanie rozcieńczonymi roztworami H2SO4 i HCl Działanie na bakterie: G(+) –słabiej niż penicylina G(-) – bardzo aktywna zwłaszcza przeciwko prątkom gruźlicy Słabo wchłania się z przewodu pokarmowego (iniekcje domięśniowe).

duża toksyczność Półsyntetyczne pochodne kanamycyny – acylowanie wolnych grup aminowych Amikacyna (Biodacyna) . działają głównie na G(-) Zastosowanie: .biegunki bakteryjne (doustnie).Kanamycyna A – otrzymywana na drodze syntezy chemicznej Kanamycyny mają charakter zasadowy Właściwości: .wąski zakres działania.zakażenia układu moczowego (iniekcje domięśniowe) .oporny wobec większości enzymów degradujących antybiotyki aminoglikozydowe Gentamycyna: 49 .zakres działania zbliżony .lek alternatywny w stosunku do innych antybiotyków aminoglikozydowych .większa skuteczność w stosunku do wybranych szczepów ` ` O ` ` OH ` O ` OH HN O H NH2 NH2 ` Kanamycyna A Amikacyna: .stosowane jako sole H2SO4 – dobrze rozpuszczalne w wodzie zwłaszcza w pH=3 .zakażenia szpitalne .bardziej wrażliwe niż streptomycyny na środowisko zasadowe . wyjałowienie przewodu pokarmowego .

2S szeroki zakres działania na większość G(-) i riketsje. dur brzuszny.- słabo wchłania się z przewodu pokarmowego (iniekcje domięśniowe i dożylne) działa silniej niż kanamycyny silne efekty uboczne (działa ototoksycznie) zakażenia bakteriami G(-). zapalenie opon hamuje biosyntezę białka w komórkach drobnoustrojów bardzo szkodliwe działania uboczne (uszkodzenie szpiku kostnego) 50 - . drogi moczowe. oddechowe Sysomycyna – pochodna dehydro Gentamycyny (puprpurozamina C=C) Nebramycyny Tobramycyna: - wysoce skuteczna wobec pałeczek ropy błękitnej 2x silniej działa niż gentamycyny stosowana pozajelitowo w postaci siarczanu Chloramfenikol: R.

a także modyfikować atom halogenu Br2 (bromomycetyna) N3 (azydamfenikol).epimeryzacja 51 .L – treo – ½ aktywności Bardzo trwały chemicznie (sublimacja) Izolacja z brzeczki Streptomyces venezuelae Wytwarzanie na drodze syntezy chemicznej (wyłącznie) Synteza: Aby zredukować działania uboczne można stosować estry chloramfenikolu (bursztynian. palmitynian).- D. Zamiast grupy NO2 w pierścieniu aromatycznym można użyc SO2CH3 otrzymując tiamfenikol TETRACYKLINY Tetracykliny półsyntetyczne R1 metacyklina Hdoksycylina Hminocyklina (CH3)2-NR2 CH2= MeHR3 HHR4 OHOHH- Możliwe są też kompleksy z metalami co powoduje zmniejszenie aktywności antybiotyku Reakcje rozkładu tetracyklin: .hydroliza H+ .

γ -diaminomasłowy. domięśniowo i dożylnie .wydłużony okres półtrwania .działanie bakteriobójcze w stężeniach bliskich MIC (minimal inhibitor contentration) 1-4 mg/kg ANTYBIOTYKI PEPTYDOWE 1. Depsipeptydy – obok wiązań CO-NH mają wiązania laktonowe lub estrowe Gramicydyna S: - cykliczny dekapeptyd działa na G(+). parzysta liczba węgli) Częśc cukrowa – podstawione metylopentozy .trwałość w środowisku kwaśnym .wiązania glikozydowe nietrwałe w H+ .rozszerzony zakres działania p. Zbudowane wyłącznie z aminokwasów (AA) – gramicydyna S 2. niektóre grzyby. tylozyny Aglikon – wieloczłonowy bezazotowy pierścień laktonowy (12-24 członowy.słabo rozpuszczalne zasady o gorzkim smaku .mechanizm działania podobny do chloramfenikolu . bakteryjnego .drażetki – niewrażliwa powłoka na H+ .hamowanie syntezy białka bakteryjnego Davercin – cykliczny węglan erytromycyny A – silniejsze działanie wobec gronkowców Półsyntetyczne pochodne erytromycyny A: . oleandromycyny. Zawierające obok (AA) dodatkowe składniki (kwas α.stosowane doustnie.zakres działania zbliżony do penicyliny benzylowej . L(+)-6metylooktanokarboksylowy) 3. pierwotniaki 52 .modyfikacja chemiczna: sole lub estry .- izomeryzacja Antybiotyki makrolidowe Erytromycyny.

jaglicy Ryfampicyna.bakterie odporne na wankomycynę. Ryfabutyna.skuteczna wobec bakterii opornych na wankomycynę Streptograminy – laktony peptolidowe Wirginiamycyna M – aktywna wobec G(+). paciorkowce. bacytracyna A Nizyna – produkt metabolizmu bakterii kwasu mlekowego.półsyntetyczny lipodepsypeptyd .podobieństwo do polimyksyn .ziarenkowce G(+) . Ryfapentyna Chinolony i fluorochinolony O COOH H3C N N Et kwas nalidiksowy.oporność krzyżowa wywołana awoparcyną Teikoplanina Daptomycyna: . szerokie spektrum G(+). skóry Ryfamycyny Aktywność przeciwko: . jedyny spośród antybiotyków.prątki gruźlicy .leczenie ciężkich zakażeń wywołanych G(+) i w stanach zagrażających życiu . zakażenie układu oddechowego. Konserwant żywności. C.gronkowce penicylopodobne . gronkowce Synercid= daltoprystyna + kwinuprystyna : .leczenie trądu. działa na G(-) Analogi lepiej rozpuszczalne w wodzie: O O O N N Et COOH Cinoksacyna 53 . Możliwość zastosowania wobec Heliobakter pyroli (choroba wrzodowa żołądka) Glikopeptydy Wankomycyna: .- silne działanie toksyczne stosowana zewnętrznie pochodne to tyrocydyna A. G(-) .hodowla promieniowca Streptomyces roseosporus . B.hamowanie syntezy białka.16 x silniejszy niż każdy osobno .działanie podobne do wankomycyny : G(+) .

bakteryjne Obecność pierścienia piperazynowego w pozycji 7 zwiększa aktywność wobec Pseudomonas aeruginosa i pałeczek jelitowych Synteza Ciprofloxacin’u: 54 .Wprowadzono do cząteczki atom fluoru: - bakteryjne zakażenia nerek. dróg moczowych. dermatologii wiele objawów ubocznych kumulują się w chrząstkach stawowych mechanizm działania: hamowanie syntezy DNA bakterii przez wpływ na gyrazy DNA – enzymy komórkowe R4 O COOH 7 F H3C N N R3 Podstawnik R3 wpływa na działanie p. w okulistyce.

Alferon.środki antysensowe: • Form virius • NIH Działanie przez układ immunologiczny .PGE – chinolynocarbacef Działanie na genomy: .cefalosporyny + fluorochinolony . Omniferon .hamowanie adhezji . ProLease .Preparaty interferonu – Viragen.peptydy pobudzające neutrofile .moczopędnym .przeciwbakteryjnym .induktory interferonu – Popirine.hamowanie wnikania dokomórkowego Hybrydy antybiotyków .hipoglikemicznym Sulfachryzoidyna (Prontosil Rubrum) Pierwszy sulfonamid zastosowany w lecznictwie 55 .przeciwciała monoklonalne .immunostymulatory SULFONAMIDY Pochodne kwasu sulfanilowego o działaniu . Et3N F N N H N COOH F Cl O COOH F N Cl N O CO2Me F CO2Me N CO2Me Cl Nowe kierunki zwalczania drobnoustrojów Hamowanie inwazyjności drobnoustrojów: .CO2Me CH2 NH2 + O CO2Me F EtOH N + Cl CO2Me Cl PhMe.

bakteryjne (paciorkowce) działanie antagonistyczne w stosunku do PABA (NH2-Ph-COOH) SAR (Structure Activity Relationship) . bakteryjnego G(+).położenie grupy NH2 (jedynie para-) .nabyta odporność bakterii na działanie sulfonamidów nieskuteczność terapii . .grupa SO3H w COOH.stosowane w zakażeniach wywołanych paciorkowcami. nie działa . nie działa Mechanizm działania p.dawka uderzeniowa w I okresie terapii niezbędna do uzyskania stężenia zapewniającego działanie bakteriostatyczne . zamiast SO2NH2.są to leki z wyboru w wielu chorobach . G(-) .dodatkowe podstawniki w pierścieniu. gronkowcem i ziarenkowcami .dawka podtrzymująca stężenie leku w organizmie Podział sulfonamidów: a) trudno wchłaniające się z przewodu pokarmowego (N’. N’’ dipodstawione pochodne) b) łatwo wchłaniające się z przewodu pokarmowego (N’ – monopodstawione pochodne) Wysokie stężenie w osoczu krwi i tkankach Bakteryjne zakażenia jelitowe (sulfaguanidyna) Zróżnicowane szybkości wydalania (czas półtrwania do 10h.O H2N S O H2N O H2N S O NH2 aktywna cząsteczka lecznicza N N NH2 - aktywny wobec paciorkowców O Sulfanilamid R NH S O NH2 - działanie p.szerokie spektrum działania p.Bakterie oporne na działanie sulfonamidów wytwarzają PABA bądź synteza kwasu foliowego zachodzi na drodze innych przemian metabolicznych Zakres działania: . długo działające > 10h) Metabolizm sulfonamidów Acetylują w położeniu N4 – (acetylosulfamidy) O R N S O CH3 O NH2 Produkty metabolizmu 56 . bakteryjnego: . nie działa .inny układ zamiast Ph.Zmniejszają przepuszczalność komórek bakteryjnych dla kwasu glutaminowego .skuteczność ograniczona w zależności od rodzaju bakterii .Antagonizm w stosunku do PABA (witamina wzrostowa bakterii). PABA jest niezbędny do syntezy kwasu foliowego przez bakterie (kwas tetrahydrofoliowy -> puryny).

krystalizacja w nerkach i przewodzie moczowym (aby to ograniczyc podaje się dużo płynów i potrawy kwaśne) Synteza sulfanilidu: Synteza sulfaproksyliny: 57 .- brak działania p.bakteryjnego zła rozpuszczalność .

O H3C NH O S Cl O O + H2N O CH3 CH3 O H3C NH O S O NH O O H3 O O + CH3 CH3 O NH O H2N S O CH3 CH3 Synteza sulfaguanidyny: O H3C NH O S Cl O + H2N NH NH2 *HNO3 O H3C NH O S O NH NH NH2 NaOH H2N O S O NH NH NH2 - charakter silnie zasadowy nierozpuszczalny w wodzie.przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego . Zastosowanie: . lipidach trudno wchłania się z przewodu pokarmowego szczególnie duże stężenie w jelicie cienkim stosowana w zakażeniach bakteryjnych przewodu pokarmowego (1-2 g co 4h) CH3 N CH3 O H2N N CH3 ASC S O Synteza sulfadimidyny: NH H2N NH2 + H3C OH H2N O N N CH3 CH3 NH Synteza sulfadimetoksyny: OH NH O N H O HO N N OH NH2 POCl 3 Cl N Cl N Cl NH 3 N H 2N N Cl CH 3 ONa OCH 1 . żółciowych . oddechowym.zakażenia dróg moczowych. H 2N Modyfikacja pierścienia pirymidyny (wprowadzenie grup –OMe ) daje efekt przedłużonego działania.działania niepożadane (uszkadzanie wątroby) 58 . hydr. ASC O S HN N N OCH 3 3 O OCH 3 N N OCH 3 2 .

główny metabolit N4-acetylosulfatiazol Sulfonamidy – N’.synergizm .odrębny zakres stosowania .odrębne właściwości fizyko-chemiczne . krople) . zapalenie ucha środkowego.rozszerzenie zakresu działania Merafin (Dosulfin)= Sulfamerazyna. ropne zapalenia opon mózgowych HN NH2 N CH2 N N H2SO4 Fe(SO 4)3 CN OHH2N N + N + ASC sulfafenazol Salazosulfapirydyna (Salazopirydyna) .łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego .mieszanki 2-składnikowe .zakażenia bakteryjne przewodu pokarmowego (czerwonka bakteryjna) Leki złożone: .trwałe w środowisku kwaśnym żołądka .terapia odoskrzelowa – zapalenie płuc.wrzodziejące zapalenie jelita grubego Sulfatiazol . przewodu pokarmowego.przedłużone działanie .zewnętrznie (maści. zasypki. odoskrzelowe zapalenie płuc BISEPTOL=Kortimoksazol = Sulfametoksazol + trimetoprim – zakażenia dróg oddech.często powikłania przy stosowaniu wewnętrznym . moczowych. zapalny .przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego .lek bakteriostatyczny i p. Trimetoprim hamuje biosyntezę kwasu tetrahydrofoliowego Sulfonamidy moczopędne Monosulfonamidy Disulfonamidy 59 .hydroliza w środowisku zasadowym (działanie miejscowe w jelitach) .Sulfafenazol Sulfonamid o szerokim spektrum [G(+). N4 – dipodstawione pochodne sulfanilamidu .. Sulfaproksycina – stany zapalne ucha środkowego.nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego . G(-)] .

Cl-. Zwiększone wydalanie wody. H2O Pochodne benzotiazyny: .słabo hamują działanie anhydrazy węglanowej – nie powodują zakwaszenia organizmu 60 . Me-H 2C H3C O Nie zakłócają równowagi elektrolitycznej organizmu.Pochodne benzotiadiazyny Działanie: a) inhibitory anhydrazy węglanowej (metaloproteina) – hamują wchłanianie zwrotne Na+ (cewki nerkowe). Nie mają wpływu na wydalanie Clb) wzmagają wydzielanie Na+ i Cl- Furosemid i klopamid to silne diuretyki. Dzięki temu dodatkowo występuje efekt obniżenia ciśnienia Cl Cl COOH HOSO2Cl O Cl S O COOH Cl Cl NH3 Cl O H2N S O COOH Cl O Cl O H2N S O O H3C NH H3C O NH2 NH COOH O H3C NH O S N N O S N N S O S NH2 O R1 HN NH2 R3 O S O Metazolamid O Acetazolamid R2 S Cl O NH2 R1 Klofenamid HDiklofenamid HMerfuzyd H- R2 ClClH- R3 HH-. wydalanie Na+.

- organizm może przyzwyczaić się do nich (długotrwałe działanie lecznicze) działanie hipotensyjne 61 .

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful