1.

Wstp

Mechanizm dziaania lekw: Dziaanie leku nie jest wycznie funkcj jego waciwoci fizykochemicznych lub jego budowy, warunkujcej czenie si czsteczki substancji leczniczej z waciwym dla niej miejscem w organizmie, lecz uzalenione jest take od wielu zmiennych czynnikw, np.: masy ciaa, wielu i pci chorego wspistnienia rnych chorb i stanu ich zaawansowania. Leki uczestnicz w procesach biochemicznych, toczcych si nieprzerwanie w kadej komrce, aby doprowadzi zakcone w stanach patologicznych procesy do stanu prawidowego. Mwic o waciwociach fizykochemicznych leku mamy na myli jego rozpuszczalno, wspczynnik podziau n-oktanol/woda, stopie jonizacji, jego aktywno kapilarn, aktywno powierzchniow. Efekt izosteryczny zwizany z pojciem podobiestwa geometrii ; zmieniajc struktur zmieniamy waciwoci. Mechanizm chemiczny dziaania lekw leki o tym samym mechanizmie dziaania s zwizkami bardzo aktywnymi chemicznie, o swoistym dziaaniu uzalenionym od budowy chemicznej; dziaanie to jest wynikiem chemicznego czenia czsteczek leku z receptorami lub te wpywem na aktywno enzymw, ktra najczciej pod wpywem leku ulega zahamowaniu. Kocowego wyzwolenie efektu farmakologicznego jest wynikiem szeregu procesw biochemicznych. Doprowadzio to do powstania teorii receptorowej. W wyniku przyczepienia si do receptora, mona okreli miejsce uchwytu leku oraz mona zaobserwowa zmiany leku, mikrostruktury. Teoria receptorowa: Receptor biopolimer o strukturze biakowej bdcy w stanie rozpoznawa okrelone ligandy (ligandy endogenne np. neuroprzekaniki, ligandy egzogenne np. leki lub inne substancje) Wedug tej teorii warunkiem wystpienia dziaania farmakologicznego jest poczenie si czsteczki okrelonego leku z waciwym dla niego miejscem na bonie komrkowej lub z odpowiednim receptorem. Receptor posiada zdolno tworzenia kompleksu aktywnego z ligandem. Powoduje to szereg zmian strukturalnych i elektronowych w receptorze, a take w ligandzie, co prowadzi do okrelonego efektu biologicznego. Receptory maj swoisty charakter, tzn., e ich rodzaj i budowa przestrzenna grup czynnych powoduje cise oddziaywanie leku z receptorem. Mona te mwi o wybirczym dziaaniu lekw, ktre mog si dopasowywa poprzez przeksztacenia do luk receptora. Typy wiza wystpujcych w reakcji leku z receptorem: - wizania elektrowalentne (jon-jon) - wizania kowalentne - wizania jon-dipol - wizania wodorowe - siy Van der Waalsa (wizania apolarne) Receptory andrenergiczne: typu (ma elektroujemne centrum) typu (ma struktur biakow, ktra jest chelatowana jonami Mg2+) aminy katecholowe, np. adrenalina, nor-adrenalina, dopamina

Rozrnia si te receptory bonowe ( w bonach komrkowych) oraz receptory wewntrzkomrkowe np. receptory hormonalne umieszczone w cytoplazmie. Receptory bonowe: - receptory sprzone z biakiem regulatorowym G - receptory jonowe ( w ktrych integraln czci s kanay jonowe) Receptor serotoninowy, dopaminowy, adrenalinowy aminy biogenne, receptory metalotropowe. Zwizane z biakiem G Receptor GABA-ergiczny, nikotynowy, glicynowy receptory jonowe Cech wspln receptorw zwizanych z biakiem G jest struktura I-rzdowa, ktra jest utworzona przewanie z 300-600 jednostek aminokwasowych.

7 transbonowych -helis, kada z nich zbudowana z 20-30 aminokwasw.

Receptor ten wystpuje w pytce nerwowo-miniowej

Powinowactwo chemiczne zdolno oddziaywania leku z receptorem i stopie z jakim lek dopasowa si do receptora. (max gdy = 1) Aktywno wewntrzna zdolno leku do wywoywania okrelonego pobudzenia receptora i wyzwalania efektu farmakoloficznego (max gdy = 1) Antagonista nie posiada aktywnoci wewntrznej (nastpuje zablokowanie receptora) Leki zwane blokerami blokuj receptory (np. w przypadku leczenia chorb krenia) Agonista Acetylocholina Norepinefryna Izoprenalina Morfina Mechanizm wyzwalania efektu farmakologicznego: -> receptor -adrenerg., biako G GTP CAMP Efekt Antagonista Atropina Fentolamina Propranolol nalokson

cyklaza adenylanowa

adrenalina

2. Leki dziaajce na orodkwy ukad nerwowy (OUN) leki uspokajajce, nasenne, rodki znieczulenia oglnego leki przeciwpadaczkowe leki przeciwblowe leki cucce leki psychotropowe Hypnotica (dua dawka)

(maa dawka) Sedativa EEG hamowanie proces aktywacji Zaburzenia faz snu (REM, NREM)

Leki uspokajajce i nasenne: - roline leki uspokajajce: Valeriana officinalis, Passiflora incornata, szyszki chmielu, ziele mika wiosennego - sole bromu (KBr, NaBr, NH4Br) - pochodne kwasu barbiturowego (barbiturany) - niebarbiturowe leki uspokajajce i nasenne karbaminiany pochodne piperydyny pochodne chinazolonowe karbinole pochodne tiazolowe benzodiazepiny
3

Podzia lekw uspokajajcych i nasennych: - bromki - alkohole i aldehydy - alifatyczne amidy i ureidy - ureidy cykliczne barbiturany - pochodne diketopiperazyny - zwizki o rnej budowie chemicznej
R1 O R2 O O H N O O H N

HN

N R3 X-Y

Et Ph Glutetimid

Et Et O Metyprylon CH 3

O O NH 2

O
CH3

CH 3 N N O

CH

CH 3

O 2N

etunamat

metakwalon

flunitrazepam

Obecno ugrupowania alkoholowego i aldehydowego: - masa czsteczkowa ronie dziaanie nasenne ronie (max C6-C8) - III rz. > II rz. > I rz. - X < X2 < X3 (atomy chlorowca) - Cl < Br - -C=C- < -CC- (OH)n Alifatyczne amidy i ureidy:
NH R O NH2

R reszta acylowa
CH2 CH3 CH3 R CH3 H3C Apronalid O

O R Et eksylurea, nastyn CH3 R

Et Br Et Karbromal R

Br Bromizowal

Cykliczne ureidy barbiturany: 1863r kwas barbiturowy

H N O N H

O N HO N O

OH

OH

1903r Veronal (Barbital) R1 = R2 = Et

H N O N H R2 O O R1 OH

OHH
+

N O N H

R1 R2 O

Struktura i aktywno barbituranw

H N X N R3

O R1 R2 O

I Leki o krtkim i ultrakrtkim czasie dziaania: X R1 Heksobarbital O MeWinbarbital O EtSecobarbital O CH2=CH-CH2Sekbutarbital O EtTiamylal S CH2=CH-CH2Tiopental S EtButalilal S CH2=CH-CH2-

R2 cykloheksyl CH3CH2CH=C(Me)CH3CH2CH=C(Me)-

R3 MeHHHHHH-

II Leki o rednim I dugim czasie dziaania: X R1 (2-8h) Allobarbital O CH2=CH-CH2(2-4h) Pentobarbital O Et(2-8h) Cyklobarbital O EtButabarbital O CH2=CH-CH2EtEtEt-

R2 CH2=CH-CH2CH3(CH2)2CH(CH3)2R

R3 HHH100 mg HHHMe- 100-200 Mg

n-butylEtPhPh-

(10-20h) Barbital (Veronal) O (4-12h) Fenobarbital (Luminal) O Metylofenylobarbital O Luminal 100-200 mg Synteza barbitalu: LD50 4000

ClCH2COONa

1.NaCN 2. NaOH

COONa COONa

EtOH H
+

COOEt COOEt

1.EtONa 2.EtBr

Et Et

COOEt COOEt

H N O N H

O Et

NH2(CO)NH2

-2 EtOH

Et O

Synteza cyklobarbitalu:
Br

NC EtBr EtOOC Br

CN

CN-CH2-COOEt

COOEt CN H2N
Et NH

H N O N H

H N O Et N H

NH2(CO)NH2

Et NH O

Zastpujc mocznik za pomoc NH2(C=S)NH2 otrzymuje si kwas tiobarbiturowy. Pochodne dioksopiperydyny:

O Et Et N H Persedon O N H H3C O Et Et O

Metyprylon

mniejsza toksyczno dziaanie uspokajajce dziaanie nasenne (szybkie i krtkotrwae) sabe dziaanie przeciwdrgawkowe
Ph NC H3C Et CH2=CH-COOCH3 Ph O O CN Et Ph-CH2-CN

Et O N H Glutemid O

H2SO 4

EtBr NaNH2

Dziaa szybko i rednioszybko, dugi okres dziaania nasennego Znieczulenie oglne anestezja (tzw. usypianie, narkoza) Stosowane do: - wyczenia wiadomoci pacjenta
6

przerwanie recepcji odczu blowych blokada autonomiczna (zmniejszenie reakcji na bodce urukadzajce) zmniejszenie napicia mini prkowanych

Stosuje si leki z kilku grup o rnym miejscu uchwytu np. KETAMINA - znieczulenie dysocjacyjne - brak dziaania nasennego i uspokajajcego - znieczulenie oglne (anestezja) Niewziewne rodki znieczulajce: - pochodne kwasu barbiturowego - pochodne kwasu tiobarbiturowego, sole sodowe Wziewne rodki znieczulajce: 1846 eter dietylowy 1847 chloroform 1894 C2H5Cl zwizki nieorganiczne (N2O) wglowodory (EtH, CH2=CH2, HCCH, cyklopropan) etery (eter dietylowy, diwinylowy, etylowo-winylowy, fluoreksen) halogenopochodne (trichloroetylen, haloten) Kryteria doboru: - bezwonno - nie mog stwarza zagroenia poarowego i wybuch. - Stabilno - Wysoki margines terapeutyczny - Gebokie znieczulenie + zniesienie napicia mini - Szybko dziaania + efekt > dawki - Brak objaww ubocznych - Powikania pooperacyjne - Trwae uszkodzenie wtroby, nerek Mechanizm dziaania: - zmiany stanw biofizycznych - w zasadzie bez procesw biochemicznych - odpowiednie stenie r. wziewnego w mzgu Znieczulenie oglne = upienie + zniesienie blu + blokada autonomiczna + zwiotczenie mini Halotan + N2O = tiopental + fenantyl + droperydyl + pankuronium (zwiotczajcy) Aktualny stan chorego: - zwiekszenie bd zmniejszenie siy dziaania rodkw anestycznych. Kamica pcherzyka ciowego (nadbrzusze) - pytkie upienie - silnie dziaajcy rodek przeciwblowy - - blokada autonomiczna - pene zwiotczenie Cechy wsplne:
7

NH H3C

ciar czsteczkowy 26-74 niskie temperatury wrzenia mae momenty dipolowe niewielki stopie biotransformacji (1,5 12%)

Teoria Meyera- Overtona - powinowactwo do lipidw - zakcenie prezpuszczalnoci bon komrkowych - wspczynnik podziau woda/lipidy Teoria Paulinga: - w komrkach kory mzgowej powstaj klatraty wziewnych rodkw znieczulajcych - zakcony transport jonw - upoledzona reaktywno i przewodnictwo tkanek OUN - zmiany stanu fizjologicznego biaek komrkowych OUN - hamowanie procesw oddychania komrkowego - zmiany skadu jonw w komrkach OUN
F F F Cl Br H

halotan (1956) - mao toksyczny, niepolarny

Idealny rodek anestetyczny: - wybr pomidzy dziaaniem podanym i niepodanym - przecitne czstoci miertelnych powika znieczulenia oglnego 1:8000 LEKI PSYCHOTROPOWE 1. Leki przeciw-lkowo-uspokajajce (anksjolityki) 2. Leki antypsychotyczne (neuroleptyki) terapia cikich schorze psychiatrycznych, psychoz, manii, schizofrenii, etc. 3. Leki przeciwdepresyjne (Tymoleptyki) terapia depresji o rnym tle 4. Leki psychoanaleptyczne aktywizacja czynnoci psychicznych Ataraktyki anksjolityki leki przeciwlkowe: - leczenie zaburze emocjonalnych (nerwic) - dziaanie wielokierunkowe - wpyw swoisty na poszczeglne struktury w mzgu (ukad limbiczny, komrki podwzgrza) - orodkowe dziaanie ( dziaanie p. lkowe, tumienie nadmiernego napicia i agresji, zrnicowane dziaanie uspokajajce oraz nasenne - dziaanie przeciwdrgawkowe i zwiotczajce minie szkieletowe (obwodowy ukad nerwowy) - wpyw na metabolizm monoamin (amin biogennych noradrenalina, dopamina) - benzodiazepiny potguj dziaanie GABA (receptor GABA-ergiczny, kompleks receptorowy) Historia farmakologii leczenia lku: - leki zioowe, sole bromu, wodzian chloralu, paraldehyd - 1954 MEPROBAMAT pierwszy lek ataraktyczny: wybirczy wpyw na procesy emocjonalne dziaanie porednie pomidzy barbituranami a pochodnymi benzodiazepiny
8

Podzia: - pochodne difenylometanu - karbaminiany alkanodioli - pochodne benzodiazepiny 1,4 - leki o innej budowie - wybirczy wpyw na procesy emocjonalne - dziaanie porednie pomidzy barbituranami a pochodnymi benzodiazepiny

Hydroksyzyna (atarax, hydroxyzinum)

MgBr O Cl 1. reakcja Grignarda NH2 Cl

+
Cl

2. H3O

3. SOCl 2 4. NH3

HN Cl

Cl

NH

Cl

OH

Cl

HN

O N * 2ClOH

Pochodne alkanodioli: MEPROBAMAT ( dikarbaminian 2-metylo-2-propylo-propanodiol-1,3)

O H3C O CH3 O O NH2 NHR

R=H Dawki: 600-1600 mg/dziennie, t1/2 = 10h KARYZOPRODOL R= -CH2(CH3)2 TYBAMAT R= -CH2CH2CH2CH3 Dziaanie uspokajajco nasenne (tumic wpyw na twr siatkowy)
9

2 H3C

Zmniejszenie napicia mini szkieletowych Dziaanie p.drgawkowe Wiele dziaa ubocznych (uszkodzenie wtroby)
1. Kondensacja aldolowa O 2. H2 H3C CH3 Cl-CO-NH 2 NHR NH2 O H3C O HCHO/KOH H3C OH CH3 OH 1. Cl-CO-Cl 2. NH 3 O O CH3 O O NH2 NH2

O H3C O CH3 O

Pochodne alkoholi o dziaaniu trankwilizujcym: METYLOPENTYNOL (Oblivon):

H3C CH3 C CH OH

CH3 H3C OH C C Br

H3C

CH3 C CH O O NH2

500 1000 mg 500 750 mg 300 600 mg (Dawka na redniego pacjenta mczyzna w wieku rednim do 70 kg)
CH3 O CH3
HC CH

H3C

Cl-CO-O-Ph CH

H3C

CH3 C CH O O OPh

H3C OH

NaNH2

HOBr

NH3 H3C CH3 C CH O O NH2

H3C

CH3 C C Br OH

Elenium (Librium, Chlordiazepoksyd)

N Cl N O NH CH3 *HCl

R1 N Cl R4
Diazepam
(relanium, valium)

R2 H N R3

7 -Cl

R1 R2 -CH3 =O

R3 -H
10

R4 -Ph

rednia dawka | max | charakter dziaania 2-20 70 silniejsze ni elenium

dzia p. drgawkowe

Oksazepam Temazepam Prazepam Lorazepam

(Lorafen)

-Cl -Cl -Cl -Cl

-H

=O

-OH -OH

-Ph -Ph -Ph

10-16 30-40 10-20

180 600 80 4,0

lek p.lkowy, sabsze dz.nasenne ni elenium p.lkowe,uspokajajce nasenne, mniej obj.ub. wybircze dz.p. lkowe b.s.dz. uspok. i nasenne g. dz. nasenne i p.drgawkowe

-CH3 =O
R

=O -H -H =O =O =O =O -OH -H -H -H

-C6H4Cl 0,5-2,5 -Ph 5-20

Nitrazepam
(Mogadon)

-NO2 -H -NO2 -H -Br -H

80 silne dz. uspok. nasenne 12 silne dz. p.drgawkowe

leczenie padaczki 36 mao toksyczny i stos. bezp. usuwa lk i napicie

Klonazedam
(Rivotril)

-C6H4Cl 0,5-6 -C5NH4 4-12

Bromazepam Synteza Relanium:

Cl NH2

Cl

N2

C6H5CN Cl

N NH Ph

Ph

BF4(-)

(CH3O)2SO4 OH(-) H3C N Cl Ph N O H2N-CH2COOC2H5 pirydyna Cl NH CH3 O Ph

N Cl NH2 C6H5COCl ZnCl 2 Cl Ph N OH O N Cl Ph CH3NH2 N Cl Ph N O N O HCl Cl NH N OH Ph Cl ClCH2COCl Cl Cl NH2OH NH CH3 N OH Ph NH CH3 Ph H
+

Synteza elenium:
NH2 Cl O Ph

Cl

+
elenium Cl Ph

NH N

CH3

zw. uboczny

11

Leki anksjolityczne o innej budowie:

O O N O CH3 O CH3 O CH3
O HN O N H O OH CH3

Trimetozyna

Ipronal (Proksybarbital)
CH2
O

NH

CH3
N CH3 CH3

Doksepina p.depresyjny

Benzoktamina Leki przeciwdepresyjne TYMOLEPTYKI

Leczenie stanw depresyjnych i psychoz maniakalnych - stan aktywnoci neuronw adrenergicznych (noradrenaliny, dopaminy) - zahamowanie ukadw serotoninergicznych (5-HT = Serotonina) Depresje: - endogenne (przemiany biochemiczne) - psychogenne i reaktywne Choroby afektywne jedno i dwubiegunowy przebieg Serotonina jest odpowiedzialna za poziom depresji
COOH NH2 Trp N H 5-HTP COOH N H 5-HIAA HO COOH NH2

N H

HO N H NH2 N H NH2

1. MAO 2. DA

Tryptamina

5-HT (Serotonina) ( 5-hydroksytryptamina)

MAO monoaminooksydaza Tymoleptyki leki przeciwdepresyjne: - inhibitory monoaminooksydazy IMAO - leki trjpiercieniowe (pochodne dibenzoazepiny, pochodne dibenzocykloheptadienu) IMAO:
12

- wzrost stenia serotoniny - wzrost stenia amin katecholowych (noradrenalina, dopamina) - pobudzenie receptorw OUN - dziaanie uboczne (spadek cinienia krwi) R1-NH-NH-R2
O NH O NH NH N

NIALAMID 50-100 mg

O NH NH N O CH3

Izokarboksazyd

10-30 mg

Ph-CH2CH2-NH-NH-H IMAO pochodne fenylocyklopropyloaminy

NH2

Fenelzyna 15-30 mg

Tranylcypromina

CH2 N2CH-COOC2H5 COOC2H5 O NH2 NH

przegr. Curtiusa NH2

O N3

IMAO + inne leki = niekorzystne interakcje IMAO + skadniki bogate w indoloaminy np. sery pleniowe = gwatowny przeom cinieniowy Poszukiwanie selektywnych IMAO. Prby stosowania IMAO-A (moklobemid) IMAO-B (seleglina)
O O N NH Cl

Moklobemid

Leki przeciwdepresyjne o budowie trjpiercieniowej. Dziaanie p.depresyjne z lekami anksjolitycznymi.

13

S N Z R

S R Z

N Z dibenzoazepiny X N Z

R Z

dibenzocykloheptatrieny

X=S,C,O,N

R Z analogi H 3C CH 3

dibenzocykloheptadieny

N Z dihydroakrydyny

R Z

dibenzocykloheksadieny

Charakterystyka wybranych lekw przeciwdepresyjnych:

Z X

C10 C11

Imipramina (Totranil) Desipramina Opipramol (Insidon) Amitryptylina Nortryptylina Pirotryptylina

X N N N C C C

C10 C11 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-

Z -CH2-CH2-CH2-N-(CH3)2 -CH2-CH2-CH2-N-CH3
-H2C-H2C-H2C N N CH2-CH2-OH

grupa A B C C B B

=CH-CH2-CH2-N-(CH3)2 =CH-CH2-CH2-N-CH3 -CH2-CH2-CH2-N-CH3

Grupy: A Tymoleptyki o dziaaniu podwjnym (Imipramina) B przewaga dziaania pobudzajcego i wzmacniajcego napd psychoruchowy C tymoleptyki o przewadze dziaania znoszcego uczucie lku i napicia psychicznego (amitryptylina) Podzia tymoleptykw: - poprawiaj nastrj i usuwaj poczucie lku - dziaaj na napd chorego Pochodne dibeznoazepiny i dibenzocykloheptadienu (Imipramina, amitryptylina) - hamowanie procesw wychwytywania amin przez neurony
14

nasilenie receptorowych dziaa NA (5-HT, DA)

NA + +++ + + ++ +++ 5-HT ++ + + ++ + + DA (+) + (+) + ++ + SED + 0 ++ ++ 0 0 NAP + ++ 0 + ++ ++ Dawka (mg) 50-150 50-100 50-300 50-150 25-50 25-70

Imipramina Desimipramina Opipramol Amitryptylina Nortryptylina Pirotryptylina

A B C C B B

(+), +, ++, +++ - wzrost siy dziaania NA noradrenalina 5-HT serotonina DA dopamina SED dziaanie uspokajajce NAP wpyw na napd psychoruchowy

Synteza imipraminy:
Cl NO2 KOH EtOH NO2 O2N red, SnCl 2 NH2 H2N Na, red

Cl(CH 2)3N(CH3)2 NaNH2 N N CH3 CH3 N H NH2 H2N

Synteza amitryptyliny
O O O H3PO4/P2O5 cyklizacja -H2O CH3 CH3 HO BrMg(CH2)N(CH3)2 Ph-CH2-COOH O O HI P O OH

CH3 CH3

15

Zwizki 4-piercieniowe:

N N Mianseryna SED NAP ++ 0

H3C NA ++

5-HT DA (+) 0

Sole litowe: - leczenie agodnych stanw maniakalnych - leczenie 2-fazowych psychoz maniakalno-depresyjnych - zapobieganie nawrotom faz maniakalnych - korzystny wpyw w plsawicy LiCO3 CH3COOH Dziaania niepodane: - senno, niezdarno ruchowa, zaburzenia czynnoci ukadu autonomicznego, rytmu serca - spadek cinienia ttniczego Leki przeciwdepresyjne o rnej budowie:

O O N CH3 Wiloksazyna (Vivalan) -silnie i wybirczo hamuje wychwytywanie NA (150 300 mg)
Cl N O N N

NH

Nomifenzyna - dz. silnie pobudzajco - badania kliniczne

H N N

Trazodon

dziaanie p. depresyjne + p. lkowe

Nomifenzyna: Wykazuje wpyw na wychwyt NA i, co rni j od typowych lekw p. depresyjnych, na wychwyt DA. Dopiero w duych dawkach dziaa na ukad serotoninergiczny i cholinerginczy. Dziaanie dopaminergiczne sprawia, e jest przydatna w leczeniu choroby Parkinsona. Dla selektywnego hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny zastosowano:

16

H N NC O CH3 N CH3 Cl F Cl F NC H NH CH3 O

H O

Citalopram

Sertralina

Paroksetyna

F 3C O

F 3C N O NH2 CH3

O NH CH3

Fluoksetyna

Fluwoksamina

CH3 Et Et N O NH2 H3C H3C N OH

Milnabipran

Wenlafaksyna

NEUROLEPTYKI - hamuj uwalnianie amin biogennych (NA, DA) - blokuj receptory DA i - NA ergiczne Zrnicowane powinowactwo do neuroprzekanikw - terapia schizofrenii; psychozy maniakalno-depresyjnej (faza maniakalna) -> silne pobudzenie, agresja - Alkaloidy rauwolfii (rezerpina i pochodne) - Pochodne heksahydrobenzochinolizyny - Pochodne 3-piercieniowe fenatiazyny, azafenotiazyny - Pochodne fluorobutyrofenonu

17

S, J NH R1

S N H

1. NaNH2 R1 2. R2Cl

S N CH3 R1

Neuroleptyki 3-piercieniowe Pochodne fenotiazyny i azafenotiazyny

Dziaanie neuroleptyczne (Nzasadowy, (CH2)3), dugo acucha R co najmniej 3 wgle Dziaanie p.histaminowe gdy acuch jest krtki Wzrost siy dziaania neuroleptycznego H<Cl<OCH3<COCH3<CF3<SO2N(CH3)2<COC3H7 Wybrane pochodne fenotiazyny: Promazyny Promazyna Chloropromazyna Triflupromazyna Acetylpromazyna Lewomepromazyna Meprazyny Metiomeprazyna R1 -H -Cl -CF3 -CO-CH3 -O-CH3 -SCH3 R2 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 -CH2-CH-(CH3)-CH2-N-(CH3)2 -CH2-CH-(CH3)-CH2-N-(CH3)2

Rydazyny Tiorydazyna

-SCH3

N H3C

Pekazyny Pekazyna

-H

N H3C

Perazyny
-H2C-H2C-H2C N N CH3

Prochlorperazyna

-Cl
18

-H2C-H2C-H2C

CH3

Trifluperazyna Fenazyny Perfenazyna Flufenazyna

-CF3

-Cl -CF3

-H2C-H2C-H2C N -H2C-H2C-H2C N

N CH2-CH2-OH N CH2-CH2-OH

Pochodne tioksantenu o dziaaniu neuroleptycznym:

S R1 N R2 R3

SH

Br -HBr

PCl5

COOH

CO2H O

S R1 Protiksen N CH3 CH3

POCl 3 -H2O HO

S R1 N CH3 CH3

Br Mg

CH3 CH3

R1 Chlorprotiksen -Cl Pipamperon stosowany u dzieci Neuroleptyki pochodne indolu:

R2 -CH3

R3 -CH2-CH2CH

Pochodne benzamidu:

19

Wykazuj wybirczy antagonizm w stosunku do receptorw D2 oraz wzgldnie mae powinowactwo do innych receptorw w OUN LEKI O DZIAANIU STYMULUJCYM OUN Preparaty te pobudzaj czynnoci rnych obszarw o.u.n. zwikszajc aktywno struktur neuronalnych. Aktywacja ta powoduje zwikszon zdolno koncentracji myli, poprawia wydolno umysow, take w sensie zwikszenia moliwoci kojarzenia i zapamitywania. Wzmoenie aktywnoci mzgu moe by wynikiem stymulacji uwolnienia niektrych neuroprzekanikw o.u.n. Stanowi to podstaw psychoenergizujcego (psychotonicznego) dziaania jednej z grup lekw stymulujcych o.u.n., okrelanych mianem psychoanaleptykw. Zwikszenie uwalniania neuroprzekanikw wpywa na orodek aknienia w o.u.n. powodujc uczucie sytoci, towarzyszy mu nasilenie procesw katabolicznych. Efekty te wykorzystywane s w czasie odchudzania (leki anorektyczne). Dziaanie stymulujce o.u.n. mona osign rwnie poprzez wpyw na metabolizm komrek nerwowych i nasilenie zuycia glukozy. Poprawienie metabolizmu (dziaanie nootropowe) moe by szczeglnie przydatne w leczeniu zaburze pojawiajcych si w procesie starzenia, w starczych pierwotnych i wtrnych zespoach otpieniowych. Pomocnicz rol w tych przypadkach odgrywaj leki poprawiajce ukrwienie mzgu, gwnie rozszerzajce naczynia mzgowe. Biochemiczne mechanizmy dziaania lekw stymulujcych o.u.n. s zrnicowane. Nie mona w sposb jednoznaczny dokona podziau farmakologicznego tej grupy lekw, rwnie ze wzgldu na fakt, e s one czsto obdarzone innymi dziaaniami, np. pobudzaj oddychanie, stymuluj ukad autonomiczny, wykazuj dziaanie przeciwhistaminowe, spazmolityczne i inne. Stanowi to podstaw do ich wykorzystywania leczniczego rwnie w zaburzeniach obwodowego ukadu nerwowego czy chorobach narzdowych. Tylko niektre ze stosowanych lekw dadz si zakwalifikowa do okrelonej grupy chemicznej, wikszo wykazuje zrnicowan struktur, dlatego nie mona dokona rwnie penego podziau chemicznego lekw stymulujcych o.u.n. Amfetamina: CH3 NH2 Amfetamina w formie prawoskrtnej {Synatan, Dexamphetamine) wykazuje 2-krotnie wysz aktywno orodkow ni jej lewoskrtny enancjomer (Levamphetamine). Amfetamina stosowana jest najczciej w postaci soli z kwasami nieorganicznymi: siarkowym (Benzedrine, Psychoton) lub fosforowym (Actemin, Aktedron). Mechanizm psychostymulujcego dziaania amfetaminy, podobnie jak i innych lekw tej grupy, polega na nasilaniu uwalniania dopaminy i noradrenaliny z neuronalnych magazynw o.u.n., take hamowania wychwytu zwrotnego tych amin ze szczeliny synaptycznej.

20

Dziaanie i zastosowanie zblione do amfetaminy ma jej N-metylowa pochodna METAMFETAMINA (metamphetaminum, Pervitin, Desoxyn) stosowana w postaci chlorowodorku, bliski analog lewoskrtnej odmiany efedryny o identycznej konfiguracji przy chiralnych atomach wgla.

Analogiem amfetaminy, w ktrym grupa aminowa znajduje si w ukadzie piperydyny, a w acuchu alkilowym zostao podstawione ugrupowanie estrowe, jest METYLFENIDAT (methylphenidatum, Ritalin) suy do wyprowadzania z narkozy.

Fendimetrazyna jest do bliskim, cyklicznym analogiem efedryny, a fenmetrazyna norefedryny. W poczeniu z odpowiedni diet leki te stosowane s w leczeniu otyoci.

LEKI POPRAWIAJCE METABOLIZM KOMREK OUN Dziaanie nootropowe leki nootropowe usprawniaj przemiany metaboliczne zachodzce w komrce nerwowej, gwnie procesw przemiany wglowodanw, zwikszaj stenie glukozy i mleczanw, przyspieszaj przemiany wysokoenergetyczne fosfolipidw.

amin kwasu pirolidyn-2-ono-octowego

LEKI DZIAAJCE NA UKAD KRENIA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Leki nasercowe niewydolno krenia pochodzenia sercowego Leki przeciwarytmiczne (antiarythmica) Leki stosowane w chorobach naczy wiecowych choroba niedokrwienna serca Leki obniajce cinienie ttnicze krwi (antihypertonica) Leki podwyszajce cinienie ttnicze krwi (antihypotonica) Leki obniajce poziom lipidw we krwi (leki hipolipemiczne) Leki wpywajce na krzepliwo krwi Leki krwiozastpcze
21

NASERCOWE i ANTYARYTMICZNE Dziaaj bezporednio na misie sercowy (np. glikozydy nasercowe) Korekcja zaburze rytmu serca -> ukad wegetatywny serca Aktywno biaek kurczliwych (zaley od poziomu Ca2+) Wizanie jonw Ca2+ Z tropomin C w filamentach aktyny Wizanie aktyny i miozyny Hydroliza ATP Energia chemiczna

Energia mechaniczna LEKI NASERCOWE Ostra lub przewleka niewydolno krenia pochodzenia sercowego. Niedostateczna sia skurczu minia sercowego: - niepene skurcze - niezupene oprnienie komr serca - zmniejszenie pojemnoci minutowej serca - gorsze zaopatrzenie tkanek w krew ttnicz Leki dziaajce inotropowo (+) - glikozydy nasercowe - pochodne metyloksantyn (teofilina, kofeina) - zwizki energiodajne (glukoza, glukagon, aspargina, heptaminol) Glikozydy: - naparstnicy - strofantusa - cebuli morskiej - mika wiosennego - konwalii

Mechanizm dziaania lekw nasercowych: - procesy bioelektryczne bony komrkowej - przemiany enzymatyczne - transport jonw Na+, Ca2+, (K+, Mg2+) - istnienie kanaw Ca2+ - magazynowanie i uwalnianie Ca2+ w komrce - interakcje z biakami regulacyjnymi Rodzaje dziaania na czynno serca: - chromotropowe (+)(-) = przyspieszenie (+), zwolnienie (-) czynnoci serca
22

dromotropowe (+)(-) = przyspieszenie (+), zwolnienie (-) przewodnictwa tonotropowe (+)(-) = wzrost (+), zmniejszenie (-) napicia minia inotropowe (+)(-) = wzrost (+), zmniejszenie (-) siy skurczu mini batmotropowe (+)(-) = wzrost (+), zmniejszenie (-) pobudliwoci orodkw bodcotwrczych serca

Zmiany potencjaw czynnociowych komrek minia sercowego (wze zatokowy, misie przedsionkowy, wze i pczek przedsionkowo-komorowy, wkna Purkiniego, misie komorowy)

Depolaryzacja bony komrkowej Na+ uwalnianie Ca2+ Interakcje z biakami skurcz pompa Ca rozkurcz Glikozydy bufadienolidowe:

Glukoscillaren A Scillaren A Proscillarydyna

Bufadienolid (steroid C24) R= Ramnoza Glukoza Glukoza R= Ramnoza Glukoza R= Ramnoza

Gdy piercien laktonowy jest 5-czonowy wtedy mamy kardenolid (steroid C23) Niezbdne dla aktywnoci nasercowej: Ukad steroidow ; 17 0 nienasycny ukad laktonu Zcza piercieni: A/B -cis B/C trans C/D cis Glikozyd nasercowy (hydroliza enzym, hydroliza H+) Genina = aglikon bez reszt cukrowych Wytwarzanie glikozydw nasercowych: - izolacja z produktw naturalnych - transformacja produktw naturalnych Folium Digitalis lanotae = 0.6% - zwizki kardenolidowe, lanotazyd = 0.11%, balast 99,4% (saponiny, flawonoidy, garbniki Folium Digitalis purpureae = 0.3% glikozydy kardenolidowe (kompleks glikozydw pierwotnych i wtrnych)
23

Genina + reszty cukrowe

Metody izolacji glikozydw kardenolidowych: (Niebiezpieczestwo hydrolizy labilnych zwizkw aktywnych form.) - ekstrakcja (H2O, aq. ROH) - maceracja na zimno (t.p. 1-24h) - Dalsze oczyszczanie wycigw i ekstraktw wytrcanie substancji balastowych adsorpcja z uyciem kolumn np. poliamidowych - Ekstrakcja rozpuszczalnikami organicznymi Rozdzia chromatograficzny Ekstrakcja przeciwprdowa Glikozydy naparstnicy stosowane jako leki: O R1 CH3 OH R3 O
R1 Glikozyd Lanatozyd A Lanatozyd B Lanatozyd C Purpurea Glikozyd A Glikozyd B Aglikon digitoksygenina gitoksygenina digitoksygenina OH R2 OH R3 Dawka dobowa [mg] LD50 [mg/kg] 0.36 0.39 0.23

CH3 R2

2x digitoksoza + acetylodigitoksoza + glukoza 1.5;0.5

digitoksygenina gitoksygenina -

OH OH OH -

digitoksoza 3x + glukoza

0.47 0.55

Acetylodigitoksyna digitoksygenina Acetylogitoksyna gitoksygenina Acetylodigoksyna digitoksygenina OH Digitoksyna Gitoksyna Digitoksyna digitoksygenina gitoksygenina digitoksygenina OH

2x digitoksyna + acetylodigitoksyna

0.5-1 0.1-0.2 1.5 0.25 0.33 0.4

3x digitoksyna

Inne glikozydy kardenolidowe

24

O R3 R1 R2 OH R6 O R5 Aglikon Adonitoksygenina CH3 R4 O

Strofantus Gratus
R1 OH OH R2 CHO CHO CHO CHO CHO CH2OH CH2OH R3 OH OH R4 OH R5 OH OH OH OH OH OH R6 LD50 ramnoza cymanoza + 2xglukoza cymanoza ramnoza + glukoza ramnoza ramnoza ramnoza Dawka 0.19 0.19 0.13 0.22 0.08 0.12 0.25-0.35 0.23

Glikozyd Adonitoksyna k-strofantozyd Cymaryna

strofantydyna strofantydyna konwalotoksygenin Konwalozyd a konwalotoksyn konwalotoksygenin a a G-strofantozyd oubagenina Oubaina oubagenina

Glikozydy bufadienolidowe: - Scilla martina, Helleborus niger - wydzieliny skry ropuch (Bufo b.) Leki stosowane w zaburzeniach krenia wiecowego
I OH O I Et O

Benziodaron Jod zwiksza aktywno farmakologiczn - 100 x silniej ni kelina rozszerza naczynia wiecowe - 2.5-krotnie zwiksza przepyw krwi - powoli wchania si z przewodu pokarmowego - mao toksyczny (nie obnia cinienia krwi)
O

Kelina: rozszerza naczynia wiecowe dziaa spazmolitycznie (oskrzela, przewd pokarmowy, drogi moczowe) trudno si wchania (dziaa powoli) dziaania niepodane (zawroty gowy, nudnoci)

CH3

Amiodaron (Cordarone)
25

lepiej rozpuszcza si w wodzie szybsze wchanianie z przewodu pokarmowego skuteczny take w terapii niemiarowoci przedsionkowej wielostronne dziaanie na ukad krwionony bardzo powolne wchanianie (t1/2=30 dni) dawki 100-150 mg x2, dziaanie p.arytmiczne

Synteza:

Leki o rnej budowie: Heksobendyna:

H3C O N O OCH3 OCH3 OCH 3 OCH 3 O O OCH3 OCH 3 * 2 HCl

N H3C

rozszerza naczynia wiecowe wyranie zwiksza przepyw krwi (naczynia wiecowe i mzgowe) nie wpywa na czsto i czynno serca nie dziaa na krenie obwodowe

26

Dilazep analog heksobendyny

O O N N O O OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 * 2 HCl

hamuje przemian adenozyny w inozyn zwiksza przepyw krwi przez naczynia wiecowe uatwia wykorzystanie tlenu nie podnosi cinienia ttniczego krwi

Nifedypina (Adalat, Cordafen, Corinfar)

hamuje dopyw Ca2+ do minia sercowego zmniejsza kurczliwo (serca, naczy wiecowych) zmniejsza zapotrzebowanie serca na tlen poprzez rozszerzenie naczy wiecowych zmniejsza dopyw tlenu poprawia bilans energetyczny pracy serca szybki efekt dziaania bona luzowa jamy ustnej -> 2-3 min 10-20 min po przekniciu -> 1h wchanianie z przewodu pokarmowego Zastosowanie: - ostre napady dusznicy bolesnej - przewleka niewydolno wiecowa - stany pozawaowe Dawka = 80-120 mg/dob Synteza: -

Synteza Dilazepu:

27

Cl(CH 2 ) 3 -Br HO NH NH OH Et 3 N HO

N OH
OMe

MeO MeO

N O

N
O

OMe O OMe OMe O Cl

OMe OMe

MeO

Leki blokujce kanay wapniowe: Jony Ca2+ - niezbdne do wywoywania skurczu komrek kurczliwych. Powstawanie potencjaw czynnociowych w ukadzie przewodzcym serca Pochodne 1,4-dihydropirydyny:
H3C N Y CO2R2
R1 Me

CO2R1

X
R2 Me
N Me

X Nifedypina 2-NO2
Nikardypina 3-NO2 Niludypina 3-NO2 Nimodypina 3-NO2 Nitredypina 3-NO2 Amlodypina 2-Cl

Y choroba niedokrwienna serca

-H2C Bn Me Me choroba niedokrwienna serca (CH2)2OC3H7 (CH2)OC3H7 choroba niedokrwienna serca -CH(CH3)2 (CH2)OCH3 silnie rozszerza naczynia mzgowe choroba niedokrwienna serca Me Et Me Et CH2O(C2H4)-NH2 choroba niedokrwienna serca

Synteza Amlodypiny:
H3C O Cl MeO H3C O NH4OAc O MeO CH3 N EtO O Cl O NH2 EtO O Cl H2, 5% Pd/CaCO3 MeO O EtOH CH3 N O N3 O AcOH piperydyna Cl O O OMe O OEt

O O N3

28

Nitrogliceryna: O NO2 O NO2 O NO2 Moe by stosowana drog wziewn, doustn a take przez skr Molsydomina:

hamuje powstawanie napadw dusznicy bolesnej silnie rozszerza naczynia ylne zmniejsza zuycie tlenu przez serce dziaanie podobne do azotanw (donor grupy NO) doustnie lub podjzykowo 1-4 mg/8h

Synteza:

Bicordin (Gapikomina)
N N

NH

rozszerza naczynia wiecowe zwiksza przepyw wiecowy (o 40%) atwo si wchania z przewodu pokarmowego (stosowany jako sl z kwasami org.)

29

COOH EtOH N H
+

COOEt NH3 N

CONH2 P2O 5 N N

CN H2/Ni N N

CH2NH2

N -NH3 1. kondensacja + 2. H

NH

Leki sympatolityczne o dziaaniu hipotensyjnym: - hamuj wytwarzanie noradrenaliny - bezporednio unieczynniaj receptory na dziaanie amin katecholowych (przy nadcinieniu ronie wraliwo receptorw na endogenne aminy katecholowe) - wpywaj na pozazwojowe neurony adrenergiczne Rezerpina i inne alkaloidy Rauwolfia serpentine Pochodne guanidyny (guanetydyna), debryzochina, guanoksan, guanoklor, bretylium (sole H2SO4, HCl) Dziaanie dugotrwae, ale zrnicowane (sabe wchanianie z przewodu pokarmowego) Dawka 25-50 mg (guanetydyna) ANTIHYPERTONICA Leki blokujce zwoje ukadu wspczulnego i przywspczulnego - sole zasad mono lub bisamoniowych, analogi strukturalne acetylocholiny - sole amin II rz. i III rz. Dziaanie: zmniejszaj wraliwo zwojw nerwowych, zakcaj specyficzn czynno zwojw nerwowych (przerywanie procesw przewodzenia bodcw)

Ukad guanidynowy zapewnia polarno czsteczek Pentametonium: (CH3)3-N(+)-(CH2)5-N(+)-(CH3)3 * 2Br(-) Heksametonium: (CH3)3-N(+)-(CH2)6-N(+)-(CH3)3 * 2Br(-) - dziaaj bardzo szybko i gwatownie w stanach nagych, przy cikich postaciach nadcinienia, przy zabiegach chirurgicznych Ukad RENINA ANGIOTENSYNA ALDOSTERON (RAA): - centralna rola w regulacji napicia cian naczy krwiononych - centralna rola w zatrzymywaniu jonw Na+ w ustroju
30

Dziaanie na OUN nasilenie uwalniania amin katecholowych

Angiotensyna (II) ACE sygna uwalniania reniny Angiotensyna (I) nasilenie wydzielania aldosteronu renina retencja Na i H 2O angiotensynogen wzrost objtoci pynw krcych

skurcz mini gadkich naczy krwiononych

wzrost cinienia ttniczego krwi

Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) Angiotensynogen Glikoproteina H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-Cukier Renina Angiotensyna (I) H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-OH ACE

Angiotensyna (II) H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH angiotensynaza

Angiotensyna (III) H-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH Inhibitory reniny potencjalne rodki obiajce cinienie krwi: - skadniki jadu grzechotnika brazylijskiego (9 oligopeptydw) - BPP5 silny inhibitor ACE (teprotyd) Angiotensyna II powinna si utrzymywa w organizmie na okrelonym poziomie. Mona uzyskiwa analog angiotensyny II H-Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH Jest to antagonista naturalnego hormonu
31

Saralasin (Saralazyna) specyficzny antagonista Angiotensyny II

O O N H NH N O O N COOH O N H Gly-Trp-Pro-OH BPP5 H N

Modyfikacja struktury BPP5 - synteza analogw - poznawanie waciwoci i budowy ACE - projektowanie inhibitorw ACE Enzym konwertujcy angiotensyn (ACE) = proteaza w centrum aktywnym jon Zn (metaloproteaza) Efektywny inhibitor ACE - w C-kocowej pozycji reszta proliny lub jej analog - obecno ugrupowa (struktur) zdolnuych do wizania (chelatowania) jonw Zn IC50 stenie [mol] inhibitora przy ktrym szybko reakcji ulega zahamowaniu o 50% IC50 [mol] O HO O HO O O HO HS O CH3 HS O Pro 0,023 (Captopril) Pro CH3 Pro 4,90 O CH3 Pro 22 Pro 330

0,20

OH32

Synteza Captoprilu:
H3C H3C O S H COOH SOCl 2 H3C H3C O S H Cl O sl L-Pro H3C H3C O S H3C H O N NaOH/THF -Ph-CH2-N-(CH 3)2 H3C HS H3C HOOC H O N 2% NH3/MeOH

HOOC

Zesp Squibb otrzyma mieszanin diastereoizomerw Captoprilu. Rozdzia za pomoc soli z DCHA. Podzia inhibitorw ACE: - pochodne merkaptoacylowe (Captopril) - pochodne [S]-homofenyloalaniny (Enalapril, Cilazapril, Chinapril, Lisinopril, Ramipril)
O COOH H3C NaCNBH3, H20 N O COOH COOH CH 3 NH O H2N N COOH

enalapril

rozdzia diastereoizomerw na ywicy

NHBoc HN DCC, Et3N H2, Pd/C, AcOH, EtOH H2N O OHNHBoc HOOC NH O N

NHBoc

ZHN O

OH

N CO2Bn NaCNBH3

HOOC

BnO2C

chinapril CO2Bn

Losartan (lek z grupy ksantanw) blokuje miejsca receptorowe podatne na dziaanie angiotensyny II

-metylodopa (Aldomet)

33

Inny mechanizm dziaania ni pochodne guanetydyny - hamowanie czynnoci enzymu DOPA dekarboksylazy - zahamowanie wytwarzania noradrenaliny -> dziaanie hipotensyjne -metylodopa -metylodopamina metylonoradrenalina (konkurent NA, efekt hipotensyjny) Dziaa depresyjnie na OUN (hamowanie hydroksylazy tryptofanu co zakca syntez serotoniny) Skuteczna i stosowana w skojarzeniu z diuretykami. Mao toksyczna. Max. Dawka dobowa 2 g. Dziaanie max. po 5-8h. LEKI ZMNIEJSZAJCE STENIE LIPIDW WE KRWI (Leki przeciwmiadycowe) Miadyca: - gromadzenie w bonie wewntrznej ttnic: lipidw, metabolitw wglowodorw - nadmierne tworzenie tkanki cznej wknistej - odkadanie si soli wapniowych - niekorzystne zmiany w bonie rodkowej ttnic (owrzodzenia, krwotoki rdcienne, odkadanie si wknika) powoduje to zwenie lub zamknicie wiata ttnic (naczynia sercowe, naczynia mzgowe) Patogeneza jest bardzo zoona

Czynniki sprzyjajce: - zaburzenia krzepliwoci krwi - zaburzenia metabolizmu lipidw - zmiany metabolizmu w cianie ttnic - nadcinienie ttnicze - hiperglikemia - nikotynizm - otyo - zmniejszona aktywno ruchowa i fizyczna - stres, negatywne czynniki psychospoeczne Dominujca rola 3 patogenw: - nadmierne stenie cholesterolu i trjglicerydw w surowicy krwi - nadcinienie ttnicze - palenie tytoniu Niekorzystne zmiany w skadzie i proporcjach lipoprotein LDL lipoproteiny o maej gstoci (-lipoproteiny) HDL lipoproteiny o duej gstoci (-lipoproteiny) VLDL = very low density lipoproteins IDL = intermediate density lipoproteins Gsto lipoprotein = stosunek [lipidw] : [biaek]

34

Korelacja pomidzy wzrostem stenia choresterolu i lipoprotein miadycotwrczych (VLDL, LDL) a rozwojem zmian miadycowych. Hiperlipoproteinemia (5 typw) II uwarunkowany genetycznie IV charakter wtrny Frakcja lipoprotein HDL neutralny czynnik przeciwmiadycowy. atwo przenika przez ciany naczy wosowatych. Bierze udzia w transporcie zwrotnym cholesterolu z komrek cian naczyniowych do wtroby Kobiety (LDL + VLDL)/HDL ~ 2.0 Mczyni (LDL + VLDL)/HDL ~ 3.3 W Polsce 40% zapotrzebowania energetycznego do tuszcze zwierzce (wysoka zawarto nasyconych kwasw tuszczowych). Powoduje to wysokie stenie cholesterolu i dua zapadalno na miadyc i choroby niedokrwienne serca. Zalecane s oleje rolinne. Podgrzewanie olejw jest niekorzystne, gdy wydzielaja si nadtlenki lipidowe. Leki przeciwmiadycowe: - zmniejszaj stenie lipidw przez zwizanie substancji lipidowych lub przyspieszenie ich rozpadu - przyspieszenie wydalania lipidw z organizmu - zmniejszenie wchaniania lipidw w przewodzie pokarmowym - hamuj biosyntez cholesterolu w wtrobie Struktura chemiczna lekw p.miadycowych: - kwas nikotynowy i pochodne - kwasy aryloksyalkanokarboksylowe i ich estry - ywice jonowymienne - sterole - zwizki o rnej budowie
OR OR

COOH
OR

OR OR

kwas nikotynowy

OR

inozytol

Ester kwasu nikotynowego z inozytolem to lek o nazwie HEXANICIT - hamowanie uwalniania kwasw tuszczowych z tkanki tuszczowej - hamowanie biosyntezy cholesterolu - przyspieszenie wydalania steroli obojtnych Estry: sabsze dziaanie uboczne (zmiany dermatologiczne). Etofibrat ester klofibratu i kwasu nikotynowego Kwasy aryloksyalkanowe i ich estry
CH3 R1 O COOR 2 CH3
Zmniejszenie stenia R1 kwas klofibrowy ClKlofibrat ClR2 HEt35

Cholesterolu triglicerydw + + 15-20% 30-40%

Klofibryd Etofibrat Metylklofenat Bezafibrat

Cl(CH3)2N-CO-(CH2)2 Clpirydyna-CO-O-(CH2)2 + Cl-PhMe+ Cl-Ph-CO-NH-(CH2)2 H+

40% ++ ++ ++ ++

Mechanizm dziaania klofibratu i pochodnych: - hamowanie czynnoci reduktazy hydroksymetyloglutarylowej koenzymu A (HMG-CoA) - hamowanie czynnoci karboksylazy acetylokoenzymu A (AC-CoA) - hamowanie biosyntezy cholesterolu i szybkoci biosyntezy kwasw tuszczowych - przyspieszony rozpad lipoprotein - zmniejszenie transportu kwasw tuszczowych z tkanek do wtroby - zmniejszenie lepkoci krwi - zwikszenie aktywnoci fibrynolitycznej SYMFIBRAT = pochodna estru kwasu klofibrowego o zwikszonej sile dziaania hipolipemicznego
CH3 O Cl O CH3 O

CH3 O Cl O CH3 O

Synteza klofibratu
Cl H3C H3C OH HO COOH CH3 Cl O COOH CH3 Cl
+

CH3 O COOEt CH3

EtOH/H

Klofibrat i jego pochodne zmniejszaj zawarto cholesterolu i triglicerydw w surowicy krwi. Esterazy hydrolizuj estry do wolnego kwasu, a ten ma wysokie powinowactwo do albumin surowicy (okres ptrwania = 12h). Objawy toksyczne (arytmia, ysienie plackowate, nowotwory, zaburzenia w przewodzie pokarmowym) Leczenie dugotrwae: - sole kwasu klofibrowego (Al, Mg) - pochodne kwasu klofibrowego Klofibryd: - zmniejsza stenie cholesterolu i triglicerydw w surowicy krwi - dziaanie ciotwrcze - mniejsze dziaanie uboczne (zaburzenia ukadu pokarmowego) Metylklofenat: - czas ptrwania w surowicy krwi: 30-40 dni Bezafibrat: - 20-30x aktywniejszy ni klofibrat - mniejsze dawki = mniejsze dziaanie uboczne Etofibrat: - szybko i dugotrwale zmniejsza stenie cholesterolu i triglicerydw
36

zmniejsza opory naczyniowe i rozszerza naczynia zapobiega zlepianiu krwinek pytkowych wzmaga mikrokrenie bardzo rzadko wywouje toksyczne objawy uboczne

Rola pytek krwi w powstawaniu miadycy: - uszkodzenie rdbonka naczy przyklejanie si pytek krwi i ich aktywacja wyzwalanie si z pytek krwi substancji typu PGDF (czynnik pytkowy wzrostu) wzmoone i uatwione wnikanie lipoprotein do naczy Nowe pochodne kwasu klofibrowego:
O O F3C O NH O halofenat Cl CH3

Wymieniacze jonowe jako rodki przeciwmiadycowe: - wi kwasy ciowe w jelicie cienkim, co zapobiega wchanianiu zwrotnemu kwasw ciowych - usuwanie z organizmu kwasw ciowych pociga za sob przyspieszenie rozpadu cholesterolu w wtrobie do kwasw ciowych. Powoduje to zmniejszenie stenia cholesterolu w surowicy krwi/ Cholestyramina kopolimer styrenu i diwinylobenzenu zawierajcy IV rz. grupy amoniowe. Powstaj nierozpuszczalne kompleksy z kwasem ciowym, wydalane z kaem. Dawka doustnie 24g (3x dziennie) Colestipol (Colestid) kopolimer dietylenotriaminy i 1-chloro-2,3-epoksypropanu anionit o wysokim stopniu usieciowania. Preparat rwnie nietoksyczny jak cholestyramina. Nie wchania si z przewodu pokarmowego. Dawka 15-20 g dziennie. Dziaania niepodane zaburzenia wchaniania witami, zaburzenia gastryczne) STEROLE Sitosterol rolinny sterol o budowie zblionej do cholesterolu - hamuje wchanianie cholesterolu z jelit (mechanizm konkurencyjny) - obnia wtrne stenie LDL

Gemfibrozil:
CH3 O H3C H3C CH3 COOH

zmniejsza stenie lipoprotein LDL i VLDL

37

O HO

zwiksza stenie HDL- frakcji p.miadzycowej bardzo silnie wie si z biakami krwi (95%) dawka dobowa podobna do klofibratu 1-2.4g

Acypimoks:
N N O CH3

dziaanie podobne do gemfibrozilu skuteczny w mniejszych dawkach 0.5-0.75g zmniejszenie stnia wolnych kwasw tuszczowych (hamowanie lipolizy) zastosowanie w terapii odmian hiperlipoproteinemii szczeglnie sprzyjajcych rozwojowi miadycy.

Inne leki:

Lowastatyna: - inhibitor HMG-CoA. Selektywnie hamuje syntez cholesterolu - terapia cznie z wymieniaczami jonowymi Izolacja z Aspergillus terreus oraz Monascus ruber. Psyntetyczne pochodne. ANTYBIOTYKI Pod wzgldem budowy chemicznej antybiotyki mona podzieli na: - -laktamowe - aminoglikozydowe - tetracyklinowe - makrolidowe - polipeptydowe - ansamycynowe - chinony i ich pochodne - antybiotyki o rnej budowie
38

Mechanizm dziaania: 1. Hamowanie syntezy kwasw nukleinowych 2. Hamowanie syntezy biaka 3. Zaburzenia funkcji bon biologicznych 4. Zakcenie syntezy skadnikw ciany komrkowej 5. Zakcenie procesw energetycznych, oddechowych Mechanizm dziaania wie si z miejscem uchwytu w komrce bakteryjnej, co jest istotne dla wzrostu i rozmnaania komrek. 1889 antybioza (Vuillemin) swoisty antagonizm midzy mikroorganizmami polegajcy na wytwarzaniu przed jedne z nich produktw metabolizmu wywierajcych niekorzystny wpyw na inne. 1897 Pasteur niektre bakterie hamuj rozwj laseczek wglika 1928-29 zahamowanie wzrostu hodowli gronkowcw zakaonych pleni z rodzaju Penicillium (Penicylina) Antybiotyki substancje naturalne, najczciej pochodzenia drobnoustrojowego oraz ich psyntetyczne analogi, ktre oddziaywujc wybirczo na struktury i procesy biologiczne hamuj wzrost lub rozmnaanie komrek bakterii chorobotwrczych i innych drobnoustrojw (nie wywierajc dziaania na procesy yciowe w organizmie wyszym) Dziaanie: przeciwbakteryjne, przeciwgrzybiczne, przeciwnowotworowe Inne dziaania: przeciwwirusowe, przeciwrobacze, przeciwpierwotniakowe, immunosupresyjne, insektycydowe, herbicydowe Dany antybiotyk moe by wytwarzany przez szczepy nalece do rnych rodzajw drobnoustrojw. Szereg okrelonego rodzaju moe wytwarza kilka kilkanacie antybiotykw. Wikszo znanych antybiotykw mona podzieli na antybiotyki dziaajce na bakterie Gram(+) i Gram(-) oraz na prtki kwasoodporne [nazwa pochodzi od uczonego o nazwisku Gram, ktry opracowa test barwny, w ktrym kolonie jednych bakterii daway barw (+) a inne nie daway (-)] Gdy antybiotyki dziaaj na G(+) i G(-) wtedy maj szerokie spektrum dziaania. BIOSYNTEZA ANTYBIOTYKW I. metabolizm pierwotny - podstawowa przemiana materii. II. Metabolizm wtrny (charakterystyczny dla okrelonych organizmw) -> gatunek swoisty - specyficzne sprzganie metabolitw pierwotnych antybiotyki Podstawowe elementy budowy antybiotykw (produkty metabolizmu) 1. Kwasy tuszczowe 2. Wglowodany 3. Zwizki aromatyczne 4. Aminokwasy 5. Puryny i pirymidyny 1929 Fleming przeciwbakteryjne waciwoci pleni Penicillium Chrysogenum 1940-45 intensywne badania nad izolacj i opracowaniem metody otrzymywania penicyliny G na skal przemysow 1959 totalna synteza Penicyliny G (1957 penicylina V) 1959 kwas 6-aminopenicylanowy 6-APA Antybiotyki -laktamowe
39

Penicyliny i cefalosporyny

Penicyliny acuch boczny + 6-APA. Rdze ukadu penicylin = 4-czonowy ukad betalaktamowy + 5-czonowy piercie tiazolidynowy Penicylina: - antybiotyk beta-laktamowy - naturalny (biosynteza i wieloetapowa fermentacja) - psyntetyczny acylowanie 6-APA

Penicyliny naturalne

Nazwa pospolita Penicylina F Pen. Dihydro F K G X N

Nazwa chemiczna Pen. pentylowa n- amylowa

2

R= acuch boczny
H3C CH2-

H3C

CH2-

n-heptylowa Benzylowa p-hyroksybenzylowa D-4-amino-4karboksybutylo V (sterowana synteza biologiczna, fenoksymetylowa kwasem fenoksyoctowym) Powszechnie i szeroko stosowane: Penicylina G, V i jej analogi:

Ph-CH2p-OH-Ph-CH2-

Ph-O-CH2Ph O CHR

R= Me, Et, Ph

Charakterystyka antybiotyku: - aktywno przeciwbakteryjna (dawka przy ktrej nastpuje zahamowanie wzrostu bakterii) - spektrum dziaania p.bakteryjnego [G(+),G(-)] - trwao w rodowisku kwasowym - wraliwo na dziaanie -laktamaz bakteryjnych Penicyliny naturalne: - dua aktywno p.bakteryjna - dziaanie p.bakteryjne wobec G(+) wski zakres dziaania - dua wraliwo na dziaanie -laktamaz - nietrwao w rodowisku kwasowym (penicylina G) konieczno iniekcji - trwao w rodowisku kwasowym (penicylina V i analogi) per os
40

Degradacja penicylin
O R NH N O penicylinaza O R NH O HN OH S CH3 CH3 H3C H3C SH COOH NH2 O S CH3 CH3 COOH HgCl 2/H
+

COOH pH 2 N N R S CH3 CH3 COOH H

+

-CO2

N R

N H3C

COOH SH

kwas penilowy

COOH peniloamina

OH-

NH R

COOH O

COOH kwas penicyloilowy -CO2 O R NH S CH3 CH3 COOH HN kwas peniloilowy HgCl2

D-penicyloamina

-CO2 O R NH O

aldehyd penilowy

Izolacja 6-APA (wraliwo na -laktamoz) - ekstrakcja octanem butylu lub amylu - wytrcenie soli Na - krystalizacja (pH = 4.0-4.2) 6-APA stabilny w rodowisku kwasowym Podzia penicylin psyntetycznych

41

A aktywna wobec G(+), nietrwaa w rodowisku kwanym, odporna na dziaanie -laktamaz B aktywa wobec G(-), trwaa w rodowisku kwanym, odporna na dziaanie -laktamaz, intensywnie wie si z biakami krwi, dobrze wchania si z przewodu pokarmowego C szeroki zakres dziaania przeciwbakteryjnego, trwaa w rodowisku kwanym, wraliwa na dziaanie -laktamaz D szeroki zakres dziaania, wraliwa na dziaanie -laktamaz, nietwaa w rodowisku kwasowym, wysoce aktywna wobec wybranych bakterii chorobotwrczych (karbenicylina wobec paeczek ropy bkitnej, niektrych szczepw E.coli) Wpyw struktury penicylin na ich wasnoci biologiczne QSAR i fizychochemiczne SAR Rola acucha bocznego na: - aktywno p.bakteryjn - spektrum dziaania p.bakteryjnego - odporno na dziaanie -laktamaz bakteryjnych - trwao w rodowisku kwanym Warunek konieczny obecno w czsteczce penicyliny nienaruszonego rdzenia kwasu 6-APA. Zmiany prowadz do cakowitego zaniku lub znacznego obnienia aktywnoci p. bakteryjnej. Niezbdna jest obecno grupy aminowej w pozycji 6. Niezbdna jest obecno acucha bocznego bo aktywno p. bakteryjna 6-APA jest znikoma. Obecno w acuchu bocznym podstawnikw wykazujcych efekt zawady sterycznej zwiksza odporno na dziaanie -laktamaz bakteryjnych. Obecno grupy aminowej w acuchu bocznym jest warunkiem koniecznym, ale niedostatecznym dla skonstruowania penicyliny o szerokim spektrum dziaania p. bakteryjnego. Charakter acucha bocznego wpywa w sposb istotny na trwao w rodowisku kwasowym. Stabilno w rodowisku kwasowym wzrasta proporcjonalnie do zmian kwasowoci macierzystego kwasu acucha bocznego. Otrzymywania kwasu 6-APA

42

biosynteza (bez prekursora acucha bocznego) enzymatyczna hydroliza penicyliny G za pomoc E. Coli ATCC 9637 hydroliza chemiczna

Synteza metycyliny i oksacyliny: Sprzganie grupy aminowej z chlorkiem kwasowym o odpowiedniej grupie R w obecnoci TEA, a nastpnie wytrcenie soli sodowej za pomoc NaHCO3 Synteza ampicyliny:

Aminopenicyliny o szerokim spektrum dziaania

O R1 NH2 NH N O
R1 PhPh` O

CH3 CH3

COOR2
R2 H-H2C O C(CH3) 3 O

Ampicylina Piwampicylina

Talampicylina Bakampicylina

PhPh-

-HC

O O

O C2H5

CH3

Penicylina acyloureidowe pochodne ampicyliny (szerokie spektrum dziaania)

43

O HN O N NH

O NH N O S CH3 CH3 COOH

Azlocylina (8-16x bardziej aktywna ni karbenicylina)

O H3C S O O N O N NH O NH N O S CH3 CH3 COOH

Mezlocyklina G(-) Amidynopenicyliny: - szczeglnie skuteczne w leczeniu zakae wywoanych przez bakterie G(-) - sabo dziaaja p. bakteryjnie na G(+): paeczki ropy bkitnej

N N O

CH3 CH3

Mezillinam (Mecylinam) Do 20x bardziej skuteczna ni ampicylina, dominiowo, doylnie Ester kwasu piwaoilowego stosuje si doustnie:
N N N O O O S CH3 CH3 H3C O O CH3 CH3

COOH

INHIBITORY BETA-LAKTAMAZ - hamuj w sposb wybirczy aktywno - laktamaz bakteryjnych Kwas klawulanowy:

Silny inhibitor -laktamazy. W poczeniu z penicylin wraliw na -laktamazy mamy rozszerzone dziaanie i spektrum. Np. augmentin (z amoksycylin) CEFALOSPORYNY Hipotetyczny szlak tworzenia si penicylin i cefalosporyn

44

kwas alfa-aminoadypinowy

L-cysteina O NH NH H3C

L- walina COOH CH3

H3N

CH*

HS

-OOC

izopenicylina N

izocefalosporyna N racemaza

penicylina N kwas alfa-aminoadypinowy 6-APA H2N COOH penicylina G

cefalosporyna C H NH O N O COOH O S O CH3

Waciwoci cefalosporyn: - porwnywalny z ampicylin szeroki zakres dziaania przeciwbakteryjnego - wiksza stabilno wobec dziaania penicylinaz - mniej reakcji alergicznych 3 generacje cefalosporyn Podzia cefalosporyn (trwao wobec -laktamaz, droga podania) - pozajelitowo i doustnie - -laktamazolabilne i -laktamazostabilne Wikszo cefelosporyn jest nietrwaa w rodowisku kwanym (otwarcie ukadu -laktamowego w trakcie pokarmowym). Stosowane s drog pozajelitow. Kwasostabilne stosowane s doustnie Cefrodyna (sefril), Cefaklor, Cefadroksyl, Cefroksodyna Waciwoci: - wsplny mechanizm dziaaniu w stosunku do drobnoustrojw chorobotwrczych - hamowanie syntezy ciany komrkowej bakterii - brak toksycznoci dla komrek organizmu gospodarza 1945 G. Brotz wyizolowa szczep Cephalosporium acremonium Badania Floreya (1955) i Abrahama (1962) wykazay, e szczepy C Cephalosporium acremonium wytwarzaj co najmniej 7 antybiotykw, a wrd nich Cefalosporyn C
H hydroliza cafalosporyna C enzym. O H2N
7 6

S
1 4

2 3

7-ACA O O CH3

N
5

COOH

Cefalosporyny I generacji:

45

O R1 NH2 NH N O S R2 COOH R1
`

R2

Cefradyna (sefril) Cefaklor Cefadroksyl Cefroksadyna Cefaloglicyna Cefacetryl

MePh Clp-OH-Ph- Me`

CH3OPhCH3-CO-O-CH2NC-CH2- CH3-CO-O-CH2-

Cefalosporyny II generacji (lata 70-te) - szerokie spektrum dziaania p. bakteryjnego - aktywne i skuteczne w leczeniu bakterii G(-), paciorkowce, gronkowce - bardziej rozbudowane przestrzennie podstawniki w C-3 i C-7

Obecno grupy syn-metoksyiminowej wzmaga wpyw osaniajcy labilne ugrupowanie laktamowe odporno na dziaanie -laktamaz Cefalosporyny III generacji cefalosporyny aminotiazoilo-syn-metoksyiminowe

Szerokie spektrum dziaania, odporno na dziaanie - laktamaz. Sole sodowe dozowane drog pozajelitow, zrnicowane czasy ptrwania (1-9h). Zastosowanie w przewlekych i skomplikowanych zakaeniach drg oddechowych, moczowych, koci, staww, skry, tkanek mikkich, zakaenia w obrbie jamy brzusznej. Ureidocefalosporyny Cefaperazon:

46

O Et N O N O NH

O NH N O COONa OH S N S N N N CH3

szerokie spektrum p. bakteryjne aktywno wobec zakae wywoanych przez bakterie beztlenowe droga pozajelitowa oporno na dziaanie -laktamaz czas ptrwania 1.6-2.4h zapalenia drg ciowych, przewodu pokarmowego i w ginekologii
O

Cefsulodyna:
NaO3S NH N O COOS O N
+

NH2

bardzo trwaa (obecno soli wewntrznej) wydalana przez nerki w stanie niezmienionym infekcje drg moczowych, oddechowych, skry tkanek mikkich zakaenia uoglnione skuteczna w przypadku opornoci na penicyliny i antybiotyki aminoglikozydowe

Cefamycyny Naturalne antybiotyki wytwarzane przez promieniowce (Streptomyces)

obecno grupy OCH3 przy C-7 powoduje zwikszon oporno na dziaanie -laktamaz szerokie spektrum p. bakteryjne obejmuje G(+) bakterie beztlenowe i G(-) bakterie tlenowe bardziej skuteczne ni cefalosporyny I i II generacji w stosunku do wielu zakae bakter. Konieczno podawania drog pozajelitow (ograniczenie i zaleta)
O

Mexolactam nie ma ukadu 3 cefamu zaliczany do cefalosporyn III generacji

HOOC OCH3 NH N O COONa OH O N S N

N N CH3

obecno OCH3 przy C-7 powoduje zwikszon oporno na dziaanie -laktamaz piercie 6-czonowy 3 dihydrooksazyny podstawnik 1-metylo-5-tetrazoilotiometylowy przy C-3 -szerokie spektrum dziaania -okres ptrwania ok. 2h -podawany pozajelitowo w zakaeniach drg moczowych przewodu pokarmowego, zapalenia opon mzgowych, ginekologii, dermatologii

ANTYBIOTYKI AMINOGLIKOZYDOWE
47

N-acetylotransferaza NH 2 aminoglikozyd AG AG OH

NH O

CH3

O-fosfotransferaza OH NH2 AG O O P OH

O-nukleotydylotransferaza

HO

NH2 AG O O P O OH O N N

NH2 N N

OH OH

Streptomycyna Biosynteza izolacja z brzeczki, wykwaszanie, odsczanie grzybni, rozdzia na kationicie, eluowanie rozcieczonymi roztworami H2SO4 i HCl Dziaanie na bakterie: G(+) sabiej ni penicylina G(-) bardzo aktywna zwaszcza przeciwko prtkom grulicy Sabo wchania si z przewodu pokarmowego (iniekcje dominiowe), znaczna toksyczno (ototoksyczno poraenie nerwu suchowego, uszkodzenie ucha wewntrznego) Dziaanie na poziomie molekularnym: - zaburzenie prawidowej syntezy biaek drobnoustrojw - uszkodzenie struktury bony cytoplazmatycznej - zakcenia prawidowoci kodu genetycznego drobnoustrojw Antybiotyki aminoglikozydowe wytwarzane s przez rne rodzaje promieniowcw. Powstaja streptomycyny, kanamycyny, gentamycyny. Kanamycyna B bardzo toksyczna

48

Kanamycyna A otrzymywana na drodze syntezy chemicznej Kanamycyny maj charakter zasadowy Waciwoci: - stosowane jako sole H2SO4 dobrze rozpuszczalne w wodzie zwaszcza w pH=3 - bardziej wraliwe ni streptomycyny na rodowisko zasadowe - wski zakres dziaania, dziaaj gwnie na G(-) Zastosowanie: - zakaenia ukadu moczowego (iniekcje dominiowe) - biegunki bakteryjne (doustnie), wyjaowienie przewodu pokarmowego - zakaenia szpitalne - dua toksyczno Psyntetyczne pochodne kanamycyny acylowanie wolnych grup aminowych Amikacyna (Biodacyna) - zakres dziaania zbliony - wiksza skuteczno w stosunku do wybranych szczepw
` ` O ` ` OH ` O ` OH HN O H NH2

NH2 `

Kanamycyna A Amikacyna: - lek alternatywny w stosunku do innych antybiotykw aminoglikozydowych - oporny wobec wikszoci enzymw degradujcych antybiotyki aminoglikozydowe Gentamycyna:

49

sabo wchania si z przewodu pokarmowego (iniekcje dominiowe i doylne) dziaa silniej ni kanamycyny silne efekty uboczne (dziaa ototoksycznie) zakaenia bakteriami G(-), drogi moczowe, oddechowe

Sysomycyna pochodna dehydro Gentamycyny (puprpurozamina C=C)

Nebramycyny Tobramycyna:

wysoce skuteczna wobec paeczek ropy bkitnej 2x silniej dziaa ni gentamycyny stosowana pozajelitowo w postaci siarczanu

Chloramfenikol: R,2S szeroki zakres dziaania na wikszo G(-) i riketsje, dur brzuszny, zapalenie opon hamuje biosyntez biaka w komrkach drobnoustrojw bardzo szkodliwe dziaania uboczne (uszkodzenie szpiku kostnego)
50

D,L treo aktywnoci Bardzo trway chemicznie (sublimacja) Izolacja z brzeczki Streptomyces venezuelae Wytwarzanie na drodze syntezy chemicznej (wycznie)

Synteza:

Aby zredukowa dziaania uboczne mona stosowa estry chloramfenikolu (bursztynian, palmitynian), a take modyfikowa atom halogenu Br2 (bromomycetyna) N3 (azydamfenikol). Zamiast grupy NO2 w piercieniu aromatycznym mona uyc SO2CH3 otrzymujc tiamfenikol

TETRACYKLINY

Tetracykliny psyntetyczne
R1 metacyklina Hdoksycylina Hminocyklina (CH3)2-NR2 CH2= MeHR3 HHR4 OHOHH-

Moliwe s te kompleksy z metalami co powoduje zmniejszenie aktywnoci antybiotyku Reakcje rozkadu tetracyklin: - hydroliza H+ - epimeryzacja
51

izomeryzacja

Antybiotyki makrolidowe Erytromycyny, oleandromycyny, tylozyny Aglikon wieloczonowy bezazotowy piercie laktonowy (12-24 czonowy, parzysta liczba wgli) Czc cukrowa podstawione metylopentozy

- sabo rozpuszczalne zasady o gorzkim smaku - wizania glikozydowe nietrwae w H+ - draetki niewraliwa powoka na H+ - modyfikacja chemiczna: sole lub estry - stosowane doustnie, dominiowo i doylnie - zakres dziaania zbliony do penicyliny benzylowej - mechanizm dziaania podobny do chloramfenikolu - hamowanie syntezy biaka bakteryjnego Davercin cykliczny wglan erytromycyny A silniejsze dziaanie wobec gronkowcw Psyntetyczne pochodne erytromycyny A: - wyduony okres ptrwania - rozszerzony zakres dziaania p. bakteryjnego - trwao w rodowisku kwanym - dziaanie bakteriobjcze w steniach bliskich MIC (minimal inhibitor contentration) 1-4 mg/kg ANTYBIOTYKI PEPTYDOWE 1. Zbudowane wycznie z aminokwasw (AA) gramicydyna S 2. Zawierajce obok (AA) dodatkowe skadniki (kwas , -diaminomasowy, L(+)-6metylooktanokarboksylowy) 3. Depsipeptydy obok wiza CO-NH maj wizania laktonowe lub estrowe Gramicydyna S:

cykliczny dekapeptyd dziaa na G(+), niektre grzyby, pierwotniaki

52

silne dziaanie toksyczne stosowana zewntrznie pochodne to tyrocydyna A, B, C, bacytracyna A

Nizyna produkt metabolizmu bakterii kwasu mlekowego. Konserwant ywnoci, jedyny spord antybiotykw. Moliwo zastosowania wobec Heliobakter pyroli (choroba wrzodowa odka) Glikopeptydy Wankomycyna: - leczenie cikich zakae wywoanych G(+) i w stanach zagraajcych yciu - oporno krzyowa wywoana awoparcyn Teikoplanina Daptomycyna: - psyntetyczny lipodepsypeptyd - podobiestwo do polimyksyn - dziaanie podobne do wankomycyny : G(+) - hodowla promieniowca Streptomyces roseosporus - skuteczna wobec bakterii opornych na wankomycyn Streptograminy laktony peptolidowe Wirginiamycyna M aktywna wobec G(+), paciorkowce, gronkowce Synercid= daltoprystyna + kwinuprystyna : - 16 x silniejszy ni kady osobno - hamowanie syntezy biaka, szerokie spektrum G(+), G(-) - bakterie odporne na wankomycyn, zakaenie ukadu oddechowego, skry Ryfamycyny Aktywno przeciwko: - ziarenkowce G(+) - gronkowce penicylopodobne - prtki grulicy - leczenie trdu, jaglicy Ryfampicyna, Ryfabutyna, Ryfapentyna Chinolony i fluorochinolony
O COOH H3C N N Et

kwas nalidiksowy, dziaa na G(-) Analogi lepiej rozpuszczalne w wodzie:

O O O N N Et COOH

Cinoksacyna
53

Wprowadzono do czteczki atom fluoru:

bakteryjne zakaenia nerek, drg moczowych, w okulistyce, dermatologii wiele objaww ubocznych kumuluj si w chrzstkach stawowych mechanizm dziaania: hamowanie syntezy DNA bakterii przez wpyw na gyrazy DNA enzymy komrkowe
R4 O COOH
7

H3C

N R3

Podstawnik R3 wpywa na dziaanie p. bakteryjne Obecno piercienia piperazynowego w pozycji 7 zwiksza aktywno wobec Pseudomonas aeruginosa i paeczek jelitowych

Synteza Ciprofloxacinu:

54

CO2Me CH2

NH2

+
O

CO2Me F EtOH N

+
Cl

CO2Me Cl PhMe, Et3N

F N N H N

COOH F Cl

O COOH F N Cl N O CO2Me F CO2Me N CO2Me

Cl

Nowe kierunki zwalczania drobnoustrojw Hamowanie inwazyjnoci drobnoustrojw: - hamowanie adhezji - hamowanie wnikania dokomrkowego Hybrydy antybiotykw - cefalosporyny + fluorochinolony - PGE chinolynocarbacef Dziaanie na genomy: - rodki antysensowe: Form virius NIH Dziaanie przez ukad immunologiczny - Preparaty interferonu Viragen, Alferon, Omniferon - induktory interferonu Popirine, ProLease - przeciwciaa monoklonalne - peptydy pobudzajce neutrofile - immunostymulatory

SULFONAMIDY Pochodne kwasu sulfanilowego o dziaaniu - przeciwbakteryjnym - moczopdnym - hipoglikemicznym Sulfachryzoidyna (Prontosil Rubrum) Pierwszy sulfonamid zastosowany w lecznictwie

55

O H2N S O H2N O H2N S O NH2 aktywna czsteczka lecznicza N N NH2

aktywny wobec paciorkowcw

O

Sulfanilamid
R NH S O NH2

dziaanie p. bakteryjne (paciorkowce) dziaanie antagonistyczne w stosunku do PABA (NH2-Ph-COOH)

SAR (Structure Activity Relationship) - pooenie grupy NH2 (jedynie para-) - inny ukad zamiast Ph, nie dziaa - dodatkowe podstawniki w piercieniu, nie dziaa - grupa SO3H w COOH, zamiast SO2NH2, nie dziaa Mechanizm dziaania p. bakteryjnego: - Antagonizm w stosunku do PABA (witamina wzrostowa bakterii). PABA jest niezbdny do syntezy kwasu foliowego przez bakterie (kwas tetrahydrofoliowy -> puryny). - Zmniejszaj przepuszczalno komrek bakteryjnych dla kwasu glutaminowego - Bakterie oporne na dziaanie sulfonamidw wytwarzaj PABA bd synteza kwasu foliowego zachodzi na drodze innych przemian metabolicznych Zakres dziaania: - szerokie spektrum dziaania p. bakteryjnego G(+), G(-) - skuteczno ograniczona w zalenoci od rodzaju bakterii - stosowane w zakaeniach wywoanych paciorkowcami, gronkowcem i ziarenkowcami - nabyta odporno bakterii na dziaanie sulfonamidw nieskuteczno terapii - s to leki z wyboru w wielu chorobach - dawka uderzeniowa w I okresie terapii niezbdna do uzyskania stenia zapewniajcego dziaanie bakteriostatyczne - dawka podtrzymujca stenie leku w organizmie Podzia sulfonamidw: a) trudno wchaniajce si z przewodu pokarmowego (N, N dipodstawione pochodne) b) atwo wchaniajce si z przewodu pokarmowego (N monopodstawione pochodne) Wysokie stenie w osoczu krwi i tkankach Bakteryjne zakaenia jelitowe (sulfaguanidyna) Zrnicowane szybkoci wydalania (czas ptrwania do 10h, dugo dziaajce > 10h) Metabolizm sulfonamidw Acetyluj w pooeniu N4 (acetylosulfamidy)
O R N S O CH3 O NH2

Produkty metabolizmu
56

brak dziaania p.bakteryjnego za rozpuszczalno , krystalizacja w nerkach i przewodzie moczowym (aby to ograniczyc podaje si duo pynw i potrawy kwane)

Synteza sulfanilidu:

Synteza sulfaproksyliny:
57

O H3C NH

O S Cl O

H2N

CH3 CH3

O H3C NH

O S O NH

O O H3 O O
+

CH3 CH3

O NH O

H2N

S O

CH3 CH3

Synteza sulfaguanidyny:
O H3C NH O S Cl O

H2N NH

NH2

*HNO3

O H3C NH

O S O NH

NH NH2

NaOH H2N

O S O NH

NH NH2

charakter silnie zasadowy nierozpuszczalny w wodzie, lipidach trudno wchania si z przewodu pokarmowego szczeglnie due stenie w jelicie cienkim stosowana w zakaeniach bakteryjnych przewodu pokarmowego (1-2 g co 4h)
CH3 N CH3 O H2N N CH3 ASC S O

Synteza sulfadimidyny:
NH H2N NH2 + H3C OH H2N O N N CH3 CH3

NH

Synteza sulfadimetoksyny:
OH NH O N H O HO N N OH NH2 POCl
3

Cl N Cl N Cl NH
3

N H 2N N Cl

CH 3 ONa OCH 1 . ASC O S HN N N OCH

3 3

O OCH
3

N N OCH
3

2 . hydr. H 2N

Modyfikacja piercienia pirymidyny (wprowadzenie grup OMe ) daje efekt przeduonego dziaania. Zastosowanie: - zakaenia drg moczowych, oddechowym, ciowych - przenikaj do pynu mzgowo-rdzeniowego - dziaania niepoadane (uszkadzanie wtroby)
58

Sulfafenazol Sulfonamid o szerokim spektrum [G(+); G(-)] - atwo wchania si z przewodu pokarmowego - przenika do pynu mzgowo-rdzeniowego - terapia odoskrzelowa zapalenie puc, zapalenie ucha rodkowego, ropne zapalenia opon mzgowych
HN NH2 N CH2 N N H2SO4 Fe(SO 4)3 CN OHH2N N

ASC

sulfafenazol

Salazosulfapirydyna (Salazopirydyna) - lek bakteriostatyczny i p. zapalny - wrzodziejce zapalenie jelita grubego Sulfatiazol - zewntrznie (maci, zasypki, krople) - czsto powikania przy stosowaniu wewntrznym - gwny metabolit N4-acetylosulfatiazol Sulfonamidy N, N4 dipodstawione pochodne sulfanilamidu - odrbne waciwoci fizyko-chemiczne - odrbny zakres stosowania - nie wchaniaj si z przewodu pokarmowego - trwae w rodowisku kwanym odka - hydroliza w rodowisku zasadowym (dziaanie miejscowe w jelitach) - zakaenia bakteryjne przewodu pokarmowego (czerwonka bakteryjna) Leki zoone: - mieszanki 2-skadnikowe - przeduone dziaanie - synergizm - rozszerzenie zakresu dziaania Merafin (Dosulfin)= Sulfamerazyna, Sulfaproksycina stany zapalne ucha rodkowego, odoskrzelowe zapalenie puc BISEPTOL=Kortimoksazol = Sulfametoksazol + trimetoprim zakaenia drg oddech., moczowych, przewodu pokarmowego. Trimetoprim hamuje biosyntez kwasu tetrahydrofoliowego

Sulfonamidy moczopdne Monosulfonamidy Disulfonamidy

59

Pochodne benzotiadiazyny Dziaanie: a) inhibitory anhydrazy wglanowej (metaloproteina) hamuj wchanianie zwrotne Na+ (cewki nerkowe). Zwikszone wydalanie wody. Nie maj wpywu na wydalanie Clb) wzmagaj wydzielanie Na+ i Cl-

Furosemid i klopamid to silne diuretyki. Dziki temu dodatkowo wystpuje efekt obnienia cinienia
Cl Cl COOH HOSO2Cl O Cl S O COOH Cl Cl NH3 Cl O H2N S O COOH Cl

O Cl O H2N S O
O H3C NH H3C

NH2

NH COOH

O H3C NH

O S N N

O S N N S O

S NH2 O
R1 HN

NH2

R3

O S O

Metazolamid
O

Acetazolamid

R2

S Cl O

NH2

R1 Klofenamid HDiklofenamid HMerfuzyd H-

R2 ClClH-

R3 HH-, Me-H 2C H3C O

Nie zakcaj rwnowagi elektrolitycznej organizmu, wydalanie Na+, Cl-, H2O Pochodne benzotiazyny: - sabo hamuj dziaanie anhydrazy wglanowej nie powoduj zakwaszenia organizmu
60

organizm moe przyzwyczai si do nich (dugotrwae dziaanie lecznicze) dziaanie hipotensyjne

61