1.

Wstęp

Mechanizm działania leków: Działanie leku nie jest wyłącznie funkcją jego właściwości fizykochemicznych lub jego budowy, warunkującej łączenie się cząsteczki substancji leczniczej z właściwym dla niej „miejscem” w organizmie, lecz uzależnione jest także od wielu zmiennych czynników, np.: masy ciała, wielu i płci chorego współistnienia różnych chorób i stanu ich zaawansowania. Leki uczestniczą w procesach biochemicznych, toczących się nieprzerwanie w każdej komórce, aby doprowadzić zakłócone w stanach patologicznych procesy do stanu prawidłowego. Mówiąc o właściwościach fizykochemicznych leku mamy na myśli jego rozpuszczalność, współczynnik podziału n-oktanol/woda, stopień jonizacji, jego aktywność kapilarną, aktywność powierzchniową. Efekt izosteryczny – związany z pojęciem podobieństwa geometrii ; zmieniając strukturę zmieniamy właściwości. Mechanizm chemiczny działania leków – leki o tym samym mechanizmie działania są związkami bardzo aktywnymi chemicznie, o swoistym działaniu uzależnionym od budowy chemicznej; działanie to jest wynikiem chemicznego łączenia cząsteczek leku z receptorami lub też wpływem na aktywność enzymów, która najczęściej pod wpływem leku ulega zahamowaniu. Końcowego wyzwolenie efektu farmakologicznego jest wynikiem szeregu procesów biochemicznych. Doprowadziło to do powstania teorii receptorowej. W wyniku przyczepienia się do receptora, można określić miejsce uchwytu leku oraz można zaobserwować zmiany leku, mikrostruktury. Teoria receptorowa: Receptor – biopolimer o strukturze białkowej będący w stanie rozpoznawać określone ligandy (ligandy endogenne np. neuroprzekaźniki, ligandy egzogenne np. leki lub inne substancje) Według tej teorii warunkiem wystąpienia działania farmakologicznego jest połączenie się cząsteczki określonego leku z właściwym dla niego miejscem na błonie komórkowej lub z odpowiednim receptorem. Receptor posiada zdolność tworzenia kompleksu aktywnego z ligandem. Powoduje to szereg zmian strukturalnych i elektronowych w receptorze, a także w ligandzie, co prowadzi do określonego efektu biologicznego. Receptory mają swoisty charakter, tzn., że ich rodzaj i budowa przestrzenna grup czynnych powoduje ścisłe oddziaływanie leku z receptorem. Można też mówić o wybiórczym działaniu leków, które mogą się dopasowywać poprzez przekształcenia do „luk” receptora. Typy wiązań występujących w reakcji leku z receptorem: - wiązania elektrowalentne (jon-jon) - wiązania kowalentne - wiązania jon-dipol - wiązania wodorowe - siły Van der Waalsa (wiązania apolarne) Receptory andrenergiczne: • typu α (ma elektroujemne centrum) • typu β (ma strukturę białkową, która jest chelatowana jonami Mg2+) • aminy katecholowe, np. adrenalina, nor-adrenalina, dopamina

1

Rozróżnia się też receptory błonowe ( w błonach komórkowych) oraz receptory wewnątrzkomórkowe np. receptory hormonalne umieszczone w cytoplazmie. Receptory błonowe: - receptory sprzężone z białkiem regulatorowym G - receptory jonowe ( w których integralną częścią są kanały jonowe) Receptor serotoninowy, dopaminowy, adrenalinowy – aminy biogenne, receptory metalotropowe. Związane z białkiem G Receptor GABA-ergiczny, nikotynowy, glicynowy – receptory jonowe Cechą wspólną receptorów związanych z białkiem G jest struktura I-rzędowa, która jest utworzona przeważnie z 300-600 jednostek aminokwasowych.

7 transbłonowych α-helis, każda z nich zbudowana z 20-30 aminokwasów.

Receptor ten występuje w płytce nerwowo-mięśniowej

2

Powinowactwo chemiczne – zdolność oddziaływania leku z receptorem i stopień z jakim lek dopasował się do receptora. (max gdy = 1) Aktywność wewnętrzna – zdolność leku do wywoływania określonego pobudzenia receptora i wyzwalania efektu farmakoloficznego (max gdy = 1) Antagonista nie posiada aktywności wewnętrznej (następuje zablokowanie receptora) Leki zwane blokerami blokują receptory (np. w przypadku leczenia chorób krążenia) Agonista Acetylocholina Norepinefryna Izoprenalina Morfina Mechanizm wyzwalania efektu farmakologicznego: -> receptor β-adrenerg., białko G GTP CAMP Efekt Antagonista Atropina Fentolamina Propranolol nalokson

cyklaza adenylanowa

adrenalina

2. Leki działające na ośrodkówy układ nerwowy (OUN) leki uspokajające, nasenne, środki znieczulenia ogólnego leki przeciwpadaczkowe leki przeciwbólowe leki cucące leki psychotropowe Hypnotica (duża dawka)

(mała dawka) Sedativa EEG hamowanie procesó aktywacji Zaburzenia faz snu (REM, NREM)

Leki uspokajające i nasenne: - rośline leki uspokajające: Valeriana officinalis, Passiflora incornata, szyszki chmielu, ziele miłka wiosennego - sole bromu (KBr, NaBr, NH4Br) - pochodne kwasu barbiturowego (barbiturany) - niebarbiturowe leki uspokajające i nasenne • karbaminiany • pochodne piperydyny • pochodne chinazolonowe • karbinole • pochodne tiazolowe • benzodiazepiny
3

X < X2 < X3 (atomy chlorowca) .Podział leków uspokajających i nasennych: . nastyn CH3 R O Et Br Et Karbromal R O Br Bromizowal Cykliczne ureidy –barbiturany: 1863r – kwas barbiturowy 4 .III rz.ureidy cykliczne – barbiturany .związki o różnej budowie chemicznej R1 O R2 O O H N O O H N HN N R3 X-Y Et Ph Glutetimid Et Et O Metyprylon CH 3 O O NH 2 O CH3 CH 3 N N O CH N CH 3 O 2N N etunamat F metakwalon flunitrazepam Obecność ugrupowania alkoholowego i aldehydowego: .bromki .-C=C.< -C≡C. > I rz.(OH)n Alifatyczne amidy i ureidy: NH R O NH2 R – reszta acylowa CH2 CH3 CH3 R CH3 H3C Apronalid O O R Et eksylurea.masa cząsteczkowa rośnie – działanie nasenne rośnie (max C6-C8) .pochodne diketopiperazyny .alkohole i aldehydy .Cl < Br . . > II rz.alifatyczne amidy i ureidy .

H N O N H O N HO N O OH OH 1903r – Veronal (Barbital) R1 = R2 = Et H N O N H R2 O O R1 OH OHH + N O N H R1 R2 O Struktura i aktywność barbituranów H N X N R3 O R1 R2 O I Leki o krótkim i ultrakrótkim czasie działania: X R1 Heksobarbital O MeWinbarbital O EtSecobarbital O CH2=CH-CH2Sekbutarbital O EtTiamylal S CH2=CH-CH2Tiopental S EtButalilal S CH2=CH-CH2- R2 cykloheksyl CH3CH2CH=C(Me)CH3CH2CH=C(Me)- R3 MeHHHHHH- II Leki o średnim I długim czasie działania: X R1 (2-8h) Allobarbital O CH2=CH-CH2(2-4h) Pentobarbital O Et(2-8h) Cyklobarbital O EtButabarbital O CH2=CH-CH2EtEtEt- R2 CH2=CH-CH2CH3(CH2)2CH(CH3)2R R3 HHH100 mg HHHMe.100-200 Mg n-butylEtPhPh- (10-20h) Barbital (Veronal) O (4-12h) Fenobarbital (Luminal) O Metylofenylobarbital O Luminal 100-200 mg Synteza barbitalu: LD50 4000 5 .

usypianie. NaOH COONa COONa EtOH H + COOEt COOEt 1.wyłączenia świadomości pacjenta 6 .EtBr Et Et COOEt COOEt H N O N H O Et NH2(CO)NH2 -2 EtOH Et O Synteza cyklobarbitalu: Br NC EtBr EtOOC Br CN CN-CH2-COOEt COOEt CN H2N Et NH H N O N H O H N O Et N H O NH2(CO)NH2 Et NH O O O Zastępując mocznik za pomocą NH2(C=S)NH2 otrzymuje się kwas tiobarbiturowy. długi okres działania nasennego Znieczulenie ogólne – anestezja (tzw.NaCN 2.ClCH2COONa 1. Pochodne dioksopiperydyny: O Et Et N H Persedon O N H H3C O Et Et O Metyprylon - mniejsza toksyczność działanie uspokajające działanie nasenne (szybkie i krótkotrwałe) słabe działanie przeciwdrgawkowe Ph NC H3C Et CH2=CH-COOCH3 Ph O O CN Et Ph-CH2-CN Et O N H Glutemid O H2SO 4 EtBr NaNH2 Działa szybko i średnioszybko. narkoza) Stosowane do: .EtONa 2.

Powikłania pooperacyjne .Trwałe uszkodzenie wątroby. KETAMINA .brak działania nasennego i uspokajającego .w zasadzie bez procesów biochemicznych . haloten) Kryteria doboru: . wziewnego w mózgu Znieczulenie ogólne = uśpienie + zniesienie bólu + blokada autonomiczna + zwiotczenie mięśni Halotan + N2O = tiopental + fenantyl + droperydyl + pankuronium (zwiotczający) Aktualny stan chorego: ..znieczulenie dysocjacyjne .- przerwanie recepcji odczuć bólowych blokada autonomiczna (zmniejszenie reakcji na bodźce urukadzające) zmniejszenie napięcia mięśni prążkowanych Stosuje się leki z kilku grup o różnym miejscu uchwytu np. sole sodowe Wziewne środki znieczulające: 1846 – eter dietylowy 1847 – chloroform 1894 – C2H5Cl związki nieorganiczne (N2O) węglowodory (EtH. etylowo-winylowy. HC≡CH.Szybkość działania + efekt –> dawki . fluoreksen) halogenopochodne (trichloroetylen.znieczulenie ogólne (anestezja) Niewziewne środki znieczulające: .Stabilność .zwiekszenie bądź zmniejszenie siły działania środków anestycznych.Wysoki margines terapeutyczny .zmiany stanów biofizycznych .nie mogą stwarzać zagrożenia pożarowego i wybuch.blokada autonomiczna .odpowiednie stężenie śr.silnie działający środek przeciwbólowy . cyklopropan) etery (eter dietylowy.pełne zwiotczenie Cechy wspólne: 7 O NH H3C . diwinylowy.pochodne kwasu barbiturowego .płytkie uśpienie . Kamica pęcherzyka żółciowego (nadbrzusze) .bezwonność . .pochodne kwasu tiobarbiturowego.Głebokie znieczulenie + zniesienie napięcia mięśni . CH2=CH2. nerek Mechanizm działania: .Brak objawów ubocznych .

schizofrenii.mało toksyczny. manii. wodzian chloralu.zakłócenie prezpuszczalności błon komórkowych . Leki przeciwdepresyjne (Tymoleptyki) – terapia depresji o różnym tle 4.ośrodkowe działanie ( działanie p. tłumienie nadmiernego napięcia i agresji.zakłócony transport jonów .wybór pomiędzy działaniem pożądanym i niepożądanym .w komórkach kory mózgowej powstają klatraty wziewnych środków znieczulających .- ciężar cząsteczkowy 26-74 niskie temperatury wrzenia małe momenty dipolowe niewielki stopień biotransformacji (1.zmiany składu jonów w komórkach OUN F F F Cl Br H halotan (1956) . etc.przeciętne częstości śmiertelnych powikłań znieczulenia ogólnego 1:8000 LEKI PSYCHOTROPOWE 1. paraldehyd .leczenie zaburzeń emocjonalnych (nerwic) . sole bromu.działanie wielokierunkowe . Leki przeciw-lękowo-uspokajające (anksjolityki) 2. zróżnicowane działanie uspokajające oraz nasenne .leki ziołowe. 3.działanie przeciwdrgawkowe i zwiotczające mięśnie szkieletowe (obwodowy układ nerwowy) . Leki antypsychotyczne (neuroleptyki) – terapia ciężkich schorzeń psychiatrycznych. dopamina) . niepolarny Idealny środek anestetyczny: . kompleks receptorowy) Historia farmakologii leczenia lęku: .5 – 12%) Teoria Meyera.benzodiazepiny potęgują działanie GABA (receptor GABA-ergiczny.upośledzona reaktywność i przewodnictwo tkanek OUN . psychoz.wpływ na metabolizm monoamin (amin biogennych – noradrenalina.wpływ swoisty na poszczególne struktury w mózgu (układ limbiczny.zmiany stanu fizjologicznego białek komórkowych OUN .współczynnik podziału woda/lipidy Teoria Paulinga: . komórki podwzgórza) . lękowe. Leki psychoanaleptyczne – aktywizacja czynności psychicznych Ataraktyki – anksjolityki – leki przeciwlękowe: .hamowanie procesów oddychania komórkowego .1954 –MEPROBAMAT – pierwszy lek ataraktyczny: • wybiórczy wpływ na procesy emocjonalne • działanie pośrednie pomiędzy barbituranami a pochodnymi benzodiazepiny 8 .powinowactwo do lipidów .Overtona .

pochodne difenylometanu .3) O H3C O CH3 O O NH2 NHR R=H Dawki: 600-1600 mg/dziennie. reakcja Grignarda NH2 Cl + Cl 2.działanie pośrednie pomiędzy barbituranami a pochodnymi benzodiazepiny Hydroksyzyna (atarax. SOCl 2 4. NH3 + HN Cl Cl N NH O + Cl OH Cl HN + O N * 2ClOH Pochodne alkanodioli: MEPROBAMAT ( dikarbaminian 2-metylo-2-propylo-propanodiol-1.karbaminiany alkanodioli . hydroxyzinum) MgBr O Cl 1.pochodne benzodiazepiny – 1.4 .leki o innej budowie .wybiórczy wpływ na procesy emocjonalne .Podział: . H3O + 3. t1/2 = 10h KARYZOPRODOL R= -CH2(CH3)2 TYBAMAT R= -CH2CH2CH2CH3 Działanie uspokajająco – nasenne (tłumiąc wpływ na twór siatkowy) 9 .

H2 H3C CH3 Cl-CO-NH 2 NHR NH2 O H3C O HCHO/KOH H3C OH CH3 OH 1. Chlordiazepoksyd) N Cl N O NH CH3 *HCl R1 N Cl R4 Diazepam (relanium.drgawkowe Wiele działań ubocznych (uszkodzenie wątroby) 1.2 H3C Zmniejszenie napięcia mięśni szkieletowych Działanie p. Cl-CO-Cl 2. drgawkowe . NH 3 O O CH3 O O NH2 NH2 O H3C O CH3 O Pochodne alkoholi o działaniu trankwilizującym: METYLOPENTYNOL (Oblivon): H3C CH3 C CH OH CH3 H3C OH C C Br H3C CH3 C CH O O NH2 500 – 1000 mg 500 – 750 mg 300 – 600 mg (Dawka na średniego pacjenta – mężczyzna w wieku średnim do 70 kg) CH3 O CH3 HC CH H3C Cl-CO-O-Ph CH H3C CH3 C CH O O OPh H3C OH C NaNH2 HOBr NH3 H3C CH3 C CH O O NH2 H3C CH3 C C Br OH Elenium (Librium. valium) R2 H N R3 7 -Cl R1 R2 -CH3 =O R3 -H 10 R4 -Ph średnia dawka | max | charakter działania 2-20 70 silniejsze niż elenium dział p. Kondensacja aldolowa O 2.

uspokajające nasenne. bezp.0 lek p.ub. nasenne i p. dz.drgawkowe leczenie padaczki 36 mało toksyczny i stos.nasenne niż elenium p.dz. usuwa lęk i napięcie Klonazedam (Rivotril) -C6H4Cl 0.drgawkowe -CH3 =O R =O -H -H =O =O =O =O -OH -H -H -H -C6H4Cl 0.p. uspok. p.Oksazepam Temazepam Prazepam Lorazepam (Lorafen) -Cl -Cl -Cl -Cl -H =O -OH -OH -Ph -Ph -Ph 10-16 30-40 10-20 180 600 80 4.lękowe.sł.5-2. słabsze dz. i nasenne gł.lękowy. wybiórcze dz. mniej obj. uspok.5 -Ph 5-20 Nitrazepam (Mogadon) -NO2 -H -NO2 -H -Br -H 80 silne dz. lękowe b. nasenne 12 silne dz. uboczny 11 .5-6 -C5NH4 4-12 Bromazepam Synteza Relanium: Cl NH2 Cl N2 + C6H5CN ∆ Cl N NH Ph Ph BF4(-) (CH3O)2SO4 OH(-) H3C N Cl Ph N O H2N-CH2COOC2H5 pirydyna Cl NH CH3 O Ph N Cl NH2 C6H5COCl ZnCl 2 Cl Ph N OH O N Cl Ph CH3NH2 N Cl Ph N O N O HCl Cl NH N OH Ph Cl ClCH2COCl Cl Cl NH2OH NH CH3 N OH Ph NH CH3 Ph H + ∆ Synteza elenium: NH2 Cl O Ph Cl N + elenium Cl Ph NH N CH3 zw.

DA Tryptamina 5-HT (Serotonina) ( 5-hydroksytryptamina) MAO – monoaminooksydaza Tymoleptyki – leki przeciwdepresyjne: .zahamowanie układów serotoninergicznych (5-HT = Serotonina) Depresje: .psychogenne i reaktywne Choroby afektywne – jedno i dwubiegunowy przebieg Serotonina jest odpowiedzialna za poziom depresji COOH NH2 Trp N H 5-HTP COOH N H 5-HIAA HO COOH NH2 N H HO N H NH2 N H NH2 1.inhibitory monoaminooksydazy IMAO .stan aktywności neuronów adrenergicznych (noradrenaliny. pochodne dibenzocykloheptadienu) IMAO: 12 .depresyjny Benzoktamina Leki przeciwdepresyjne – TYMOLEPTYKI Leczenie stanów depresyjnych i psychoz maniakalnych .Leki anksjolityczne o innej budowie: O O N O CH3 O CH3 O CH3 O HN O N H O OH CH3 Trimetozyna Ipronal (Proksybarbital) CH2 O NH CH3 N CH3 CH3 Doksepina p.leki trójpierścieniowe (pochodne dibenzoazepiny. dopaminy) . MAO 2.endogenne (przemiany biochemiczne) .

. Curtiusa NH2 O N3 IMAO + inne leki = niekorzystne interakcje IMAO + składniki bogate w indoloaminy np.działanie uboczne (spadek ciśnienia krwi) R1-NH-NH-R2 O NH O NH NH N NIALAMID 50-100 mg O NH NH N O CH3 Izokarboksazyd 10-30 mg Ph-CH2CH2-NH-NH-H IMAO pochodne fenylocyklopropyloaminy NH2 Fenelzyna 15-30 mg Tranylcypromina CH2 N2CH-COOC2H5 ∆ COOC2H5 O NH2 NH przegr. dopamina) . Próby stosowania IMAO-A (moklobemid) IMAO-B (seleglina) O O N NH Cl Moklobemid Leki przeciwdepresyjne o budowie trójpierścieniowej. sery pleśniowe = gwałtowny przełom ciśnieniowy Poszukiwanie selektywnych IMAO. Działanie p.wzrost stężenia serotoniny .pobudzenie receptorów OUN .wzrost stężenia amin katecholowych (noradrenalina. 13 .depresyjne z lekami anksjolitycznymi.

C.S N Z R S R Z N Z dibenzoazepiny X N Z R Z R dibenzocykloheptatrieny X=S. amitryptylina) .działają na „napęd” chorego Pochodne dibeznoazepiny i dibenzocykloheptadienu (Imipramina.O.poprawiają nastrój i usuwają poczucie lęku .hamowanie procesów wychwytywania amin przez neurony 14 .N R Z analogi H 3C CH 3 R dibenzocykloheptadieny N Z dihydroakrydyny R Z R dibenzocykloheksadieny Charakterystyka wybranych leków przeciwdepresyjnych: Z X C10 C11 Imipramina (Totranil) Desipramina Opipramol (Insidon) Amitryptylina Nortryptylina Pirotryptylina X N N N C C C C10 – C11 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- Z -CH2-CH2-CH2-N-(CH3)2 -CH2-CH2-CH2-N-CH3 -H2C-H2C-H2C N N CH2-CH2-OH grupa A B C C B B =CH-CH2-CH2-N-(CH3)2 =CH-CH2-CH2-N-CH3 -CH2-CH2-CH2-N-CH3 Grupy: A – Tymoleptyki o działaniu podwójnym (Imipramina) B – przewaga działania pobudzającego i wzmacniającego „napęd” psychoruchowy C – tymoleptyki o przewadze działania znoszącego uczucie lęku i napięcia psychicznego (amitryptylina) Podział tymoleptyków: .

+++ . DA) NA + +++ + + ++ +++ 5-HT ++ + + ++ + + DA (+) + (+) + ++ + SED + 0 ++ ++ 0 0 NAP + ++ 0 + ++ ++ Dawka (mg) 50-150 50-100 50-300 50-150 25-50 25-70 Imipramina Desimipramina Opipramol Amitryptylina Nortryptylina Pirotryptylina A B C C B B (+).- nasilenie receptorowych działań NA (5-HT. +. SnCl 2 NH2 H2N Na. red Cl(CH 2)3N(CH3)2 NaNH2 N N CH3 CH3 N H ∆ NH2 H2N Synteza amitryptyliny O O O H3PO4/P2O5 cyklizacja -H2O CH3 CH3 HO BrMg(CH2)N(CH3)2 Ph-CH2-COOH O O HI P O OH N N CH3 CH3 15 .wzrost siły działania NA – noradrenalina 5-HT – serotonina DA – dopamina SED – działanie uspokajające NAP – wpływ na napęd psychoruchowy Synteza imipraminy: Cl NO2 KOH ∆ EtOH NO2 O2N red. ++.

Związki 4-pierścieniowe: N N Mianseryna SED NAP ++ 0 H3C NA ++ 5-HT DA (+) 0 Sole litowe: . zaburzenia czynności układu autonomicznego. Działanie dopaminergiczne sprawia.leczenie 2-fazowych psychoz maniakalno-depresyjnych . Dla selektywnego hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny zastosowano: 16 . lękowe Nomifenzyna: Wykazuje wpływ na wychwyt NA i.badania kliniczne H N N Trazodon - działanie p. na wychwyt DA.senność. depresyjnych. depresyjne + p.dz. Dopiero w dużych dawkach działa na układ serotoninergiczny i cholinerginczy. że jest przydatna w leczeniu choroby Parkinsona. rytmu serca . co różni ją od typowych leków p. silnie pobudzająco .spadek ciśnienia tętniczego Leki przeciwdepresyjne o różnej budowie: O O N CH3 Wiloksazyna (Vivalan) -silnie i wybiórczo hamuje wychwytywanie NA (150 – 300 mg) Cl N O N N NH Nomifenzyna .leczenie łagodnych stanów maniakalnych . niezdarność ruchowa.korzystny wpływ w pląsawicy LiCO3 CH3COOH Działania niepożądane: .zapobieganie nawrotom faz maniakalnych .

Alkaloidy rauwolfii (rezerpina i pochodne) . azafenotiazyny .NA – ergiczne Zróżnicowane powinowactwo do neuroprzekaźników .Pochodne fluorobutyrofenonu 17 . psychozy maniakalno-depresyjnej (faza maniakalna) -> silne pobudzenie.terapia schizofrenii.Pochodne 3-pierścieniowe fenatiazyny.blokują receptory DA – i α . DA) .H N NC O CH3 N CH3 Cl F Cl F NC H NH CH3 O H O O Citalopram Sertralina Paroksetyna F 3C O F 3C N O NH2 CH3 O NH CH3 Fluoksetyna Fluwoksamina CH3 Et Et N O NH2 H3C H3C N OH O Milnabipran Wenlafaksyna NEUROLEPTYKI .hamują uwalnianie amin biogennych (NA.Pochodne heksahydrobenzochinolizyny . agresja .

R2Cl S N CH3 R1 Neuroleptyki 3-pierścieniowe Pochodne fenotiazyny i azafenotiazyny Działanie neuroleptyczne (Nzasadowy.S. długość łańcucha R co najmniej 3 węgle Działanie p.histaminowe gdy łańcuch jest krótki Wzrost siły działania neuroleptycznego H<Cl<OCH3<COCH3<CF3<SO2N(CH3)2<COC3H7 Wybrane pochodne fenotiazyny: Promazyny Promazyna Chloropromazyna Triflupromazyna Acetylpromazyna Lewomepromazyna Meprazyny Metiomeprazyna R1 -H -Cl -CF3 -CO-CH3 -O-CH3 -SCH3 R2 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 -CH2-CH-(CH3)-CH2-N-(CH3)2 -CH2-CH-(CH3)-CH2-N-(CH3)2 Rydazyny Tiorydazyna -SCH3 R N H3C Pekazyny Pekazyna -H R N H3C Perazyny -H2C-H2C-H2C N N CH3 Prochlorperazyna -Cl 18 . J NH R1 ∆ S N H 1. (CH2)3). NaNH2 R1 2.

-H2C-H2C-H2C N N CH3 Trifluperazyna Fenazyny Perfenazyna Flufenazyna -CF3 -Cl -CF3 -H2C-H2C-H2C N -H2C-H2C-H2C N N CH2-CH2-OH N CH2-CH2-OH Pochodne tioksantenu o działaniu neuroleptycznym: S R1 N R2 R3 SH + Br -HBr S PCl5 S COOH CO2H O S R1 Protiksen N CH3 CH3 POCl 3 -H2O HO S R1 N CH3 CH3 Br Mg N CH3 CH3 R1 Chlorprotiksen -Cl Pipamperon – stosowany u dzieci Neuroleptyki pochodne indolu: R2 -CH3 R3 -CH2-CH2CH Pochodne benzamidu: 19 .

Amfetamina: CH3 NH2 Amfetamina w formie prawoskrętnej {Synatan. towarzyszy mu nasilenie procesów katabolicznych. Dexamphetamine) wykazuje 2-krotnie wyższą aktywność ośrodkową niż jej lewoskrętny enancjomer (Levamphetamine). spazmolityczne i inne. poprawia wydolność umysłową. zwiększając aktywność struktur neuronalnych. Stanowi to podstawę do ich wykorzystywania leczniczego również w zaburzeniach obwodowego układu nerwowego czy chorobach narządowych.n. podobnie jak i innych leków tej grupy.. w starczych pierwotnych i wtórnych zespołach otępieniowych.u. Aktywacja ta powoduje zwiększoną zdolność koncentracji myśli. polega na nasilaniu uwalniania dopaminy i noradrenaliny z neuronalnych magazynów o.u..u.u. większość wykazuje zróżnicowaną strukturę. Wzmożenie aktywności mózgu może być wynikiem stymulacji uwolnienia niektórych neuroprzekaźników o.n.u. Psychoton) lub fosforowym (Actemin. stymulują układ autonomiczny. Nie można w sposób jednoznaczny dokonać podziału farmakologicznego tej grupy leków. Stanowi to podstawę psychoenergizującego (psychotonicznego) działania jednej z grup leków stymulujących o. pobudzają oddychanie.n. także w sensie zwiększenia możliwości kojarzenia i zapamiętywania. określanych mianem psychoanaleptyków. Biochemiczne mechanizmy działania leków stymulujących o. Amfetamina stosowana jest najczęściej w postaci soli z kwasami nieorganicznymi: siarkowym (Benzedrine.u. wykazują działanie przeciwhistaminowe. można osiągnąć również poprzez wpływ na metabolizm komórek nerwowych i nasilenie zużycia glukozy. 20 . Aktedron). również ze względu na fakt.u.n. Efekty te wykorzystywane są w czasie odchudzania (leki anorektyczne). Poprawienie metabolizmu (działanie nootropowe) może być szczególnie przydatne w leczeniu zaburzeń pojawiających się w procesie starzenia.n.n. głównie rozszerzające naczynia mózgowe. dlatego nie można dokonać również pełnego podziału chemicznego leków stymulujących o. Pomocniczą rolę w tych przypadkach odgrywają leki poprawiające ukrwienie mózgu. także hamowania wychwytu zwrotnego tych amin ze szczeliny synaptycznej. np. Tylko niektóre ze stosowanych leków dadzą się zakwalifikować do określonej grupy chemicznej.n. Mechanizm psychostymulującego działania amfetaminy. Działanie stymulujące o. że są one często obdarzone innymi działaniami. Zwiększenie uwalniania neuroprzekaźników wpływa na ośrodek łaknienia w o. powodując uczucie sytości.n.Wykazują wybiórczy antagonizm w stosunku do receptorów D2 oraz względnie małe powinowactwo do innych receptorów w OUN LEKI O DZIAŁANIU STYMULUJĄCYM OUN Preparaty te pobudzają czynności różnych obszarów o.u. są zróżnicowane.

bliski analog lewoskrętnej odmiany efedryny o identycznej konfiguracji przy chiralnych atomach węgla. jest METYLFENIDAT (methylphenidatum. 2. głównie procesów przemiany węglowodanów. a w łańcuchu alkilowym zostało podstawione ugrupowanie estrowe. LEKI POPRAWIAJĄCE METABOLIZM KOMÓREK OUN Działanie nootropowe – leki nootropowe usprawniają przemiany metaboliczne zachodzące w komórce nerwowej. 5. zwiększają stężenie glukozy i mleczanów. Leki nasercowe – niewydolność krążenia pochodzenia sercowego Leki przeciwarytmiczne (antiarythmica) Leki stosowane w chorobach naczyń wieńcowych – choroba niedokrwienna serca Leki obniżające ciśnienie tętnicze krwi (antihypertonica) Leki podwyższające ciśnienie tętnicze krwi (antihypotonica) Leki obniżające poziom lipidów we krwi (leki hipolipemiczne) Leki wpływające na krzepliwość krwi Leki krwiozastępcze 21 . 7. cyklicznym analogiem efedryny. a fenmetrazyna norefedryny. 8. w którym grupa aminowa znajduje się w układzie piperydyny. przyspieszają przemiany wysokoenergetyczne fosfolipidów. Desoxyn) stosowana w postaci chlorowodorku. Pervitin.Działanie i zastosowanie zbliżone do amfetaminy ma jej N-metylowa pochodna METAMFETAMINA (metamphetaminum. 3. W połączeniu z odpowiednią dietą leki te stosowane są w leczeniu otyłości. Fendimetrazyna jest dość bliskim. 6. amin kwasu pirolidyn-2-ono-octowego LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD KRĄŻENIA 1. 4. Analogiem amfetaminy. Ritalin) – służy do wyprowadzania z narkozy.

magazynowanie i uwalnianie Ca2+ w komórce . glukagon.interakcje z białkami regulacyjnymi Rodzaje działania na czynność serca: .miłka wiosennego .strofantusa .chromotropowe (+)(-) = przyspieszenie (+).zmniejszenie pojemności minutowej serca . kofeina) . zwolnienie (-) czynności serca 22 .transport jonów Na+. Niedostateczna siła skurczu mięśnia sercowego: . Ca2+. heptaminol) Glikozydy: .niepełne skurcze .przemiany enzymatyczne .niezupełne opróżnienie komór serca . glikozydy nasercowe) Korekcja zaburzeń rytmu serca -> układ wegetatywny serca Aktywność białek kurczliwych (zależy od poziomu Ca2+) Wiązanie jonów Ca2+ Z tropominą C w filamentach aktyny Wiązanie aktyny i miozyny Hydroliza ATP Energia chemiczna Energia mechaniczna LEKI NASERCOWE Ostra lub przewlekła niewydolność krążenia pochodzenia sercowego. (K+.glikozydy nasercowe . aspargina.związki energiodajne (glukoza.pochodne metyloksantyn (teofilina.istnienie kanałów Ca2+ .NASERCOWE i ANTYARYTMICZNE Działają bezpośrednio na mięsień sercowy (np.gorsze zaopatrzenie tkanek w krew tętniczą Leki działające inotropowo (+) .naparstnicy . Mg2+) .konwalii Mechanizm działania leków nasercowych: .procesy bioelektryczne błony komórkowej .cebuli morskiej .

flawonoidy.11%.- dromotropowe (+)(-) = przyspieszenie (+). hydroliza H+) Genina = aglikon bez reszt cukrowych Wytwarzanie glikozydów nasercowych: . balast 99. zwolnienie (-) przewodnictwa tonotropowe (+)(-) = wzrost (+). garbniki Folium Digitalis purpureae = 0.6% .izolacja z produktów naturalnych .3% glikozydy kardenolidowe (kompleks glikozydów pierwotnych i wtórnych) 23 Genina + reszty cukrowe . mięsień przedsionkowy.transformacja produktów naturalnych Folium Digitalis lanotae = 0. włókna Purkiniego. węzeł i pęczek przedsionkowo-komorowy.związki kardenolidowe. 17β 0 nienasycny układ laktonu Złącza pierścieni: A/B -cis B/C – trans C/D – cis Glikozyd nasercowy –(hydroliza enzym. zmniejszenie (-) pobudliwości ośrodków bodźcotwórczych serca Zmiany potencjałów czynnościowych komórek mięśnia sercowego (węzeł zatokowy. zmniejszenie (-) napięcia mięśnia inotropowe (+)(-) = wzrost (+).4% (saponiny. mięsień komorowy) Depolaryzacja błony komórkowej Na+ uwalnianie Ca2+ Interakcje z białkami skurcz pompa Ca rozkurcz Glikozydy bufadienolidowe: Glukoscillaren A Scillaren A Proscillarydyna Bufadienolid (steroid C24) R= Ramnoza – Glukoza – Glukoza R= Ramnoza – Glukoza R= Ramnoza Gdy pierścien laktonowy jest 5-członowy wtedy mamy kardenolid (steroid C23) Niezbędne dla aktywności nasercowej: Układ steroidow . zmniejszenie (-) siły skurczu mięśni batmotropowe (+)(-) = wzrost (+). lanotazyd = 0.

39 0.4 3x digitoksyna Inne glikozydy kardenolidowe 24 . aq.5 0.25 0. 1-24h) .55 Acetylodigitoksyna digitoksygenina Acetylogitoksyna gitoksygenina Acetylodigoksyna digitoksygenina OH Digitoksyna Gitoksyna Digitoksyna digitoksygenina gitoksygenina digitoksygenina OH 2x digitoksyna + acetylodigitoksyna 0. poliamidowych .2 1.) .p.Dalsze oczyszczanie wyciągów i ekstraktów • wytrącanie substancji balastowych • adsorpcja z użyciem kolumn np.ekstrakcja (H2O.1-0.23 CH3 R2 O 2x digitoksoza + acetylodigitoksoza + glukoza 1.0.maceracja na zimno (t.36 0.5.47 0.5 digitoksygenina gitoksygenina - OH OH OH - digitoksoza 3x + glukoza 0.5-1 0.Metody izolacji glikozydów kardenolidowych: (Niebiezpieczeństwo hydrolizy labilnych związków aktywnych form. ROH) .33 0.Ekstrakcja rozpuszczalnikami organicznymi • Rozdział chromatograficzny • Ekstrakcja przeciwprądowa Glikozydy naparstnicy stosowane jako leki: O R1 CH3 OH R3 O R1 Glikozyd Lanatozyd A Lanatozyd B Lanatozyd C Purpurea Glikozyd A Glikozyd B Aglikon digitoksygenina gitoksygenina digitoksygenina OH R2 OH R3 Dawka dobowa [mg] LD50 [mg/kg] 0.

nudności) O CH3 Amiodaron (Cordarone) 25 . drogi moczowe) trudno się wchłania (działa powoli) działania niepożądane (zawroty głowy.25-0.O R3 R1 R2 OH R6 O R5 Aglikon Adonitoksygenina CH3 R4 O Strofantus Gratus R1 OH OH R2 CHO CHO CHO CHO CHO CH2OH CH2OH R3 OH OH R4 OH R5 OH OH OH OH OH OH R6 LD50 ramnoza cymanoza + 2xglukoza cymanoza ramnoza + glukoza ramnoza ramnoza ramnoza Dawka 0.22 0.13 0.100 x silniej niż kelina rozszerza naczynia wieńcowe . Helleborus niger .08 0.Scilla martina.35 0.19 0.23 Glikozyd Adonitoksyna k-strofantozyd Cymaryna strofantydyna strofantydyna konwalotoksygenin Konwalozyd a konwalotoksyn konwalotoksygenin a a G-strofantozyd oubagenina Oubaina oubagenina Glikozydy bufadienolidowe: .) Leki stosowane w zaburzeniach krążenia wieńcowego I OH O I Et O Benziodaron Jod zwiększa aktywność farmakologiczną .mało toksyczny (nie obniża ciśnienia krwi) O O - Kelina: rozszerza naczynia wieńcowe działa spazmolitycznie (oskrzela.powoli wchłania się z przewodu pokarmowego .wydzieliny skóry ropuch (Bufo b. przewód pokarmowy.5-krotnie zwiększa przepływ krwi .19 0.12 0.2.

- lepiej rozpuszcza się w wodzie szybsze wchłanianie z przewodu pokarmowego skuteczny także w terapii niemiarowości przedsionkowej wielostronne działanie na układ krwionośny bardzo powolne wchłanianie (t1/2=30 dni) dawki 100-150 mg x2.arytmiczne Synteza: Leki o różnej budowie: Heksobendyna: H3C O N O OCH3 OCH3 OCH 3 OCH 3 O O OCH3 OCH 3 * 2 HCl N H3C - rozszerza naczynia wieńcowe wyraźnie zwiększa przepływ krwi (naczynia wieńcowe i mózgowe) nie wpływa na częstość i czynność serca nie działa na krążenie obwodowe 26 . działanie p.

ostre napady dusznicy bolesnej .stany pozawałowe Dawka = 80-120 mg/dobę Synteza: - Synteza Dilazepu: 27 . Cordafen.przewlekła niewydolność wieńcowa .Dilazep – analog heksobendyny O O N N O O OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 * 2 HCl - hamuje przemianę adenozyny w inozynę zwiększa przepływ krwi przez naczynia wieńcowe ułatwia wykorzystanie tlenu nie podnosi ciśnienia tętniczego krwi Nifedypina (Adalat. Corinfar) hamuje dopływ Ca2+ do mięśnia sercowego zmniejsza kurczliwość (serca. naczyń wieńcowych) zmniejsza zapotrzebowanie serca na tlen poprzez rozszerzenie naczyń wieńcowych zmniejsza dopływ tlenu poprawia bilans energetyczny pracy serca szybki efekt działania • błona śluzowa jamy ustnej -> 2-3 min • 10-20 min po przełknięciu -> 1h wchłanianie z przewodu pokarmowego Zastosowanie: .

niezbędne do wywoływania skurczu komórek kurczliwych.4-dihydropirydyny: H3C N Y CO2R2 R1 Me CO2R1 X R2 Me N Me X Nifedypina 2-NO2 Nikardypina 3-NO2 Niludypina 3-NO2 Nimodypina 3-NO2 Nitredypina 3-NO2 Amlodypina 2-Cl Y choroba niedokrwienna serca -H2C Bn Me Me choroba niedokrwienna serca (CH2)2OC3H7 (CH2)OC3H7 choroba niedokrwienna serca -CH(CH3)2 (CH2)OCH3 silnie rozszerza naczynia mózgowe choroba niedokrwienna serca Me Et Me Et CH2O(C2H4)-NH2 choroba niedokrwienna serca Synteza Amlodypiny: H3C O Cl MeO H3C O NH4OAc O MeO CH3 N EtO O Cl O NH2 EtO O Cl H2.Cl(CH 2 ) 3 -Br HO NH NH OH Et 3 N HO N N OH OMe MeO MeO N O N O OMe O OMe OMe O Cl OMe OMe MeO O Leki blokujące kanały wapniowe: Jony Ca2+ . 5% Pd/CaCO3 MeO O EtOH CH3 N O N3 O AcOH piperydyna Cl O O OMe O OEt + + O O N3 28 . Powstawanie potencjałów czynnościowych w układzie przewodzącym serca Pochodne 1.

doustną a także przez skórę Molsydomina: - hamuje powstawanie napadów dusznicy bolesnej silnie rozszerza naczynia żylne zmniejsza zużycie tlenu przez serce działanie podobne do azotanów (donor grupy NO) doustnie lub podjęzykowo 1-4 mg/8h Synteza: Bicordin (Gapikomina) N N NH - rozszerza naczynia wieńcowe zwiększa przepływ wieńcowy (o 40%) łatwo się wchłania z przewodu pokarmowego (stosowany jako sól z kwasami org.) 29 .Nitrogliceryna: O NO2 O NO2 O NO2 Może być stosowana drogą wziewną.

kondensacja + 2. ale zróżnicowane (słabe wchłanianie z przewodu pokarmowego) Dawka 25-50 mg (guanetydyna) ANTIHYPERTONICA Leki blokujące zwoje układu współczulnego i przywspółczulnego . guanoksan. analogi strukturalne acetylocholiny . HCl) Działanie długotrwałe. debryzochina. i III rz. bretylium (sole H2SO4. guanoklor. przy zabiegach chirurgicznych Układ RENINA – ANGIOTENSYNA – ALDOSTERON (RAA): . przy ciężkich postaciach nadciśnienia. H NH Leki sympatolityczne o działaniu hipotensyjnym: .COOH EtOH N H + COOEt NH3 N CONH2 P2O 5 N N CN H2/Ni N N CH2NH2 N -NH3 1.wpływają na pozazwojowe neurony adrenergiczne Rezerpina i inne alkaloidy Rauwolfia serpentine Pochodne guanidyny (guanetydyna).sole amin II rz. zakłócają specyficzną czynność zwojów nerwowych (przerywanie procesów przewodzenia bodźców) Układ guanidynowy zapewnia polarność cząsteczek Pentametonium: (CH3)3-N(+)-(CH2)5-N(+)-(CH3)3 * 2Br(-) Heksametonium: (CH3)3-N(+)-(CH2)6-N(+)-(CH3)3 * 2Br(-) .bezpośrednio unieczynniają receptory na działanie amin katecholowych (przy nadciśnieniu rośnie wrażliwość receptorów na endogenne aminy katecholowe) .hamują wytwarzanie noradrenaliny .centralna rola w regulacji napięcia ścian naczyń krwionośnych . Działanie: zmniejszają wrażliwość zwojów nerwowych.centralna rola w zatrzymywaniu jonów Na+ w ustroju 30 .działają bardzo szybko i gwałtownie w stanach nagłych.sole zasad mono lub bisamoniowych.

Działanie na OUN nasilenie uwalniania amin katecholowych Angiotensyna (II) ACE sygnał uwalniania reniny Angiotensyna (I) nasilenie wydzielania aldosteronu renina retencja Na i H 2O angiotensynogen wzrost objętości płynów krążących skurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych wzrost ciśnienia tętniczego krwi Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) Angiotensynogen Glikoproteina H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-Cukier Renina Angiotensyna (I) H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-OH ACE Angiotensyna (II) H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH angiotensynaza Angiotensyna (III) H-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH Inhibitory reniny – potencjalne środki obiżające ciśnienie krwi: .BPP5 – silny inhibitor ACE (teprotyd) Angiotensyna II powinna się utrzymywać w organizmie na określonym poziomie.składniki jadu grzechotnika brazylijskiego (9 oligopeptydów) . Można uzyskiwać analog angiotensyny II H-Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH Jest to antagonista naturalnego hormonu 31 .

w C-końcowej pozycji reszta proliny lub jej analog .synteza analogów .projektowanie inhibitorów ACE Enzym konwertujący angiotensynę (ACE) = proteaza w centrum aktywnym jon Zn (metaloproteaza) Efektywny inhibitor ACE .90 O CH3 Pro 22 Pro 330 0.023 (Captopril) Pro CH3 Pro 4.obecność ugrupowań (struktur) zdolnuych do wiązania (chelatowania) jonów Zn IC50 – stężenie [µmol] inhibitora przy którym szybkość reakcji ulega zahamowaniu o 50% IC50 [µmol] O HO O HO O O HO HS O CH3 HS O Pro 0.Saralasin (Saralazyna) – specyficzny antagonista Angiotensyny II O O N H NH N O O N COOH O N H Gly-Trp-Pro-OH BPP5 H N Modyfikacja struktury BPP5 .poznawanie właściwości i budowy ACE .20 OH32 .

pochodne [S]-homofenyloalaniny (Enalapril. AcOH. Ramipril) O COOH H3C NaCNBH3. Cilazapril. H20 N O COOH COOH CH 3 NH O H2N N COOH + enalapril rozdział diastereoizomerów na żywicy NHBoc HN DCC. Et3N H2. EtOH H2N O OHNHBoc HOOC NH O N NHBoc ZHN O OH + N CO2Bn NaCNBH3 HOOC BnO2C + O chinapril CO2Bn Losartan (lek z grupy ksantanów) blokuje miejsca receptorowe podatne na działanie angiotensyny II α-metylodopa (Aldomet) 33 . Pd/C. Lisinopril. Rozdział za pomocą soli z DCHA. Podział inhibitorów ACE: .pochodne merkaptoacylowe (Captopril) . Chinapril.Synteza Captoprilu: H3C H3C O S H COOH SOCl 2 H3C H3C O S H Cl O sól L-Pro H3C H3C O S H3C H O N NaOH/THF -Ph-CH2-N-(CH 3)2 H3C HS H3C HOOC H O N 2% NH3/MeOH HOOC Zespół Squibb otrzymał mieszaninę diastereoizomerów Captoprilu.

hamowanie czynności enzymu DOPA dekarboksylazy .nadmierne stężenie cholesterolu i trójglicerydów w surowicy krwi . LEKI ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW WE KRWI (Leki przeciwmiażdżycowe) Miażdżyca: .nadciśnienie tętnicze .zahamowanie wytwarzania noradrenaliny -> działanie hipotensyjne α-metylodopa α-metylodopamina metylonoradrenalina (konkurent NA.gromadzenie w błonie wewnętrznej tętnic: lipidów.zaburzenia metabolizmu lipidów .stres.zaburzenia krzepliwości krwi .nikotynizm . Dawka dobowa 2 g. naczynia mózgowe) Patogeneza jest bardzo złożona Czynniki sprzyjające: . odkładanie się włóknika) powoduje to zwężenie lub zamknięcie światła tętnic (naczynia sercowe. po 5-8h. Działanie max.otyłość . Mało toksyczna. efekt hipotensyjny) Działa depresyjnie na OUN (hamowanie hydroksylazy tryptofanu co zakłóca syntezę serotoniny) Skuteczna i stosowana w skojarzeniu z diuretykami. Max.hiperglikemia .zmiany metabolizmu w ścianie tętnic .nadmierne tworzenie tkanki łącznej włóknistej .Inny mechanizm działania niż pochodne guanetydyny . metabolitów węglowodorów .palenie tytoniu Niekorzystne zmiany w składzie i proporcjach lipoprotein LDL – lipoproteiny o małej gęstości (β-lipoproteiny) HDL – lipoproteiny o dużej gęstości (α-lipoproteiny) VLDL = very low density lipoproteins IDL = intermediate density lipoproteins Gęstość lipoprotein = stosunek [lipidów] : [białek] 34 .nadciśnienie tętnicze .odkładanie się soli wapniowych .niekorzystne zmiany w błonie środkowej tętnic (owrzodzenia.zmniejszona aktywność ruchowa i fizyczna . krwotoki śródścienne. negatywne czynniki psychospołeczne Dominująca rola 3 patogenów: .

żywice jonowymienne .miażdżycowych: . Bierze udział w transporcie zwrotnym cholesterolu z komórek ścian naczyniowych do wątroby Kobiety (LDL + VLDL)/HDL ~ 2.hamowanie uwalniania kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej . Powoduje to wysokie stężenie cholesterolu i duża zapadalność na miażdżycę i choroby niedokrwienne serca.przyspieszenie wydalania lipidów z organizmu .kwasy aryloksyalkanokarboksylowe i ich estry .przyspieszenie wydalania steroli obojętnych Estry: słabsze działanie uboczne (zmiany dermatologiczne). Leki przeciwmiażdżycowe: . Zalecane są oleje roślinne.3 W Polsce 40% zapotrzebowania energetycznego do tłuszcze zwierzęce (wysoka zawartość nasyconych kwasów tłuszczowych).Korelacja pomiędzy wzrostem stężenia choresterolu i lipoprotein „miażdżycotwórczych” (VLDL.0 Mężczyźni (LDL + VLDL)/HDL ~ 3.sterole .związki o różnej budowie OR OR COOH OR OR OR N kwas nikotynowy OR inozytol Ester kwasu nikotynowego z inozytolem to lek o nazwie HEXANICIT . Hiperlipoproteinemia (5 typów) II – uwarunkowany genetycznie IV – charakter wtórny Frakcja lipoprotein HDL – neutralny czynnik przeciwmiażdżycowy. Podgrzewanie olejów jest niekorzystne. gdyż wydzielaja się nadtlenki lipidowe. Łatwo przenika przez ściany naczyń włosowatych.kwas nikotynowy i pochodne .zmniejszają stężenie lipidów przez związanie substancji lipidowych lub przyspieszenie ich rozpadu .hamowanie biosyntezy cholesterolu .hamują biosyntezę cholesterolu w wątrobie Struktura chemiczna leków p.zmniejszenie wchłaniania lipidów w przewodzie pokarmowym . LDL) a rozwojem zmian miażdżycowych. Etofibrat – ester klofibratu i kwasu nikotynowego Kwasy aryloksyalkanowe i ich estry CH3 R1 O COOR 2 CH3 Zmniejszenie stężenia R1 kwas klofibrowy ClKlofibrat ClR2 HEt35 Cholesterolu triglicerydów + + 15-20% 30-40% .

przyspieszony rozpad lipoprotein .hamowanie czynności karboksylazy acetylokoenzymu A (AC-CoA) .zwiększenie aktywności fibrynolitycznej SYMFIBRAT = pochodna estru kwasu klofibrowego o zwiększonej sile działania hipolipemicznego CH3 O Cl O CH3 O CH3 O Cl O CH3 O Synteza klofibratu Cl H3C H3C OH HO COOH CH3 Cl O COOH CH3 Cl + CH3 O COOEt CH3 + EtOH/H Klofibrat i jego pochodne zmniejszają zawartość cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi. nowotwory.pochodne kwasu klofibrowego Klofibryd: .hamowanie czynności reduktazy hydroksymetyloglutarylowej koenzymu A (HMG-CoA) . zaburzenia w przewodzie pokarmowym) Leczenie długotrwałe: . łysienie plackowate. Objawy toksyczne (arytmia. Esterazy hydrolizują estry do wolnego kwasu. a ten ma wysokie powinowactwo do albumin surowicy (okres półtrwania = 12h).szybko i długotrwale zmniejsza stężenie cholesterolu i triglicerydów 36 .mniejsze dawki = mniejsze działanie uboczne Etofibrat: .zmniejszenie lepkości krwi .zmniejsza stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi .mniejsze działanie uboczne (zaburzenia układu pokarmowego) Metylklofenat: .czas półtrwania w surowicy krwi: 30-40 dni Bezafibrat: .sole kwasu klofibrowego (Al.zmniejszenie transportu kwasów tłuszczowych z tkanek do wątroby .Klofibryd Etofibrat Metylklofenat Bezafibrat Cl(CH3)2N-CO-(CH2)2 Clpirydyna-CO-O-(CH2)2 + Cl-PhMe+ Cl-Ph-CO-NH-(CH2)2 H+ 40% ++ ++ ++ ++ Mechanizm działania klofibratu i pochodnych: .działanie żółciotwórcze .20-30x aktywniejszy niż klofibrat .hamowanie biosyntezy cholesterolu i szybkości biosyntezy kwasów tłuszczowych . Mg) .

wydalane z kałem.3-epoksypropanu – anionit o wysokim stopniu usieciowania. Powstają nierozpuszczalne kompleksy z kwasem żółciowym.- zmniejsza opory naczyniowe i rozszerza naczynia zapobiega zlepianiu krwinek płytkowych wzmaga mikrokrążenie bardzo rzadko wywołuje toksyczne objawy uboczne Rola płytek krwi w powstawaniu miażdżycy: .usuwanie z organizmu kwasów żółciowych pociąga za sobą przyspieszenie rozpadu cholesterolu w wątrobie do kwasów żółciowych. Preparat równie nietoksyczny jak cholestyramina.obniża wtórne stężenie LDL Gemfibrozil: CH3 O H3C H3C CH3 COOH - zmniejsza stężenie lipoprotein LDL i VLDL 37 . Działania niepożądane – zaburzenia wchłaniania witami. Dawka doustnie 24g (3x dziennie) Colestipol (Colestid) – kopolimer dietylenotriaminy i 1-chloro-2. co zapobiega wchłanianiu zwrotnemu kwasów żółciowych .uszkodzenie śródbłonka naczyń przyklejanie się płytek krwi i ich aktywacja wyzwalanie się z płytek krwi substancji typu PGDF (czynnik płytkowy wzrostu) wzmożone i ułatwione wnikanie lipoprotein do naczyń Nowe pochodne kwasu klofibrowego: O O F3C O NH O halofenat Cl CH3 Wymieniacze jonowe jako środki przeciwmiażdżycowe: .wiążą kwasy żółciowe w jelicie cienkim.hamuje wchłanianie cholesterolu z jelit (mechanizm konkurencyjny) . grupy amoniowe. Powoduje to zmniejszenie stężenia cholesterolu w surowicy krwi/ Cholestyramina – kopolimer styrenu i diwinylobenzenu zawierający IV rz. Dawka 15-20 g dziennie. zaburzenia gastryczne) STEROLE Sitosterol – roślinny sterol o budowie zbliżonej do cholesterolu . Nie wchłania się z przewodu pokarmowego.

miażdzycowej bardzo silnie wiąże się z białkami krwi (95%) dawka dobowa podobna do klofibratu 1-2.4g Acypimoks: N N O CH3 - działanie podobne do gemfibrozilu skuteczny w mniejszych dawkach 0.frakcji p.polipeptydowe .ansamycynowe .75g zmniejszenie stężęnia wolnych kwasów tłuszczowych (hamowanie lipolizy) zastosowanie w terapii odmian hiperlipoproteinemii szczególnie „sprzyjających” rozwojowi miażdżycy. Inne leki: Lowastatyna: . Półsyntetyczne pochodne.terapia łącznie z wymieniaczami jonowymi Izolacja z Aspergillus terreus oraz Monascus ruber.aminoglikozydowe .tetracyklinowe .5-0.chinony i ich pochodne .O HO zwiększa stężenie HDL.antybiotyki o różnej budowie 38 .makrolidowe .inhibitor HMG-CoA. ANTYBIOTYKI Pod względem budowy chemicznej antybiotyki można podzielić na: . Selektywnie hamuje syntezę cholesterolu .β-laktamowe .

Mechanizm działania: 1. Hamowanie syntezy kwasów nukleinowych 2. Hamowanie syntezy białka 3. Zaburzenia funkcji błon biologicznych 4. Zakłócenie syntezy składników ściany komórkowej 5. Zakłócenie procesów energetycznych, oddechowych Mechanizm działania wiąże się z miejscem uchwytu w komórce bakteryjnej, co jest istotne dla wzrostu i rozmnażania komórek. 1889 – antybioza (Vuillemin) – swoisty antagonizm między mikroorganizmami polegający na wytwarzaniu przed jedne z nich produktów metabolizmu wywierających niekorzystny wpływ na inne. 1897 Pasteur – niektóre bakterie hamują rozwój laseczek wąglika 1928-29 – zahamowanie wzrostu hodowli gronkowców zakażonych pleśnią z rodzaju Penicillium (Penicylina) Antybiotyki – substancje naturalne, najczęściej pochodzenia drobnoustrojowego oraz ich półsyntetyczne analogi, które oddziaływując wybiórczo na struktury i procesy biologiczne hamują wzrost lub rozmnażanie komórek bakterii chorobotwórczych i innych drobnoustrojów (nie wywierając działania na procesy życiowe w organizmie wyższym) Działanie: przeciwbakteryjne, przeciwgrzybiczne, przeciwnowotworowe Inne działania: przeciwwirusowe, przeciwrobacze, przeciwpierwotniakowe, immunosupresyjne, insektycydowe, herbicydowe Dany antybiotyk może być wytwarzany przez szczepy należące do różnych rodzajów drobnoustrojów. Szereg określonego rodzaju może wytwarzać kilka –kilkanaście antybiotyków. Większość znanych antybiotyków można podzielić na antybiotyki działające na bakterie Gram(+) i Gram(-) oraz na prątki kwasoodporne [nazwa pochodzi od uczonego o nazwisku Gram, który opracował test barwny, w którym kolonie jednych bakterii dawały barwę (+) a inne nie dawały (-)] Gdy antybiotyki działają na G(+) i G(-) wtedy mają szerokie spektrum działania. BIOSYNTEZA ANTYBIOTYKÓW I. metabolizm pierwotny - podstawowa przemiana materii. II. Metabolizm wtórny (charakterystyczny dla określonych organizmów) -> gatunek swoisty - specyficzne sprzęganie metabolitów pierwotnych antybiotyki Podstawowe elementy budowy antybiotyków (produkty metabolizmu) 1. Kwasy tłuszczowe 2. Węglowodany 3. Związki aromatyczne 4. Aminokwasy 5. Puryny i pirymidyny 1929 – Fleming – przeciwbakteryjne właściwości pleśni Penicillium Chrysogenum 1940-45 – intensywne badania nad izolacją i opracowaniem metody otrzymywania penicyliny G na skalę przemysłową 1959 – totalna synteza Penicyliny G (1957 – penicylina V) 1959 – kwas 6-aminopenicylanowy 6-APA Antybiotyki β-laktamowe
39

Penicyliny i cefalosporyny

Penicyliny – łańcuch boczny + 6-APA. Rdzeń układu penicylin = 4-członowy układ betalaktamowy + 5-członowy pierścień tiazolidynowy Penicylina: - antybiotyk beta-laktamowy - naturalny (biosynteza i wieloetapowa fermentacja) - półsyntetyczny – acylowanie 6-APA

Penicyliny naturalne

Nazwa pospolita Penicylina F Pen. Dihydro F K G X N

Nazwa chemiczna Pen. ∆ – pentylowa n- amylowa
2

R= łańcuch boczny
H3C CH2-

H3C

CH2-

n-heptylowa Benzylowa p-hyroksybenzylowa D-4-amino-4karboksybutylo V (sterowana synteza biologiczna, fenoksymetylowa kwasem fenoksyoctowym) Powszechnie i szeroko stosowane: Penicylina G, V i jej analogi:

Ph-CH2p-OH-Ph-CH2-

Ph-O-CH2Ph O CHR

R= Me, Et, Ph

Charakterystyka antybiotyku: - aktywność przeciwbakteryjna (dawka przy której następuje zahamowanie wzrostu bakterii) - spektrum działania p.bakteryjnego [G(+),G(-)] - trwałość w środowisku kwasowym - wrażliwość na działanie β-laktamaz bakteryjnych Penicyliny naturalne: - duża aktywność p.bakteryjna - działanie p.bakteryjne wobec G(+) – wąski zakres działania - duża wrażliwość na działanie β-laktamaz - nietrwałość w środowisku kwasowym (penicylina G) – konieczność iniekcji - trwałość w środowisku kwasowym (penicylina V i analogi) – per os
40

Degradacja penicylin
O R NH N O penicylinaza O R NH O HN OH S CH3 CH3 H3C H3C SH COOH NH2 O S CH3 CH3 COOH HgCl 2/H
+

COOH pH 2 N N R S CH3 CH3 COOH H
+

-CO2

N R

N H3C

COOH SH

kwas penilowy

COOH peniloamina

OH-

+

NH R

COOH O

COOH kwas penicyloilowy -CO2 O R NH S CH3 CH3 COOH HN kwas peniloilowy HgCl2

D-penicyloamina

-CO2 O R NH O

aldehyd penilowy

Izolacja 6-APA (wrażliwość na β-laktamozę) - ekstrakcja octanem butylu lub amylu - wytrącenie soli Na - krystalizacja (pH = 4.0-4.2) 6-APA – stabilny w środowisku kwasowym Podział penicylin półsyntetycznych

41

wrażliwa na działanie β-laktamaz D – szeroki zakres działania. niektórych szczepów E. trwała w środowisku kwaśnym. Niezbędna jest obecność grupy aminowej w pozycji 6. bakteryjnej. ale niedostatecznym dla skonstruowania penicyliny o szerokim spektrum działania p. nietwała w środowisku kwasowym. bakteryjnego. trwała w środowisku kwaśnym.A – aktywna wobec G(+).coli) Wpływ struktury penicylin na ich własności biologiczne QSAR i fizychochemiczne SAR Rola łańcucha bocznego na: . Obecność w łańcuchu bocznym podstawników wykazujących efekt zawady sterycznej zwiększa odporność na działanie β-laktamaz bakteryjnych.bakteryjnego . wrażliwa na działanie β-laktamaz. Stabilność w środowisku kwasowym wzrasta proporcjonalnie do zmian kwasowości macierzystego kwasu łańcucha bocznego.aktywność p. Zmiany prowadzą do całkowitego zaniku lub znacznego obniżenia aktywności p. nietrwała w środowisku kwaśnym. odporna na działanie β-laktamaz. bakteryjna 6-APA jest znikoma. intensywnie wiąże się z białkami krwi. Obecność grupy aminowej w łańcuchu bocznym jest warunkiem koniecznym. dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego C – szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego.bakteryjną .spektrum działania p. wysoce aktywna wobec wybranych bakterii chorobotwórczych (karbenicylina wobec pałeczek ropy błękitnej.trwałość w środowisku kwaśnym Warunek konieczny – obecność w cząsteczce penicyliny nienaruszonego rdzenia kwasu 6-APA. Otrzymywania kwasu 6-APA 42 . Niezbędna jest obecność łańcucha bocznego bo aktywność p.odporność na działanie β-laktamaz bakteryjnych . odporna na działanie β-laktamaz B – aktywa wobec G(-). Charakter łańcucha bocznego wpływa w sposób istotny na trwałość w środowisku kwasowym.

a następnie wytrącenie soli sodowej za pomocą NaHCO3 Synteza ampicyliny: Aminopenicyliny o szerokim spektrum działania O R1 NH2 NH N O R1 PhPh` O S CH3 CH3 COOR2 R2 H-H2C O C(CH3) 3 O Ampicylina Piwampicylina Talampicylina Bakampicylina PhPh- O -HC O O O C2H5 CH3 Penicylina acyloureidowe – pochodne ampicyliny (szerokie spektrum działania) 43 .- biosynteza (bez prekursora łańcucha bocznego) enzymatyczna hydroliza penicyliny G za pomocą E. Coli ATCC 9637 hydroliza chemiczna Synteza metycyliny i oksacyliny: Sprzęganie grupy aminowej z chlorkiem kwasowym o odpowiedniej grupie R w obecności TEA.

domięśniowo. Np.hamują w sposób wybiórczy aktywność β.słabo działaja p.laktamaz bakteryjnych Kwas klawulanowy: Silny inhibitor β-laktamazy.O HN O N NH O NH N O S CH3 CH3 COOH Azlocylina (8-16x bardziej aktywna niż karbenicylina) O H3C S O O N O N NH O NH N O S CH3 CH3 COOH Mezlocyklina G(-) Amidynopenicyliny: . augmentin (z amoksycyliną) CEFALOSPORYNY Hipotetyczny szlak tworzenia się penicylin i cefalosporyn 44 . bakteryjnie na G(+): pałeczki ropy błękitnej N N N O S CH3 CH3 Mezillinam (Mecylinam) Do 20x bardziej skuteczna niż ampicylina.szczególnie skuteczne w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie G(-) . W połączeniu z penicyliną wrażliwą na β-laktamazy mamy rozszerzone działanie i spektrum. dożylnie Ester kwasu piwaoilowego stosuje się doustnie: N N N O O O S CH3 CH3 H3C O O CH3 CH3 COOH INHIBITORY BETA-LAKTAMAZ .

Cefroksodyna Właściwości: . Cefadroksyl.β-laktamazolabilne i β-laktamazostabilne Większość cefelosporyn jest nietrwała w środowisku kwaśnym (otwarcie układu β-laktamowego w trakcie pokarmowym).wspólny mechanizm działaniu w stosunku do drobnoustrojów chorobotwórczych .porównywalny z ampicyliną szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego . droga podania) .hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii .brak toksyczności dla komórek organizmu gospodarza 1945 G.większa stabilność wobec działania penicylinaz . Cefaklor. że szczepy C Cephalosporium acremonium wytwarzają co najmniej 7 antybiotyków.mniej reakcji alergicznych 3 generacje cefalosporyn Podział cefalosporyn (trwałość wobec β-laktamaz. O H2N 7 6 S 1 4 2 3 7-ACA O O CH3 N 5 COOH Cefalosporyny I generacji: 45 . Kwasostabilne stosowane są doustnie – Cefrodyna (sefril). a wśród nich Cefalosporynę C H hydroliza cafalosporyna C enzym.pozajelitowo i doustnie . Stosowane są drogą pozajelitową.kwas alfa-aminoadypinowy L-cysteina O NH NH H3C L. Brotz wyizolował szczep Cephalosporium acremonium Badania Florey’a (1955) i Abrahama (1962) wykazały.walina COOH CH3 H3N + CH* O HS -OOC izopenicylina N izocefalosporyna N racemaza penicylina N kwas alfa-aminoadypinowy 6-APA H2N COOH penicylina G cefalosporyna C H NH O N O COOH O S O CH3 Właściwości cefalosporyn: .

bakteryjnego . Ureidocefalosporyny Cefaperazon: 46 .aktywne i skuteczne w leczeniu bakterii G(-).laktamaz. zróżnicowane czasy półtrwania (1-9h). Zastosowanie w przewlekłych i skomplikowanych zakażeniach dróg oddechowych. skóry. paciorkowce.Me` CH3OPhCH3-CO-O-CH2N≡C-CH2.O R1 NH2 NH N O S R2 COOH R1 ` R2 Cefradyna (sefril) Cefaklor Cefadroksyl Cefroksadyna Cefaloglicyna Cefacetryl MePh Clp-OH-Ph.CH3-CO-O-CH2- Cefalosporyny II generacji (lata 70-te) . moczowych. gronkowce . tkanek miękkich. Sole sodowe dozowane drogą pozajelitową.szerokie spektrum działania p. odporność na działanie β. kości. stawów.bardziej rozbudowane przestrzennie podstawniki w C-3 i C-7 Obecność grupy syn-metoksyiminowej wzmaga wpływ osłaniający labilne ugrupowanie βlaktamowe odporność na działanie β-laktamaz Cefalosporyny III generacji – cefalosporyny aminotiazoilo-syn-metoksyiminowe Szerokie spektrum działania. zakażenia w obrębie jamy brzusznej.

Konieczność podawania drogą pozajelitową (ograniczenie i zaleta) O Mexolactam – nie ma układu ∆3 – cefamu – zaliczany do cefalosporyn III generacji HOOC OCH3 NH N O COONa OH O N S N N N CH3 obecność –OCH3 przy C-7 powoduje zwiększoną oporność na działanie β-laktamaz pierścień 6-członowy ∆3 – dihydrooksazyny podstawnik 1-metylo-5-tetrazoilotiometylowy przy C-3 -szerokie spektrum działania -okres półtrwania ok. oddechowych. przewodu pokarmowego i w ginekologii O Cefsulodyna: NaO3S NH N O COOS O N + NH2 - bardzo trwała (obecność soli wewnętrznej) wydalana przez nerki w stanie niezmienionym infekcje dróg moczowych. zapalenia opon mózgowych. dermatologii ANTYBIOTYKI AMINOGLIKOZYDOWE 47 . bakteryjne aktywność wobec zakażeń wywołanych przez bakterie beztlenowe droga pozajelitowa oporność na działanie β-laktamaz czas półtrwania 1.4h zapalenia dróg żółciowych. 2h -podawany pozajelitowo w zakażeniach dróg moczowych przewodu pokarmowego.6-2.O Et N O N O NH O NH N O COONa OH S N S N N N CH3 - szerokie spektrum p. skóry tkanek miękkich zakażenia uogólnione skuteczna w przypadku oporności na penicyliny i antybiotyki aminoglikozydowe Cefamycyny Naturalne antybiotyki wytwarzane przez promieniowce (Streptomyces) - obecność grupy –OCH3 przy C-7 powoduje zwiększoną oporność na działanie β-laktamaz szerokie spektrum p. bakteryjne obejmuje G(+) bakterie beztlenowe i G(-) bakterie tlenowe bardziej skuteczne niż cefalosporyny I i II generacji w stosunku do wielu zakażeń bakter. ginekologii.

eluowanie rozcieńczonymi roztworami H2SO4 i HCl Działanie na bakterie: G(+) –słabiej niż penicylina G(-) – bardzo aktywna zwłaszcza przeciwko prątkom gruźlicy Słabo wchłania się z przewodu pokarmowego (iniekcje domięśniowe). wykwaszanie. znaczna toksyczność (ototoksyczność – porażenie nerwu słuchowego.N-acetylotransferaza NH 2 aminoglikozyd AG AG OH NH O CH3 O-fosfotransferaza OH NH2 AG O O P OH O-nukleotydylotransferaza HO NH2 AG O O P O OH O N N NH2 N N OH OH Streptomycyna Biosynteza – izolacja z brzeczki.zaburzenie prawidłowej syntezy białek drobnoustrojów . Powstaja streptomycyny. rozdział na kationicie. odsączanie grzybni. uszkodzenie ucha wewnętrznego) Działanie na poziomie molekularnym: . gentamycyny.uszkodzenie struktury błony cytoplazmatycznej . kanamycyny. Kanamycyna B – bardzo toksyczna 48 .zakłócenia prawidłowości kodu genetycznego drobnoustrojów Antybiotyki aminoglikozydowe wytwarzane są przez różne rodzaje promieniowców.

lek alternatywny w stosunku do innych antybiotyków aminoglikozydowych .duża toksyczność Półsyntetyczne pochodne kanamycyny – acylowanie wolnych grup aminowych Amikacyna (Biodacyna) . działają głównie na G(-) Zastosowanie: . wyjałowienie przewodu pokarmowego .zakażenia szpitalne .wąski zakres działania.większa skuteczność w stosunku do wybranych szczepów ` ` O ` ` OH ` O ` OH HN O H NH2 NH2 ` Kanamycyna A Amikacyna: .biegunki bakteryjne (doustnie).zakażenia układu moczowego (iniekcje domięśniowe) .bardziej wrażliwe niż streptomycyny na środowisko zasadowe .Kanamycyna A – otrzymywana na drodze syntezy chemicznej Kanamycyny mają charakter zasadowy Właściwości: .oporny wobec większości enzymów degradujących antybiotyki aminoglikozydowe Gentamycyna: 49 .zakres działania zbliżony .stosowane jako sole H2SO4 – dobrze rozpuszczalne w wodzie zwłaszcza w pH=3 .

drogi moczowe. zapalenie opon hamuje biosyntezę białka w komórkach drobnoustrojów bardzo szkodliwe działania uboczne (uszkodzenie szpiku kostnego) 50 - .2S szeroki zakres działania na większość G(-) i riketsje. oddechowe Sysomycyna – pochodna dehydro Gentamycyny (puprpurozamina C=C) Nebramycyny Tobramycyna: - wysoce skuteczna wobec pałeczek ropy błękitnej 2x silniej działa niż gentamycyny stosowana pozajelitowo w postaci siarczanu Chloramfenikol: R.- słabo wchłania się z przewodu pokarmowego (iniekcje domięśniowe i dożylne) działa silniej niż kanamycyny silne efekty uboczne (działa ototoksycznie) zakażenia bakteriami G(-). dur brzuszny.

L – treo – ½ aktywności Bardzo trwały chemicznie (sublimacja) Izolacja z brzeczki Streptomyces venezuelae Wytwarzanie na drodze syntezy chemicznej (wyłącznie) Synteza: Aby zredukować działania uboczne można stosować estry chloramfenikolu (bursztynian. Zamiast grupy NO2 w pierścieniu aromatycznym można użyc SO2CH3 otrzymując tiamfenikol TETRACYKLINY Tetracykliny półsyntetyczne R1 metacyklina Hdoksycylina Hminocyklina (CH3)2-NR2 CH2= MeHR3 HHR4 OHOHH- Możliwe są też kompleksy z metalami co powoduje zmniejszenie aktywności antybiotyku Reakcje rozkładu tetracyklin: . palmitynian).hydroliza H+ .- D.epimeryzacja 51 . a także modyfikować atom halogenu Br2 (bromomycetyna) N3 (azydamfenikol).

- izomeryzacja Antybiotyki makrolidowe Erytromycyny. tylozyny Aglikon – wieloczłonowy bezazotowy pierścień laktonowy (12-24 członowy.drażetki – niewrażliwa powłoka na H+ .rozszerzony zakres działania p.zakres działania zbliżony do penicyliny benzylowej .stosowane doustnie.wiązania glikozydowe nietrwałe w H+ .modyfikacja chemiczna: sole lub estry . parzysta liczba węgli) Częśc cukrowa – podstawione metylopentozy .hamowanie syntezy białka bakteryjnego Davercin – cykliczny węglan erytromycyny A – silniejsze działanie wobec gronkowców Półsyntetyczne pochodne erytromycyny A: . Zawierające obok (AA) dodatkowe składniki (kwas α. oleandromycyny. γ -diaminomasłowy.mechanizm działania podobny do chloramfenikolu . Depsipeptydy – obok wiązań CO-NH mają wiązania laktonowe lub estrowe Gramicydyna S: - cykliczny dekapeptyd działa na G(+). domięśniowo i dożylnie .działanie bakteriobójcze w stężeniach bliskich MIC (minimal inhibitor contentration) 1-4 mg/kg ANTYBIOTYKI PEPTYDOWE 1. bakteryjnego .wydłużony okres półtrwania .trwałość w środowisku kwaśnym . pierwotniaki 52 . L(+)-6metylooktanokarboksylowy) 3.słabo rozpuszczalne zasady o gorzkim smaku . Zbudowane wyłącznie z aminokwasów (AA) – gramicydyna S 2. niektóre grzyby.

C.gronkowce penicylopodobne . jaglicy Ryfampicyna. Ryfapentyna Chinolony i fluorochinolony O COOH H3C N N Et kwas nalidiksowy.- silne działanie toksyczne stosowana zewnętrznie pochodne to tyrocydyna A.skuteczna wobec bakterii opornych na wankomycynę Streptograminy – laktony peptolidowe Wirginiamycyna M – aktywna wobec G(+).leczenie trądu.bakterie odporne na wankomycynę. gronkowce Synercid= daltoprystyna + kwinuprystyna : .hodowla promieniowca Streptomyces roseosporus .ziarenkowce G(+) . Konserwant żywności. B. szerokie spektrum G(+). Ryfabutyna. zakażenie układu oddechowego. jedyny spośród antybiotyków.oporność krzyżowa wywołana awoparcyną Teikoplanina Daptomycyna: .16 x silniejszy niż każdy osobno .półsyntetyczny lipodepsypeptyd . skóry Ryfamycyny Aktywność przeciwko: . bacytracyna A Nizyna – produkt metabolizmu bakterii kwasu mlekowego. G(-) .prątki gruźlicy .leczenie ciężkich zakażeń wywołanych G(+) i w stanach zagrażających życiu . Możliwość zastosowania wobec Heliobakter pyroli (choroba wrzodowa żołądka) Glikopeptydy Wankomycyna: . działa na G(-) Analogi lepiej rozpuszczalne w wodzie: O O O N N Et COOH Cinoksacyna 53 .podobieństwo do polimyksyn .działanie podobne do wankomycyny : G(+) . paciorkowce.hamowanie syntezy białka.

bakteryjne Obecność pierścienia piperazynowego w pozycji 7 zwiększa aktywność wobec Pseudomonas aeruginosa i pałeczek jelitowych Synteza Ciprofloxacin’u: 54 . dermatologii wiele objawów ubocznych kumulują się w chrząstkach stawowych mechanizm działania: hamowanie syntezy DNA bakterii przez wpływ na gyrazy DNA – enzymy komórkowe R4 O COOH 7 F H3C N N R3 Podstawnik R3 wpływa na działanie p. w okulistyce. dróg moczowych.Wprowadzono do cząteczki atom fluoru: - bakteryjne zakażenia nerek.

środki antysensowe: • Form virius • NIH Działanie przez układ immunologiczny .CO2Me CH2 NH2 + O CO2Me F EtOH N + Cl CO2Me Cl PhMe. Omniferon .Preparaty interferonu – Viragen.hamowanie wnikania dokomórkowego Hybrydy antybiotyków .peptydy pobudzające neutrofile . Alferon.moczopędnym .induktory interferonu – Popirine.PGE – chinolynocarbacef Działanie na genomy: .hamowanie adhezji .hipoglikemicznym Sulfachryzoidyna (Prontosil Rubrum) Pierwszy sulfonamid zastosowany w lecznictwie 55 .przeciwbakteryjnym .cefalosporyny + fluorochinolony .przeciwciała monoklonalne . ProLease .immunostymulatory SULFONAMIDY Pochodne kwasu sulfanilowego o działaniu . Et3N F N N H N COOH F Cl O COOH F N Cl N O CO2Me F CO2Me N CO2Me Cl Nowe kierunki zwalczania drobnoustrojów Hamowanie inwazyjności drobnoustrojów: .

Antagonizm w stosunku do PABA (witamina wzrostowa bakterii).nabyta odporność bakterii na działanie sulfonamidów nieskuteczność terapii . N’’ dipodstawione pochodne) b) łatwo wchłaniające się z przewodu pokarmowego (N’ – monopodstawione pochodne) Wysokie stężenie w osoczu krwi i tkankach Bakteryjne zakażenia jelitowe (sulfaguanidyna) Zróżnicowane szybkości wydalania (czas półtrwania do 10h. bakteryjnego: .szerokie spektrum działania p.dodatkowe podstawniki w pierścieniu. bakteryjne (paciorkowce) działanie antagonistyczne w stosunku do PABA (NH2-Ph-COOH) SAR (Structure Activity Relationship) . gronkowcem i ziarenkowcami . nie działa .grupa SO3H w COOH. G(-) .dawka uderzeniowa w I okresie terapii niezbędna do uzyskania stężenia zapewniającego działanie bakteriostatyczne . zamiast SO2NH2.dawka podtrzymująca stężenie leku w organizmie Podział sulfonamidów: a) trudno wchłaniające się z przewodu pokarmowego (N’.położenie grupy NH2 (jedynie para-) . PABA jest niezbędny do syntezy kwasu foliowego przez bakterie (kwas tetrahydrofoliowy -> puryny).O H2N S O H2N O H2N S O NH2 aktywna cząsteczka lecznicza N N NH2 - aktywny wobec paciorkowców O Sulfanilamid R NH S O NH2 - działanie p.są to leki z wyboru w wielu chorobach .Bakterie oporne na działanie sulfonamidów wytwarzają PABA bądź synteza kwasu foliowego zachodzi na drodze innych przemian metabolicznych Zakres działania: . .Zmniejszają przepuszczalność komórek bakteryjnych dla kwasu glutaminowego .skuteczność ograniczona w zależności od rodzaju bakterii . nie działa . bakteryjnego G(+). nie działa Mechanizm działania p.stosowane w zakażeniach wywołanych paciorkowcami. długo działające > 10h) Metabolizm sulfonamidów Acetylują w położeniu N4 – (acetylosulfamidy) O R N S O CH3 O NH2 Produkty metabolizmu 56 .inny układ zamiast Ph.

- brak działania p.bakteryjnego zła rozpuszczalność . krystalizacja w nerkach i przewodzie moczowym (aby to ograniczyc podaje się dużo płynów i potrawy kwaśne) Synteza sulfanilidu: Synteza sulfaproksyliny: 57 .

O H3C NH O S Cl O O + H2N O CH3 CH3 O H3C NH O S O NH O O H3 O O + CH3 CH3 O NH O H2N S O CH3 CH3 Synteza sulfaguanidyny: O H3C NH O S Cl O + H2N NH NH2 *HNO3 O H3C NH O S O NH NH NH2 NaOH H2N O S O NH NH NH2 - charakter silnie zasadowy nierozpuszczalny w wodzie. ASC O S HN N N OCH 3 3 O OCH 3 N N OCH 3 2 .działania niepożadane (uszkadzanie wątroby) 58 . oddechowym. hydr. H 2N Modyfikacja pierścienia pirymidyny (wprowadzenie grup –OMe ) daje efekt przedłużonego działania.przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego . żółciowych . lipidach trudno wchłania się z przewodu pokarmowego szczególnie duże stężenie w jelicie cienkim stosowana w zakażeniach bakteryjnych przewodu pokarmowego (1-2 g co 4h) CH3 N CH3 O H2N N CH3 ASC S O Synteza sulfadimidyny: NH H2N NH2 + H3C OH H2N O N N CH3 CH3 NH Synteza sulfadimetoksyny: OH NH O N H O HO N N OH NH2 POCl 3 Cl N Cl N Cl NH 3 N H 2N N Cl CH 3 ONa OCH 1 .zakażenia dróg moczowych. Zastosowanie: .

N4 – dipodstawione pochodne sulfanilamidu .łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego .często powikłania przy stosowaniu wewnętrznym .hydroliza w środowisku zasadowym (działanie miejscowe w jelitach) .terapia odoskrzelowa – zapalenie płuc.mieszanki 2-składnikowe . ropne zapalenia opon mózgowych HN NH2 N CH2 N N H2SO4 Fe(SO 4)3 CN OHH2N N + N + ASC sulfafenazol Salazosulfapirydyna (Salazopirydyna) . zapalenie ucha środkowego.synergizm .wrzodziejące zapalenie jelita grubego Sulfatiazol . odoskrzelowe zapalenie płuc BISEPTOL=Kortimoksazol = Sulfametoksazol + trimetoprim – zakażenia dróg oddech. zapalny .odrębne właściwości fizyko-chemiczne . zasypki..lek bakteriostatyczny i p. Trimetoprim hamuje biosyntezę kwasu tetrahydrofoliowego Sulfonamidy moczopędne Monosulfonamidy Disulfonamidy 59 .przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego .rozszerzenie zakresu działania Merafin (Dosulfin)= Sulfamerazyna. przewodu pokarmowego. krople) .Sulfafenazol Sulfonamid o szerokim spektrum [G(+).odrębny zakres stosowania .przedłużone działanie .zakażenia bakteryjne przewodu pokarmowego (czerwonka bakteryjna) Leki złożone: .zewnętrznie (maści. moczowych.główny metabolit N4-acetylosulfatiazol Sulfonamidy – N’.trwałe w środowisku kwaśnym żołądka .nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego . G(-)] . Sulfaproksycina – stany zapalne ucha środkowego.

Zwiększone wydalanie wody. Cl-. Dzięki temu dodatkowo występuje efekt obniżenia ciśnienia Cl Cl COOH HOSO2Cl O Cl S O COOH Cl Cl NH3 Cl O H2N S O COOH Cl O Cl O H2N S O O H3C NH H3C O NH2 NH COOH O H3C NH O S N N O S N N S O S NH2 O R1 HN NH2 R3 O S O Metazolamid O Acetazolamid R2 S Cl O NH2 R1 Klofenamid HDiklofenamid HMerfuzyd H- R2 ClClH- R3 HH-.słabo hamują działanie anhydrazy węglanowej – nie powodują zakwaszenia organizmu 60 . Nie mają wpływu na wydalanie Clb) wzmagają wydzielanie Na+ i Cl- Furosemid i klopamid to silne diuretyki. Me-H 2C H3C O Nie zakłócają równowagi elektrolitycznej organizmu.Pochodne benzotiadiazyny Działanie: a) inhibitory anhydrazy węglanowej (metaloproteina) – hamują wchłanianie zwrotne Na+ (cewki nerkowe). H2O Pochodne benzotiazyny: . wydalanie Na+.

- organizm może przyzwyczaić się do nich (długotrwałe działanie lecznicze) działanie hipotensyjne 61 .

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful