1.

Wstęp

Mechanizm działania leków: Działanie leku nie jest wyłącznie funkcją jego właściwości fizykochemicznych lub jego budowy, warunkującej łączenie się cząsteczki substancji leczniczej z właściwym dla niej „miejscem” w organizmie, lecz uzależnione jest także od wielu zmiennych czynników, np.: masy ciała, wielu i płci chorego współistnienia różnych chorób i stanu ich zaawansowania. Leki uczestniczą w procesach biochemicznych, toczących się nieprzerwanie w każdej komórce, aby doprowadzić zakłócone w stanach patologicznych procesy do stanu prawidłowego. Mówiąc o właściwościach fizykochemicznych leku mamy na myśli jego rozpuszczalność, współczynnik podziału n-oktanol/woda, stopień jonizacji, jego aktywność kapilarną, aktywność powierzchniową. Efekt izosteryczny – związany z pojęciem podobieństwa geometrii ; zmieniając strukturę zmieniamy właściwości. Mechanizm chemiczny działania leków – leki o tym samym mechanizmie działania są związkami bardzo aktywnymi chemicznie, o swoistym działaniu uzależnionym od budowy chemicznej; działanie to jest wynikiem chemicznego łączenia cząsteczek leku z receptorami lub też wpływem na aktywność enzymów, która najczęściej pod wpływem leku ulega zahamowaniu. Końcowego wyzwolenie efektu farmakologicznego jest wynikiem szeregu procesów biochemicznych. Doprowadziło to do powstania teorii receptorowej. W wyniku przyczepienia się do receptora, można określić miejsce uchwytu leku oraz można zaobserwować zmiany leku, mikrostruktury. Teoria receptorowa: Receptor – biopolimer o strukturze białkowej będący w stanie rozpoznawać określone ligandy (ligandy endogenne np. neuroprzekaźniki, ligandy egzogenne np. leki lub inne substancje) Według tej teorii warunkiem wystąpienia działania farmakologicznego jest połączenie się cząsteczki określonego leku z właściwym dla niego miejscem na błonie komórkowej lub z odpowiednim receptorem. Receptor posiada zdolność tworzenia kompleksu aktywnego z ligandem. Powoduje to szereg zmian strukturalnych i elektronowych w receptorze, a także w ligandzie, co prowadzi do określonego efektu biologicznego. Receptory mają swoisty charakter, tzn., że ich rodzaj i budowa przestrzenna grup czynnych powoduje ścisłe oddziaływanie leku z receptorem. Można też mówić o wybiórczym działaniu leków, które mogą się dopasowywać poprzez przekształcenia do „luk” receptora. Typy wiązań występujących w reakcji leku z receptorem: - wiązania elektrowalentne (jon-jon) - wiązania kowalentne - wiązania jon-dipol - wiązania wodorowe - siły Van der Waalsa (wiązania apolarne) Receptory andrenergiczne: • typu α (ma elektroujemne centrum) • typu β (ma strukturę białkową, która jest chelatowana jonami Mg2+) • aminy katecholowe, np. adrenalina, nor-adrenalina, dopamina

1

Rozróżnia się też receptory błonowe ( w błonach komórkowych) oraz receptory wewnątrzkomórkowe np. receptory hormonalne umieszczone w cytoplazmie. Receptory błonowe: - receptory sprzężone z białkiem regulatorowym G - receptory jonowe ( w których integralną częścią są kanały jonowe) Receptor serotoninowy, dopaminowy, adrenalinowy – aminy biogenne, receptory metalotropowe. Związane z białkiem G Receptor GABA-ergiczny, nikotynowy, glicynowy – receptory jonowe Cechą wspólną receptorów związanych z białkiem G jest struktura I-rzędowa, która jest utworzona przeważnie z 300-600 jednostek aminokwasowych.

7 transbłonowych α-helis, każda z nich zbudowana z 20-30 aminokwasów.

Receptor ten występuje w płytce nerwowo-mięśniowej

2

Powinowactwo chemiczne – zdolność oddziaływania leku z receptorem i stopień z jakim lek dopasował się do receptora. (max gdy = 1) Aktywność wewnętrzna – zdolność leku do wywoływania określonego pobudzenia receptora i wyzwalania efektu farmakoloficznego (max gdy = 1) Antagonista nie posiada aktywności wewnętrznej (następuje zablokowanie receptora) Leki zwane blokerami blokują receptory (np. w przypadku leczenia chorób krążenia) Agonista Acetylocholina Norepinefryna Izoprenalina Morfina Mechanizm wyzwalania efektu farmakologicznego: -> receptor β-adrenerg., białko G GTP CAMP Efekt Antagonista Atropina Fentolamina Propranolol nalokson

cyklaza adenylanowa

adrenalina

2. Leki działające na ośrodkówy układ nerwowy (OUN) leki uspokajające, nasenne, środki znieczulenia ogólnego leki przeciwpadaczkowe leki przeciwbólowe leki cucące leki psychotropowe Hypnotica (duża dawka)

(mała dawka) Sedativa EEG hamowanie procesó aktywacji Zaburzenia faz snu (REM, NREM)

Leki uspokajające i nasenne: - rośline leki uspokajające: Valeriana officinalis, Passiflora incornata, szyszki chmielu, ziele miłka wiosennego - sole bromu (KBr, NaBr, NH4Br) - pochodne kwasu barbiturowego (barbiturany) - niebarbiturowe leki uspokajające i nasenne • karbaminiany • pochodne piperydyny • pochodne chinazolonowe • karbinole • pochodne tiazolowe • benzodiazepiny
3

III rz.Cl < Br .X < X2 < X3 (atomy chlorowca) .masa cząsteczkowa rośnie – działanie nasenne rośnie (max C6-C8) . > I rz. > II rz.< -C≡C.związki o różnej budowie chemicznej R1 O R2 O O H N O O H N HN N R3 X-Y Et Ph Glutetimid Et Et O Metyprylon CH 3 O O NH 2 O CH3 CH 3 N N O CH N CH 3 O 2N N etunamat F metakwalon flunitrazepam Obecność ugrupowania alkoholowego i aldehydowego: .pochodne diketopiperazyny .alkohole i aldehydy .-C=C.bromki . .alifatyczne amidy i ureidy .ureidy cykliczne – barbiturany . nastyn CH3 R O Et Br Et Karbromal R O Br Bromizowal Cykliczne ureidy –barbiturany: 1863r – kwas barbiturowy 4 .(OH)n Alifatyczne amidy i ureidy: NH R O NH2 R – reszta acylowa CH2 CH3 CH3 R CH3 H3C Apronalid O O R Et eksylurea.Podział leków uspokajających i nasennych: .

H N O N H O N HO N O OH OH 1903r – Veronal (Barbital) R1 = R2 = Et H N O N H R2 O O R1 OH OHH + N O N H R1 R2 O Struktura i aktywność barbituranów H N X N R3 O R1 R2 O I Leki o krótkim i ultrakrótkim czasie działania: X R1 Heksobarbital O MeWinbarbital O EtSecobarbital O CH2=CH-CH2Sekbutarbital O EtTiamylal S CH2=CH-CH2Tiopental S EtButalilal S CH2=CH-CH2- R2 cykloheksyl CH3CH2CH=C(Me)CH3CH2CH=C(Me)- R3 MeHHHHHH- II Leki o średnim I długim czasie działania: X R1 (2-8h) Allobarbital O CH2=CH-CH2(2-4h) Pentobarbital O Et(2-8h) Cyklobarbital O EtButabarbital O CH2=CH-CH2EtEtEt- R2 CH2=CH-CH2CH3(CH2)2CH(CH3)2R R3 HHH100 mg HHHMe.100-200 Mg n-butylEtPhPh- (10-20h) Barbital (Veronal) O (4-12h) Fenobarbital (Luminal) O Metylofenylobarbital O Luminal 100-200 mg Synteza barbitalu: LD50 4000 5 .

EtBr Et Et COOEt COOEt H N O N H O Et NH2(CO)NH2 -2 EtOH Et O Synteza cyklobarbitalu: Br NC EtBr EtOOC Br CN CN-CH2-COOEt COOEt CN H2N Et NH H N O N H O H N O Et N H O NH2(CO)NH2 Et NH O O O Zastępując mocznik za pomocą NH2(C=S)NH2 otrzymuje się kwas tiobarbiturowy. usypianie. NaOH COONa COONa EtOH H + COOEt COOEt 1.NaCN 2. narkoza) Stosowane do: . długi okres działania nasennego Znieczulenie ogólne – anestezja (tzw.wyłączenia świadomości pacjenta 6 .EtONa 2.ClCH2COONa 1. Pochodne dioksopiperydyny: O Et Et N H Persedon O N H H3C O Et Et O Metyprylon - mniejsza toksyczność działanie uspokajające działanie nasenne (szybkie i krótkotrwałe) słabe działanie przeciwdrgawkowe Ph NC H3C Et CH2=CH-COOCH3 Ph O O CN Et Ph-CH2-CN Et O N H Glutemid O H2SO 4 EtBr NaNH2 Działa szybko i średnioszybko.

odpowiednie stężenie śr.zmiany stanów biofizycznych .Głebokie znieczulenie + zniesienie napięcia mięśni .Trwałe uszkodzenie wątroby. wziewnego w mózgu Znieczulenie ogólne = uśpienie + zniesienie bólu + blokada autonomiczna + zwiotczenie mięśni Halotan + N2O = tiopental + fenantyl + droperydyl + pankuronium (zwiotczający) Aktualny stan chorego: . etylowo-winylowy.w zasadzie bez procesów biochemicznych . KETAMINA .. fluoreksen) halogenopochodne (trichloroetylen.Powikłania pooperacyjne .- przerwanie recepcji odczuć bólowych blokada autonomiczna (zmniejszenie reakcji na bodźce urukadzające) zmniejszenie napięcia mięśni prążkowanych Stosuje się leki z kilku grup o różnym miejscu uchwytu np.pochodne kwasu barbiturowego .pochodne kwasu tiobarbiturowego. Kamica pęcherzyka żółciowego (nadbrzusze) .Szybkość działania + efekt –> dawki .brak działania nasennego i uspokajającego .blokada autonomiczna .bezwonność . diwinylowy.płytkie uśpienie . HC≡CH.Brak objawów ubocznych . sole sodowe Wziewne środki znieczulające: 1846 – eter dietylowy 1847 – chloroform 1894 – C2H5Cl związki nieorganiczne (N2O) węglowodory (EtH.silnie działający środek przeciwbólowy .pełne zwiotczenie Cechy wspólne: 7 O NH H3C .nie mogą stwarzać zagrożenia pożarowego i wybuch.Wysoki margines terapeutyczny .Stabilność . nerek Mechanizm działania: . cyklopropan) etery (eter dietylowy.znieczulenie dysocjacyjne . .zwiekszenie bądź zmniejszenie siły działania środków anestycznych. haloten) Kryteria doboru: .znieczulenie ogólne (anestezja) Niewziewne środki znieczulające: . CH2=CH2.

etc.przeciętne częstości śmiertelnych powikłań znieczulenia ogólnego 1:8000 LEKI PSYCHOTROPOWE 1.powinowactwo do lipidów . paraldehyd .działanie przeciwdrgawkowe i zwiotczające mięśnie szkieletowe (obwodowy układ nerwowy) . wodzian chloralu. Leki psychoanaleptyczne – aktywizacja czynności psychicznych Ataraktyki – anksjolityki – leki przeciwlękowe: .zmiany stanu fizjologicznego białek komórkowych OUN .zmiany składu jonów w komórkach OUN F F F Cl Br H halotan (1956) .leki ziołowe. 3.zakłócony transport jonów .w komórkach kory mózgowej powstają klatraty wziewnych środków znieczulających . niepolarny Idealny środek anestetyczny: .ośrodkowe działanie ( działanie p.upośledzona reaktywność i przewodnictwo tkanek OUN .wpływ na metabolizm monoamin (amin biogennych – noradrenalina.hamowanie procesów oddychania komórkowego .działanie wielokierunkowe . kompleks receptorowy) Historia farmakologii leczenia lęku: .leczenie zaburzeń emocjonalnych (nerwic) . komórki podwzgórza) . manii. schizofrenii. psychoz.współczynnik podziału woda/lipidy Teoria Paulinga: .wpływ swoisty na poszczególne struktury w mózgu (układ limbiczny. Leki antypsychotyczne (neuroleptyki) – terapia ciężkich schorzeń psychiatrycznych.mało toksyczny.5 – 12%) Teoria Meyera.1954 –MEPROBAMAT – pierwszy lek ataraktyczny: • wybiórczy wpływ na procesy emocjonalne • działanie pośrednie pomiędzy barbituranami a pochodnymi benzodiazepiny 8 . tłumienie nadmiernego napięcia i agresji.wybór pomiędzy działaniem pożądanym i niepożądanym .zakłócenie prezpuszczalności błon komórkowych . Leki przeciw-lękowo-uspokajające (anksjolityki) 2. zróżnicowane działanie uspokajające oraz nasenne . sole bromu.Overtona . Leki przeciwdepresyjne (Tymoleptyki) – terapia depresji o różnym tle 4. lękowe. dopamina) .benzodiazepiny potęgują działanie GABA (receptor GABA-ergiczny.- ciężar cząsteczkowy 26-74 niskie temperatury wrzenia małe momenty dipolowe niewielki stopień biotransformacji (1.

4 . reakcja Grignarda NH2 Cl + Cl 2. t1/2 = 10h KARYZOPRODOL R= -CH2(CH3)2 TYBAMAT R= -CH2CH2CH2CH3 Działanie uspokajająco – nasenne (tłumiąc wpływ na twór siatkowy) 9 .pochodne difenylometanu .karbaminiany alkanodioli . hydroxyzinum) MgBr O Cl 1.leki o innej budowie .pochodne benzodiazepiny – 1. H3O + 3.Podział: .wybiórczy wpływ na procesy emocjonalne .3) O H3C O CH3 O O NH2 NHR R=H Dawki: 600-1600 mg/dziennie. NH3 + HN Cl Cl N NH O + Cl OH Cl HN + O N * 2ClOH Pochodne alkanodioli: MEPROBAMAT ( dikarbaminian 2-metylo-2-propylo-propanodiol-1. SOCl 2 4.działanie pośrednie pomiędzy barbituranami a pochodnymi benzodiazepiny Hydroksyzyna (atarax.

Kondensacja aldolowa O 2. Cl-CO-Cl 2.2 H3C Zmniejszenie napięcia mięśni szkieletowych Działanie p. valium) R2 H N R3 7 -Cl R1 R2 -CH3 =O R3 -H 10 R4 -Ph średnia dawka | max | charakter działania 2-20 70 silniejsze niż elenium dział p.drgawkowe Wiele działań ubocznych (uszkodzenie wątroby) 1. NH 3 O O CH3 O O NH2 NH2 O H3C O CH3 O Pochodne alkoholi o działaniu trankwilizującym: METYLOPENTYNOL (Oblivon): H3C CH3 C CH OH CH3 H3C OH C C Br H3C CH3 C CH O O NH2 500 – 1000 mg 500 – 750 mg 300 – 600 mg (Dawka na średniego pacjenta – mężczyzna w wieku średnim do 70 kg) CH3 O CH3 HC CH H3C Cl-CO-O-Ph CH H3C CH3 C CH O O OPh H3C OH C NaNH2 HOBr NH3 H3C CH3 C CH O O NH2 H3C CH3 C C Br OH Elenium (Librium. drgawkowe . Chlordiazepoksyd) N Cl N O NH CH3 *HCl R1 N Cl R4 Diazepam (relanium. H2 H3C CH3 Cl-CO-NH 2 NHR NH2 O H3C O HCHO/KOH H3C OH CH3 OH 1.

5 -Ph 5-20 Nitrazepam (Mogadon) -NO2 -H -NO2 -H -Br -H 80 silne dz.lękowy.dz. nasenne i p.p.drgawkowe -CH3 =O R =O -H -H =O =O =O =O -OH -H -H -H -C6H4Cl 0. słabsze dz.lękowe. lękowe b.Oksazepam Temazepam Prazepam Lorazepam (Lorafen) -Cl -Cl -Cl -Cl -H =O -OH -OH -Ph -Ph -Ph 10-16 30-40 10-20 180 600 80 4.5-6 -C5NH4 4-12 Bromazepam Synteza Relanium: Cl NH2 Cl N2 + C6H5CN ∆ Cl N NH Ph Ph BF4(-) (CH3O)2SO4 OH(-) H3C N Cl Ph N O H2N-CH2COOC2H5 pirydyna Cl NH CH3 O Ph N Cl NH2 C6H5COCl ZnCl 2 Cl Ph N OH O N Cl Ph CH3NH2 N Cl Ph N O N O HCl Cl NH N OH Ph Cl ClCH2COCl Cl Cl NH2OH NH CH3 N OH Ph NH CH3 Ph H + ∆ Synteza elenium: NH2 Cl O Ph Cl N + elenium Cl Ph NH N CH3 zw.uspokajające nasenne. bezp. uspok. nasenne 12 silne dz.ub. wybiórcze dz.5-2. p.nasenne niż elenium p. dz. uboczny 11 .0 lek p.drgawkowe leczenie padaczki 36 mało toksyczny i stos. i nasenne gł.sł. usuwa lęk i napięcie Klonazedam (Rivotril) -C6H4Cl 0. uspok. mniej obj.

psychogenne i reaktywne Choroby afektywne – jedno i dwubiegunowy przebieg Serotonina jest odpowiedzialna za poziom depresji COOH NH2 Trp N H 5-HTP COOH N H 5-HIAA HO COOH NH2 N H HO N H NH2 N H NH2 1.endogenne (przemiany biochemiczne) .depresyjny Benzoktamina Leki przeciwdepresyjne – TYMOLEPTYKI Leczenie stanów depresyjnych i psychoz maniakalnych . pochodne dibenzocykloheptadienu) IMAO: 12 .stan aktywności neuronów adrenergicznych (noradrenaliny.Leki anksjolityczne o innej budowie: O O N O CH3 O CH3 O CH3 O HN O N H O OH CH3 Trimetozyna Ipronal (Proksybarbital) CH2 O NH CH3 N CH3 CH3 Doksepina p. DA Tryptamina 5-HT (Serotonina) ( 5-hydroksytryptamina) MAO – monoaminooksydaza Tymoleptyki – leki przeciwdepresyjne: .leki trójpierścieniowe (pochodne dibenzoazepiny.inhibitory monoaminooksydazy IMAO . dopaminy) . MAO 2.zahamowanie układów serotoninergicznych (5-HT = Serotonina) Depresje: .

pobudzenie receptorów OUN . Próby stosowania IMAO-A (moklobemid) IMAO-B (seleglina) O O N NH Cl Moklobemid Leki przeciwdepresyjne o budowie trójpierścieniowej. sery pleśniowe = gwałtowny przełom ciśnieniowy Poszukiwanie selektywnych IMAO. 13 .wzrost stężenia amin katecholowych (noradrenalina.działanie uboczne (spadek ciśnienia krwi) R1-NH-NH-R2 O NH O NH NH N NIALAMID 50-100 mg O NH NH N O CH3 Izokarboksazyd 10-30 mg Ph-CH2CH2-NH-NH-H IMAO pochodne fenylocyklopropyloaminy NH2 Fenelzyna 15-30 mg Tranylcypromina CH2 N2CH-COOC2H5 ∆ COOC2H5 O NH2 NH przegr. Curtiusa NH2 O N3 IMAO + inne leki = niekorzystne interakcje IMAO + składniki bogate w indoloaminy np.depresyjne z lekami anksjolitycznymi.wzrost stężenia serotoniny . Działanie p.. dopamina) .

hamowanie procesów wychwytywania amin przez neurony 14 . amitryptylina) .O.C.działają na „napęd” chorego Pochodne dibeznoazepiny i dibenzocykloheptadienu (Imipramina.N R Z analogi H 3C CH 3 R dibenzocykloheptadieny N Z dihydroakrydyny R Z R dibenzocykloheksadieny Charakterystyka wybranych leków przeciwdepresyjnych: Z X C10 C11 Imipramina (Totranil) Desipramina Opipramol (Insidon) Amitryptylina Nortryptylina Pirotryptylina X N N N C C C C10 – C11 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- Z -CH2-CH2-CH2-N-(CH3)2 -CH2-CH2-CH2-N-CH3 -H2C-H2C-H2C N N CH2-CH2-OH grupa A B C C B B =CH-CH2-CH2-N-(CH3)2 =CH-CH2-CH2-N-CH3 -CH2-CH2-CH2-N-CH3 Grupy: A – Tymoleptyki o działaniu podwójnym (Imipramina) B – przewaga działania pobudzającego i wzmacniającego „napęd” psychoruchowy C – tymoleptyki o przewadze działania znoszącego uczucie lęku i napięcia psychicznego (amitryptylina) Podział tymoleptyków: .S N Z R S R Z N Z dibenzoazepiny X N Z R Z R dibenzocykloheptatrieny X=S.poprawiają nastrój i usuwają poczucie lęku .

+++ . +. DA) NA + +++ + + ++ +++ 5-HT ++ + + ++ + + DA (+) + (+) + ++ + SED + 0 ++ ++ 0 0 NAP + ++ 0 + ++ ++ Dawka (mg) 50-150 50-100 50-300 50-150 25-50 25-70 Imipramina Desimipramina Opipramol Amitryptylina Nortryptylina Pirotryptylina A B C C B B (+). ++. SnCl 2 NH2 H2N Na.- nasilenie receptorowych działań NA (5-HT. red Cl(CH 2)3N(CH3)2 NaNH2 N N CH3 CH3 N H ∆ NH2 H2N Synteza amitryptyliny O O O H3PO4/P2O5 cyklizacja -H2O CH3 CH3 HO BrMg(CH2)N(CH3)2 Ph-CH2-COOH O O HI P O OH N N CH3 CH3 15 .wzrost siły działania NA – noradrenalina 5-HT – serotonina DA – dopamina SED – działanie uspokajające NAP – wpływ na napęd psychoruchowy Synteza imipraminy: Cl NO2 KOH ∆ EtOH NO2 O2N red.

Działanie dopaminergiczne sprawia.leczenie 2-fazowych psychoz maniakalno-depresyjnych . depresyjne + p.senność.badania kliniczne H N N Trazodon - działanie p.spadek ciśnienia tętniczego Leki przeciwdepresyjne o różnej budowie: O O N CH3 Wiloksazyna (Vivalan) -silnie i wybiórczo hamuje wychwytywanie NA (150 – 300 mg) Cl N O N N NH Nomifenzyna .Związki 4-pierścieniowe: N N Mianseryna SED NAP ++ 0 H3C NA ++ 5-HT DA (+) 0 Sole litowe: . że jest przydatna w leczeniu choroby Parkinsona.korzystny wpływ w pląsawicy LiCO3 CH3COOH Działania niepożądane: .zapobieganie nawrotom faz maniakalnych . na wychwyt DA. Dopiero w dużych dawkach działa na układ serotoninergiczny i cholinerginczy. depresyjnych.dz. rytmu serca . niezdarność ruchowa. Dla selektywnego hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny zastosowano: 16 . lękowe Nomifenzyna: Wykazuje wpływ na wychwyt NA i. co różni ją od typowych leków p. silnie pobudzająco . zaburzenia czynności układu autonomicznego.leczenie łagodnych stanów maniakalnych .

Alkaloidy rauwolfii (rezerpina i pochodne) .Pochodne heksahydrobenzochinolizyny . azafenotiazyny .hamują uwalnianie amin biogennych (NA. psychozy maniakalno-depresyjnej (faza maniakalna) -> silne pobudzenie.H N NC O CH3 N CH3 Cl F Cl F NC H NH CH3 O H O O Citalopram Sertralina Paroksetyna F 3C O F 3C N O NH2 CH3 O NH CH3 Fluoksetyna Fluwoksamina CH3 Et Et N O NH2 H3C H3C N OH O Milnabipran Wenlafaksyna NEUROLEPTYKI .Pochodne 3-pierścieniowe fenatiazyny.blokują receptory DA – i α .terapia schizofrenii. DA) .NA – ergiczne Zróżnicowane powinowactwo do neuroprzekaźników . agresja .Pochodne fluorobutyrofenonu 17 .

R2Cl S N CH3 R1 Neuroleptyki 3-pierścieniowe Pochodne fenotiazyny i azafenotiazyny Działanie neuroleptyczne (Nzasadowy. (CH2)3). NaNH2 R1 2. długość łańcucha R co najmniej 3 węgle Działanie p. J NH R1 ∆ S N H 1.histaminowe gdy łańcuch jest krótki Wzrost siły działania neuroleptycznego H<Cl<OCH3<COCH3<CF3<SO2N(CH3)2<COC3H7 Wybrane pochodne fenotiazyny: Promazyny Promazyna Chloropromazyna Triflupromazyna Acetylpromazyna Lewomepromazyna Meprazyny Metiomeprazyna R1 -H -Cl -CF3 -CO-CH3 -O-CH3 -SCH3 R2 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 -CH2-CH-(CH3)-CH2-N-(CH3)2 -CH2-CH-(CH3)-CH2-N-(CH3)2 Rydazyny Tiorydazyna -SCH3 R N H3C Pekazyny Pekazyna -H R N H3C Perazyny -H2C-H2C-H2C N N CH3 Prochlorperazyna -Cl 18 .S.

-H2C-H2C-H2C N N CH3 Trifluperazyna Fenazyny Perfenazyna Flufenazyna -CF3 -Cl -CF3 -H2C-H2C-H2C N -H2C-H2C-H2C N N CH2-CH2-OH N CH2-CH2-OH Pochodne tioksantenu o działaniu neuroleptycznym: S R1 N R2 R3 SH + Br -HBr S PCl5 S COOH CO2H O S R1 Protiksen N CH3 CH3 POCl 3 -H2O HO S R1 N CH3 CH3 Br Mg N CH3 CH3 R1 Chlorprotiksen -Cl Pipamperon – stosowany u dzieci Neuroleptyki pochodne indolu: R2 -CH3 R3 -CH2-CH2CH Pochodne benzamidu: 19 .

polega na nasilaniu uwalniania dopaminy i noradrenaliny z neuronalnych magazynów o. Nie można w sposób jednoznaczny dokonać podziału farmakologicznego tej grupy leków.u.u. Stanowi to podstawę psychoenergizującego (psychotonicznego) działania jednej z grup leków stymulujących o. podobnie jak i innych leków tej grupy. poprawia wydolność umysłową. można osiągnąć również poprzez wpływ na metabolizm komórek nerwowych i nasilenie zużycia glukozy.. np. dlatego nie można dokonać również pełnego podziału chemicznego leków stymulujących o.u.u. Działanie stymulujące o. Stanowi to podstawę do ich wykorzystywania leczniczego również w zaburzeniach obwodowego układu nerwowego czy chorobach narządowych. Biochemiczne mechanizmy działania leków stymulujących o.u.n. pobudzają oddychanie.n. wykazują działanie przeciwhistaminowe.u. w starczych pierwotnych i wtórnych zespołach otępieniowych. Zwiększenie uwalniania neuroprzekaźników wpływa na ośrodek łaknienia w o. także hamowania wychwytu zwrotnego tych amin ze szczeliny synaptycznej.Wykazują wybiórczy antagonizm w stosunku do receptorów D2 oraz względnie małe powinowactwo do innych receptorów w OUN LEKI O DZIAŁANIU STYMULUJĄCYM OUN Preparaty te pobudzają czynności różnych obszarów o. towarzyszy mu nasilenie procesów katabolicznych.. Amfetamina: CH3 NH2 Amfetamina w formie prawoskrętnej {Synatan. są zróżnicowane. Tylko niektóre ze stosowanych leków dadzą się zakwalifikować do określonej grupy chemicznej. spazmolityczne i inne. Wzmożenie aktywności mózgu może być wynikiem stymulacji uwolnienia niektórych neuroprzekaźników o. określanych mianem psychoanaleptyków.n. głównie rozszerzające naczynia mózgowe. że są one często obdarzone innymi działaniami. Aktywacja ta powoduje zwiększoną zdolność koncentracji myśli. Efekty te wykorzystywane są w czasie odchudzania (leki anorektyczne). również ze względu na fakt. także w sensie zwiększenia możliwości kojarzenia i zapamiętywania.u.n. 20 .u.n. powodując uczucie sytości. Dexamphetamine) wykazuje 2-krotnie wyższą aktywność ośrodkową niż jej lewoskrętny enancjomer (Levamphetamine). stymulują układ autonomiczny. Poprawienie metabolizmu (działanie nootropowe) może być szczególnie przydatne w leczeniu zaburzeń pojawiających się w procesie starzenia.n. Pomocniczą rolę w tych przypadkach odgrywają leki poprawiające ukrwienie mózgu.n.n. Psychoton) lub fosforowym (Actemin. większość wykazuje zróżnicowaną strukturę. Amfetamina stosowana jest najczęściej w postaci soli z kwasami nieorganicznymi: siarkowym (Benzedrine. zwiększając aktywność struktur neuronalnych. Aktedron). Mechanizm psychostymulującego działania amfetaminy.

przyspieszają przemiany wysokoenergetyczne fosfolipidów. Desoxyn) stosowana w postaci chlorowodorku. 3. jest METYLFENIDAT (methylphenidatum. W połączeniu z odpowiednią dietą leki te stosowane są w leczeniu otyłości. LEKI POPRAWIAJĄCE METABOLIZM KOMÓREK OUN Działanie nootropowe – leki nootropowe usprawniają przemiany metaboliczne zachodzące w komórce nerwowej. zwiększają stężenie glukozy i mleczanów. Ritalin) – służy do wyprowadzania z narkozy. 2. bliski analog lewoskrętnej odmiany efedryny o identycznej konfiguracji przy chiralnych atomach węgla. Analogiem amfetaminy. a w łańcuchu alkilowym zostało podstawione ugrupowanie estrowe.Działanie i zastosowanie zbliżone do amfetaminy ma jej N-metylowa pochodna METAMFETAMINA (metamphetaminum. Fendimetrazyna jest dość bliskim. w którym grupa aminowa znajduje się w układzie piperydyny. Pervitin. 7. głównie procesów przemiany węglowodanów. cyklicznym analogiem efedryny. 8. Leki nasercowe – niewydolność krążenia pochodzenia sercowego Leki przeciwarytmiczne (antiarythmica) Leki stosowane w chorobach naczyń wieńcowych – choroba niedokrwienna serca Leki obniżające ciśnienie tętnicze krwi (antihypertonica) Leki podwyższające ciśnienie tętnicze krwi (antihypotonica) Leki obniżające poziom lipidów we krwi (leki hipolipemiczne) Leki wpływające na krzepliwość krwi Leki krwiozastępcze 21 . amin kwasu pirolidyn-2-ono-octowego LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD KRĄŻENIA 1. 6. 5. a fenmetrazyna norefedryny. 4.

miłka wiosennego .gorsze zaopatrzenie tkanek w krew tętniczą Leki działające inotropowo (+) .procesy bioelektryczne błony komórkowej .magazynowanie i uwalnianie Ca2+ w komórce .glikozydy nasercowe .chromotropowe (+)(-) = przyspieszenie (+). zwolnienie (-) czynności serca 22 . heptaminol) Glikozydy: .strofantusa .interakcje z białkami regulacyjnymi Rodzaje działania na czynność serca: .konwalii Mechanizm działania leków nasercowych: .cebuli morskiej .przemiany enzymatyczne .niepełne skurcze . aspargina.pochodne metyloksantyn (teofilina.związki energiodajne (glukoza.istnienie kanałów Ca2+ . glikozydy nasercowe) Korekcja zaburzeń rytmu serca -> układ wegetatywny serca Aktywność białek kurczliwych (zależy od poziomu Ca2+) Wiązanie jonów Ca2+ Z tropominą C w filamentach aktyny Wiązanie aktyny i miozyny Hydroliza ATP Energia chemiczna Energia mechaniczna LEKI NASERCOWE Ostra lub przewlekła niewydolność krążenia pochodzenia sercowego. Niedostateczna siła skurczu mięśnia sercowego: . Ca2+.zmniejszenie pojemności minutowej serca . kofeina) .naparstnicy . (K+. Mg2+) . glukagon.transport jonów Na+.NASERCOWE i ANTYARYTMICZNE Działają bezpośrednio na mięsień sercowy (np.niezupełne opróżnienie komór serca .

zmniejszenie (-) pobudliwości ośrodków bodźcotwórczych serca Zmiany potencjałów czynnościowych komórek mięśnia sercowego (węzeł zatokowy. 17β 0 nienasycny układ laktonu Złącza pierścieni: A/B -cis B/C – trans C/D – cis Glikozyd nasercowy –(hydroliza enzym. lanotazyd = 0. hydroliza H+) Genina = aglikon bez reszt cukrowych Wytwarzanie glikozydów nasercowych: . włókna Purkiniego. zmniejszenie (-) napięcia mięśnia inotropowe (+)(-) = wzrost (+). zmniejszenie (-) siły skurczu mięśni batmotropowe (+)(-) = wzrost (+).11%.3% glikozydy kardenolidowe (kompleks glikozydów pierwotnych i wtórnych) 23 Genina + reszty cukrowe . zwolnienie (-) przewodnictwa tonotropowe (+)(-) = wzrost (+).związki kardenolidowe.transformacja produktów naturalnych Folium Digitalis lanotae = 0. balast 99.6% . flawonoidy.izolacja z produktów naturalnych . węzeł i pęczek przedsionkowo-komorowy.- dromotropowe (+)(-) = przyspieszenie (+). mięsień przedsionkowy. garbniki Folium Digitalis purpureae = 0.4% (saponiny. mięsień komorowy) Depolaryzacja błony komórkowej Na+ uwalnianie Ca2+ Interakcje z białkami skurcz pompa Ca rozkurcz Glikozydy bufadienolidowe: Glukoscillaren A Scillaren A Proscillarydyna Bufadienolid (steroid C24) R= Ramnoza – Glukoza – Glukoza R= Ramnoza – Glukoza R= Ramnoza Gdy pierścien laktonowy jest 5-członowy wtedy mamy kardenolid (steroid C23) Niezbędne dla aktywności nasercowej: Układ steroidow .

47 0.4 3x digitoksyna Inne glikozydy kardenolidowe 24 .23 CH3 R2 O 2x digitoksoza + acetylodigitoksoza + glukoza 1. 1-24h) .) .p.36 0.33 0.25 0.maceracja na zimno (t.5 digitoksygenina gitoksygenina - OH OH OH - digitoksoza 3x + glukoza 0.39 0.5-1 0.1-0.Dalsze oczyszczanie wyciągów i ekstraktów • wytrącanie substancji balastowych • adsorpcja z użyciem kolumn np.Ekstrakcja rozpuszczalnikami organicznymi • Rozdział chromatograficzny • Ekstrakcja przeciwprądowa Glikozydy naparstnicy stosowane jako leki: O R1 CH3 OH R3 O R1 Glikozyd Lanatozyd A Lanatozyd B Lanatozyd C Purpurea Glikozyd A Glikozyd B Aglikon digitoksygenina gitoksygenina digitoksygenina OH R2 OH R3 Dawka dobowa [mg] LD50 [mg/kg] 0. ROH) .5 0. aq. poliamidowych .5.Metody izolacji glikozydów kardenolidowych: (Niebiezpieczeństwo hydrolizy labilnych związków aktywnych form.2 1.0.ekstrakcja (H2O.55 Acetylodigitoksyna digitoksygenina Acetylogitoksyna gitoksygenina Acetylodigoksyna digitoksygenina OH Digitoksyna Gitoksyna Digitoksyna digitoksygenina gitoksygenina digitoksygenina OH 2x digitoksyna + acetylodigitoksyna 0.

19 0.12 0.25-0.powoli wchłania się z przewodu pokarmowego .23 Glikozyd Adonitoksyna k-strofantozyd Cymaryna strofantydyna strofantydyna konwalotoksygenin Konwalozyd a konwalotoksyn konwalotoksygenin a a G-strofantozyd oubagenina Oubaina oubagenina Glikozydy bufadienolidowe: .mało toksyczny (nie obniża ciśnienia krwi) O O - Kelina: rozszerza naczynia wieńcowe działa spazmolitycznie (oskrzela. drogi moczowe) trudno się wchłania (działa powoli) działania niepożądane (zawroty głowy. przewód pokarmowy.19 0.5-krotnie zwiększa przepływ krwi .35 0. Helleborus niger .100 x silniej niż kelina rozszerza naczynia wieńcowe .2.) Leki stosowane w zaburzeniach krążenia wieńcowego I OH O I Et O Benziodaron Jod zwiększa aktywność farmakologiczną . nudności) O CH3 Amiodaron (Cordarone) 25 .O R3 R1 R2 OH R6 O R5 Aglikon Adonitoksygenina CH3 R4 O Strofantus Gratus R1 OH OH R2 CHO CHO CHO CHO CHO CH2OH CH2OH R3 OH OH R4 OH R5 OH OH OH OH OH OH R6 LD50 ramnoza cymanoza + 2xglukoza cymanoza ramnoza + glukoza ramnoza ramnoza ramnoza Dawka 0.08 0.wydzieliny skóry ropuch (Bufo b.Scilla martina.13 0.22 0.

arytmiczne Synteza: Leki o różnej budowie: Heksobendyna: H3C O N O OCH3 OCH3 OCH 3 OCH 3 O O OCH3 OCH 3 * 2 HCl N H3C - rozszerza naczynia wieńcowe wyraźnie zwiększa przepływ krwi (naczynia wieńcowe i mózgowe) nie wpływa na częstość i czynność serca nie działa na krążenie obwodowe 26 . działanie p.- lepiej rozpuszcza się w wodzie szybsze wchłanianie z przewodu pokarmowego skuteczny także w terapii niemiarowości przedsionkowej wielostronne działanie na układ krwionośny bardzo powolne wchłanianie (t1/2=30 dni) dawki 100-150 mg x2.

ostre napady dusznicy bolesnej . Corinfar) hamuje dopływ Ca2+ do mięśnia sercowego zmniejsza kurczliwość (serca.stany pozawałowe Dawka = 80-120 mg/dobę Synteza: - Synteza Dilazepu: 27 . Cordafen.Dilazep – analog heksobendyny O O N N O O OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 * 2 HCl - hamuje przemianę adenozyny w inozynę zwiększa przepływ krwi przez naczynia wieńcowe ułatwia wykorzystanie tlenu nie podnosi ciśnienia tętniczego krwi Nifedypina (Adalat.przewlekła niewydolność wieńcowa . naczyń wieńcowych) zmniejsza zapotrzebowanie serca na tlen poprzez rozszerzenie naczyń wieńcowych zmniejsza dopływ tlenu poprawia bilans energetyczny pracy serca szybki efekt działania • błona śluzowa jamy ustnej -> 2-3 min • 10-20 min po przełknięciu -> 1h wchłanianie z przewodu pokarmowego Zastosowanie: .

5% Pd/CaCO3 MeO O EtOH CH3 N O N3 O AcOH piperydyna Cl O O OMe O OEt + + O O N3 28 .Cl(CH 2 ) 3 -Br HO NH NH OH Et 3 N HO N N OH OMe MeO MeO N O N O OMe O OMe OMe O Cl OMe OMe MeO O Leki blokujące kanały wapniowe: Jony Ca2+ . Powstawanie potencjałów czynnościowych w układzie przewodzącym serca Pochodne 1.4-dihydropirydyny: H3C N Y CO2R2 R1 Me CO2R1 X R2 Me N Me X Nifedypina 2-NO2 Nikardypina 3-NO2 Niludypina 3-NO2 Nimodypina 3-NO2 Nitredypina 3-NO2 Amlodypina 2-Cl Y choroba niedokrwienna serca -H2C Bn Me Me choroba niedokrwienna serca (CH2)2OC3H7 (CH2)OC3H7 choroba niedokrwienna serca -CH(CH3)2 (CH2)OCH3 silnie rozszerza naczynia mózgowe choroba niedokrwienna serca Me Et Me Et CH2O(C2H4)-NH2 choroba niedokrwienna serca Synteza Amlodypiny: H3C O Cl MeO H3C O NH4OAc O MeO CH3 N EtO O Cl O NH2 EtO O Cl H2.niezbędne do wywoływania skurczu komórek kurczliwych.

) 29 .Nitrogliceryna: O NO2 O NO2 O NO2 Może być stosowana drogą wziewną. doustną a także przez skórę Molsydomina: - hamuje powstawanie napadów dusznicy bolesnej silnie rozszerza naczynia żylne zmniejsza zużycie tlenu przez serce działanie podobne do azotanów (donor grupy NO) doustnie lub podjęzykowo 1-4 mg/8h Synteza: Bicordin (Gapikomina) N N NH - rozszerza naczynia wieńcowe zwiększa przepływ wieńcowy (o 40%) łatwo się wchłania z przewodu pokarmowego (stosowany jako sól z kwasami org.

COOH EtOH N H + COOEt NH3 N CONH2 P2O 5 N N CN H2/Ni N N CH2NH2 N -NH3 1. przy ciężkich postaciach nadciśnienia.bezpośrednio unieczynniają receptory na działanie amin katecholowych (przy nadciśnieniu rośnie wrażliwość receptorów na endogenne aminy katecholowe) . HCl) Działanie długotrwałe. kondensacja + 2. zakłócają specyficzną czynność zwojów nerwowych (przerywanie procesów przewodzenia bodźców) Układ guanidynowy zapewnia polarność cząsteczek Pentametonium: (CH3)3-N(+)-(CH2)5-N(+)-(CH3)3 * 2Br(-) Heksametonium: (CH3)3-N(+)-(CH2)6-N(+)-(CH3)3 * 2Br(-) . Działanie: zmniejszają wrażliwość zwojów nerwowych.hamują wytwarzanie noradrenaliny . guanoklor. ale zróżnicowane (słabe wchłanianie z przewodu pokarmowego) Dawka 25-50 mg (guanetydyna) ANTIHYPERTONICA Leki blokujące zwoje układu współczulnego i przywspółczulnego .sole amin II rz. analogi strukturalne acetylocholiny .wpływają na pozazwojowe neurony adrenergiczne Rezerpina i inne alkaloidy Rauwolfia serpentine Pochodne guanidyny (guanetydyna). guanoksan. debryzochina. i III rz.centralna rola w regulacji napięcia ścian naczyń krwionośnych .działają bardzo szybko i gwałtownie w stanach nagłych. przy zabiegach chirurgicznych Układ RENINA – ANGIOTENSYNA – ALDOSTERON (RAA): .centralna rola w zatrzymywaniu jonów Na+ w ustroju 30 .sole zasad mono lub bisamoniowych. bretylium (sole H2SO4. H NH Leki sympatolityczne o działaniu hipotensyjnym: .

Można uzyskiwać analog angiotensyny II H-Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH Jest to antagonista naturalnego hormonu 31 .Działanie na OUN nasilenie uwalniania amin katecholowych Angiotensyna (II) ACE sygnał uwalniania reniny Angiotensyna (I) nasilenie wydzielania aldosteronu renina retencja Na i H 2O angiotensynogen wzrost objętości płynów krążących skurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych wzrost ciśnienia tętniczego krwi Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) Angiotensynogen Glikoproteina H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-Cukier Renina Angiotensyna (I) H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-OH ACE Angiotensyna (II) H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH angiotensynaza Angiotensyna (III) H-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH Inhibitory reniny – potencjalne środki obiżające ciśnienie krwi: .BPP5 – silny inhibitor ACE (teprotyd) Angiotensyna II powinna się utrzymywać w organizmie na określonym poziomie.składniki jadu grzechotnika brazylijskiego (9 oligopeptydów) .

Saralasin (Saralazyna) – specyficzny antagonista Angiotensyny II O O N H NH N O O N COOH O N H Gly-Trp-Pro-OH BPP5 H N Modyfikacja struktury BPP5 .obecność ugrupowań (struktur) zdolnuych do wiązania (chelatowania) jonów Zn IC50 – stężenie [µmol] inhibitora przy którym szybkość reakcji ulega zahamowaniu o 50% IC50 [µmol] O HO O HO O O HO HS O CH3 HS O Pro 0.90 O CH3 Pro 22 Pro 330 0.023 (Captopril) Pro CH3 Pro 4.poznawanie właściwości i budowy ACE .w C-końcowej pozycji reszta proliny lub jej analog .projektowanie inhibitorów ACE Enzym konwertujący angiotensynę (ACE) = proteaza w centrum aktywnym jon Zn (metaloproteaza) Efektywny inhibitor ACE .20 OH32 .synteza analogów .

H20 N O COOH COOH CH 3 NH O H2N N COOH + enalapril rozdział diastereoizomerów na żywicy NHBoc HN DCC. Ramipril) O COOH H3C NaCNBH3. EtOH H2N O OHNHBoc HOOC NH O N NHBoc ZHN O OH + N CO2Bn NaCNBH3 HOOC BnO2C + O chinapril CO2Bn Losartan (lek z grupy ksantanów) blokuje miejsca receptorowe podatne na działanie angiotensyny II α-metylodopa (Aldomet) 33 . Pd/C. Podział inhibitorów ACE: . AcOH. Chinapril.pochodne [S]-homofenyloalaniny (Enalapril.Synteza Captoprilu: H3C H3C O S H COOH SOCl 2 H3C H3C O S H Cl O sól L-Pro H3C H3C O S H3C H O N NaOH/THF -Ph-CH2-N-(CH 3)2 H3C HS H3C HOOC H O N 2% NH3/MeOH HOOC Zespół Squibb otrzymał mieszaninę diastereoizomerów Captoprilu.pochodne merkaptoacylowe (Captopril) . Rozdział za pomocą soli z DCHA. Lisinopril. Cilazapril. Et3N H2.

nadciśnienie tętnicze . Mało toksyczna.palenie tytoniu Niekorzystne zmiany w składzie i proporcjach lipoprotein LDL – lipoproteiny o małej gęstości (β-lipoproteiny) HDL – lipoproteiny o dużej gęstości (α-lipoproteiny) VLDL = very low density lipoproteins IDL = intermediate density lipoproteins Gęstość lipoprotein = stosunek [lipidów] : [białek] 34 . metabolitów węglowodorów .niekorzystne zmiany w błonie środkowej tętnic (owrzodzenia.Inny mechanizm działania niż pochodne guanetydyny .gromadzenie w błonie wewnętrznej tętnic: lipidów. krwotoki śródścienne.zaburzenia krzepliwości krwi .zaburzenia metabolizmu lipidów .nadmierne stężenie cholesterolu i trójglicerydów w surowicy krwi .stres.hamowanie czynności enzymu DOPA dekarboksylazy . po 5-8h. negatywne czynniki psychospołeczne Dominująca rola 3 patogenów: .nadciśnienie tętnicze . efekt hipotensyjny) Działa depresyjnie na OUN (hamowanie hydroksylazy tryptofanu co zakłóca syntezę serotoniny) Skuteczna i stosowana w skojarzeniu z diuretykami. LEKI ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW WE KRWI (Leki przeciwmiażdżycowe) Miażdżyca: .hiperglikemia .zahamowanie wytwarzania noradrenaliny -> działanie hipotensyjne α-metylodopa α-metylodopamina metylonoradrenalina (konkurent NA.zmniejszona aktywność ruchowa i fizyczna .nikotynizm .nadmierne tworzenie tkanki łącznej włóknistej .otyłość .zmiany metabolizmu w ścianie tętnic .odkładanie się soli wapniowych . naczynia mózgowe) Patogeneza jest bardzo złożona Czynniki sprzyjające: . Dawka dobowa 2 g. Działanie max. Max. odkładanie się włóknika) powoduje to zwężenie lub zamknięcie światła tętnic (naczynia sercowe.

sterole .związki o różnej budowie OR OR COOH OR OR OR N kwas nikotynowy OR inozytol Ester kwasu nikotynowego z inozytolem to lek o nazwie HEXANICIT .hamowanie biosyntezy cholesterolu .kwas nikotynowy i pochodne . Leki przeciwmiażdżycowe: .0 Mężczyźni (LDL + VLDL)/HDL ~ 3.przyspieszenie wydalania lipidów z organizmu .kwasy aryloksyalkanokarboksylowe i ich estry . Podgrzewanie olejów jest niekorzystne.zmniejszają stężenie lipidów przez związanie substancji lipidowych lub przyspieszenie ich rozpadu . LDL) a rozwojem zmian miażdżycowych. Łatwo przenika przez ściany naczyń włosowatych. Zalecane są oleje roślinne. Powoduje to wysokie stężenie cholesterolu i duża zapadalność na miażdżycę i choroby niedokrwienne serca.żywice jonowymienne . Bierze udział w transporcie zwrotnym cholesterolu z komórek ścian naczyniowych do wątroby Kobiety (LDL + VLDL)/HDL ~ 2.przyspieszenie wydalania steroli obojętnych Estry: słabsze działanie uboczne (zmiany dermatologiczne). Hiperlipoproteinemia (5 typów) II – uwarunkowany genetycznie IV – charakter wtórny Frakcja lipoprotein HDL – neutralny czynnik przeciwmiażdżycowy.zmniejszenie wchłaniania lipidów w przewodzie pokarmowym .hamowanie uwalniania kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej .hamują biosyntezę cholesterolu w wątrobie Struktura chemiczna leków p.miażdżycowych: .Korelacja pomiędzy wzrostem stężenia choresterolu i lipoprotein „miażdżycotwórczych” (VLDL. Etofibrat – ester klofibratu i kwasu nikotynowego Kwasy aryloksyalkanowe i ich estry CH3 R1 O COOR 2 CH3 Zmniejszenie stężenia R1 kwas klofibrowy ClKlofibrat ClR2 HEt35 Cholesterolu triglicerydów + + 15-20% 30-40% .3 W Polsce 40% zapotrzebowania energetycznego do tłuszcze zwierzęce (wysoka zawartość nasyconych kwasów tłuszczowych). gdyż wydzielaja się nadtlenki lipidowe.

zaburzenia w przewodzie pokarmowym) Leczenie długotrwałe: .zmniejszenie transportu kwasów tłuszczowych z tkanek do wątroby .czas półtrwania w surowicy krwi: 30-40 dni Bezafibrat: . Esterazy hydrolizują estry do wolnego kwasu.20-30x aktywniejszy niż klofibrat .zmniejsza stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi . nowotwory. Objawy toksyczne (arytmia.przyspieszony rozpad lipoprotein .działanie żółciotwórcze .Klofibryd Etofibrat Metylklofenat Bezafibrat Cl(CH3)2N-CO-(CH2)2 Clpirydyna-CO-O-(CH2)2 + Cl-PhMe+ Cl-Ph-CO-NH-(CH2)2 H+ 40% ++ ++ ++ ++ Mechanizm działania klofibratu i pochodnych: . a ten ma wysokie powinowactwo do albumin surowicy (okres półtrwania = 12h).hamowanie czynności reduktazy hydroksymetyloglutarylowej koenzymu A (HMG-CoA) .mniejsze dawki = mniejsze działanie uboczne Etofibrat: .mniejsze działanie uboczne (zaburzenia układu pokarmowego) Metylklofenat: .hamowanie biosyntezy cholesterolu i szybkości biosyntezy kwasów tłuszczowych .sole kwasu klofibrowego (Al.zwiększenie aktywności fibrynolitycznej SYMFIBRAT = pochodna estru kwasu klofibrowego o zwiększonej sile działania hipolipemicznego CH3 O Cl O CH3 O CH3 O Cl O CH3 O Synteza klofibratu Cl H3C H3C OH HO COOH CH3 Cl O COOH CH3 Cl + CH3 O COOEt CH3 + EtOH/H Klofibrat i jego pochodne zmniejszają zawartość cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi.szybko i długotrwale zmniejsza stężenie cholesterolu i triglicerydów 36 .zmniejszenie lepkości krwi . Mg) .hamowanie czynności karboksylazy acetylokoenzymu A (AC-CoA) . łysienie plackowate.pochodne kwasu klofibrowego Klofibryd: .

Nie wchłania się z przewodu pokarmowego. Powstają nierozpuszczalne kompleksy z kwasem żółciowym.wiążą kwasy żółciowe w jelicie cienkim.obniża wtórne stężenie LDL Gemfibrozil: CH3 O H3C H3C CH3 COOH - zmniejsza stężenie lipoprotein LDL i VLDL 37 .usuwanie z organizmu kwasów żółciowych pociąga za sobą przyspieszenie rozpadu cholesterolu w wątrobie do kwasów żółciowych. Dawka doustnie 24g (3x dziennie) Colestipol (Colestid) – kopolimer dietylenotriaminy i 1-chloro-2. co zapobiega wchłanianiu zwrotnemu kwasów żółciowych .- zmniejsza opory naczyniowe i rozszerza naczynia zapobiega zlepianiu krwinek płytkowych wzmaga mikrokrążenie bardzo rzadko wywołuje toksyczne objawy uboczne Rola płytek krwi w powstawaniu miażdżycy: . Preparat równie nietoksyczny jak cholestyramina. wydalane z kałem. Dawka 15-20 g dziennie. zaburzenia gastryczne) STEROLE Sitosterol – roślinny sterol o budowie zbliżonej do cholesterolu . Działania niepożądane – zaburzenia wchłaniania witami.hamuje wchłanianie cholesterolu z jelit (mechanizm konkurencyjny) . grupy amoniowe. Powoduje to zmniejszenie stężenia cholesterolu w surowicy krwi/ Cholestyramina – kopolimer styrenu i diwinylobenzenu zawierający IV rz.uszkodzenie śródbłonka naczyń przyklejanie się płytek krwi i ich aktywacja wyzwalanie się z płytek krwi substancji typu PGDF (czynnik płytkowy wzrostu) wzmożone i ułatwione wnikanie lipoprotein do naczyń Nowe pochodne kwasu klofibrowego: O O F3C O NH O halofenat Cl CH3 Wymieniacze jonowe jako środki przeciwmiażdżycowe: .3-epoksypropanu – anionit o wysokim stopniu usieciowania.

miażdzycowej bardzo silnie wiąże się z białkami krwi (95%) dawka dobowa podobna do klofibratu 1-2.ansamycynowe .terapia łącznie z wymieniaczami jonowymi Izolacja z Aspergillus terreus oraz Monascus ruber.β-laktamowe . Inne leki: Lowastatyna: . Półsyntetyczne pochodne.O HO zwiększa stężenie HDL.4g Acypimoks: N N O CH3 - działanie podobne do gemfibrozilu skuteczny w mniejszych dawkach 0.antybiotyki o różnej budowie 38 .tetracyklinowe .frakcji p. ANTYBIOTYKI Pod względem budowy chemicznej antybiotyki można podzielić na: .75g zmniejszenie stężęnia wolnych kwasów tłuszczowych (hamowanie lipolizy) zastosowanie w terapii odmian hiperlipoproteinemii szczególnie „sprzyjających” rozwojowi miażdżycy.aminoglikozydowe .chinony i ich pochodne .5-0.inhibitor HMG-CoA.polipeptydowe . Selektywnie hamuje syntezę cholesterolu .makrolidowe .

Mechanizm działania: 1. Hamowanie syntezy kwasów nukleinowych 2. Hamowanie syntezy białka 3. Zaburzenia funkcji błon biologicznych 4. Zakłócenie syntezy składników ściany komórkowej 5. Zakłócenie procesów energetycznych, oddechowych Mechanizm działania wiąże się z miejscem uchwytu w komórce bakteryjnej, co jest istotne dla wzrostu i rozmnażania komórek. 1889 – antybioza (Vuillemin) – swoisty antagonizm między mikroorganizmami polegający na wytwarzaniu przed jedne z nich produktów metabolizmu wywierających niekorzystny wpływ na inne. 1897 Pasteur – niektóre bakterie hamują rozwój laseczek wąglika 1928-29 – zahamowanie wzrostu hodowli gronkowców zakażonych pleśnią z rodzaju Penicillium (Penicylina) Antybiotyki – substancje naturalne, najczęściej pochodzenia drobnoustrojowego oraz ich półsyntetyczne analogi, które oddziaływując wybiórczo na struktury i procesy biologiczne hamują wzrost lub rozmnażanie komórek bakterii chorobotwórczych i innych drobnoustrojów (nie wywierając działania na procesy życiowe w organizmie wyższym) Działanie: przeciwbakteryjne, przeciwgrzybiczne, przeciwnowotworowe Inne działania: przeciwwirusowe, przeciwrobacze, przeciwpierwotniakowe, immunosupresyjne, insektycydowe, herbicydowe Dany antybiotyk może być wytwarzany przez szczepy należące do różnych rodzajów drobnoustrojów. Szereg określonego rodzaju może wytwarzać kilka –kilkanaście antybiotyków. Większość znanych antybiotyków można podzielić na antybiotyki działające na bakterie Gram(+) i Gram(-) oraz na prątki kwasoodporne [nazwa pochodzi od uczonego o nazwisku Gram, który opracował test barwny, w którym kolonie jednych bakterii dawały barwę (+) a inne nie dawały (-)] Gdy antybiotyki działają na G(+) i G(-) wtedy mają szerokie spektrum działania. BIOSYNTEZA ANTYBIOTYKÓW I. metabolizm pierwotny - podstawowa przemiana materii. II. Metabolizm wtórny (charakterystyczny dla określonych organizmów) -> gatunek swoisty - specyficzne sprzęganie metabolitów pierwotnych antybiotyki Podstawowe elementy budowy antybiotyków (produkty metabolizmu) 1. Kwasy tłuszczowe 2. Węglowodany 3. Związki aromatyczne 4. Aminokwasy 5. Puryny i pirymidyny 1929 – Fleming – przeciwbakteryjne właściwości pleśni Penicillium Chrysogenum 1940-45 – intensywne badania nad izolacją i opracowaniem metody otrzymywania penicyliny G na skalę przemysłową 1959 – totalna synteza Penicyliny G (1957 – penicylina V) 1959 – kwas 6-aminopenicylanowy 6-APA Antybiotyki β-laktamowe
39

Penicyliny i cefalosporyny

Penicyliny – łańcuch boczny + 6-APA. Rdzeń układu penicylin = 4-członowy układ betalaktamowy + 5-członowy pierścień tiazolidynowy Penicylina: - antybiotyk beta-laktamowy - naturalny (biosynteza i wieloetapowa fermentacja) - półsyntetyczny – acylowanie 6-APA

Penicyliny naturalne

Nazwa pospolita Penicylina F Pen. Dihydro F K G X N

Nazwa chemiczna Pen. ∆ – pentylowa n- amylowa
2

R= łańcuch boczny
H3C CH2-

H3C

CH2-

n-heptylowa Benzylowa p-hyroksybenzylowa D-4-amino-4karboksybutylo V (sterowana synteza biologiczna, fenoksymetylowa kwasem fenoksyoctowym) Powszechnie i szeroko stosowane: Penicylina G, V i jej analogi:

Ph-CH2p-OH-Ph-CH2-

Ph-O-CH2Ph O CHR

R= Me, Et, Ph

Charakterystyka antybiotyku: - aktywność przeciwbakteryjna (dawka przy której następuje zahamowanie wzrostu bakterii) - spektrum działania p.bakteryjnego [G(+),G(-)] - trwałość w środowisku kwasowym - wrażliwość na działanie β-laktamaz bakteryjnych Penicyliny naturalne: - duża aktywność p.bakteryjna - działanie p.bakteryjne wobec G(+) – wąski zakres działania - duża wrażliwość na działanie β-laktamaz - nietrwałość w środowisku kwasowym (penicylina G) – konieczność iniekcji - trwałość w środowisku kwasowym (penicylina V i analogi) – per os
40

Degradacja penicylin
O R NH N O penicylinaza O R NH O HN OH S CH3 CH3 H3C H3C SH COOH NH2 O S CH3 CH3 COOH HgCl 2/H
+

COOH pH 2 N N R S CH3 CH3 COOH H
+

-CO2

N R

N H3C

COOH SH

kwas penilowy

COOH peniloamina

OH-

+

NH R

COOH O

COOH kwas penicyloilowy -CO2 O R NH S CH3 CH3 COOH HN kwas peniloilowy HgCl2

D-penicyloamina

-CO2 O R NH O

aldehyd penilowy

Izolacja 6-APA (wrażliwość na β-laktamozę) - ekstrakcja octanem butylu lub amylu - wytrącenie soli Na - krystalizacja (pH = 4.0-4.2) 6-APA – stabilny w środowisku kwasowym Podział penicylin półsyntetycznych

41

Zmiany prowadzą do całkowitego zaniku lub znacznego obniżenia aktywności p. Obecność grupy aminowej w łańcuchu bocznym jest warunkiem koniecznym. nietrwała w środowisku kwaśnym.spektrum działania p.trwałość w środowisku kwaśnym Warunek konieczny – obecność w cząsteczce penicyliny nienaruszonego rdzenia kwasu 6-APA. ale niedostatecznym dla skonstruowania penicyliny o szerokim spektrum działania p. Stabilność w środowisku kwasowym wzrasta proporcjonalnie do zmian kwasowości macierzystego kwasu łańcucha bocznego. trwała w środowisku kwaśnym. wrażliwa na działanie β-laktamaz.A – aktywna wobec G(+).coli) Wpływ struktury penicylin na ich własności biologiczne QSAR i fizychochemiczne SAR Rola łańcucha bocznego na: . trwała w środowisku kwaśnym. bakteryjna 6-APA jest znikoma. odporna na działanie β-laktamaz. Niezbędna jest obecność grupy aminowej w pozycji 6. nietwała w środowisku kwasowym.odporność na działanie β-laktamaz bakteryjnych .bakteryjną . Otrzymywania kwasu 6-APA 42 . intensywnie wiąże się z białkami krwi. Obecność w łańcuchu bocznym podstawników wykazujących efekt zawady sterycznej zwiększa odporność na działanie β-laktamaz bakteryjnych. odporna na działanie β-laktamaz B – aktywa wobec G(-). dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego C – szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego. Charakter łańcucha bocznego wpływa w sposób istotny na trwałość w środowisku kwasowym.bakteryjnego . Niezbędna jest obecność łańcucha bocznego bo aktywność p.aktywność p. bakteryjnego. niektórych szczepów E. bakteryjnej. wrażliwa na działanie β-laktamaz D – szeroki zakres działania. wysoce aktywna wobec wybranych bakterii chorobotwórczych (karbenicylina wobec pałeczek ropy błękitnej.

Coli ATCC 9637 hydroliza chemiczna Synteza metycyliny i oksacyliny: Sprzęganie grupy aminowej z chlorkiem kwasowym o odpowiedniej grupie R w obecności TEA. a następnie wytrącenie soli sodowej za pomocą NaHCO3 Synteza ampicyliny: Aminopenicyliny o szerokim spektrum działania O R1 NH2 NH N O R1 PhPh` O S CH3 CH3 COOR2 R2 H-H2C O C(CH3) 3 O Ampicylina Piwampicylina Talampicylina Bakampicylina PhPh- O -HC O O O C2H5 CH3 Penicylina acyloureidowe – pochodne ampicyliny (szerokie spektrum działania) 43 .- biosynteza (bez prekursora łańcucha bocznego) enzymatyczna hydroliza penicyliny G za pomocą E.

słabo działaja p.hamują w sposób wybiórczy aktywność β.O HN O N NH O NH N O S CH3 CH3 COOH Azlocylina (8-16x bardziej aktywna niż karbenicylina) O H3C S O O N O N NH O NH N O S CH3 CH3 COOH Mezlocyklina G(-) Amidynopenicyliny: .szczególnie skuteczne w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie G(-) . augmentin (z amoksycyliną) CEFALOSPORYNY Hipotetyczny szlak tworzenia się penicylin i cefalosporyn 44 .laktamaz bakteryjnych Kwas klawulanowy: Silny inhibitor β-laktamazy. W połączeniu z penicyliną wrażliwą na β-laktamazy mamy rozszerzone działanie i spektrum. Np. dożylnie Ester kwasu piwaoilowego stosuje się doustnie: N N N O O O S CH3 CH3 H3C O O CH3 CH3 COOH INHIBITORY BETA-LAKTAMAZ . bakteryjnie na G(+): pałeczki ropy błękitnej N N N O S CH3 CH3 Mezillinam (Mecylinam) Do 20x bardziej skuteczna niż ampicylina. domięśniowo.

Cefaklor.pozajelitowo i doustnie . O H2N 7 6 S 1 4 2 3 7-ACA O O CH3 N 5 COOH Cefalosporyny I generacji: 45 . Brotz wyizolował szczep Cephalosporium acremonium Badania Florey’a (1955) i Abrahama (1962) wykazały.porównywalny z ampicyliną szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego . Stosowane są drogą pozajelitową.kwas alfa-aminoadypinowy L-cysteina O NH NH H3C L.mniej reakcji alergicznych 3 generacje cefalosporyn Podział cefalosporyn (trwałość wobec β-laktamaz.hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii .β-laktamazolabilne i β-laktamazostabilne Większość cefelosporyn jest nietrwała w środowisku kwaśnym (otwarcie układu β-laktamowego w trakcie pokarmowym). że szczepy C Cephalosporium acremonium wytwarzają co najmniej 7 antybiotyków. a wśród nich Cefalosporynę C H hydroliza cafalosporyna C enzym. droga podania) . Cefroksodyna Właściwości: . Cefadroksyl.większa stabilność wobec działania penicylinaz .wspólny mechanizm działaniu w stosunku do drobnoustrojów chorobotwórczych .walina COOH CH3 H3N + CH* O HS -OOC izopenicylina N izocefalosporyna N racemaza penicylina N kwas alfa-aminoadypinowy 6-APA H2N COOH penicylina G cefalosporyna C H NH O N O COOH O S O CH3 Właściwości cefalosporyn: . Kwasostabilne stosowane są doustnie – Cefrodyna (sefril).brak toksyczności dla komórek organizmu gospodarza 1945 G.

odporność na działanie β.aktywne i skuteczne w leczeniu bakterii G(-). zakażenia w obrębie jamy brzusznej. bakteryjnego . gronkowce . tkanek miękkich. Sole sodowe dozowane drogą pozajelitową.Me` CH3OPhCH3-CO-O-CH2N≡C-CH2. skóry.laktamaz. kości.bardziej rozbudowane przestrzennie podstawniki w C-3 i C-7 Obecność grupy syn-metoksyiminowej wzmaga wpływ osłaniający labilne ugrupowanie βlaktamowe odporność na działanie β-laktamaz Cefalosporyny III generacji – cefalosporyny aminotiazoilo-syn-metoksyiminowe Szerokie spektrum działania. Ureidocefalosporyny Cefaperazon: 46 . zróżnicowane czasy półtrwania (1-9h). stawów.CH3-CO-O-CH2- Cefalosporyny II generacji (lata 70-te) .szerokie spektrum działania p. Zastosowanie w przewlekłych i skomplikowanych zakażeniach dróg oddechowych. paciorkowce. moczowych.O R1 NH2 NH N O S R2 COOH R1 ` R2 Cefradyna (sefril) Cefaklor Cefadroksyl Cefroksadyna Cefaloglicyna Cefacetryl MePh Clp-OH-Ph.

dermatologii ANTYBIOTYKI AMINOGLIKOZYDOWE 47 . ginekologii. oddechowych. bakteryjne obejmuje G(+) bakterie beztlenowe i G(-) bakterie tlenowe bardziej skuteczne niż cefalosporyny I i II generacji w stosunku do wielu zakażeń bakter.4h zapalenia dróg żółciowych. skóry tkanek miękkich zakażenia uogólnione skuteczna w przypadku oporności na penicyliny i antybiotyki aminoglikozydowe Cefamycyny Naturalne antybiotyki wytwarzane przez promieniowce (Streptomyces) - obecność grupy –OCH3 przy C-7 powoduje zwiększoną oporność na działanie β-laktamaz szerokie spektrum p. bakteryjne aktywność wobec zakażeń wywołanych przez bakterie beztlenowe droga pozajelitowa oporność na działanie β-laktamaz czas półtrwania 1.6-2. zapalenia opon mózgowych. Konieczność podawania drogą pozajelitową (ograniczenie i zaleta) O Mexolactam – nie ma układu ∆3 – cefamu – zaliczany do cefalosporyn III generacji HOOC OCH3 NH N O COONa OH O N S N N N CH3 obecność –OCH3 przy C-7 powoduje zwiększoną oporność na działanie β-laktamaz pierścień 6-członowy ∆3 – dihydrooksazyny podstawnik 1-metylo-5-tetrazoilotiometylowy przy C-3 -szerokie spektrum działania -okres półtrwania ok.O Et N O N O NH O NH N O COONa OH S N S N N N CH3 - szerokie spektrum p. 2h -podawany pozajelitowo w zakażeniach dróg moczowych przewodu pokarmowego. przewodu pokarmowego i w ginekologii O Cefsulodyna: NaO3S NH N O COOS O N + NH2 - bardzo trwała (obecność soli wewnętrznej) wydalana przez nerki w stanie niezmienionym infekcje dróg moczowych.

Powstaja streptomycyny.N-acetylotransferaza NH 2 aminoglikozyd AG AG OH NH O CH3 O-fosfotransferaza OH NH2 AG O O P OH O-nukleotydylotransferaza HO NH2 AG O O P O OH O N N NH2 N N OH OH Streptomycyna Biosynteza – izolacja z brzeczki. uszkodzenie ucha wewnętrznego) Działanie na poziomie molekularnym: .zaburzenie prawidłowej syntezy białek drobnoustrojów .uszkodzenie struktury błony cytoplazmatycznej . znaczna toksyczność (ototoksyczność – porażenie nerwu słuchowego. kanamycyny. wykwaszanie.zakłócenia prawidłowości kodu genetycznego drobnoustrojów Antybiotyki aminoglikozydowe wytwarzane są przez różne rodzaje promieniowców. gentamycyny. Kanamycyna B – bardzo toksyczna 48 . rozdział na kationicie. eluowanie rozcieńczonymi roztworami H2SO4 i HCl Działanie na bakterie: G(+) –słabiej niż penicylina G(-) – bardzo aktywna zwłaszcza przeciwko prątkom gruźlicy Słabo wchłania się z przewodu pokarmowego (iniekcje domięśniowe). odsączanie grzybni.

działają głównie na G(-) Zastosowanie: . wyjałowienie przewodu pokarmowego .oporny wobec większości enzymów degradujących antybiotyki aminoglikozydowe Gentamycyna: 49 .duża toksyczność Półsyntetyczne pochodne kanamycyny – acylowanie wolnych grup aminowych Amikacyna (Biodacyna) .większa skuteczność w stosunku do wybranych szczepów ` ` O ` ` OH ` O ` OH HN O H NH2 NH2 ` Kanamycyna A Amikacyna: .Kanamycyna A – otrzymywana na drodze syntezy chemicznej Kanamycyny mają charakter zasadowy Właściwości: .bardziej wrażliwe niż streptomycyny na środowisko zasadowe .stosowane jako sole H2SO4 – dobrze rozpuszczalne w wodzie zwłaszcza w pH=3 .wąski zakres działania.zakażenia układu moczowego (iniekcje domięśniowe) .lek alternatywny w stosunku do innych antybiotyków aminoglikozydowych .zakres działania zbliżony .biegunki bakteryjne (doustnie).zakażenia szpitalne .

2S szeroki zakres działania na większość G(-) i riketsje. oddechowe Sysomycyna – pochodna dehydro Gentamycyny (puprpurozamina C=C) Nebramycyny Tobramycyna: - wysoce skuteczna wobec pałeczek ropy błękitnej 2x silniej działa niż gentamycyny stosowana pozajelitowo w postaci siarczanu Chloramfenikol: R. dur brzuszny. drogi moczowe. zapalenie opon hamuje biosyntezę białka w komórkach drobnoustrojów bardzo szkodliwe działania uboczne (uszkodzenie szpiku kostnego) 50 - .- słabo wchłania się z przewodu pokarmowego (iniekcje domięśniowe i dożylne) działa silniej niż kanamycyny silne efekty uboczne (działa ototoksycznie) zakażenia bakteriami G(-).

L – treo – ½ aktywności Bardzo trwały chemicznie (sublimacja) Izolacja z brzeczki Streptomyces venezuelae Wytwarzanie na drodze syntezy chemicznej (wyłącznie) Synteza: Aby zredukować działania uboczne można stosować estry chloramfenikolu (bursztynian.epimeryzacja 51 .hydroliza H+ . palmitynian). Zamiast grupy NO2 w pierścieniu aromatycznym można użyc SO2CH3 otrzymując tiamfenikol TETRACYKLINY Tetracykliny półsyntetyczne R1 metacyklina Hdoksycylina Hminocyklina (CH3)2-NR2 CH2= MeHR3 HHR4 OHOHH- Możliwe są też kompleksy z metalami co powoduje zmniejszenie aktywności antybiotyku Reakcje rozkładu tetracyklin: . a także modyfikować atom halogenu Br2 (bromomycetyna) N3 (azydamfenikol).- D.

słabo rozpuszczalne zasady o gorzkim smaku .działanie bakteriobójcze w stężeniach bliskich MIC (minimal inhibitor contentration) 1-4 mg/kg ANTYBIOTYKI PEPTYDOWE 1.stosowane doustnie.drażetki – niewrażliwa powłoka na H+ .rozszerzony zakres działania p.wydłużony okres półtrwania .wiązania glikozydowe nietrwałe w H+ .- izomeryzacja Antybiotyki makrolidowe Erytromycyny. bakteryjnego . tylozyny Aglikon – wieloczłonowy bezazotowy pierścień laktonowy (12-24 członowy. pierwotniaki 52 .trwałość w środowisku kwaśnym . oleandromycyny. Zawierające obok (AA) dodatkowe składniki (kwas α.modyfikacja chemiczna: sole lub estry .mechanizm działania podobny do chloramfenikolu . parzysta liczba węgli) Częśc cukrowa – podstawione metylopentozy .zakres działania zbliżony do penicyliny benzylowej . γ -diaminomasłowy. niektóre grzyby. Depsipeptydy – obok wiązań CO-NH mają wiązania laktonowe lub estrowe Gramicydyna S: - cykliczny dekapeptyd działa na G(+). L(+)-6metylooktanokarboksylowy) 3. domięśniowo i dożylnie .hamowanie syntezy białka bakteryjnego Davercin – cykliczny węglan erytromycyny A – silniejsze działanie wobec gronkowców Półsyntetyczne pochodne erytromycyny A: . Zbudowane wyłącznie z aminokwasów (AA) – gramicydyna S 2.

bacytracyna A Nizyna – produkt metabolizmu bakterii kwasu mlekowego. skóry Ryfamycyny Aktywność przeciwko: . jedyny spośród antybiotyków.podobieństwo do polimyksyn . C.gronkowce penicylopodobne .leczenie trądu.bakterie odporne na wankomycynę. zakażenie układu oddechowego. Ryfabutyna. działa na G(-) Analogi lepiej rozpuszczalne w wodzie: O O O N N Et COOH Cinoksacyna 53 .16 x silniejszy niż każdy osobno .oporność krzyżowa wywołana awoparcyną Teikoplanina Daptomycyna: .prątki gruźlicy .skuteczna wobec bakterii opornych na wankomycynę Streptograminy – laktony peptolidowe Wirginiamycyna M – aktywna wobec G(+).działanie podobne do wankomycyny : G(+) .ziarenkowce G(+) . szerokie spektrum G(+). G(-) . jaglicy Ryfampicyna. Ryfapentyna Chinolony i fluorochinolony O COOH H3C N N Et kwas nalidiksowy. Konserwant żywności. B.leczenie ciężkich zakażeń wywołanych G(+) i w stanach zagrażających życiu . gronkowce Synercid= daltoprystyna + kwinuprystyna : .hamowanie syntezy białka. paciorkowce.- silne działanie toksyczne stosowana zewnętrznie pochodne to tyrocydyna A.hodowla promieniowca Streptomyces roseosporus . Możliwość zastosowania wobec Heliobakter pyroli (choroba wrzodowa żołądka) Glikopeptydy Wankomycyna: .półsyntetyczny lipodepsypeptyd .

dróg moczowych. bakteryjne Obecność pierścienia piperazynowego w pozycji 7 zwiększa aktywność wobec Pseudomonas aeruginosa i pałeczek jelitowych Synteza Ciprofloxacin’u: 54 . w okulistyce.Wprowadzono do cząteczki atom fluoru: - bakteryjne zakażenia nerek. dermatologii wiele objawów ubocznych kumulują się w chrząstkach stawowych mechanizm działania: hamowanie syntezy DNA bakterii przez wpływ na gyrazy DNA – enzymy komórkowe R4 O COOH 7 F H3C N N R3 Podstawnik R3 wpływa na działanie p.

immunostymulatory SULFONAMIDY Pochodne kwasu sulfanilowego o działaniu .moczopędnym .środki antysensowe: • Form virius • NIH Działanie przez układ immunologiczny .peptydy pobudzające neutrofile .przeciwciała monoklonalne .hamowanie wnikania dokomórkowego Hybrydy antybiotyków . Alferon.cefalosporyny + fluorochinolony . Omniferon .przeciwbakteryjnym .PGE – chinolynocarbacef Działanie na genomy: .hamowanie adhezji .Preparaty interferonu – Viragen. Et3N F N N H N COOH F Cl O COOH F N Cl N O CO2Me F CO2Me N CO2Me Cl Nowe kierunki zwalczania drobnoustrojów Hamowanie inwazyjności drobnoustrojów: .induktory interferonu – Popirine.hipoglikemicznym Sulfachryzoidyna (Prontosil Rubrum) Pierwszy sulfonamid zastosowany w lecznictwie 55 . ProLease .CO2Me CH2 NH2 + O CO2Me F EtOH N + Cl CO2Me Cl PhMe.

O H2N S O H2N O H2N S O NH2 aktywna cząsteczka lecznicza N N NH2 - aktywny wobec paciorkowców O Sulfanilamid R NH S O NH2 - działanie p. nie działa Mechanizm działania p.Zmniejszają przepuszczalność komórek bakteryjnych dla kwasu glutaminowego .stosowane w zakażeniach wywołanych paciorkowcami. nie działa . gronkowcem i ziarenkowcami .Bakterie oporne na działanie sulfonamidów wytwarzają PABA bądź synteza kwasu foliowego zachodzi na drodze innych przemian metabolicznych Zakres działania: .dawka uderzeniowa w I okresie terapii niezbędna do uzyskania stężenia zapewniającego działanie bakteriostatyczne . PABA jest niezbędny do syntezy kwasu foliowego przez bakterie (kwas tetrahydrofoliowy -> puryny).szerokie spektrum działania p.grupa SO3H w COOH. bakteryjnego: .nabyta odporność bakterii na działanie sulfonamidów nieskuteczność terapii .dawka podtrzymująca stężenie leku w organizmie Podział sulfonamidów: a) trudno wchłaniające się z przewodu pokarmowego (N’. . G(-) .skuteczność ograniczona w zależności od rodzaju bakterii . N’’ dipodstawione pochodne) b) łatwo wchłaniające się z przewodu pokarmowego (N’ – monopodstawione pochodne) Wysokie stężenie w osoczu krwi i tkankach Bakteryjne zakażenia jelitowe (sulfaguanidyna) Zróżnicowane szybkości wydalania (czas półtrwania do 10h. długo działające > 10h) Metabolizm sulfonamidów Acetylują w położeniu N4 – (acetylosulfamidy) O R N S O CH3 O NH2 Produkty metabolizmu 56 . bakteryjnego G(+). zamiast SO2NH2.są to leki z wyboru w wielu chorobach .położenie grupy NH2 (jedynie para-) .inny układ zamiast Ph.Antagonizm w stosunku do PABA (witamina wzrostowa bakterii). nie działa . bakteryjne (paciorkowce) działanie antagonistyczne w stosunku do PABA (NH2-Ph-COOH) SAR (Structure Activity Relationship) .dodatkowe podstawniki w pierścieniu.

krystalizacja w nerkach i przewodzie moczowym (aby to ograniczyc podaje się dużo płynów i potrawy kwaśne) Synteza sulfanilidu: Synteza sulfaproksyliny: 57 .bakteryjnego zła rozpuszczalność .- brak działania p.

zakażenia dróg moczowych. ASC O S HN N N OCH 3 3 O OCH 3 N N OCH 3 2 . żółciowych . H 2N Modyfikacja pierścienia pirymidyny (wprowadzenie grup –OMe ) daje efekt przedłużonego działania.przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego . hydr. lipidach trudno wchłania się z przewodu pokarmowego szczególnie duże stężenie w jelicie cienkim stosowana w zakażeniach bakteryjnych przewodu pokarmowego (1-2 g co 4h) CH3 N CH3 O H2N N CH3 ASC S O Synteza sulfadimidyny: NH H2N NH2 + H3C OH H2N O N N CH3 CH3 NH Synteza sulfadimetoksyny: OH NH O N H O HO N N OH NH2 POCl 3 Cl N Cl N Cl NH 3 N H 2N N Cl CH 3 ONa OCH 1 .działania niepożadane (uszkadzanie wątroby) 58 . Zastosowanie: .O H3C NH O S Cl O O + H2N O CH3 CH3 O H3C NH O S O NH O O H3 O O + CH3 CH3 O NH O H2N S O CH3 CH3 Synteza sulfaguanidyny: O H3C NH O S Cl O + H2N NH NH2 *HNO3 O H3C NH O S O NH NH NH2 NaOH H2N O S O NH NH NH2 - charakter silnie zasadowy nierozpuszczalny w wodzie. oddechowym.

trwałe w środowisku kwaśnym żołądka .Sulfafenazol Sulfonamid o szerokim spektrum [G(+).przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego . ropne zapalenia opon mózgowych HN NH2 N CH2 N N H2SO4 Fe(SO 4)3 CN OHH2N N + N + ASC sulfafenazol Salazosulfapirydyna (Salazopirydyna) . zapalny .odrębne właściwości fizyko-chemiczne . N4 – dipodstawione pochodne sulfanilamidu .mieszanki 2-składnikowe .lek bakteriostatyczny i p. Trimetoprim hamuje biosyntezę kwasu tetrahydrofoliowego Sulfonamidy moczopędne Monosulfonamidy Disulfonamidy 59 .synergizm .przedłużone działanie . odoskrzelowe zapalenie płuc BISEPTOL=Kortimoksazol = Sulfametoksazol + trimetoprim – zakażenia dróg oddech. zasypki. moczowych.zewnętrznie (maści. Sulfaproksycina – stany zapalne ucha środkowego. G(-)] .terapia odoskrzelowa – zapalenie płuc.nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego .wrzodziejące zapalenie jelita grubego Sulfatiazol ..zakażenia bakteryjne przewodu pokarmowego (czerwonka bakteryjna) Leki złożone: . zapalenie ucha środkowego.główny metabolit N4-acetylosulfatiazol Sulfonamidy – N’.hydroliza w środowisku zasadowym (działanie miejscowe w jelitach) . przewodu pokarmowego.odrębny zakres stosowania . krople) .często powikłania przy stosowaniu wewnętrznym .rozszerzenie zakresu działania Merafin (Dosulfin)= Sulfamerazyna.łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego .

Zwiększone wydalanie wody. Me-H 2C H3C O Nie zakłócają równowagi elektrolitycznej organizmu. Cl-.Pochodne benzotiadiazyny Działanie: a) inhibitory anhydrazy węglanowej (metaloproteina) – hamują wchłanianie zwrotne Na+ (cewki nerkowe). Dzięki temu dodatkowo występuje efekt obniżenia ciśnienia Cl Cl COOH HOSO2Cl O Cl S O COOH Cl Cl NH3 Cl O H2N S O COOH Cl O Cl O H2N S O O H3C NH H3C O NH2 NH COOH O H3C NH O S N N O S N N S O S NH2 O R1 HN NH2 R3 O S O Metazolamid O Acetazolamid R2 S Cl O NH2 R1 Klofenamid HDiklofenamid HMerfuzyd H- R2 ClClH- R3 HH-. Nie mają wpływu na wydalanie Clb) wzmagają wydzielanie Na+ i Cl- Furosemid i klopamid to silne diuretyki.słabo hamują działanie anhydrazy węglanowej – nie powodują zakwaszenia organizmu 60 . H2O Pochodne benzotiazyny: . wydalanie Na+.

- organizm może przyzwyczaić się do nich (długotrwałe działanie lecznicze) działanie hipotensyjne 61 .

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful