AMBIGUOUS GENITALIA Referensi mengenai berbagai kelainan genitalia pria dan wanita dapat dilihat pada Bab 77 dan

78. Ambiguous genitalia mengarah kepada suatu kondisi genitalia eksterna dimana terdapat pertanyaan tentang apakah jenis kelamin anak tersebut adalah laki-laki atau perempuan. Penetapan jenis kelamin yang sesuai untuk neonatus yang lahir dengan ambiguous genitalia harus dilakukan secara cepat dan tepat, tetapi perlu diperhatikan bahwa penetapan jenis kelamin ini harus sesuai dan akurat. Penetapan jenis kelamin yang tepat memerlukan keterlibatan multidisiplin, tidak hanya terbatas input dari konsultan pediatri endokrinologi, bedah, urologi, psikiatri, dan radiologi serta kedua orangtua. Jika sebuah penetapan jenis kelamin yang tepat telah dibuat, maka selanjutnya memungkinkan untuk dilakukan sebuah prosedur rekonstruktif dalam waktu yang tepat, jika prosedur ini dibutuhkan. EMBRIOLOGI Perkembangan seksual yang normal selama masa gestasi (Gbr.79-1) memerlukan koordinasi yang saling mempengaruhi antara faktor-faktor berikut : komposisi dan komplemen kromosom yang tepat, migrasi yang tepat dari sel-sel germ yolk sac ke daerah urogenital sebagai induksi awal terhadap gonad, produksi hormon yang cukup oleh gonad, dan respons yang tepat dari organ target terhadap hormon yang disekresi. Sebuah defek atau ketidakseimbangan dari salah satu langkah-langkah ini dapat menghasilkan perkembangan anak yang kemungkinan besar akan mengalami ambiguous genitalia. Kromosom Y dari laki-laki berperan penting dalam pembentukan testis, dan antigen SRY (sex-determining region of the Y chromosome) pada gonad primitif akan mengawali diferensiasi testis. Walaupun antigen SRY dapat ditemukan pada semua sel-sel pria, tetapi hanya sel yang ada di daerah genital yang memiliki reseptor untuk antigen SRY. Antigen SRY berikatan dengan reseptor-reseptor di jaringan daerah genital yang bertanggung jawab untuk diferensiasi testis. Faktor-faktor yang dihasilkan oleh antigen SRY berperan penting dalam diferensiasi medullary cords dari gonad primitif menjadi tubulus seminiferus. Selanjutnya, selsel Sertoli dari tubulus seminiferus berkembang dan mulai memproduksi substansi-substansi inhibitor mllerian, yang menyebabkan regresi dari duktus mllerian itu sendiri. Langkah berikutnya adalah diferensiasi sel-sel interstisial testis menjadi sel-sel Leydig yang akan mulai

memproduksi testosteron. Testosteron kemudian menstimulasi perkembangan sistem duktus Wolfian untuk membentuk vas deferens, vesikula seminalis dan epididimis. Sebagai tambahan, kadar testosteron pada daerah genitalia eksternal lebih kurang dibandingkan dengan dehidrostestosteron, yang mana hal ini akan mengatur perkembangan genitalia eksternal pada pria. Jika kromosom Y dan antigen SRY tidak ada, gonad primitif akan berdiferensiasi menjadi ovarium. Perkembangan genital wanita dari sistem duktus mllerian dan genitalia eksternal merupakan sebuah proses autonomous. Genitalia wanita yang normal tidak terpajan oleh substansi inhibitor mllerian, sehingga duktus mllerian akan membentuk tuba falopi, uterus, serviks, dan portio bagian atas. Secara simultan, dengan tidak adanya testosteron, maka duktus wolfian akan mengalami regresi. Tuberkulum genital, lipatan genital, penonjolan genital dan sinus urogenital kemudian berkembang menjadi klitoris, labia minor, labia mayor, dan vagina bagian bawah jika tidak ada dehidrotestosteron. EVALUASI DIAGNOSTIK Klasifikasi lama yang diterima mengenai ambiguous genitalia termasuk female pseudohermaphroditism (hermafrodit semu perempuan), male pseudohermaphroditism (hermafrodit semu laki-laki), pseudohermaphroditism sejati, dan disgenesis gonad. Selama proses evaluasi awal seorang bayi dengan ambiguous genitalia, hal ini memungkinkan untuk dilakukan diferensiasi terhadap keempat hal diatas secara akurat dengan memperhatikan kesimetrisan gonad. Analisa kariotipe awal paling baik dilakukan dengan fluorescent in situ hybridization (FISH) sebelum analisa kariotipe keseluruhan tersedia. FISH umumnya dapat menetapkan jenis kelamin yang sesuai. Asimetri gonad pada kariotype wanita sering dapat mengindikasikan sebuah hermafrodit sejati, dan asimetri gonad pada kariotype pria biasanya mengindikasikan adanya disgenesis gonad campuran (Gbr.79-2). Hal ini sudah harus ditentukan pada awalnya jika terdapat riwayat anggota keluarga lain yang memiliki ambiguous genitalia, jika kerabat dekat perempuan meninggal semasa bayi karena hyperplasia adrenal kongenital, atau apakah ada riwayat infertilitas dalam keluarga. Sebuah evaluasi secara terperinci mengenai penggunaan obat selama kehamilan juga merupakan hal yang penting, khususnya untuk agen-agen androgenik seperti progesteron. Analisa awal FISH, kariotipe keseluruhan, pengukuran steroid glukokortikoid dan mineralokortikoid dalam urin, dan level

elektrolit serum harus diperoleh. Ultrasound pelvik, endoskopi, dan genitography dengan contrast dilakukan untuk mengklarifikasi struktur genitalia interna dan untuk menunjukkan jalan masuk vagina ke sinus urogenital (Gbr.79-3). Terkadang, dibutuhkan laparaskopi untuk identifikasi jenis kelamin definitif, khususnya pada hermafrodit sejati. Pada umumnya, kebanyakan bayi dengan ambiguous genitalia paling baik jika direkonstruksi sebagai perempuan berdasarkan pertimbangan bahwa kepraktisan rekonstruksi bedah didasarkan pada ukuran phallus. Walaupun ada kesepakatan diskusi mengenai hal ini, secara umum telah disetujui bahwa tanpa memperhitungkan genotipe, jika sebuah phallus yang inadekuat tidak dapat dikoreksi melalui pembedahan, pasien akan jauh lebih baik dalam peranannya sebagai perempuan. Adapun mengenai testosteron yang dihasilkan di otak, dibutuhkan pertimbangan secara hati-hati dan penelitian yang lebih banyak dibandingkan yang sudah ada sekarang. Genetik laki-laki dengan hipospadia penoscrotal yang berat dan undesensus testis bilateral sering berhasil direkonstruksi, sehinggga mereka biasanya dibesarkan sebagai laki-laki. GANGGUAN-GANGGUAN SPESIFIK Female Pseudohermaphroditism (Sindrom Adrenogenital) Bayi-bayi dengan hyperplasia adrenal kongenital (Gbr 79-4 hingga 79-6) memiliki kariotipe 46,XX tetapi mereka memiliki ambiguous genitalia karena mereka telah terpajan dengan level androgen endogen in utero yang berlebihan, yang merupakan hasil dari defisiensi salah satu dari tiga enzimatik berikut : 21-hidroksilase, 11-hidroksilase, dan 3F-hidroxysteroid dehidrogenase. Setiap defisiensi enzim ini menghasilkan overproduksi adrenal yang diperantarai hormon-hormon steroid dengan sifat androgenik yang memaskulinisasi genitalia eksternal bayi perempuan XX. Gambaran fenotipik bervariasi, mulai dari pembesaran klitoris yang mild hingga maskulinisasi total uretra dengan tampilan normal tetapi memiliki phallus laki-laki yang kecil dan juga meatus uretra pada glans penis. Hal ini biasanya berhubungan dengan fusi komplit labia dan high insersi bagian proksimal vagina ke sinus urogenital. Karena defek proksimal pada sintesis glukokortikoid, semua pasien ini membutuhkan terapi pengganti kortisol. Sebagai tambahan, pasien dengan defisiensi mineralokortikoid dan bentuk salt-losing dari sindrom adrenogenital membutuhkan terapi pengganti fludrokortison

asetat. Semua anak-anak ini dibesarkan sebagai seorang perempuan dan akan memiliki fertilitas yang normal karena mereka memiliki genitalia interna yang normal, utamanya hipertrofi klitoris dan malformasi introitus vagina. Pada bentuk malformasi ini, umumnya digunakan rekonstruksi dengan menggunakan flap atau wide-V vaginoplasty dan resesi klitoris, biasanya dilakukan pada umur 3 hingga 6 bulan. Pada bayi dengan bentuk maskulinisasi dari hiperplasia adrenal kongenital dimana vagina berinsersi pada uretra proksimal hingga ke sphincter eksterna, vaginoplasty ditunda hingga paling lambat usia 2 tahun sehingga proses penarikan vagina ke perineum dapat dilakukan secara aman. Hal ini telah dikoreksi sebelumnya pada umur awal dengan melakukan pendekatan sagital posterior atau dengan teknik mobilisasi sinus urogenital total. Disgenesis Gonad Campuran Sindrom disgenesis gonad campuran (Gbr.79-7) berhubungan dengan digenesis gonad dan tertahannya struktur mllerian. Yang paling sering, terdapat lipatan gonad pada salah satu sisi struktur mllerian dan sebuah testis pada sisi yang berlawanan dengan vas deferens dan epididimis. Pada umumnya, individu-individu ini memiliki mosaicism 45,XO/46,XY. Setengah dari individu ini akhirnya akan berkembang menjadi keganasan disgenesis gonad. Gonadoblastoma merupakan bentuk keganasan paling banyak, tetapi seminoma dan disgerminoma dapat pula terjadi pada lipatan gonad. Untuk alasan ini, gonadektomi pada lipatan gonad disarankan untuk dilakukan pada awal masa kanak-kanak untuk semua pasien dengan disgenesis gonad campuran. Rekonstruksi bedah serupa dengan pasien dengan hyperplasia adrenal kongenital. Mereka dengan virilisasi adekuat dapat dibesarkan sebagai laki-laki dan direkonstruksi sesuai dengan pengawasan secara hati-hati terhadap testis yang ditempatkan dalam skrotum. Male Pseudohermaphroditism Male pseudohermaphroditism terjadi pada bayi-bayi dengan sebuah kariotipe XY tetapi maskulinisasi yang tidak sempurna dari genitalia eksterna. Gangguan ini biasanya disebut sindrom feminisasi testikular, tetapi paling baik disebut sebagai sindrom insensitivitas androgen, karena lebih deskriptif dalam hal patofisiologi. Keadaan ini dapat dihasilkan dari produksi testosteron yang tidak adekuat yang disebabkan oleh karena defisiensi enzim-enzim

yang penting untuk sintesis, ketidakmampuan dari genitalia eksterna untuk mengubah testosteron menjadi dihidrotestosteron karena defisiensi 5 -reduktase, defisiensi MIF (mllerian inhibitory factor), dan defisiensi reseptor androgen. Walaupun setiap bentuk dapat dinamai secara khusus, keadaan yang paling umum dan paling banyak dikenal adalah insensitivitas androgen atau defisiensi reseptor, yang diwariskan sebagai sifat resesif terkait-X. Pemantauan jenis kelamin bergantung pada derajat dari virilisasi genitalia eksterna. Pada kebanyakan anak-anak ini, diagnosis dibuat saat herniorraphy inguinal rutin dilakukan pada fenotipe perempuan yang memiliki gonad yang dapat terpalpasi diantara kanalis inguinalis. Mengingat resiko degenerasi keganasan ke arah gonadoblastoma atau seminoma dari gonad intra abdominal, maka diperlukan pengangkatan. Terdapat beberapa pendapat mengenai apakah pengangkatan gonad ini dilakukan pada saat ditemukan atau pengangkatan gonad ini ditunda hingga pubertas karena gonad dapat menginduksi perkembangan payudara. Jawaban yang paling baik untuk pertanyaan ini mungkin berdasarkan atas penentuan kadar steroid dalam urin, karena pada individu dengan kadar androgen yang tinggi kemungkinan harus dilakukan gonadektomi secepatnya untuk mencegah maskulinisasi selama pubertas. Pendapat saat ini adalah kemungkinan paling baik jika dilakukan gonadektomi secepatnya pada pasien-pasien tersebut. Kadangkala seorang pasien tidak dikenali hingga adanya pubertas dengan amenorea. Pada situasi seperti ini, jika diagnosis sudah ditegakkan, gonadektomi bilateral dan rekonstruksi vaginal harus dilakukan apabila dibutuhkan. Semua pasien dengan sindrom insensitivitas androgen memiliki kavitas vagina yang kecil karena mereka memiliki defisiensi dua per tiga bagian proksimal dari vagina. Kebanyakan dapat diatasi dengan dilatasi vagina, sehingga menghasilkan kavitas vagina adekuat yang fungsional, tetapi beberapa membutuhkan augmentasi vagina dengan kolon sigmoid. Walaupun kebanyakan dari individu ini tidak memiliki hipertrofi klitoris, sedikit reduksi klitoris tetap diperlukan. Hermafrodit Sejati Bentuk yang paling jarang dari ambiguous genitalia adalah hermafrodit sejati (Gbr 798). Pasien-pasien ini memiliki jaringan gonad laki-laki dan perempuan yang normal, dengan sebuah ovarium di satu sisi dan sebuah testis di sisi lainnya atau sebuah ovotestis pada satu atau kedua sisi. Biasanya terdapat pula lapisan ovarium. Pada pasien-pasien ini, 80% memiliki

sebuah kariotipe 46,XX dan yang lainnya memiliki kariotipe campuran. Kebanyakan anakanak ini memiliki phallus yang inadekuat dan dibesarkan sebagai seorang perempuan. Pada pasien-pasien ini, testis dan bagian testikuler dari ovotestis harus diangkat, meninggalkan jaringan ovarium pada tempatnya. Tujuan dari rekonstruksi pembedahan serupa dengan rekonstruksi pada anak-anak dengan bentuk-bentuk ambiguous genitalia yang lainnya. Ketika phallus sudah adekuat untuk berperan sebagai jenis kelamin laki-laki, semua struktur ovarium dan mllerian diangkat, dan dilakukan perbaikan terhadap hipospadia. Kadangkala, terapi testosteron eksogen dibutuhkan pada pasien-pasien ini. Setelah pubertas, sebuah testis prosthesis dapat diinsersi dan individu kemudian dapat dibesarkan sebagai seorang laki-laki. REKONSTRUKSI PEMBEDAHAN Waktu untuk dilakukan rekonstruksi pembedahan pada pasien-pasien dengan ambiguous genitalia menunjukkan sebuah keseimbangan antara keinginan untuk melakukan rekonstruksi secepatnya dan terbatasnya teknik disebabkan karena ukuran kecil dan halusnya struktur yang terlibat. Semakin cepat rekonstruksi dilakukan, semakin baik hasil yang didapatkan. Salah satu pertimbangan yang paling umum yang juga harus diperhitungkan adalah hipertrofi klitoris. Karena klitoris merupakan bagian yang penting dalam fungsi seksual wanita yang normal, semua prosedur dirancang untuk mempertahankan semua atau sebagian dari organ tersebut dengan persarafannya Tingkatan rekonstruksi dari resesi keseluruhan klitoris dibawah simfisis pubis hingga prosedur reduksi klitoris dimana bagian glans dipertahankan dengan bundle neurovaskular dan bagian corpora yang direseksi partial atau komplit. Prosedur selanjutnya memungkinkan resesi klitoris di bagian bawah simfisis pada pasien-pasien dengan hipertrofi klitoral yang ekstrim. Evaluasi terperinci dari tiap individu atau pasien menentukan langkah terbaik yang akan diambil untuk hipertrofi klitoral. Sehingga, evaluasi fungsional jangka panjang dibutuhkan sebagai indikasi terhadap langkah yang akan diambil dalam hal ini. Gambar 79-9 menjelaskan salah satu langkah untuk vaginoplasti terhadap bentuk yang paling umum dari hyperplasia adrenal kongenital dengan maskulinisasi yang minimal hingga moderate. Pada saat simple cutback vaginoplasty sudah tidak adekuat, maka dibutuhkan

sebuah Y-V plasty dengan posterior advancement flap. Pada waktu lainnya mobilisasi flap lateral yang meluas juga dibutuhkan sepanjang rekonstruksi labial. High insersi secara cepat dari vagina ke uretra membutuhkan sebuah tarikan vaginoplasti seperti yang telah

dideskripsikan oleh Hendren. Bagian atas vagina dapat dicapai melalui teknik sagital posterior atau melalui mobilisasi sinus urogenital total. PENILE AGENESIS (AGENESIS PENIS) Agenesis penile merupakan anomali yang jarang, dimana pembukaan uretra dapat terletak di bagian anterior rectum yaitu pada perineum atau terletak anterior dari skrotum atau simfisis pubis. Testis dan skrotum biasanya normal. Aplasia dan hyperplasia prostat, cryptorchidism, ginjal polikistik, dan agenesis ginjal seringkali berhubungan dengan kelainan ini. Anus imperforata juga sering dihubungkan dengan hal ini. Karena rekonstruksi penis tidak sesuai, konversi gender menjadi perempuan merupakan sebuah langkah yang paling praktis. Paling baik adalah dengan mengangkat testis pada waktu bayi untuk mengurangi produksi dan maskulinisasi, dan sebuah vagina harus direkonstruksi dari kulit skrotum atau dari intestinal. Revisi vaginoplasti yang dilakukanpada masa bayi sering dibutuhkan pada masa setelah pubertas, yaitu saat dimana augmentasi dengan kolon sigmoid merupakan langkah yang perlu dilakukan. Pengaturan estrogen eksogen harus diawali pada umur 10 hingga 12 tahun untuk memungkinkan perkembangan payudara dan perkembangan karakteristik sex sekunder. MIKROPENIS Jika phallus tidak cukup untuk fungsi yang memadai bagi seorang laki-laki setelah stimulasi testosteron, hal yang paling baik adalah jika bayi ini diubah ke jenis kelamin perempuan. Panjang penis rata-rata pada bayi adalah 3,5 0,4 cm dengan ukuran yang lebih kecil pada bayi-bayi premature bergantung pada lamanya usia gestasi. Sebuah phallus yang memiliki lebih dari 2 standar deviasi di atas tidak dapat dikatakan adekuat. Jika ditemukan hipospadia dengan korda, panjangnya dapat lebih besar dibandingkan dengan yang nampak. Pada kasus-kasus borderline, pengaturan testosteron dapat dihasilkan dari pertumbuhan penis yang adekuat, hal ini biasanya membutuhkan waktu 8 hingga 12 minggu untuk diterapi dan untuk memutuskan jika penetapan jenis kelamin laki-laki sudah cocok pada kasus-kasus marginal seperti ini.