P. 1
Mechanizm działania leków

Mechanizm działania leków

|Views: 2,024|Likes:
Wydawca: Monika Duczek

More info:

Published by: Monika Duczek on Jan 06, 2012
Prawo autorskie:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

01/08/2014

pdf

text

original

1.

Wstęp

Mechanizm działania leków: Działanie leku nie jest wyłącznie funkcją jego właściwości fizykochemicznych lub jego budowy, warunkującej łączenie się cząsteczki substancji leczniczej z właściwym dla niej „miejscem” w organizmie, lecz uzależnione jest także od wielu zmiennych czynników, np.: masy ciała, wielu i płci chorego współistnienia różnych chorób i stanu ich zaawansowania. Leki uczestniczą w procesach biochemicznych, toczących się nieprzerwanie w każdej komórce, aby doprowadzić zakłócone w stanach patologicznych procesy do stanu prawidłowego. Mówiąc o właściwościach fizykochemicznych leku mamy na myśli jego rozpuszczalność, współczynnik podziału n-oktanol/woda, stopień jonizacji, jego aktywność kapilarną, aktywność powierzchniową. Efekt izosteryczny – związany z pojęciem podobieństwa geometrii ; zmieniając strukturę zmieniamy właściwości. Mechanizm chemiczny działania leków – leki o tym samym mechanizmie działania są związkami bardzo aktywnymi chemicznie, o swoistym działaniu uzależnionym od budowy chemicznej; działanie to jest wynikiem chemicznego łączenia cząsteczek leku z receptorami lub też wpływem na aktywność enzymów, która najczęściej pod wpływem leku ulega zahamowaniu. Końcowego wyzwolenie efektu farmakologicznego jest wynikiem szeregu procesów biochemicznych. Doprowadziło to do powstania teorii receptorowej. W wyniku przyczepienia się do receptora, można określić miejsce uchwytu leku oraz można zaobserwować zmiany leku, mikrostruktury. Teoria receptorowa: Receptor – biopolimer o strukturze białkowej będący w stanie rozpoznawać określone ligandy (ligandy endogenne np. neuroprzekaźniki, ligandy egzogenne np. leki lub inne substancje) Według tej teorii warunkiem wystąpienia działania farmakologicznego jest połączenie się cząsteczki określonego leku z właściwym dla niego miejscem na błonie komórkowej lub z odpowiednim receptorem. Receptor posiada zdolność tworzenia kompleksu aktywnego z ligandem. Powoduje to szereg zmian strukturalnych i elektronowych w receptorze, a także w ligandzie, co prowadzi do określonego efektu biologicznego. Receptory mają swoisty charakter, tzn., że ich rodzaj i budowa przestrzenna grup czynnych powoduje ścisłe oddziaływanie leku z receptorem. Można też mówić o wybiórczym działaniu leków, które mogą się dopasowywać poprzez przekształcenia do „luk” receptora. Typy wiązań występujących w reakcji leku z receptorem: - wiązania elektrowalentne (jon-jon) - wiązania kowalentne - wiązania jon-dipol - wiązania wodorowe - siły Van der Waalsa (wiązania apolarne) Receptory andrenergiczne: • typu α (ma elektroujemne centrum) • typu β (ma strukturę białkową, która jest chelatowana jonami Mg2+) • aminy katecholowe, np. adrenalina, nor-adrenalina, dopamina

1

Rozróżnia się też receptory błonowe ( w błonach komórkowych) oraz receptory wewnątrzkomórkowe np. receptory hormonalne umieszczone w cytoplazmie. Receptory błonowe: - receptory sprzężone z białkiem regulatorowym G - receptory jonowe ( w których integralną częścią są kanały jonowe) Receptor serotoninowy, dopaminowy, adrenalinowy – aminy biogenne, receptory metalotropowe. Związane z białkiem G Receptor GABA-ergiczny, nikotynowy, glicynowy – receptory jonowe Cechą wspólną receptorów związanych z białkiem G jest struktura I-rzędowa, która jest utworzona przeważnie z 300-600 jednostek aminokwasowych.

7 transbłonowych α-helis, każda z nich zbudowana z 20-30 aminokwasów.

Receptor ten występuje w płytce nerwowo-mięśniowej

2

Powinowactwo chemiczne – zdolność oddziaływania leku z receptorem i stopień z jakim lek dopasował się do receptora. (max gdy = 1) Aktywność wewnętrzna – zdolność leku do wywoływania określonego pobudzenia receptora i wyzwalania efektu farmakoloficznego (max gdy = 1) Antagonista nie posiada aktywności wewnętrznej (następuje zablokowanie receptora) Leki zwane blokerami blokują receptory (np. w przypadku leczenia chorób krążenia) Agonista Acetylocholina Norepinefryna Izoprenalina Morfina Mechanizm wyzwalania efektu farmakologicznego: -> receptor β-adrenerg., białko G GTP CAMP Efekt Antagonista Atropina Fentolamina Propranolol nalokson

cyklaza adenylanowa

adrenalina

2. Leki działające na ośrodkówy układ nerwowy (OUN) leki uspokajające, nasenne, środki znieczulenia ogólnego leki przeciwpadaczkowe leki przeciwbólowe leki cucące leki psychotropowe Hypnotica (duża dawka)

(mała dawka) Sedativa EEG hamowanie procesó aktywacji Zaburzenia faz snu (REM, NREM)

Leki uspokajające i nasenne: - rośline leki uspokajające: Valeriana officinalis, Passiflora incornata, szyszki chmielu, ziele miłka wiosennego - sole bromu (KBr, NaBr, NH4Br) - pochodne kwasu barbiturowego (barbiturany) - niebarbiturowe leki uspokajające i nasenne • karbaminiany • pochodne piperydyny • pochodne chinazolonowe • karbinole • pochodne tiazolowe • benzodiazepiny
3

-C=C. > II rz.(OH)n Alifatyczne amidy i ureidy: NH R O NH2 R – reszta acylowa CH2 CH3 CH3 R CH3 H3C Apronalid O O R Et eksylurea.alkohole i aldehydy . > I rz. nastyn CH3 R O Et Br Et Karbromal R O Br Bromizowal Cykliczne ureidy –barbiturany: 1863r – kwas barbiturowy 4 .pochodne diketopiperazyny .alifatyczne amidy i ureidy .masa cząsteczkowa rośnie – działanie nasenne rośnie (max C6-C8) .Cl < Br .< -C≡C.III rz. .związki o różnej budowie chemicznej R1 O R2 O O H N O O H N HN N R3 X-Y Et Ph Glutetimid Et Et O Metyprylon CH 3 O O NH 2 O CH3 CH 3 N N O CH N CH 3 O 2N N etunamat F metakwalon flunitrazepam Obecność ugrupowania alkoholowego i aldehydowego: .ureidy cykliczne – barbiturany .Podział leków uspokajających i nasennych: .X < X2 < X3 (atomy chlorowca) .bromki .

H N O N H O N HO N O OH OH 1903r – Veronal (Barbital) R1 = R2 = Et H N O N H R2 O O R1 OH OHH + N O N H R1 R2 O Struktura i aktywność barbituranów H N X N R3 O R1 R2 O I Leki o krótkim i ultrakrótkim czasie działania: X R1 Heksobarbital O MeWinbarbital O EtSecobarbital O CH2=CH-CH2Sekbutarbital O EtTiamylal S CH2=CH-CH2Tiopental S EtButalilal S CH2=CH-CH2- R2 cykloheksyl CH3CH2CH=C(Me)CH3CH2CH=C(Me)- R3 MeHHHHHH- II Leki o średnim I długim czasie działania: X R1 (2-8h) Allobarbital O CH2=CH-CH2(2-4h) Pentobarbital O Et(2-8h) Cyklobarbital O EtButabarbital O CH2=CH-CH2EtEtEt- R2 CH2=CH-CH2CH3(CH2)2CH(CH3)2R R3 HHH100 mg HHHMe.100-200 Mg n-butylEtPhPh- (10-20h) Barbital (Veronal) O (4-12h) Fenobarbital (Luminal) O Metylofenylobarbital O Luminal 100-200 mg Synteza barbitalu: LD50 4000 5 .

NaOH COONa COONa EtOH H + COOEt COOEt 1. usypianie. narkoza) Stosowane do: .EtBr Et Et COOEt COOEt H N O N H O Et NH2(CO)NH2 -2 EtOH Et O Synteza cyklobarbitalu: Br NC EtBr EtOOC Br CN CN-CH2-COOEt COOEt CN H2N Et NH H N O N H O H N O Et N H O NH2(CO)NH2 Et NH O O O Zastępując mocznik za pomocą NH2(C=S)NH2 otrzymuje się kwas tiobarbiturowy.EtONa 2. Pochodne dioksopiperydyny: O Et Et N H Persedon O N H H3C O Et Et O Metyprylon - mniejsza toksyczność działanie uspokajające działanie nasenne (szybkie i krótkotrwałe) słabe działanie przeciwdrgawkowe Ph NC H3C Et CH2=CH-COOCH3 Ph O O CN Et Ph-CH2-CN Et O N H Glutemid O H2SO 4 EtBr NaNH2 Działa szybko i średnioszybko.wyłączenia świadomości pacjenta 6 .ClCH2COONa 1. długi okres działania nasennego Znieczulenie ogólne – anestezja (tzw.NaCN 2.

.pochodne kwasu barbiturowego .pełne zwiotczenie Cechy wspólne: 7 O NH H3C .blokada autonomiczna .Powikłania pooperacyjne .Brak objawów ubocznych .w zasadzie bez procesów biochemicznych .odpowiednie stężenie śr.Stabilność . CH2=CH2.Szybkość działania + efekt –> dawki . wziewnego w mózgu Znieczulenie ogólne = uśpienie + zniesienie bólu + blokada autonomiczna + zwiotczenie mięśni Halotan + N2O = tiopental + fenantyl + droperydyl + pankuronium (zwiotczający) Aktualny stan chorego: .Głebokie znieczulenie + zniesienie napięcia mięśni .- przerwanie recepcji odczuć bólowych blokada autonomiczna (zmniejszenie reakcji na bodźce urukadzające) zmniejszenie napięcia mięśni prążkowanych Stosuje się leki z kilku grup o różnym miejscu uchwytu np.Trwałe uszkodzenie wątroby.znieczulenie dysocjacyjne . Kamica pęcherzyka żółciowego (nadbrzusze) .płytkie uśpienie . haloten) Kryteria doboru: .brak działania nasennego i uspokajającego .nie mogą stwarzać zagrożenia pożarowego i wybuch. HC≡CH..Wysoki margines terapeutyczny .pochodne kwasu tiobarbiturowego.zwiekszenie bądź zmniejszenie siły działania środków anestycznych.bezwonność .znieczulenie ogólne (anestezja) Niewziewne środki znieczulające: . cyklopropan) etery (eter dietylowy. nerek Mechanizm działania: . KETAMINA . etylowo-winylowy. diwinylowy. sole sodowe Wziewne środki znieczulające: 1846 – eter dietylowy 1847 – chloroform 1894 – C2H5Cl związki nieorganiczne (N2O) węglowodory (EtH. fluoreksen) halogenopochodne (trichloroetylen.zmiany stanów biofizycznych .silnie działający środek przeciwbólowy .

wybór pomiędzy działaniem pożądanym i niepożądanym . tłumienie nadmiernego napięcia i agresji.zakłócenie prezpuszczalności błon komórkowych .wpływ na metabolizm monoamin (amin biogennych – noradrenalina.ośrodkowe działanie ( działanie p. lękowe.upośledzona reaktywność i przewodnictwo tkanek OUN . manii.1954 –MEPROBAMAT – pierwszy lek ataraktyczny: • wybiórczy wpływ na procesy emocjonalne • działanie pośrednie pomiędzy barbituranami a pochodnymi benzodiazepiny 8 .hamowanie procesów oddychania komórkowego .- ciężar cząsteczkowy 26-74 niskie temperatury wrzenia małe momenty dipolowe niewielki stopień biotransformacji (1. kompleks receptorowy) Historia farmakologii leczenia lęku: . psychoz. niepolarny Idealny środek anestetyczny: . schizofrenii. etc.Overtona .przeciętne częstości śmiertelnych powikłań znieczulenia ogólnego 1:8000 LEKI PSYCHOTROPOWE 1. 3.powinowactwo do lipidów .zmiany składu jonów w komórkach OUN F F F Cl Br H halotan (1956) .benzodiazepiny potęgują działanie GABA (receptor GABA-ergiczny. sole bromu.wpływ swoisty na poszczególne struktury w mózgu (układ limbiczny.mało toksyczny. zróżnicowane działanie uspokajające oraz nasenne .działanie wielokierunkowe .leczenie zaburzeń emocjonalnych (nerwic) . wodzian chloralu. Leki przeciwdepresyjne (Tymoleptyki) – terapia depresji o różnym tle 4. komórki podwzgórza) .zakłócony transport jonów . Leki antypsychotyczne (neuroleptyki) – terapia ciężkich schorzeń psychiatrycznych.działanie przeciwdrgawkowe i zwiotczające mięśnie szkieletowe (obwodowy układ nerwowy) .zmiany stanu fizjologicznego białek komórkowych OUN . dopamina) . paraldehyd .5 – 12%) Teoria Meyera. Leki przeciw-lękowo-uspokajające (anksjolityki) 2. Leki psychoanaleptyczne – aktywizacja czynności psychicznych Ataraktyki – anksjolityki – leki przeciwlękowe: .współczynnik podziału woda/lipidy Teoria Paulinga: .w komórkach kory mózgowej powstają klatraty wziewnych środków znieczulających .leki ziołowe.

pochodne benzodiazepiny – 1. SOCl 2 4. reakcja Grignarda NH2 Cl + Cl 2.wybiórczy wpływ na procesy emocjonalne .leki o innej budowie . t1/2 = 10h KARYZOPRODOL R= -CH2(CH3)2 TYBAMAT R= -CH2CH2CH2CH3 Działanie uspokajająco – nasenne (tłumiąc wpływ na twór siatkowy) 9 . H3O + 3.pochodne difenylometanu . hydroxyzinum) MgBr O Cl 1. NH3 + HN Cl Cl N NH O + Cl OH Cl HN + O N * 2ClOH Pochodne alkanodioli: MEPROBAMAT ( dikarbaminian 2-metylo-2-propylo-propanodiol-1.Podział: .karbaminiany alkanodioli .3) O H3C O CH3 O O NH2 NHR R=H Dawki: 600-1600 mg/dziennie.działanie pośrednie pomiędzy barbituranami a pochodnymi benzodiazepiny Hydroksyzyna (atarax.4 .

NH 3 O O CH3 O O NH2 NH2 O H3C O CH3 O Pochodne alkoholi o działaniu trankwilizującym: METYLOPENTYNOL (Oblivon): H3C CH3 C CH OH CH3 H3C OH C C Br H3C CH3 C CH O O NH2 500 – 1000 mg 500 – 750 mg 300 – 600 mg (Dawka na średniego pacjenta – mężczyzna w wieku średnim do 70 kg) CH3 O CH3 HC CH H3C Cl-CO-O-Ph CH H3C CH3 C CH O O OPh H3C OH C NaNH2 HOBr NH3 H3C CH3 C CH O O NH2 H3C CH3 C C Br OH Elenium (Librium. Chlordiazepoksyd) N Cl N O NH CH3 *HCl R1 N Cl R4 Diazepam (relanium. drgawkowe . Kondensacja aldolowa O 2. Cl-CO-Cl 2. valium) R2 H N R3 7 -Cl R1 R2 -CH3 =O R3 -H 10 R4 -Ph średnia dawka | max | charakter działania 2-20 70 silniejsze niż elenium dział p.2 H3C Zmniejszenie napięcia mięśni szkieletowych Działanie p.drgawkowe Wiele działań ubocznych (uszkodzenie wątroby) 1. H2 H3C CH3 Cl-CO-NH 2 NHR NH2 O H3C O HCHO/KOH H3C OH CH3 OH 1.

p.dz. usuwa lęk i napięcie Klonazedam (Rivotril) -C6H4Cl 0. i nasenne gł.5-6 -C5NH4 4-12 Bromazepam Synteza Relanium: Cl NH2 Cl N2 + C6H5CN ∆ Cl N NH Ph Ph BF4(-) (CH3O)2SO4 OH(-) H3C N Cl Ph N O H2N-CH2COOC2H5 pirydyna Cl NH CH3 O Ph N Cl NH2 C6H5COCl ZnCl 2 Cl Ph N OH O N Cl Ph CH3NH2 N Cl Ph N O N O HCl Cl NH N OH Ph Cl ClCH2COCl Cl Cl NH2OH NH CH3 N OH Ph NH CH3 Ph H + ∆ Synteza elenium: NH2 Cl O Ph Cl N + elenium Cl Ph NH N CH3 zw.5-2.drgawkowe leczenie padaczki 36 mało toksyczny i stos. mniej obj. słabsze dz. nasenne 12 silne dz. bezp. nasenne i p.drgawkowe -CH3 =O R =O -H -H =O =O =O =O -OH -H -H -H -C6H4Cl 0.lękowe.Oksazepam Temazepam Prazepam Lorazepam (Lorafen) -Cl -Cl -Cl -Cl -H =O -OH -OH -Ph -Ph -Ph 10-16 30-40 10-20 180 600 80 4.sł.lękowy.nasenne niż elenium p.ub. uboczny 11 . wybiórcze dz. uspok.uspokajające nasenne. dz.5 -Ph 5-20 Nitrazepam (Mogadon) -NO2 -H -NO2 -H -Br -H 80 silne dz. uspok. lękowe b.p.0 lek p.

endogenne (przemiany biochemiczne) . dopaminy) . MAO 2. pochodne dibenzocykloheptadienu) IMAO: 12 .leki trójpierścieniowe (pochodne dibenzoazepiny.inhibitory monoaminooksydazy IMAO .stan aktywności neuronów adrenergicznych (noradrenaliny.Leki anksjolityczne o innej budowie: O O N O CH3 O CH3 O CH3 O HN O N H O OH CH3 Trimetozyna Ipronal (Proksybarbital) CH2 O NH CH3 N CH3 CH3 Doksepina p. DA Tryptamina 5-HT (Serotonina) ( 5-hydroksytryptamina) MAO – monoaminooksydaza Tymoleptyki – leki przeciwdepresyjne: .psychogenne i reaktywne Choroby afektywne – jedno i dwubiegunowy przebieg Serotonina jest odpowiedzialna za poziom depresji COOH NH2 Trp N H 5-HTP COOH N H 5-HIAA HO COOH NH2 N H HO N H NH2 N H NH2 1.zahamowanie układów serotoninergicznych (5-HT = Serotonina) Depresje: .depresyjny Benzoktamina Leki przeciwdepresyjne – TYMOLEPTYKI Leczenie stanów depresyjnych i psychoz maniakalnych .

Curtiusa NH2 O N3 IMAO + inne leki = niekorzystne interakcje IMAO + składniki bogate w indoloaminy np.wzrost stężenia serotoniny .wzrost stężenia amin katecholowych (noradrenalina.depresyjne z lekami anksjolitycznymi. dopamina) . sery pleśniowe = gwałtowny przełom ciśnieniowy Poszukiwanie selektywnych IMAO.działanie uboczne (spadek ciśnienia krwi) R1-NH-NH-R2 O NH O NH NH N NIALAMID 50-100 mg O NH NH N O CH3 Izokarboksazyd 10-30 mg Ph-CH2CH2-NH-NH-H IMAO pochodne fenylocyklopropyloaminy NH2 Fenelzyna 15-30 mg Tranylcypromina CH2 N2CH-COOC2H5 ∆ COOC2H5 O NH2 NH przegr..pobudzenie receptorów OUN . Działanie p. Próby stosowania IMAO-A (moklobemid) IMAO-B (seleglina) O O N NH Cl Moklobemid Leki przeciwdepresyjne o budowie trójpierścieniowej. 13 .

S N Z R S R Z N Z dibenzoazepiny X N Z R Z R dibenzocykloheptatrieny X=S.hamowanie procesów wychwytywania amin przez neurony 14 .N R Z analogi H 3C CH 3 R dibenzocykloheptadieny N Z dihydroakrydyny R Z R dibenzocykloheksadieny Charakterystyka wybranych leków przeciwdepresyjnych: Z X C10 C11 Imipramina (Totranil) Desipramina Opipramol (Insidon) Amitryptylina Nortryptylina Pirotryptylina X N N N C C C C10 – C11 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- Z -CH2-CH2-CH2-N-(CH3)2 -CH2-CH2-CH2-N-CH3 -H2C-H2C-H2C N N CH2-CH2-OH grupa A B C C B B =CH-CH2-CH2-N-(CH3)2 =CH-CH2-CH2-N-CH3 -CH2-CH2-CH2-N-CH3 Grupy: A – Tymoleptyki o działaniu podwójnym (Imipramina) B – przewaga działania pobudzającego i wzmacniającego „napęd” psychoruchowy C – tymoleptyki o przewadze działania znoszącego uczucie lęku i napięcia psychicznego (amitryptylina) Podział tymoleptyków: .C.poprawiają nastrój i usuwają poczucie lęku . amitryptylina) .działają na „napęd” chorego Pochodne dibeznoazepiny i dibenzocykloheptadienu (Imipramina.O.

- nasilenie receptorowych działań NA (5-HT. +++ .wzrost siły działania NA – noradrenalina 5-HT – serotonina DA – dopamina SED – działanie uspokajające NAP – wpływ na napęd psychoruchowy Synteza imipraminy: Cl NO2 KOH ∆ EtOH NO2 O2N red. SnCl 2 NH2 H2N Na. +. ++. red Cl(CH 2)3N(CH3)2 NaNH2 N N CH3 CH3 N H ∆ NH2 H2N Synteza amitryptyliny O O O H3PO4/P2O5 cyklizacja -H2O CH3 CH3 HO BrMg(CH2)N(CH3)2 Ph-CH2-COOH O O HI P O OH N N CH3 CH3 15 . DA) NA + +++ + + ++ +++ 5-HT ++ + + ++ + + DA (+) + (+) + ++ + SED + 0 ++ ++ 0 0 NAP + ++ 0 + ++ ++ Dawka (mg) 50-150 50-100 50-300 50-150 25-50 25-70 Imipramina Desimipramina Opipramol Amitryptylina Nortryptylina Pirotryptylina A B C C B B (+).

zapobieganie nawrotom faz maniakalnych .leczenie łagodnych stanów maniakalnych . Dla selektywnego hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny zastosowano: 16 . lękowe Nomifenzyna: Wykazuje wpływ na wychwyt NA i. na wychwyt DA. co różni ją od typowych leków p. rytmu serca . Dopiero w dużych dawkach działa na układ serotoninergiczny i cholinerginczy. Działanie dopaminergiczne sprawia.Związki 4-pierścieniowe: N N Mianseryna SED NAP ++ 0 H3C NA ++ 5-HT DA (+) 0 Sole litowe: .leczenie 2-fazowych psychoz maniakalno-depresyjnych .korzystny wpływ w pląsawicy LiCO3 CH3COOH Działania niepożądane: . silnie pobudzająco . depresyjne + p.dz. depresyjnych. zaburzenia czynności układu autonomicznego.badania kliniczne H N N Trazodon - działanie p.spadek ciśnienia tętniczego Leki przeciwdepresyjne o różnej budowie: O O N CH3 Wiloksazyna (Vivalan) -silnie i wybiórczo hamuje wychwytywanie NA (150 – 300 mg) Cl N O N N NH Nomifenzyna .senność. że jest przydatna w leczeniu choroby Parkinsona. niezdarność ruchowa.

DA) .H N NC O CH3 N CH3 Cl F Cl F NC H NH CH3 O H O O Citalopram Sertralina Paroksetyna F 3C O F 3C N O NH2 CH3 O NH CH3 Fluoksetyna Fluwoksamina CH3 Et Et N O NH2 H3C H3C N OH O Milnabipran Wenlafaksyna NEUROLEPTYKI . azafenotiazyny .Pochodne fluorobutyrofenonu 17 .NA – ergiczne Zróżnicowane powinowactwo do neuroprzekaźników .blokują receptory DA – i α .Alkaloidy rauwolfii (rezerpina i pochodne) .Pochodne heksahydrobenzochinolizyny .Pochodne 3-pierścieniowe fenatiazyny.terapia schizofrenii. psychozy maniakalno-depresyjnej (faza maniakalna) -> silne pobudzenie.hamują uwalnianie amin biogennych (NA. agresja .

długość łańcucha R co najmniej 3 węgle Działanie p.S. NaNH2 R1 2. R2Cl S N CH3 R1 Neuroleptyki 3-pierścieniowe Pochodne fenotiazyny i azafenotiazyny Działanie neuroleptyczne (Nzasadowy. J NH R1 ∆ S N H 1. (CH2)3).histaminowe gdy łańcuch jest krótki Wzrost siły działania neuroleptycznego H<Cl<OCH3<COCH3<CF3<SO2N(CH3)2<COC3H7 Wybrane pochodne fenotiazyny: Promazyny Promazyna Chloropromazyna Triflupromazyna Acetylpromazyna Lewomepromazyna Meprazyny Metiomeprazyna R1 -H -Cl -CF3 -CO-CH3 -O-CH3 -SCH3 R2 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 -CH2-CH-(CH3)-CH2-N-(CH3)2 -CH2-CH-(CH3)-CH2-N-(CH3)2 Rydazyny Tiorydazyna -SCH3 R N H3C Pekazyny Pekazyna -H R N H3C Perazyny -H2C-H2C-H2C N N CH3 Prochlorperazyna -Cl 18 .

-H2C-H2C-H2C N N CH3 Trifluperazyna Fenazyny Perfenazyna Flufenazyna -CF3 -Cl -CF3 -H2C-H2C-H2C N -H2C-H2C-H2C N N CH2-CH2-OH N CH2-CH2-OH Pochodne tioksantenu o działaniu neuroleptycznym: S R1 N R2 R3 SH + Br -HBr S PCl5 S COOH CO2H O S R1 Protiksen N CH3 CH3 POCl 3 -H2O HO S R1 N CH3 CH3 Br Mg N CH3 CH3 R1 Chlorprotiksen -Cl Pipamperon – stosowany u dzieci Neuroleptyki pochodne indolu: R2 -CH3 R3 -CH2-CH2CH Pochodne benzamidu: 19 .

n. Działanie stymulujące o. Psychoton) lub fosforowym (Actemin. Wzmożenie aktywności mózgu może być wynikiem stymulacji uwolnienia niektórych neuroprzekaźników o.n. Biochemiczne mechanizmy działania leków stymulujących o.u.Wykazują wybiórczy antagonizm w stosunku do receptorów D2 oraz względnie małe powinowactwo do innych receptorów w OUN LEKI O DZIAŁANIU STYMULUJĄCYM OUN Preparaty te pobudzają czynności różnych obszarów o. Stanowi to podstawę psychoenergizującego (psychotonicznego) działania jednej z grup leków stymulujących o. Nie można w sposób jednoznaczny dokonać podziału farmakologicznego tej grupy leków. wykazują działanie przeciwhistaminowe. także hamowania wychwytu zwrotnego tych amin ze szczeliny synaptycznej. Tylko niektóre ze stosowanych leków dadzą się zakwalifikować do określonej grupy chemicznej. np. zwiększając aktywność struktur neuronalnych. głównie rozszerzające naczynia mózgowe. podobnie jak i innych leków tej grupy.n.n. większość wykazuje zróżnicowaną strukturę. 20 .. Pomocniczą rolę w tych przypadkach odgrywają leki poprawiające ukrwienie mózgu.u. polega na nasilaniu uwalniania dopaminy i noradrenaliny z neuronalnych magazynów o. Mechanizm psychostymulującego działania amfetaminy. można osiągnąć również poprzez wpływ na metabolizm komórek nerwowych i nasilenie zużycia glukozy.n. towarzyszy mu nasilenie procesów katabolicznych.n. poprawia wydolność umysłową.. są zróżnicowane. Zwiększenie uwalniania neuroprzekaźników wpływa na ośrodek łaknienia w o. określanych mianem psychoanaleptyków. także w sensie zwiększenia możliwości kojarzenia i zapamiętywania. że są one często obdarzone innymi działaniami. Amfetamina stosowana jest najczęściej w postaci soli z kwasami nieorganicznymi: siarkowym (Benzedrine.u. powodując uczucie sytości. Poprawienie metabolizmu (działanie nootropowe) może być szczególnie przydatne w leczeniu zaburzeń pojawiających się w procesie starzenia. Dexamphetamine) wykazuje 2-krotnie wyższą aktywność ośrodkową niż jej lewoskrętny enancjomer (Levamphetamine). stymulują układ autonomiczny. dlatego nie można dokonać również pełnego podziału chemicznego leków stymulujących o. spazmolityczne i inne. Amfetamina: CH3 NH2 Amfetamina w formie prawoskrętnej {Synatan. w starczych pierwotnych i wtórnych zespołach otępieniowych.u. Aktedron).u.u. również ze względu na fakt.u. pobudzają oddychanie. Efekty te wykorzystywane są w czasie odchudzania (leki anorektyczne).n. Stanowi to podstawę do ich wykorzystywania leczniczego również w zaburzeniach obwodowego układu nerwowego czy chorobach narządowych.n. Aktywacja ta powoduje zwiększoną zdolność koncentracji myśli.u.

Leki nasercowe – niewydolność krążenia pochodzenia sercowego Leki przeciwarytmiczne (antiarythmica) Leki stosowane w chorobach naczyń wieńcowych – choroba niedokrwienna serca Leki obniżające ciśnienie tętnicze krwi (antihypertonica) Leki podwyższające ciśnienie tętnicze krwi (antihypotonica) Leki obniżające poziom lipidów we krwi (leki hipolipemiczne) Leki wpływające na krzepliwość krwi Leki krwiozastępcze 21 . Ritalin) – służy do wyprowadzania z narkozy. 7. przyspieszają przemiany wysokoenergetyczne fosfolipidów. 5. 3. a fenmetrazyna norefedryny. głównie procesów przemiany węglowodanów. bliski analog lewoskrętnej odmiany efedryny o identycznej konfiguracji przy chiralnych atomach węgla. w którym grupa aminowa znajduje się w układzie piperydyny. 4. Fendimetrazyna jest dość bliskim. LEKI POPRAWIAJĄCE METABOLIZM KOMÓREK OUN Działanie nootropowe – leki nootropowe usprawniają przemiany metaboliczne zachodzące w komórce nerwowej. amin kwasu pirolidyn-2-ono-octowego LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD KRĄŻENIA 1. zwiększają stężenie glukozy i mleczanów. 6. Desoxyn) stosowana w postaci chlorowodorku. W połączeniu z odpowiednią dietą leki te stosowane są w leczeniu otyłości. 8. jest METYLFENIDAT (methylphenidatum. cyklicznym analogiem efedryny.Działanie i zastosowanie zbliżone do amfetaminy ma jej N-metylowa pochodna METAMFETAMINA (metamphetaminum. a w łańcuchu alkilowym zostało podstawione ugrupowanie estrowe. Analogiem amfetaminy. 2. Pervitin.

cebuli morskiej .konwalii Mechanizm działania leków nasercowych: . zwolnienie (-) czynności serca 22 . aspargina.niezupełne opróżnienie komór serca .magazynowanie i uwalnianie Ca2+ w komórce .zmniejszenie pojemności minutowej serca . Ca2+. Mg2+) .strofantusa .NASERCOWE i ANTYARYTMICZNE Działają bezpośrednio na mięsień sercowy (np. glikozydy nasercowe) Korekcja zaburzeń rytmu serca -> układ wegetatywny serca Aktywność białek kurczliwych (zależy od poziomu Ca2+) Wiązanie jonów Ca2+ Z tropominą C w filamentach aktyny Wiązanie aktyny i miozyny Hydroliza ATP Energia chemiczna Energia mechaniczna LEKI NASERCOWE Ostra lub przewlekła niewydolność krążenia pochodzenia sercowego.transport jonów Na+. kofeina) . (K+.pochodne metyloksantyn (teofilina.miłka wiosennego .procesy bioelektryczne błony komórkowej .naparstnicy .przemiany enzymatyczne .chromotropowe (+)(-) = przyspieszenie (+). Niedostateczna siła skurczu mięśnia sercowego: .gorsze zaopatrzenie tkanek w krew tętniczą Leki działające inotropowo (+) .istnienie kanałów Ca2+ .interakcje z białkami regulacyjnymi Rodzaje działania na czynność serca: .związki energiodajne (glukoza.glikozydy nasercowe . heptaminol) Glikozydy: . glukagon.niepełne skurcze .

zmniejszenie (-) pobudliwości ośrodków bodźcotwórczych serca Zmiany potencjałów czynnościowych komórek mięśnia sercowego (węzeł zatokowy.3% glikozydy kardenolidowe (kompleks glikozydów pierwotnych i wtórnych) 23 Genina + reszty cukrowe . węzeł i pęczek przedsionkowo-komorowy. hydroliza H+) Genina = aglikon bez reszt cukrowych Wytwarzanie glikozydów nasercowych: .- dromotropowe (+)(-) = przyspieszenie (+).11%. mięsień komorowy) Depolaryzacja błony komórkowej Na+ uwalnianie Ca2+ Interakcje z białkami skurcz pompa Ca rozkurcz Glikozydy bufadienolidowe: Glukoscillaren A Scillaren A Proscillarydyna Bufadienolid (steroid C24) R= Ramnoza – Glukoza – Glukoza R= Ramnoza – Glukoza R= Ramnoza Gdy pierścien laktonowy jest 5-członowy wtedy mamy kardenolid (steroid C23) Niezbędne dla aktywności nasercowej: Układ steroidow .izolacja z produktów naturalnych . zwolnienie (-) przewodnictwa tonotropowe (+)(-) = wzrost (+). balast 99.4% (saponiny. 17β 0 nienasycny układ laktonu Złącza pierścieni: A/B -cis B/C – trans C/D – cis Glikozyd nasercowy –(hydroliza enzym.6% . garbniki Folium Digitalis purpureae = 0.związki kardenolidowe. lanotazyd = 0. mięsień przedsionkowy. flawonoidy. zmniejszenie (-) napięcia mięśnia inotropowe (+)(-) = wzrost (+). zmniejszenie (-) siły skurczu mięśni batmotropowe (+)(-) = wzrost (+).transformacja produktów naturalnych Folium Digitalis lanotae = 0. włókna Purkiniego.

p.) . aq.33 0.5 digitoksygenina gitoksygenina - OH OH OH - digitoksoza 3x + glukoza 0. ROH) . 1-24h) .Dalsze oczyszczanie wyciągów i ekstraktów • wytrącanie substancji balastowych • adsorpcja z użyciem kolumn np. poliamidowych .1-0.Ekstrakcja rozpuszczalnikami organicznymi • Rozdział chromatograficzny • Ekstrakcja przeciwprądowa Glikozydy naparstnicy stosowane jako leki: O R1 CH3 OH R3 O R1 Glikozyd Lanatozyd A Lanatozyd B Lanatozyd C Purpurea Glikozyd A Glikozyd B Aglikon digitoksygenina gitoksygenina digitoksygenina OH R2 OH R3 Dawka dobowa [mg] LD50 [mg/kg] 0.Metody izolacji glikozydów kardenolidowych: (Niebiezpieczeństwo hydrolizy labilnych związków aktywnych form.39 0.0.36 0.25 0.47 0.5.23 CH3 R2 O 2x digitoksoza + acetylodigitoksoza + glukoza 1.5-1 0.4 3x digitoksyna Inne glikozydy kardenolidowe 24 .maceracja na zimno (t.55 Acetylodigitoksyna digitoksygenina Acetylogitoksyna gitoksygenina Acetylodigoksyna digitoksygenina OH Digitoksyna Gitoksyna Digitoksyna digitoksygenina gitoksygenina digitoksygenina OH 2x digitoksyna + acetylodigitoksyna 0.ekstrakcja (H2O.5 0.2 1.

mało toksyczny (nie obniża ciśnienia krwi) O O - Kelina: rozszerza naczynia wieńcowe działa spazmolitycznie (oskrzela.35 0.19 0.22 0.wydzieliny skóry ropuch (Bufo b.Scilla martina.19 0.O R3 R1 R2 OH R6 O R5 Aglikon Adonitoksygenina CH3 R4 O Strofantus Gratus R1 OH OH R2 CHO CHO CHO CHO CHO CH2OH CH2OH R3 OH OH R4 OH R5 OH OH OH OH OH OH R6 LD50 ramnoza cymanoza + 2xglukoza cymanoza ramnoza + glukoza ramnoza ramnoza ramnoza Dawka 0.13 0. Helleborus niger .08 0.23 Glikozyd Adonitoksyna k-strofantozyd Cymaryna strofantydyna strofantydyna konwalotoksygenin Konwalozyd a konwalotoksyn konwalotoksygenin a a G-strofantozyd oubagenina Oubaina oubagenina Glikozydy bufadienolidowe: . przewód pokarmowy.powoli wchłania się z przewodu pokarmowego .2.100 x silniej niż kelina rozszerza naczynia wieńcowe . nudności) O CH3 Amiodaron (Cordarone) 25 .25-0.5-krotnie zwiększa przepływ krwi .) Leki stosowane w zaburzeniach krążenia wieńcowego I OH O I Et O Benziodaron Jod zwiększa aktywność farmakologiczną .12 0. drogi moczowe) trudno się wchłania (działa powoli) działania niepożądane (zawroty głowy.

arytmiczne Synteza: Leki o różnej budowie: Heksobendyna: H3C O N O OCH3 OCH3 OCH 3 OCH 3 O O OCH3 OCH 3 * 2 HCl N H3C - rozszerza naczynia wieńcowe wyraźnie zwiększa przepływ krwi (naczynia wieńcowe i mózgowe) nie wpływa na częstość i czynność serca nie działa na krążenie obwodowe 26 . działanie p.- lepiej rozpuszcza się w wodzie szybsze wchłanianie z przewodu pokarmowego skuteczny także w terapii niemiarowości przedsionkowej wielostronne działanie na układ krwionośny bardzo powolne wchłanianie (t1/2=30 dni) dawki 100-150 mg x2.

naczyń wieńcowych) zmniejsza zapotrzebowanie serca na tlen poprzez rozszerzenie naczyń wieńcowych zmniejsza dopływ tlenu poprawia bilans energetyczny pracy serca szybki efekt działania • błona śluzowa jamy ustnej -> 2-3 min • 10-20 min po przełknięciu -> 1h wchłanianie z przewodu pokarmowego Zastosowanie: .ostre napady dusznicy bolesnej . Corinfar) hamuje dopływ Ca2+ do mięśnia sercowego zmniejsza kurczliwość (serca. Cordafen.Dilazep – analog heksobendyny O O N N O O OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 * 2 HCl - hamuje przemianę adenozyny w inozynę zwiększa przepływ krwi przez naczynia wieńcowe ułatwia wykorzystanie tlenu nie podnosi ciśnienia tętniczego krwi Nifedypina (Adalat.przewlekła niewydolność wieńcowa .stany pozawałowe Dawka = 80-120 mg/dobę Synteza: - Synteza Dilazepu: 27 .

Powstawanie potencjałów czynnościowych w układzie przewodzącym serca Pochodne 1.niezbędne do wywoływania skurczu komórek kurczliwych. 5% Pd/CaCO3 MeO O EtOH CH3 N O N3 O AcOH piperydyna Cl O O OMe O OEt + + O O N3 28 .4-dihydropirydyny: H3C N Y CO2R2 R1 Me CO2R1 X R2 Me N Me X Nifedypina 2-NO2 Nikardypina 3-NO2 Niludypina 3-NO2 Nimodypina 3-NO2 Nitredypina 3-NO2 Amlodypina 2-Cl Y choroba niedokrwienna serca -H2C Bn Me Me choroba niedokrwienna serca (CH2)2OC3H7 (CH2)OC3H7 choroba niedokrwienna serca -CH(CH3)2 (CH2)OCH3 silnie rozszerza naczynia mózgowe choroba niedokrwienna serca Me Et Me Et CH2O(C2H4)-NH2 choroba niedokrwienna serca Synteza Amlodypiny: H3C O Cl MeO H3C O NH4OAc O MeO CH3 N EtO O Cl O NH2 EtO O Cl H2.Cl(CH 2 ) 3 -Br HO NH NH OH Et 3 N HO N N OH OMe MeO MeO N O N O OMe O OMe OMe O Cl OMe OMe MeO O Leki blokujące kanały wapniowe: Jony Ca2+ .

doustną a także przez skórę Molsydomina: - hamuje powstawanie napadów dusznicy bolesnej silnie rozszerza naczynia żylne zmniejsza zużycie tlenu przez serce działanie podobne do azotanów (donor grupy NO) doustnie lub podjęzykowo 1-4 mg/8h Synteza: Bicordin (Gapikomina) N N NH - rozszerza naczynia wieńcowe zwiększa przepływ wieńcowy (o 40%) łatwo się wchłania z przewodu pokarmowego (stosowany jako sól z kwasami org.) 29 .Nitrogliceryna: O NO2 O NO2 O NO2 Może być stosowana drogą wziewną.

sole zasad mono lub bisamoniowych.hamują wytwarzanie noradrenaliny . przy zabiegach chirurgicznych Układ RENINA – ANGIOTENSYNA – ALDOSTERON (RAA): . i III rz.COOH EtOH N H + COOEt NH3 N CONH2 P2O 5 N N CN H2/Ni N N CH2NH2 N -NH3 1.wpływają na pozazwojowe neurony adrenergiczne Rezerpina i inne alkaloidy Rauwolfia serpentine Pochodne guanidyny (guanetydyna). guanoklor.centralna rola w zatrzymywaniu jonów Na+ w ustroju 30 . H NH Leki sympatolityczne o działaniu hipotensyjnym: .centralna rola w regulacji napięcia ścian naczyń krwionośnych . analogi strukturalne acetylocholiny . Działanie: zmniejszają wrażliwość zwojów nerwowych. bretylium (sole H2SO4.sole amin II rz. zakłócają specyficzną czynność zwojów nerwowych (przerywanie procesów przewodzenia bodźców) Układ guanidynowy zapewnia polarność cząsteczek Pentametonium: (CH3)3-N(+)-(CH2)5-N(+)-(CH3)3 * 2Br(-) Heksametonium: (CH3)3-N(+)-(CH2)6-N(+)-(CH3)3 * 2Br(-) . przy ciężkich postaciach nadciśnienia. guanoksan.bezpośrednio unieczynniają receptory na działanie amin katecholowych (przy nadciśnieniu rośnie wrażliwość receptorów na endogenne aminy katecholowe) . ale zróżnicowane (słabe wchłanianie z przewodu pokarmowego) Dawka 25-50 mg (guanetydyna) ANTIHYPERTONICA Leki blokujące zwoje układu współczulnego i przywspółczulnego . kondensacja + 2. debryzochina.działają bardzo szybko i gwałtownie w stanach nagłych. HCl) Działanie długotrwałe.

składniki jadu grzechotnika brazylijskiego (9 oligopeptydów) .BPP5 – silny inhibitor ACE (teprotyd) Angiotensyna II powinna się utrzymywać w organizmie na określonym poziomie. Można uzyskiwać analog angiotensyny II H-Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH Jest to antagonista naturalnego hormonu 31 .Działanie na OUN nasilenie uwalniania amin katecholowych Angiotensyna (II) ACE sygnał uwalniania reniny Angiotensyna (I) nasilenie wydzielania aldosteronu renina retencja Na i H 2O angiotensynogen wzrost objętości płynów krążących skurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych wzrost ciśnienia tętniczego krwi Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) Angiotensynogen Glikoproteina H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-Cukier Renina Angiotensyna (I) H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-OH ACE Angiotensyna (II) H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH angiotensynaza Angiotensyna (III) H-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH Inhibitory reniny – potencjalne środki obiżające ciśnienie krwi: .

90 O CH3 Pro 22 Pro 330 0.w C-końcowej pozycji reszta proliny lub jej analog .synteza analogów .projektowanie inhibitorów ACE Enzym konwertujący angiotensynę (ACE) = proteaza w centrum aktywnym jon Zn (metaloproteaza) Efektywny inhibitor ACE .Saralasin (Saralazyna) – specyficzny antagonista Angiotensyny II O O N H NH N O O N COOH O N H Gly-Trp-Pro-OH BPP5 H N Modyfikacja struktury BPP5 .023 (Captopril) Pro CH3 Pro 4.poznawanie właściwości i budowy ACE .obecność ugrupowań (struktur) zdolnuych do wiązania (chelatowania) jonów Zn IC50 – stężenie [µmol] inhibitora przy którym szybkość reakcji ulega zahamowaniu o 50% IC50 [µmol] O HO O HO O O HO HS O CH3 HS O Pro 0.20 OH32 .

Podział inhibitorów ACE: . EtOH H2N O OHNHBoc HOOC NH O N NHBoc ZHN O OH + N CO2Bn NaCNBH3 HOOC BnO2C + O chinapril CO2Bn Losartan (lek z grupy ksantanów) blokuje miejsca receptorowe podatne na działanie angiotensyny II α-metylodopa (Aldomet) 33 .pochodne merkaptoacylowe (Captopril) . Pd/C. Cilazapril. Lisinopril. Chinapril. Rozdział za pomocą soli z DCHA. Et3N H2.Synteza Captoprilu: H3C H3C O S H COOH SOCl 2 H3C H3C O S H Cl O sól L-Pro H3C H3C O S H3C H O N NaOH/THF -Ph-CH2-N-(CH 3)2 H3C HS H3C HOOC H O N 2% NH3/MeOH HOOC Zespół Squibb otrzymał mieszaninę diastereoizomerów Captoprilu. H20 N O COOH COOH CH 3 NH O H2N N COOH + enalapril rozdział diastereoizomerów na żywicy NHBoc HN DCC. AcOH.pochodne [S]-homofenyloalaniny (Enalapril. Ramipril) O COOH H3C NaCNBH3.

Max. efekt hipotensyjny) Działa depresyjnie na OUN (hamowanie hydroksylazy tryptofanu co zakłóca syntezę serotoniny) Skuteczna i stosowana w skojarzeniu z diuretykami. odkładanie się włóknika) powoduje to zwężenie lub zamknięcie światła tętnic (naczynia sercowe.zaburzenia krzepliwości krwi . po 5-8h. Mało toksyczna.nadmierne tworzenie tkanki łącznej włóknistej .nikotynizm . Działanie max.zahamowanie wytwarzania noradrenaliny -> działanie hipotensyjne α-metylodopa α-metylodopamina metylonoradrenalina (konkurent NA.zmiany metabolizmu w ścianie tętnic .hamowanie czynności enzymu DOPA dekarboksylazy .nadciśnienie tętnicze . Dawka dobowa 2 g. metabolitów węglowodorów .odkładanie się soli wapniowych . krwotoki śródścienne.stres.zaburzenia metabolizmu lipidów . LEKI ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW WE KRWI (Leki przeciwmiażdżycowe) Miażdżyca: . naczynia mózgowe) Patogeneza jest bardzo złożona Czynniki sprzyjające: .gromadzenie w błonie wewnętrznej tętnic: lipidów.nadciśnienie tętnicze . negatywne czynniki psychospołeczne Dominująca rola 3 patogenów: .Inny mechanizm działania niż pochodne guanetydyny .nadmierne stężenie cholesterolu i trójglicerydów w surowicy krwi .palenie tytoniu Niekorzystne zmiany w składzie i proporcjach lipoprotein LDL – lipoproteiny o małej gęstości (β-lipoproteiny) HDL – lipoproteiny o dużej gęstości (α-lipoproteiny) VLDL = very low density lipoproteins IDL = intermediate density lipoproteins Gęstość lipoprotein = stosunek [lipidów] : [białek] 34 .hiperglikemia .niekorzystne zmiany w błonie środkowej tętnic (owrzodzenia.zmniejszona aktywność ruchowa i fizyczna .otyłość .

miażdżycowych: .kwas nikotynowy i pochodne . Etofibrat – ester klofibratu i kwasu nikotynowego Kwasy aryloksyalkanowe i ich estry CH3 R1 O COOR 2 CH3 Zmniejszenie stężenia R1 kwas klofibrowy ClKlofibrat ClR2 HEt35 Cholesterolu triglicerydów + + 15-20% 30-40% .0 Mężczyźni (LDL + VLDL)/HDL ~ 3.zmniejszają stężenie lipidów przez związanie substancji lipidowych lub przyspieszenie ich rozpadu .zmniejszenie wchłaniania lipidów w przewodzie pokarmowym . Hiperlipoproteinemia (5 typów) II – uwarunkowany genetycznie IV – charakter wtórny Frakcja lipoprotein HDL – neutralny czynnik przeciwmiażdżycowy. LDL) a rozwojem zmian miażdżycowych. Bierze udział w transporcie zwrotnym cholesterolu z komórek ścian naczyniowych do wątroby Kobiety (LDL + VLDL)/HDL ~ 2.hamują biosyntezę cholesterolu w wątrobie Struktura chemiczna leków p. Powoduje to wysokie stężenie cholesterolu i duża zapadalność na miażdżycę i choroby niedokrwienne serca.przyspieszenie wydalania steroli obojętnych Estry: słabsze działanie uboczne (zmiany dermatologiczne).żywice jonowymienne . Podgrzewanie olejów jest niekorzystne.hamowanie biosyntezy cholesterolu . gdyż wydzielaja się nadtlenki lipidowe.hamowanie uwalniania kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej . Łatwo przenika przez ściany naczyń włosowatych.kwasy aryloksyalkanokarboksylowe i ich estry . Zalecane są oleje roślinne.3 W Polsce 40% zapotrzebowania energetycznego do tłuszcze zwierzęce (wysoka zawartość nasyconych kwasów tłuszczowych).sterole .Korelacja pomiędzy wzrostem stężenia choresterolu i lipoprotein „miażdżycotwórczych” (VLDL. Leki przeciwmiażdżycowe: .przyspieszenie wydalania lipidów z organizmu .związki o różnej budowie OR OR COOH OR OR OR N kwas nikotynowy OR inozytol Ester kwasu nikotynowego z inozytolem to lek o nazwie HEXANICIT .

hamowanie czynności karboksylazy acetylokoenzymu A (AC-CoA) .zwiększenie aktywności fibrynolitycznej SYMFIBRAT = pochodna estru kwasu klofibrowego o zwiększonej sile działania hipolipemicznego CH3 O Cl O CH3 O CH3 O Cl O CH3 O Synteza klofibratu Cl H3C H3C OH HO COOH CH3 Cl O COOH CH3 Cl + CH3 O COOEt CH3 + EtOH/H Klofibrat i jego pochodne zmniejszają zawartość cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi. a ten ma wysokie powinowactwo do albumin surowicy (okres półtrwania = 12h). Mg) . Esterazy hydrolizują estry do wolnego kwasu. zaburzenia w przewodzie pokarmowym) Leczenie długotrwałe: .pochodne kwasu klofibrowego Klofibryd: .mniejsze działanie uboczne (zaburzenia układu pokarmowego) Metylklofenat: .hamowanie biosyntezy cholesterolu i szybkości biosyntezy kwasów tłuszczowych .20-30x aktywniejszy niż klofibrat .zmniejszenie transportu kwasów tłuszczowych z tkanek do wątroby .zmniejsza stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi .mniejsze dawki = mniejsze działanie uboczne Etofibrat: . nowotwory.działanie żółciotwórcze . łysienie plackowate.Klofibryd Etofibrat Metylklofenat Bezafibrat Cl(CH3)2N-CO-(CH2)2 Clpirydyna-CO-O-(CH2)2 + Cl-PhMe+ Cl-Ph-CO-NH-(CH2)2 H+ 40% ++ ++ ++ ++ Mechanizm działania klofibratu i pochodnych: .hamowanie czynności reduktazy hydroksymetyloglutarylowej koenzymu A (HMG-CoA) .zmniejszenie lepkości krwi . Objawy toksyczne (arytmia.przyspieszony rozpad lipoprotein .czas półtrwania w surowicy krwi: 30-40 dni Bezafibrat: .sole kwasu klofibrowego (Al.szybko i długotrwale zmniejsza stężenie cholesterolu i triglicerydów 36 .

uszkodzenie śródbłonka naczyń przyklejanie się płytek krwi i ich aktywacja wyzwalanie się z płytek krwi substancji typu PGDF (czynnik płytkowy wzrostu) wzmożone i ułatwione wnikanie lipoprotein do naczyń Nowe pochodne kwasu klofibrowego: O O F3C O NH O halofenat Cl CH3 Wymieniacze jonowe jako środki przeciwmiażdżycowe: .- zmniejsza opory naczyniowe i rozszerza naczynia zapobiega zlepianiu krwinek płytkowych wzmaga mikrokrążenie bardzo rzadko wywołuje toksyczne objawy uboczne Rola płytek krwi w powstawaniu miażdżycy: .usuwanie z organizmu kwasów żółciowych pociąga za sobą przyspieszenie rozpadu cholesterolu w wątrobie do kwasów żółciowych. Powoduje to zmniejszenie stężenia cholesterolu w surowicy krwi/ Cholestyramina – kopolimer styrenu i diwinylobenzenu zawierający IV rz.wiążą kwasy żółciowe w jelicie cienkim.hamuje wchłanianie cholesterolu z jelit (mechanizm konkurencyjny) . Preparat równie nietoksyczny jak cholestyramina. Powstają nierozpuszczalne kompleksy z kwasem żółciowym. co zapobiega wchłanianiu zwrotnemu kwasów żółciowych . Nie wchłania się z przewodu pokarmowego. zaburzenia gastryczne) STEROLE Sitosterol – roślinny sterol o budowie zbliżonej do cholesterolu . grupy amoniowe. Dawka 15-20 g dziennie.3-epoksypropanu – anionit o wysokim stopniu usieciowania. wydalane z kałem. Dawka doustnie 24g (3x dziennie) Colestipol (Colestid) – kopolimer dietylenotriaminy i 1-chloro-2. Działania niepożądane – zaburzenia wchłaniania witami.obniża wtórne stężenie LDL Gemfibrozil: CH3 O H3C H3C CH3 COOH - zmniejsza stężenie lipoprotein LDL i VLDL 37 .

O HO zwiększa stężenie HDL.antybiotyki o różnej budowie 38 .polipeptydowe .5-0.tetracyklinowe .chinony i ich pochodne .aminoglikozydowe . Selektywnie hamuje syntezę cholesterolu .75g zmniejszenie stężęnia wolnych kwasów tłuszczowych (hamowanie lipolizy) zastosowanie w terapii odmian hiperlipoproteinemii szczególnie „sprzyjających” rozwojowi miażdżycy.miażdzycowej bardzo silnie wiąże się z białkami krwi (95%) dawka dobowa podobna do klofibratu 1-2. Półsyntetyczne pochodne.ansamycynowe .makrolidowe . Inne leki: Lowastatyna: .4g Acypimoks: N N O CH3 - działanie podobne do gemfibrozilu skuteczny w mniejszych dawkach 0.frakcji p.β-laktamowe . ANTYBIOTYKI Pod względem budowy chemicznej antybiotyki można podzielić na: .inhibitor HMG-CoA.terapia łącznie z wymieniaczami jonowymi Izolacja z Aspergillus terreus oraz Monascus ruber.

Mechanizm działania: 1. Hamowanie syntezy kwasów nukleinowych 2. Hamowanie syntezy białka 3. Zaburzenia funkcji błon biologicznych 4. Zakłócenie syntezy składników ściany komórkowej 5. Zakłócenie procesów energetycznych, oddechowych Mechanizm działania wiąże się z miejscem uchwytu w komórce bakteryjnej, co jest istotne dla wzrostu i rozmnażania komórek. 1889 – antybioza (Vuillemin) – swoisty antagonizm między mikroorganizmami polegający na wytwarzaniu przed jedne z nich produktów metabolizmu wywierających niekorzystny wpływ na inne. 1897 Pasteur – niektóre bakterie hamują rozwój laseczek wąglika 1928-29 – zahamowanie wzrostu hodowli gronkowców zakażonych pleśnią z rodzaju Penicillium (Penicylina) Antybiotyki – substancje naturalne, najczęściej pochodzenia drobnoustrojowego oraz ich półsyntetyczne analogi, które oddziaływując wybiórczo na struktury i procesy biologiczne hamują wzrost lub rozmnażanie komórek bakterii chorobotwórczych i innych drobnoustrojów (nie wywierając działania na procesy życiowe w organizmie wyższym) Działanie: przeciwbakteryjne, przeciwgrzybiczne, przeciwnowotworowe Inne działania: przeciwwirusowe, przeciwrobacze, przeciwpierwotniakowe, immunosupresyjne, insektycydowe, herbicydowe Dany antybiotyk może być wytwarzany przez szczepy należące do różnych rodzajów drobnoustrojów. Szereg określonego rodzaju może wytwarzać kilka –kilkanaście antybiotyków. Większość znanych antybiotyków można podzielić na antybiotyki działające na bakterie Gram(+) i Gram(-) oraz na prątki kwasoodporne [nazwa pochodzi od uczonego o nazwisku Gram, który opracował test barwny, w którym kolonie jednych bakterii dawały barwę (+) a inne nie dawały (-)] Gdy antybiotyki działają na G(+) i G(-) wtedy mają szerokie spektrum działania. BIOSYNTEZA ANTYBIOTYKÓW I. metabolizm pierwotny - podstawowa przemiana materii. II. Metabolizm wtórny (charakterystyczny dla określonych organizmów) -> gatunek swoisty - specyficzne sprzęganie metabolitów pierwotnych antybiotyki Podstawowe elementy budowy antybiotyków (produkty metabolizmu) 1. Kwasy tłuszczowe 2. Węglowodany 3. Związki aromatyczne 4. Aminokwasy 5. Puryny i pirymidyny 1929 – Fleming – przeciwbakteryjne właściwości pleśni Penicillium Chrysogenum 1940-45 – intensywne badania nad izolacją i opracowaniem metody otrzymywania penicyliny G na skalę przemysłową 1959 – totalna synteza Penicyliny G (1957 – penicylina V) 1959 – kwas 6-aminopenicylanowy 6-APA Antybiotyki β-laktamowe
39

Penicyliny i cefalosporyny

Penicyliny – łańcuch boczny + 6-APA. Rdzeń układu penicylin = 4-członowy układ betalaktamowy + 5-członowy pierścień tiazolidynowy Penicylina: - antybiotyk beta-laktamowy - naturalny (biosynteza i wieloetapowa fermentacja) - półsyntetyczny – acylowanie 6-APA

Penicyliny naturalne

Nazwa pospolita Penicylina F Pen. Dihydro F K G X N

Nazwa chemiczna Pen. ∆ – pentylowa n- amylowa
2

R= łańcuch boczny
H3C CH2-

H3C

CH2-

n-heptylowa Benzylowa p-hyroksybenzylowa D-4-amino-4karboksybutylo V (sterowana synteza biologiczna, fenoksymetylowa kwasem fenoksyoctowym) Powszechnie i szeroko stosowane: Penicylina G, V i jej analogi:

Ph-CH2p-OH-Ph-CH2-

Ph-O-CH2Ph O CHR

R= Me, Et, Ph

Charakterystyka antybiotyku: - aktywność przeciwbakteryjna (dawka przy której następuje zahamowanie wzrostu bakterii) - spektrum działania p.bakteryjnego [G(+),G(-)] - trwałość w środowisku kwasowym - wrażliwość na działanie β-laktamaz bakteryjnych Penicyliny naturalne: - duża aktywność p.bakteryjna - działanie p.bakteryjne wobec G(+) – wąski zakres działania - duża wrażliwość na działanie β-laktamaz - nietrwałość w środowisku kwasowym (penicylina G) – konieczność iniekcji - trwałość w środowisku kwasowym (penicylina V i analogi) – per os
40

Degradacja penicylin
O R NH N O penicylinaza O R NH O HN OH S CH3 CH3 H3C H3C SH COOH NH2 O S CH3 CH3 COOH HgCl 2/H
+

COOH pH 2 N N R S CH3 CH3 COOH H
+

-CO2

N R

N H3C

COOH SH

kwas penilowy

COOH peniloamina

OH-

+

NH R

COOH O

COOH kwas penicyloilowy -CO2 O R NH S CH3 CH3 COOH HN kwas peniloilowy HgCl2

D-penicyloamina

-CO2 O R NH O

aldehyd penilowy

Izolacja 6-APA (wrażliwość na β-laktamozę) - ekstrakcja octanem butylu lub amylu - wytrącenie soli Na - krystalizacja (pH = 4.0-4.2) 6-APA – stabilny w środowisku kwasowym Podział penicylin półsyntetycznych

41

spektrum działania p. niektórych szczepów E. nietwała w środowisku kwasowym. trwała w środowisku kwaśnym. bakteryjna 6-APA jest znikoma. nietrwała w środowisku kwaśnym. bakteryjnej. bakteryjnego. Obecność w łańcuchu bocznym podstawników wykazujących efekt zawady sterycznej zwiększa odporność na działanie β-laktamaz bakteryjnych. trwała w środowisku kwaśnym.odporność na działanie β-laktamaz bakteryjnych . ale niedostatecznym dla skonstruowania penicyliny o szerokim spektrum działania p.trwałość w środowisku kwaśnym Warunek konieczny – obecność w cząsteczce penicyliny nienaruszonego rdzenia kwasu 6-APA. intensywnie wiąże się z białkami krwi. Obecność grupy aminowej w łańcuchu bocznym jest warunkiem koniecznym. wrażliwa na działanie β-laktamaz D – szeroki zakres działania. Zmiany prowadzą do całkowitego zaniku lub znacznego obniżenia aktywności p. Niezbędna jest obecność grupy aminowej w pozycji 6. Stabilność w środowisku kwasowym wzrasta proporcjonalnie do zmian kwasowości macierzystego kwasu łańcucha bocznego. dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego C – szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego. Otrzymywania kwasu 6-APA 42 .aktywność p. Charakter łańcucha bocznego wpływa w sposób istotny na trwałość w środowisku kwasowym. wrażliwa na działanie β-laktamaz.A – aktywna wobec G(+).coli) Wpływ struktury penicylin na ich własności biologiczne QSAR i fizychochemiczne SAR Rola łańcucha bocznego na: . wysoce aktywna wobec wybranych bakterii chorobotwórczych (karbenicylina wobec pałeczek ropy błękitnej. Niezbędna jest obecność łańcucha bocznego bo aktywność p.bakteryjną . odporna na działanie β-laktamaz. odporna na działanie β-laktamaz B – aktywa wobec G(-).bakteryjnego .

a następnie wytrącenie soli sodowej za pomocą NaHCO3 Synteza ampicyliny: Aminopenicyliny o szerokim spektrum działania O R1 NH2 NH N O R1 PhPh` O S CH3 CH3 COOR2 R2 H-H2C O C(CH3) 3 O Ampicylina Piwampicylina Talampicylina Bakampicylina PhPh- O -HC O O O C2H5 CH3 Penicylina acyloureidowe – pochodne ampicyliny (szerokie spektrum działania) 43 .- biosynteza (bez prekursora łańcucha bocznego) enzymatyczna hydroliza penicyliny G za pomocą E. Coli ATCC 9637 hydroliza chemiczna Synteza metycyliny i oksacyliny: Sprzęganie grupy aminowej z chlorkiem kwasowym o odpowiedniej grupie R w obecności TEA.

O HN O N NH O NH N O S CH3 CH3 COOH Azlocylina (8-16x bardziej aktywna niż karbenicylina) O H3C S O O N O N NH O NH N O S CH3 CH3 COOH Mezlocyklina G(-) Amidynopenicyliny: .szczególnie skuteczne w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie G(-) . augmentin (z amoksycyliną) CEFALOSPORYNY Hipotetyczny szlak tworzenia się penicylin i cefalosporyn 44 .hamują w sposób wybiórczy aktywność β. Np.laktamaz bakteryjnych Kwas klawulanowy: Silny inhibitor β-laktamazy. W połączeniu z penicyliną wrażliwą na β-laktamazy mamy rozszerzone działanie i spektrum. bakteryjnie na G(+): pałeczki ropy błękitnej N N N O S CH3 CH3 Mezillinam (Mecylinam) Do 20x bardziej skuteczna niż ampicylina. domięśniowo. dożylnie Ester kwasu piwaoilowego stosuje się doustnie: N N N O O O S CH3 CH3 H3C O O CH3 CH3 COOH INHIBITORY BETA-LAKTAMAZ .słabo działaja p.

porównywalny z ampicyliną szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego . że szczepy C Cephalosporium acremonium wytwarzają co najmniej 7 antybiotyków. a wśród nich Cefalosporynę C H hydroliza cafalosporyna C enzym. Cefadroksyl. O H2N 7 6 S 1 4 2 3 7-ACA O O CH3 N 5 COOH Cefalosporyny I generacji: 45 . Stosowane są drogą pozajelitową. Cefroksodyna Właściwości: . Cefaklor.pozajelitowo i doustnie .wspólny mechanizm działaniu w stosunku do drobnoustrojów chorobotwórczych .brak toksyczności dla komórek organizmu gospodarza 1945 G.większa stabilność wobec działania penicylinaz .kwas alfa-aminoadypinowy L-cysteina O NH NH H3C L.β-laktamazolabilne i β-laktamazostabilne Większość cefelosporyn jest nietrwała w środowisku kwaśnym (otwarcie układu β-laktamowego w trakcie pokarmowym). Brotz wyizolował szczep Cephalosporium acremonium Badania Florey’a (1955) i Abrahama (1962) wykazały.hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii . Kwasostabilne stosowane są doustnie – Cefrodyna (sefril).walina COOH CH3 H3N + CH* O HS -OOC izopenicylina N izocefalosporyna N racemaza penicylina N kwas alfa-aminoadypinowy 6-APA H2N COOH penicylina G cefalosporyna C H NH O N O COOH O S O CH3 Właściwości cefalosporyn: . droga podania) .mniej reakcji alergicznych 3 generacje cefalosporyn Podział cefalosporyn (trwałość wobec β-laktamaz.

zróżnicowane czasy półtrwania (1-9h). skóry.CH3-CO-O-CH2- Cefalosporyny II generacji (lata 70-te) .bardziej rozbudowane przestrzennie podstawniki w C-3 i C-7 Obecność grupy syn-metoksyiminowej wzmaga wpływ osłaniający labilne ugrupowanie βlaktamowe odporność na działanie β-laktamaz Cefalosporyny III generacji – cefalosporyny aminotiazoilo-syn-metoksyiminowe Szerokie spektrum działania. Zastosowanie w przewlekłych i skomplikowanych zakażeniach dróg oddechowych. tkanek miękkich. gronkowce .laktamaz. zakażenia w obrębie jamy brzusznej.Me` CH3OPhCH3-CO-O-CH2N≡C-CH2. kości. bakteryjnego . stawów.szerokie spektrum działania p. paciorkowce. moczowych.aktywne i skuteczne w leczeniu bakterii G(-). Ureidocefalosporyny Cefaperazon: 46 . Sole sodowe dozowane drogą pozajelitową.O R1 NH2 NH N O S R2 COOH R1 ` R2 Cefradyna (sefril) Cefaklor Cefadroksyl Cefroksadyna Cefaloglicyna Cefacetryl MePh Clp-OH-Ph. odporność na działanie β.

oddechowych. skóry tkanek miękkich zakażenia uogólnione skuteczna w przypadku oporności na penicyliny i antybiotyki aminoglikozydowe Cefamycyny Naturalne antybiotyki wytwarzane przez promieniowce (Streptomyces) - obecność grupy –OCH3 przy C-7 powoduje zwiększoną oporność na działanie β-laktamaz szerokie spektrum p. przewodu pokarmowego i w ginekologii O Cefsulodyna: NaO3S NH N O COOS O N + NH2 - bardzo trwała (obecność soli wewnętrznej) wydalana przez nerki w stanie niezmienionym infekcje dróg moczowych.4h zapalenia dróg żółciowych. Konieczność podawania drogą pozajelitową (ograniczenie i zaleta) O Mexolactam – nie ma układu ∆3 – cefamu – zaliczany do cefalosporyn III generacji HOOC OCH3 NH N O COONa OH O N S N N N CH3 obecność –OCH3 przy C-7 powoduje zwiększoną oporność na działanie β-laktamaz pierścień 6-członowy ∆3 – dihydrooksazyny podstawnik 1-metylo-5-tetrazoilotiometylowy przy C-3 -szerokie spektrum działania -okres półtrwania ok. zapalenia opon mózgowych. dermatologii ANTYBIOTYKI AMINOGLIKOZYDOWE 47 .6-2. ginekologii. bakteryjne obejmuje G(+) bakterie beztlenowe i G(-) bakterie tlenowe bardziej skuteczne niż cefalosporyny I i II generacji w stosunku do wielu zakażeń bakter.O Et N O N O NH O NH N O COONa OH S N S N N N CH3 - szerokie spektrum p. bakteryjne aktywność wobec zakażeń wywołanych przez bakterie beztlenowe droga pozajelitowa oporność na działanie β-laktamaz czas półtrwania 1. 2h -podawany pozajelitowo w zakażeniach dróg moczowych przewodu pokarmowego.

zakłócenia prawidłowości kodu genetycznego drobnoustrojów Antybiotyki aminoglikozydowe wytwarzane są przez różne rodzaje promieniowców. gentamycyny.N-acetylotransferaza NH 2 aminoglikozyd AG AG OH NH O CH3 O-fosfotransferaza OH NH2 AG O O P OH O-nukleotydylotransferaza HO NH2 AG O O P O OH O N N NH2 N N OH OH Streptomycyna Biosynteza – izolacja z brzeczki. znaczna toksyczność (ototoksyczność – porażenie nerwu słuchowego.uszkodzenie struktury błony cytoplazmatycznej . wykwaszanie.zaburzenie prawidłowej syntezy białek drobnoustrojów . Powstaja streptomycyny. Kanamycyna B – bardzo toksyczna 48 . odsączanie grzybni. eluowanie rozcieńczonymi roztworami H2SO4 i HCl Działanie na bakterie: G(+) –słabiej niż penicylina G(-) – bardzo aktywna zwłaszcza przeciwko prątkom gruźlicy Słabo wchłania się z przewodu pokarmowego (iniekcje domięśniowe). kanamycyny. rozdział na kationicie. uszkodzenie ucha wewnętrznego) Działanie na poziomie molekularnym: .

oporny wobec większości enzymów degradujących antybiotyki aminoglikozydowe Gentamycyna: 49 .stosowane jako sole H2SO4 – dobrze rozpuszczalne w wodzie zwłaszcza w pH=3 . wyjałowienie przewodu pokarmowego .bardziej wrażliwe niż streptomycyny na środowisko zasadowe .zakres działania zbliżony .Kanamycyna A – otrzymywana na drodze syntezy chemicznej Kanamycyny mają charakter zasadowy Właściwości: .wąski zakres działania.lek alternatywny w stosunku do innych antybiotyków aminoglikozydowych .większa skuteczność w stosunku do wybranych szczepów ` ` O ` ` OH ` O ` OH HN O H NH2 NH2 ` Kanamycyna A Amikacyna: .biegunki bakteryjne (doustnie). działają głównie na G(-) Zastosowanie: .duża toksyczność Półsyntetyczne pochodne kanamycyny – acylowanie wolnych grup aminowych Amikacyna (Biodacyna) .zakażenia układu moczowego (iniekcje domięśniowe) .zakażenia szpitalne .

- słabo wchłania się z przewodu pokarmowego (iniekcje domięśniowe i dożylne) działa silniej niż kanamycyny silne efekty uboczne (działa ototoksycznie) zakażenia bakteriami G(-). oddechowe Sysomycyna – pochodna dehydro Gentamycyny (puprpurozamina C=C) Nebramycyny Tobramycyna: - wysoce skuteczna wobec pałeczek ropy błękitnej 2x silniej działa niż gentamycyny stosowana pozajelitowo w postaci siarczanu Chloramfenikol: R. zapalenie opon hamuje biosyntezę białka w komórkach drobnoustrojów bardzo szkodliwe działania uboczne (uszkodzenie szpiku kostnego) 50 - . drogi moczowe. dur brzuszny.2S szeroki zakres działania na większość G(-) i riketsje.

hydroliza H+ .L – treo – ½ aktywności Bardzo trwały chemicznie (sublimacja) Izolacja z brzeczki Streptomyces venezuelae Wytwarzanie na drodze syntezy chemicznej (wyłącznie) Synteza: Aby zredukować działania uboczne można stosować estry chloramfenikolu (bursztynian. Zamiast grupy NO2 w pierścieniu aromatycznym można użyc SO2CH3 otrzymując tiamfenikol TETRACYKLINY Tetracykliny półsyntetyczne R1 metacyklina Hdoksycylina Hminocyklina (CH3)2-NR2 CH2= MeHR3 HHR4 OHOHH- Możliwe są też kompleksy z metalami co powoduje zmniejszenie aktywności antybiotyku Reakcje rozkładu tetracyklin: . palmitynian).- D.epimeryzacja 51 . a także modyfikować atom halogenu Br2 (bromomycetyna) N3 (azydamfenikol).

zakres działania zbliżony do penicyliny benzylowej .słabo rozpuszczalne zasady o gorzkim smaku . L(+)-6metylooktanokarboksylowy) 3.stosowane doustnie. pierwotniaki 52 . Zbudowane wyłącznie z aminokwasów (AA) – gramicydyna S 2. oleandromycyny.- izomeryzacja Antybiotyki makrolidowe Erytromycyny.działanie bakteriobójcze w stężeniach bliskich MIC (minimal inhibitor contentration) 1-4 mg/kg ANTYBIOTYKI PEPTYDOWE 1.mechanizm działania podobny do chloramfenikolu . Depsipeptydy – obok wiązań CO-NH mają wiązania laktonowe lub estrowe Gramicydyna S: - cykliczny dekapeptyd działa na G(+). bakteryjnego . parzysta liczba węgli) Częśc cukrowa – podstawione metylopentozy . tylozyny Aglikon – wieloczłonowy bezazotowy pierścień laktonowy (12-24 członowy.drażetki – niewrażliwa powłoka na H+ . Zawierające obok (AA) dodatkowe składniki (kwas α.modyfikacja chemiczna: sole lub estry . domięśniowo i dożylnie .wiązania glikozydowe nietrwałe w H+ .rozszerzony zakres działania p.trwałość w środowisku kwaśnym . niektóre grzyby.hamowanie syntezy białka bakteryjnego Davercin – cykliczny węglan erytromycyny A – silniejsze działanie wobec gronkowców Półsyntetyczne pochodne erytromycyny A: .wydłużony okres półtrwania . γ -diaminomasłowy.

podobieństwo do polimyksyn . Możliwość zastosowania wobec Heliobakter pyroli (choroba wrzodowa żołądka) Glikopeptydy Wankomycyna: . Konserwant żywności. działa na G(-) Analogi lepiej rozpuszczalne w wodzie: O O O N N Et COOH Cinoksacyna 53 . Ryfabutyna.działanie podobne do wankomycyny : G(+) .hodowla promieniowca Streptomyces roseosporus .leczenie ciężkich zakażeń wywołanych G(+) i w stanach zagrażających życiu .skuteczna wobec bakterii opornych na wankomycynę Streptograminy – laktony peptolidowe Wirginiamycyna M – aktywna wobec G(+). G(-) . szerokie spektrum G(+). jedyny spośród antybiotyków.gronkowce penicylopodobne .bakterie odporne na wankomycynę. gronkowce Synercid= daltoprystyna + kwinuprystyna : . Ryfapentyna Chinolony i fluorochinolony O COOH H3C N N Et kwas nalidiksowy.- silne działanie toksyczne stosowana zewnętrznie pochodne to tyrocydyna A. B.hamowanie syntezy białka. skóry Ryfamycyny Aktywność przeciwko: .16 x silniejszy niż każdy osobno . jaglicy Ryfampicyna.prątki gruźlicy . zakażenie układu oddechowego.leczenie trądu.ziarenkowce G(+) . paciorkowce.oporność krzyżowa wywołana awoparcyną Teikoplanina Daptomycyna: . bacytracyna A Nizyna – produkt metabolizmu bakterii kwasu mlekowego. C.półsyntetyczny lipodepsypeptyd .

dermatologii wiele objawów ubocznych kumulują się w chrząstkach stawowych mechanizm działania: hamowanie syntezy DNA bakterii przez wpływ na gyrazy DNA – enzymy komórkowe R4 O COOH 7 F H3C N N R3 Podstawnik R3 wpływa na działanie p. w okulistyce. dróg moczowych. bakteryjne Obecność pierścienia piperazynowego w pozycji 7 zwiększa aktywność wobec Pseudomonas aeruginosa i pałeczek jelitowych Synteza Ciprofloxacin’u: 54 .Wprowadzono do cząteczki atom fluoru: - bakteryjne zakażenia nerek.

cefalosporyny + fluorochinolony . Alferon.środki antysensowe: • Form virius • NIH Działanie przez układ immunologiczny .przeciwbakteryjnym . ProLease .PGE – chinolynocarbacef Działanie na genomy: .hamowanie adhezji . Omniferon .peptydy pobudzające neutrofile .Preparaty interferonu – Viragen.moczopędnym .induktory interferonu – Popirine.immunostymulatory SULFONAMIDY Pochodne kwasu sulfanilowego o działaniu . Et3N F N N H N COOH F Cl O COOH F N Cl N O CO2Me F CO2Me N CO2Me Cl Nowe kierunki zwalczania drobnoustrojów Hamowanie inwazyjności drobnoustrojów: .przeciwciała monoklonalne .CO2Me CH2 NH2 + O CO2Me F EtOH N + Cl CO2Me Cl PhMe.hamowanie wnikania dokomórkowego Hybrydy antybiotyków .hipoglikemicznym Sulfachryzoidyna (Prontosil Rubrum) Pierwszy sulfonamid zastosowany w lecznictwie 55 .

. bakteryjnego: . PABA jest niezbędny do syntezy kwasu foliowego przez bakterie (kwas tetrahydrofoliowy -> puryny).inny układ zamiast Ph.szerokie spektrum działania p. gronkowcem i ziarenkowcami .O H2N S O H2N O H2N S O NH2 aktywna cząsteczka lecznicza N N NH2 - aktywny wobec paciorkowców O Sulfanilamid R NH S O NH2 - działanie p. nie działa .Zmniejszają przepuszczalność komórek bakteryjnych dla kwasu glutaminowego . zamiast SO2NH2.nabyta odporność bakterii na działanie sulfonamidów nieskuteczność terapii . G(-) . nie działa .Antagonizm w stosunku do PABA (witamina wzrostowa bakterii). nie działa Mechanizm działania p.dodatkowe podstawniki w pierścieniu.skuteczność ograniczona w zależności od rodzaju bakterii .dawka podtrzymująca stężenie leku w organizmie Podział sulfonamidów: a) trudno wchłaniające się z przewodu pokarmowego (N’. długo działające > 10h) Metabolizm sulfonamidów Acetylują w położeniu N4 – (acetylosulfamidy) O R N S O CH3 O NH2 Produkty metabolizmu 56 .Bakterie oporne na działanie sulfonamidów wytwarzają PABA bądź synteza kwasu foliowego zachodzi na drodze innych przemian metabolicznych Zakres działania: . bakteryjne (paciorkowce) działanie antagonistyczne w stosunku do PABA (NH2-Ph-COOH) SAR (Structure Activity Relationship) .są to leki z wyboru w wielu chorobach . N’’ dipodstawione pochodne) b) łatwo wchłaniające się z przewodu pokarmowego (N’ – monopodstawione pochodne) Wysokie stężenie w osoczu krwi i tkankach Bakteryjne zakażenia jelitowe (sulfaguanidyna) Zróżnicowane szybkości wydalania (czas półtrwania do 10h.grupa SO3H w COOH.dawka uderzeniowa w I okresie terapii niezbędna do uzyskania stężenia zapewniającego działanie bakteriostatyczne .stosowane w zakażeniach wywołanych paciorkowcami.położenie grupy NH2 (jedynie para-) . bakteryjnego G(+).

- brak działania p. krystalizacja w nerkach i przewodzie moczowym (aby to ograniczyc podaje się dużo płynów i potrawy kwaśne) Synteza sulfanilidu: Synteza sulfaproksyliny: 57 .bakteryjnego zła rozpuszczalność .

lipidach trudno wchłania się z przewodu pokarmowego szczególnie duże stężenie w jelicie cienkim stosowana w zakażeniach bakteryjnych przewodu pokarmowego (1-2 g co 4h) CH3 N CH3 O H2N N CH3 ASC S O Synteza sulfadimidyny: NH H2N NH2 + H3C OH H2N O N N CH3 CH3 NH Synteza sulfadimetoksyny: OH NH O N H O HO N N OH NH2 POCl 3 Cl N Cl N Cl NH 3 N H 2N N Cl CH 3 ONa OCH 1 . Zastosowanie: . ASC O S HN N N OCH 3 3 O OCH 3 N N OCH 3 2 . żółciowych . hydr.zakażenia dróg moczowych. H 2N Modyfikacja pierścienia pirymidyny (wprowadzenie grup –OMe ) daje efekt przedłużonego działania.przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego .działania niepożadane (uszkadzanie wątroby) 58 . oddechowym.O H3C NH O S Cl O O + H2N O CH3 CH3 O H3C NH O S O NH O O H3 O O + CH3 CH3 O NH O H2N S O CH3 CH3 Synteza sulfaguanidyny: O H3C NH O S Cl O + H2N NH NH2 *HNO3 O H3C NH O S O NH NH NH2 NaOH H2N O S O NH NH NH2 - charakter silnie zasadowy nierozpuszczalny w wodzie.

trwałe w środowisku kwaśnym żołądka .zewnętrznie (maści. zasypki. zapalenie ucha środkowego. ropne zapalenia opon mózgowych HN NH2 N CH2 N N H2SO4 Fe(SO 4)3 CN OHH2N N + N + ASC sulfafenazol Salazosulfapirydyna (Salazopirydyna) .Sulfafenazol Sulfonamid o szerokim spektrum [G(+).terapia odoskrzelowa – zapalenie płuc.lek bakteriostatyczny i p. Sulfaproksycina – stany zapalne ucha środkowego. odoskrzelowe zapalenie płuc BISEPTOL=Kortimoksazol = Sulfametoksazol + trimetoprim – zakażenia dróg oddech.przedłużone działanie .mieszanki 2-składnikowe ..hydroliza w środowisku zasadowym (działanie miejscowe w jelitach) . przewodu pokarmowego. zapalny . Trimetoprim hamuje biosyntezę kwasu tetrahydrofoliowego Sulfonamidy moczopędne Monosulfonamidy Disulfonamidy 59 .wrzodziejące zapalenie jelita grubego Sulfatiazol .rozszerzenie zakresu działania Merafin (Dosulfin)= Sulfamerazyna.przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego .główny metabolit N4-acetylosulfatiazol Sulfonamidy – N’. moczowych.odrębny zakres stosowania .często powikłania przy stosowaniu wewnętrznym .odrębne właściwości fizyko-chemiczne .nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego .łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego .zakażenia bakteryjne przewodu pokarmowego (czerwonka bakteryjna) Leki złożone: . N4 – dipodstawione pochodne sulfanilamidu . krople) . G(-)] .synergizm .

słabo hamują działanie anhydrazy węglanowej – nie powodują zakwaszenia organizmu 60 . wydalanie Na+. Dzięki temu dodatkowo występuje efekt obniżenia ciśnienia Cl Cl COOH HOSO2Cl O Cl S O COOH Cl Cl NH3 Cl O H2N S O COOH Cl O Cl O H2N S O O H3C NH H3C O NH2 NH COOH O H3C NH O S N N O S N N S O S NH2 O R1 HN NH2 R3 O S O Metazolamid O Acetazolamid R2 S Cl O NH2 R1 Klofenamid HDiklofenamid HMerfuzyd H- R2 ClClH- R3 HH-.Pochodne benzotiadiazyny Działanie: a) inhibitory anhydrazy węglanowej (metaloproteina) – hamują wchłanianie zwrotne Na+ (cewki nerkowe). H2O Pochodne benzotiazyny: . Me-H 2C H3C O Nie zakłócają równowagi elektrolitycznej organizmu. Zwiększone wydalanie wody. Cl-. Nie mają wpływu na wydalanie Clb) wzmagają wydzielanie Na+ i Cl- Furosemid i klopamid to silne diuretyki.

- organizm może przyzwyczaić się do nich (długotrwałe działanie lecznicze) działanie hipotensyjne 61 .

You're Reading a Free Preview

Pobierz
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->