EL SISTEMA INMUNOLGICO

1. RGANOS Y TEJIDOS LINFTICOS

Los rganos y tejidos del sistema linftico, distribuidos ampliamente en todo el cuerpo, se clasifican en dos grupos con base en sus funciones. Los rganos linfticos primarios constituyen el ambiente idneo para la divisin de las clulas madre y su maduracin en clulas B y T, o sea, los linfocitos que se encargan de las respuestas inmunitarias. Dichos rganos son la mdula sea roja, que se encuentra en los huesos planos y en las epfisis

de los huesos largos de adultos, y el timo. Las clulas madre pluripotenciales de la mdula sea roja son el origen de las clulas B maduras y las clulas pre-T, de las cuales estas ltimas emigran al timo y maduran en l. Los rganos y tejidos linfticos secundarios, donde tiene lugar gran parte de las respuestas inmunitarias, comprenden los ganglios y folculos linfticos y el bazo. Se considera que el timo, los ganglios y el bazo son rganos porque los rodea una cpsula de tejido conectivo, mientras que los folculos no lo son por carecer de ella.

Timo
Esta glndula por lo regular consta de dos lbulos y se localiza en el mediastino, detrs del esternn. Una capa de tejido conectivo envuelve y mantiene unidos los dos lbulos tmicos; mientras que una cpsula de tejido conectivo delimita por separado cada lbulo. Las trabculas son prolongaciones de la cpsula que penetran en los lbulos y los dividen en lobulillos. Cada uno consta de corteza externa, que se tie de color oscuro, y mdula, de color claro a la tincin. La corteza se compone de linfocitos estrechamente apiados, clulas epiteliales denominadas epiteliales reticulares que rodean a grupos de linfocitos, y macrfagos. La mdula contiene ante todo clulas epiteliales reticulares, adems de linfocitos muy dispersos. Aunque se conocen slo algunas de sus funciones, las clulas reticulares producen hormonas tmicas, que, segn se piensa, contribuyen a la maduracin de las clulas T. Adems, en la mdula existen los corpsculos del timo ( o de Hassall) caractersticos, los cuales son capas concntricas de clulas epiteliales reticulares aplanadas y llenas de grnulos de queratohialina y queratina.

Ganglios linfticos
Se llama ganglios linfticos a casi 600 rganos en forma de frijol dispuestos a lo largo de los vasos linfticos. Estn dispersos en todo el cuerpo, tanto en capas superficiales como profundas, usualmente en grupos. Los ganglios son abundantes cerca de las glndulas mamarias y en las axilas e ingles.

Bazo
El bazo es un rgano oval y la masa ms grande de tejido linftico del cuerpo. Se situa en el hipocondrio izquierdo, entre el estmago y el diafragma. Su cara superior, lisa y convexa, se conforma a la superficie cncava del diafragma. Los rganos adyacentes producen depresiones en la cara visceral del bazo: la impresin gstrica para el estmago, la renal para el rin y la clica para el ngulo esplnico del colon. Al igual que los ganglios linfticos, el bazo posee un lquido, que cruzan la arteria y vena esplnicas, as como vasos linfticos eferentes. Una cpsula de tejido conectivo denso envuelve el bazo. Las trabculas penetran desde la cpsula, que a su vez tiene el recubrimiento de una membrana serosa, el peritoneo visceral. Cpsula, trabculas, fibras reticulares y fibroblastos constituyen el estroma del bazo, mientras que su parnquima consiste en dos tipos de tejido, las pulpas blanca y roja. La pulpa blanca consta de tejido linftico, principalmente linfocitos y macrfagos, dispuestos alrededor de ramas de la arteria esplnica, llamadas arterias centrales. La pulpa roja est formada por senos venosos llenos de sangre y cordones de tejido esplnico, llamados cordones esplnicos ( de la pulpa roja o de Billroth). stos se

componen de eritrocitos, macrfagos, linfocitos, clulas plasmticas y granulocitos. Las venas guardan relacin estrecha con la pulpa roja. La sangre que fluye hacia el bazo por la arteria esplnica llega a las arterias centrales de la pulpa blanca. En sta, las clulas T y B llevan a cabo funciones inmunitarias, al tiempo que los macrfagos destruyen los microbios patgenos provenientes de la sangre por fagocitosis. La pulpa roja del bazo se encarga de tres funciones relacionadas con los elementos formes de la sangre: 1) Eliminacin de clulas sanguneas y plaquetas defectuosas, que efectan los macrfagos. 2) Almacenamiento de plaquetas, que puede ser hasta un tercio del total. 3) Produccin de clulas sanguneas (hemopoyesis) durante la vida fetal. El bazo es el rgano afectado con mayor frecuencia en caso de traumatismo abdominal. Su rotura produce hemorragia intraperitoneal grave y choque. La extirpacin pronta del rgano (esplenectoma) es necesaria para evitar que el paciente se desangre hasta morir. Otras estructuras, en particular la mdula sea roja y el hgado, pueden encargarse de las funciones que normalmente realiza el bazo.

Folculos linfticos
Son concentraciones ovales de tejido linftico que no estn rodeadas por una cpsula. Debido a que se encuentran dispersos en la lmina propia (tejido conectivo) de la mucosa que reviste los aparatos digestivo, urinario, reproductor y respiratorio, los folculos linfticos tambin se denominan tejido linfoide relacionado con mucosas (TLRM). Aunque muchos ganglios linfticos son pequeos y estn aislados, otros forman grandes agregados en partes especficas del cuerpo. Entre stos se incluyen las amgdalas en la regin farngea y las placas de Peyer en el leon. Tambin se encuentran tales cmulos en el apndice. Por lo general hay cinco amgdalas en la unin de la boca con la bucofaringe y de la nariz con la nasofaringe. As pues, las amgdalas estn dispuestas estratgicamente para participar en respuestas inmunitarias contra sustancias extraas inhaladas o ingeridas. La amgdala farngea o tejido adenoide est incluido en la pared posterior de la nasofaringe. Las dos amgdalas palatinas se localizan en la parte posterior de la boca, una en cada lado, y son las que habitualmente se extraen en la amigdalectoma. El par de amgdalas linguales, situadas en la base de la lengua, tambin se extirpan a veces en dicha intervencin quirrgica.

2. RESISTENCIA ESPECFICA: INMUNIDAD

Se denomina resistencia especfica o inmunidad a la capacidad del cuerpo humano para defenderse contra agentes invasores especficos, como bacterias, toxinas, virus y tejidos extraos. Son antgenos las sustancias que el organismo reconoce como extraas y que provocan respuestas inmunitarias. Dos propiedades distinguen la inmunidad de las defensas inespecficas: 1) La especifidad respecto de molculas extraas particulares, los antgenos, que tambin incluye diferenciar lo propio de lo ajeno. 2) La memoria (anamnesis) relativa a antgenos con los que el organismo ya tuvo contacto, de modo que un segundo encuentro produce una respuesta an ms rpida e intensa.

La disciplina cientfica que estudia las respuestas del cuerpo a los antgenos es la inmunoliga. El sistema inmunitario se compone de los tejidos y clulas que se encargan de las respuestas inmunitarias.

2.1. Maduracin de las clulas T y B

Los linfocitos (clulas) T y B son clulas que adquieren inmunocompetencia, es decir, la capacidad de llevar a cabo respuestas inmunitarias ante los estmulos apropiados. Ambos tipos se desarrollan a partir de clulas madre pluripotenciales con origen en la mdula sea roja. La maduracin de los linfocitos B en clulas inmunocompetentes se completa en la mdula sea, proceso que contina de por vida, mientras que los linfocitos T se desarrollan a partir de clulas pre-T que emigran de la mdula sea al timo. Aunque la mayora de las clulas T se forman antes de la pubertad, la maduracin de algunas prosigue durante toda la vida. Antes de que las clulas T salgan del timo y las clulas B de la mdula sea roja, adquieren diversas protenas de superficie caractersticas. Algunas de estas sustancias funcionan como receptores de antgenos, que son molculas capaces de reconocer antgenos especficos. Adems, las clulas T salen del timo como clulas CD4+ o CD8+, lo cual significa que possen en su membrana plasmtica las protenas CD4 o CD8. Como se analiza ms adelante, estos dos tipos celulares, llamados clulas T4 y T8, desempean funciones muy distintas.

2.2. Tipos de respuestas inmunitarias

La inmunidad consiste en dos tipos de respuestas que guardan relacin muy estrecha, ambas desencadenadas por antgenos. En el primer tipo, las respuestas inmunitarias mediadas por clulas, las clulas T8 proliferan en clulas T asesinas y atacan directamente a los antgenos invasores. En el segundo tipo, las respuestas inmunitarias mediadas por anticuerpos o humorales, las clulas B se transforman en clulas plasmticas que sintetizan y secretan protenas especficas, los anticuerpos o inmunoglobulinas. Estos ltimos se unen con antgenos especficos y los inactivan. Muchas clulas T4 se convierten en clulas T auxiliadoras, que ayudan en las respuestas inmunitarias mediadas por clulas y por anticuerpos. De algn modo, cada tipo de respuesta inmunitaria se especializa en enfrentar determinados tipos de invasores. La inmunidad mediada por clulas es particularmente eficaz contra: 1) microbios patgenos intracelulares, que residen en clulas husped (ante todo, hongos, parsitos y virus). 2) ciertas clulas cancerosas. 3) transplantes de tejidos extraos. As pues, la inmunidad mediada por clulas siempre implica la participacin de unas clulas que atacan a otras. Por su parte, la inmunidad mediada por anticuerpos funciona en especial contra: 1) antgenos presentes en los lquidos corporales. 2) microbios patgenos extracelulares, que proliferan en los lquidos corporales y pocas veces entran en las clulas (principalmente bacterias). No obstante, es frecuente que un antgeno dado provoque ambos tipos de respuestas inmunitarias.

2.3. Antgenos
Los antgenos poseen dos caractersticas importantes, inmunogenicidad y reactividad. La inmunogenecidad es la capacidad para provocar respuestas inmunitarias al estimular la produccin de anticuerpos especficos, la proliferacin de clulas T especficas o ambos fenmenos. El trmino antgeno proviene de su funcin como generador de anticuerpos. La reactividad es la capacidad de un antgeno para reaccionar especficamente con los anticuerpos o clulas que provoc. En sentido estricto, Los inmunlogos definen los antgenos como sustancias con reactividad, mientras que seran antgenos completos las que possen inmunogenicidad y reactividad. Sin embargo, es habitual que se use el vocablo antgeno para referirse a ambas caractersticas, y as se utiliza en esta obra. Los microbios enteros o parte de ellos pueden hacer las veces de antgenos. Estucturas bacterianas como flagelos, cpsula y pared celular son antignicas, al igual que las toxinas. Entre los ejemplos no microbianos de antgenos se incluyen el polen, la clara de huevo, clulas sanguneas incompatibles y tejidos u rganos transplantados. La amplia diversidad de antgenos en el ambiente genera millares de oportunidades para provocar respuestas inmunitarias. Los antgenos que cruzan las defensas inespecficas generalmente siguen una de tres rutas hasta el tejido linftico: 1) la mayora de los antgenos que entra en el torrente sanguneo (por ejemplo, un vaso sanguneo lesionado) se queda en el bazo. 2) los antgenos que penetran en la piel pasan a los vasos linfticos y, por stos, llegan a los ganglios linfticos. 3) los antgenos que penetran las mucosas se alojan en el tejido linfoide relacionado con mucosas (TLRM).

2.4. Diversidad de receptores de antgenos

Una caracterstica sorprendente del sistema inmunitario humano es su capacidad para reconocer al menos mil millones de eptopos distintos y unirse a ellos. Las clulas T y B, que pueden reconocer y reaccionar ante un cuerpo extrao, estn listas y a la espera incluso antes de que un antgeno dado entre el cuerpo. Esta capacidad para reconocer tantos eptopos depende de la diversidad igualmente amplia de los receptores de antgenos. Puesto que las clulas humanas contiene apenas unos 100 000 genes, cmo pueden generarse mil millones o ms de receptores de antgenos distintos? La respuesta a este rompecabezas resulta ser muy sencilla en lo conceptual. La diversidad de receptores de antgenos en las clulas T y B, y de los anticuerpos producidos, se debe a la combinacin y el reordenamiento de unos cuantos centenares de versiones de varios segmentos gnicos pequeos, proceso llamado recombinacin gnica. Los segmentos gnicos se combinan de diversas maneras conforme los linfocitos se desarrollan a partir de las clulas madre de la mdula sea roja y el timo. La situacin es similar a mezclar una baraja de 52 cartas y luego cambiar tres cartas. Si se hace esto en forma repetitiva, se pueden generar mucho ms de 52 conjuntos distintos de tres cartas. La recombinacin gentica hace que cada clula T o B tenga un conjunto nico de segmentos gnicos, los cuales codifican para un receptor antignico nico. Despus de la trascripcin y traduccin, las molculas de receptores se insertan en la membrana plasmtica.

2.5. Antgenos del complejo histocompatibilidad mayor (HCM)

La superficie de la membrana plasmtica de muchas clulas corporales posee autoantgenos o antgenos propios, los antgenos del complejo de histocompatibilidad mayor (HCM). Estas glucoprotenas integrales de la membrana tambin se llaman antgenos relacionados con leucocitos humanos (HLA) porque se identificaron originalmente en leucocitos. Salvo en el caso de los gemelos idnticos, los antgenos del HCM son diferentes en cada persona. La superficie de las clulas corporales (salvo los eritrocitos) est marcada por miles a cientos de miles de molculas del HCM. Aunque stas son la causa del rechazo de tejidos transplantados de un sujeto a otro, su funcin normal es ayudar a que las clulas T reconozcan que un antgeno es extrao, no propio, lo cual es un primer paso importante de las respuestas inmunitarias. Los dos tipos de antgenos del complejo histocompatibilidad mayor son los de las clases I y II. Las molculas de la clase I del HCM estn incluidas en la membrana plasmtica de todas las clulas corporales, excepto los eritrocitos. Las molculas de la clase II del HCM aparecen slo en las clulas presentadoras de antgeno, que se describen en el apartado siguiente, las clulas tmicas, y las clulas T activadas por la exposicin a un antgeno.

2.6. Mecanismos del procesamiento de antgenos

Para que se produzca la respuesta inmunitaria de las clulas T y B es necesario que stas reconozcan la presencia de antgenos extraos. Los linfocitos B pueden identificarlos y unirse a ellos en el lquido extracelular, mientras que las clulas T slo reconocen fragmentos de protenas antignicas que previamente fueron procesadas y presentadas en relacin con los autoantgenos del complejo de histocompatibilidad mayor. Al desdoblarse las protenas dentro de las clulas corporales, algunos fragmentos peptdicos se asocian con un surco receptor de pptidos en las molculas del HCM recin sintetizadas. Esta relacin estabiliza las molculas del HCM y facilita su plegamiento correcto, de modo que puedan insertarse en la membrana plasmtica. Cuando un fragmento peptdico de una protena propia se relaciona con un antgeno del HCM en la superficie celular, las clulas T hacen caso omiso de l; pero si el fragmento proviene de una protena extraa, unas cuantas clulas T lo identifican y generan una respuesta inmunitaria. La preparacin de los antgenos extraos para su despliegue en la superficie celular es el procesamiento y la presentacin del antgeno, y ocurre en dos formas, lo cual depende de que ste sea exgeno o endgeno.

Procesamiento de antgenos exgenos

Los antgenos extraos que se hallan en los lquidos fuera de las clulas corporales se denominan antgenos exgenos. Comprenden invasores, como las bacterias y sus toxinas, parsitos, polen y polvo inhalado, y virus que todava no han infectado clulas corporales. Una clase especial de clulas, llamadas clulas presentadoras de antgenos (CPA), procesan y dan a conocer estos antgenos. Las CPA comprenden macrfagos, clulas B y dendrticas (llamadas as por sus proyecciones largas, que parecen ramificarse). Las CPA se localizan estratgicamente en sitios donde es probable que los antgenos superen las defensas inespecficas y entren en el cuerpo, como la epidermis y la dermis de la piel (las clulas de Langerhans son un tipo de clulas dendrticas); las

mucosas de revestimiento de los aparatos respiratorio, digestivo, urinario y reproductivo, y los ganglios linfticos. Despus del procesamiento de antgenos, las CPA emigran de los tejidos a los ganglios por los vasos linfticos. Los pasos del procesamiento y la presentacin de los antgenos exgenos por las clulas presentadoras de antgenos son los siguientes: 1) Ingestin del antgeno. Las clulas presentadoras ingieren los antgenos por fagocitosis o endocitosis. Esto puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo donde los invasores, como los microbios, hayan penetrado las defensas inespecficas. 2) Digestin de los antgenos en fragmentos peptdicos. En los fagosomas o endosomas, las enzimas digestivas dividen los antgenos grandes en fragmentos peptdicos ms pequeos. Al mismo tiempo, las clulas presentadoras de antgenos sintetizan molculas de la clase II del HCM y las empacan en vesculas. Dichas molculas se fijan a la cara intena de la membrana de las vesculas. 3) Fusin de vesculas. Se unen y fusionan las vesculas que contienen fragmentos peptdicos antignicos y las molculas de la clase II del HCM. 4) Unin de los fragmentos peptdicos con las molculas de la clase II del HCM. Despus de la fusin de los dos tipos de vesculas, los fragmentos peptdicos antignicos se unen con las molculas de la clase II del HCM. 5) Insercin del complejo antgeno-molcula de la clase II del HCM en la membrana plasmtica. Ocurre la exocitosis de la vescula combinada que contiene los complejos antgenomolculas de la clase II del HCM. Como resultado, estos complejos se insertan en la membrana plasmtica. Despus del procesamiento de los antgenos, las clulas presentadoras emigran a los tejidos linfticos donde presentan dichos antgenos a las clulas T. Dentro de tales tejidos, unas cuantas clulas T provistas de receptores compartidos compatibles reconocen y se enlazan al fragmento antignico-molcula del HCM, lo cual desencadena una respuesta inmunitaria mediada por anticuerpos o por clulas. La presentacin de los antgenos exgenos junto con las molculas de la clase II del HCM por las clulas presentadoras de antgenos informa a las clulas T que hay invasores en el cuerpo y cebe iniciarse el combate contra ellos.

Procesamiento de antgenos endgenos

Los antgenos extraos sintetizados dentro de las clulas del cuerpo humano reciben el calificativo de endgenos. Puede tratarse de protenas virales que se producen despus de que un virus infecta una clula y toma el control de la maquinaria metablica de la misma, o de protenas anormales que sintetiza una clula cancerosa. Los fragmentos de antgenos endgenos se relaciona con molculas de la clase I del HCM dentro de las clulas infectadas. El complejo resultante se desplaza luego a la membrana plasmtica, donde se despliega en la superficie celular. La mayora de las clulas corporales puede procesar y presentar antgenos endgenos. La presentacin de antgenos endgenos

unidos a molculas de la clase I del HCM indica que una clula est infectada y necesita ayuda.

2.7. Citocinas
Las citocinas son pequeas hormonas protenicas que estimulan o inhiben muchas funciones celulares normales, como el crecimiento y la diferenciacin. Los linfocitos son clulas presentadoras de antgenos que secretan citocinas, al igual que los fibroblastos, las clulas endoteliales y renales, los monocitos y hepatocitos. Algunas citocinas estimulan la proliferacin de las clulas madre sanguneas en la mdula sea. Otras regulan las actividades celulares que participan en las defensas inespecficas o en respuestas inmunitarias.

3. INMUNIDAD MEDIADA POR CLULAS

Una respuesta inmunitaria mediada por clulas se inicia con la activacin de un nmero reducido de clulas T por un antgeno especfico. Una vez activada la clula T, ocurren su proliferacin y diferenciacin en un clon de clulas efectoras, poblacin de clulas idnticas que pueden reconocer un mismo antgeno y llevar a cabo algn aspecto de la respuesta inmunitaria. sta produce, finalmente, la eliminacin del invasor.

3.1. Activacin, proliferacin y diferenciacin de clulas T

Los receptores de antgenos en la superficie de las clulas T, llamados receptores de clulas T (RCT), reconocen fragmentos antignicos extraos especficos que les son presentados en los complejos de antgeno-HCM y se unen con ellos. Existen millones de clulas T diferentes, cada una con receptores que le son propios y que pueden reconocer a un complejo antgeno-HCM especfico. En un momento dado, la mayora de las clulas T est inactiva. Cuando un antgeno entra en el cuerpo, slo unos cuantos linfocitos T lo reconocen y se unen con l. El reconocimiento de antgenos por los receptores de clulas T es la primera seal en la activacin de dichas clulas. La activacin satisfactoria de las clulas T tambin requiere una segunda seal, llamada coestimulador. Se conocen ms de 20 coestimuladores y algunos son citocinas, como las interleucinas 1 y 2. Otros seran los pares de las molculas de la membrana plasmtica, una en la superficie de la clula T y la otra en la superficie de la clula presentadora de antgenos, lo cual permite que estas clulas se adhieran una a la otra durante cierto tiempo. La necesidad de dos seales equivaldra a encender el motor de un automvil y conducirlo: al insertar la llave correcta (antgeno) en la ignicin (receptor) y darle la vuelta, se prende el motor (reconocimiento del antgeno especfico), pero no se puede mover el vehculo hasta poner la palanca de velocidades en posicin apropiada (coestimulador). La necesidad de la coestimulacin tiene como fin prevenir que ocurran accidentalmente respuestas inmunitarias. Se piensa que los diversos coestimuladores afectan de distintas maneras las clulas T activada, de igual modo que meter reversa en la palanca de velocidades tiene un efecto diferente al de meter primera. Adems, se cree que el reconocimiento (unin del antgeno con el receptor) sin coestimulacin producira un estado de inactividad prolongado, llamado anergia, en las clulas T y B, que equivaldra a dejar encendido el motor de un vehculo con la palanca de velocidades en posicin neutral hasta que se acabe la gasolina.

Una vez que la clula T recibe las dos seales (reconocimiento del antgeno y coestimulacin), se dice que est activada. Luego crece y empieza a proliferar (dividirse varias veces) y diferenciarse (formar clulas ms especializadas). El resultado es un clon o plobacin de clulas idnticas que reconocen un mismo antgeno especfico. Antes de la primera exposicin a un antgeno dado, slo unas cuantas clulas T pueden reconocerlo; pero, una vez iniciada la respuesta inmunitaria, su nmero se cuenta por millares. La activacin, diferenciacin y proliferacin de la clulas T se produce en los rganos y tejidos linfticos secundarios. Por ejemplo, cuando una persona tiene amigdalitis o inflamacin de ganglios linfticos cervicales, es probable que la causa sea la proliferacin de linfocitos que participan en un respuesta inmunitaria.

3.2. Tipos de clulas T

Son tres los tipos de clulas T diferenciadas: auxiliadoras, citotxicas (asesinas) y anamnsicas (de memoria).

Clulas T auxiliadoras
La mayora de las clulas T con la protena CD4 se diferencian en clulas T auxiliadoras ( T ) o clulas T4. Cuando estn en reposo o inactivas reconocen fragmentos antignicos relacionados con la clase II del complejo de histocompatibilidad mayor y la coestimula la interleucina 1, que secretan los macrfagos. Por ello, las clulas T auxiliadoras se activan principalemente por efecto de las presentadoras de antgenos. En las horas que siguen a la coestimulacin, las clulas T4 empiezan a secretar diversas citocinas. Los distintos subconjuntos de clulas T auxiliadoras se especializan en la produccin de citocinas especficas. Adems, aparecen subtipos particulares en ciertas enfermedades, como asma, esclerosi mltiple y artritis de Lyme. Una citosina muy importante que producen las clulas T4 es la interleucina 2 (IL-2), necesaria para casi todas las respuestas inmunitarias y principal factor desencadenante de la proliferacin de clulas T. La IL-2 puede actuar como coestimulador de las clulas T auxiliadoras o T citotxicas inactivas e intensificar la activacin y proliferacin de las clulas T, B y asesinas naturales. Algunas acciones de la interleucina 2 son un buen ejemplo de un sitema de retroalimentacin positiva con efectos benficos. Como se mencion, la activacin de las clulas T auxiliadora estimula en ellas la secrecin de IL-2, que luego acta de manera autocrina al unirse con los receptores de IL-2 en la membrana plasmtica de la clula secretora. Un efecto de este fenmeno es que se estimula la divisin celular. Al proliferar las clulas T auxiliadora, sobreviene un efecto de retroalimentacin positiva porque secretan ms IL-2, que ocasiona una divisin celular adicional. La interleucina 2 tambin suele actuar de un modo paracrino al unirse a los receptores de IL-2 en las clulas T auxiliadora, B o T citotxicas circundantes. Si alguna de estas clulas ya se ha unido con un antgeno, la IL-2 sirve como coestimulador para activarlas.

Clulas T citotxicas
Las clulas provistas de la protena CD8 se convierten en clulas T citotxicas ( T ) o T8, tambin llamadas clulas T asesinas, las cuales reconocen antgenos extraos combinados con molculas de la clase I del HCM en la superficie de: 1) clulas corporales infectadas por virus. 2) algunas clulas tumorales.

3) clulas de un transplante de tejido. Sin embargo, para que tengan un efecto citoltico (producir la lisis de clulas) se necesita su coestimulacin, que llevan a cabo la interleucina 2 u otras citocinas que producen las clulas T auxiliadoras.(Recurdese que las clulas T auxiliadoras son activadas por antgenos relacionados con molculas de la clase II del HCM.) As pues, la activacin mxima de las clulas T citotxicas requiere la presentacin de antgenos relacionados con molculas de las clases I y II del complejo histocompatibilidad mayor.

Clulas T anamnsicas (de memoria)

Las clulas T que quedan de la proliferacin de un clon despus de una respuesta inmunitaria mediada por clulas se denominan clulas T anamnsicas o de memoria. En caso de que un microbio patgeno que posee el mismo antgeno extrao invada el cuerpo en fecha ulterior, estn disponibles miles de stas clulas para iniciar una reaccin ms rpida que la ocurrida durante la primera invasin. Esta segunda respuesta por lo regular es tan rpida e intensa que destruye los microorganismos antes de que haya manifestaciones de enfermedad.

3.3. Eliminacin de invasores

Las clulas T citotxicas son los soldados que marchan al frente de batalla para combatir a los invasores extraos en las repuestas inmunitarias mediadas por clulas. Dejan los rganos y tejidos linfticos secundarios y emigran al sitio que ha sido invadido, infectado o en donde se forma un tumor. Reconocen las clulas blanco provistas del antgeno que estimula la activacin y proliferacin de sus clulas progenitoras y se unen con aqullas. Luego, las clulas T citotxicas asestan un golpe letal, que produce la muerte de las clulas blanco sin daarse a s mismas. Despus de separarse de una de este ltimo tipo, una T citotxica puede buscar otro invasor que tenga el mismo antgeno y destruirlo. Las clulas T citotxicas utilizan dos mecanismos para dar muerte a las clulas blanco. En el primero de ellos, ocurre la exocitosis de grnulos que contienen la protena perforina, de la T citotxica. El lquido extracelular entra cuando la perforina hace orificios en la membrana plasmtica de la clula blanco, lo cual provoca su estallido, fenmeno llamado citolisis. En el segundo mecanismo, la T citotxica secreta una molcula txica, la linfotoxina, que activa enzimas de la clula blanco, las cuales producen la fragmentacin de su DNA, causando su muerte. De esta manera, las T citotxicas destruyen a las infectadas. Adems, secretan interfern gamma, que activa las clulas fagocticas en el sitio de la infeccin. Las T citotxicas son particularmente eficaces contra las enfermedades bacterianas de evolucin lenta (como tuberculosis y brucelosis), ciertos virus, hongos, clulas cancerosas relacionadas con infecciones virales y clulas transplantadas.

3.4. Vigilancia inmunitaria

Cuando una clula normal se transforma en cancerosa, con frecuencia su superficie tiene componentes nuevos, llamados antgenos tumorales, que pocas veces o ninguna se muestran en la superficie de clulas normales. En caso de que el sistema inmunitario reconozca dichos antgenos como extraos, puede destruir las clulas tumorales que los transportan. Esta respuesta, llamada vigilancia inmunitaria, es tarea de las clulas T

citotxicas, las asesinas naturales y los macrfagos. Resulta ms eficaz en la eliminacin de clulas tumorales debidas a virus que causan cncer. En consecuencia, los receptores de trasplantes a quienes se administran agentes inmunosupresores para prevenir el rechazo del trasplante no tienen incidencia de la mayora de los cnceres ms alta que la normal, si bien en ellos se incrementa mucho la de los relacionados con virus.

4. INMUNIDAD MEDIADA POR ANTICUERPOS

El cuerpo humano contiene no slo millones de clulas T distintas, sino tambin cantidades semejantes de clulas B diferentes, cada una de las cuales puede responder a antgenos especficos. Las T citotxicas salen de los tejidos linfticos para buscar antgenos extraos y destruirlos, mientras que las B permanecen en un sitio. En presencia de antgenos extraos, se activan clulas B especficas de los ganglios linfticos, bazo o tejido linftico del tubo digestivo. Entonces se diferencian en clulas plasmticas o plasmocitos, que secretan anticuerpos especficos, los cuales circulan por la linfa y sangre para llegar al sitio de la invasin.

4.1. Activacin, proliferacin y diferenciacin de las clulas B

Durante la activacin de las clulas B, los receptores de antgenos de la superficie celular se unen con un antgeno. Esos receptores son qumicamente similares a los anticuerpos que en ltima instancia secretarn sus clulas hijas. Aunque estos linfocitos pueden responder a antgenos no procesados que se encuentran en la linfa o el lquido intersticial, su respuesta es mucho ms intensa si clulas dendrticas cercanas procesan y les presentan antgeno. Una parte de ste es llevado a la clula B, desdoblado en fragmentos peptdicos y combinado con los autoantgenos de la clase II del HCM y llega a la superficie del linfocito B. Las T auxiliadoras reconocen dichos complejos y aportan la coestimulacin necesaria para la proliferacin y diferenciacin de las clulas B. Adems, las T auxiliadora producen interleucina 2 y otras citocinas, las cuales funcionan como coestimulaores que activan a las B. Asimismo, la interleucina 1 que secretan los macrfagos intensifica la proliferacin de los linfocitos B y su diferenciacin en plasmocitos. Algunas clulas B activadas crecen, se dividen y se diferencian en plasmticas secretoras de anticuerpos. La velocidad de secrecin de anticuerpos por cada una de estas clulas es de unas 2.000 molculas por segundo, la cual contina durante cuatro o cinco das, hasta que muere el plasmocito. Las clulas B activadas que no se diferencian en plasmticas permanecen como clulas B anamnsicas (o de memoria), que estn listas para responder con mayor fuerza y prontitud si reaparece el mismo antgeno ms adelante. Los diversos antgenos estimulan en linfocitos B distintos la diferenciacin en clulas plasmticas y B anamnsicas correspondientes. Las clulas B de un clon particular pueden secretar slo un tipo de anticuerpo, idntico en su especifidad al receptor de antgeno del linfocito B que respondi originalmente a l. Cada antgeno especfico activa nicamente las clulas B predestinadas (por su combinacin de genes) para secretar anticuerpos especficos contra ese antgeno. Los anticuerpos producidos por un clon de plasmocitos entran a la circulacin y forman complejos antgeno-anticuerpo con el antgeno que desencaden su produccin.

4.2. Anticuerpos
Un anticuerpo puede combinarse especficamente con el eptopo que caus su produccin. La estructura de aqul guarda correspondencia con el antgeno de manera similar a la de una llave con su cerradura. En teora, los linfocitos B pueden sintetizar el mismo nmero de anticuerpos distintos que el de receptores de antgenos de las clulas; los mismos segmentos gnicos recombinados codifican los receptores de antgenos de las clulas B y los anticuerpos que en ltima instancia secretan los plasmocitos.

Estructura de los anticuerpos

Los anticuerpos son parte de una clase de glucoprotenas llamadas globulinas, por lo que tambin se les conoce como inmunoglobulinas (Ig). La mayora de los anticuerpos posee cuatro cadenas polipeptdicas. Dos de las cadenas, idnticas entre s, son las cadenas pesadas (H), cada una de aproximadamente 450 aminocidos, a las cuales se une una cadena corta de hidratos de carbono. Las otras dos cadenas polipeptdicas, tambin idnticas ente s, se denominan cadenas ligeras (L) y cada una tiene alrededor de 220 aminocidos. Un enlace bisulfuro (S-S) une cada cadena ligera con una pesada. Dos de estos enlaces tambin unen entre s la porcin media de las cadenas pesadas, parte del anticuerpo que posee flexibilidad considerable y se llama regin de bisagra. Los brazos del anticuerpo pueden moverse hasta cierto punto conforme lo hace dicha regin, por lo que la Ig puede tener forma de T o de Y. Cada cadena H y L posee dos regiones distintas. El extremo de las cadenas, llamado regin variable (V), constituye el sitio de unin con antgenos. Dicha regin, diferente en cada tipo de anticuerpo, es la parte de la inmunoglobulina que reconoce a un antgeno particular y se une slo con l. La mayora de los anticuerpos posee dos sitios de unin con antgenos, por lo que se dice que son bivalentes. La flexibilidad en la regin de bisagra permite que un anticuerpo se una simultneamente con dos eptopos un tanto distantes, por ejemplo, en la superficie de una clula microbiana. El resto de ambos tipos de cadenas, la llamada regin constante (C), es casi idntico en todos los anticuerpos de una misma clase y se encarga del tipo de reaccin antgenoanticuerpo que ocurra. Sin embargo, la regin constante de la cadena H difiere de una clase de anticuerpos a otra y su estructura es la base par distinguir las cinco clases, denominadas inmunoglobulinas G (IgG), A (IgA), M (IgM), D (IgD) y E (IgE). Cada clase posee una estructura qumica distintiva y diferente funcin biolgica. Las IgM aparecen primero y son de vida relativamente corta, por lo que su presencia seala una invasin reciente. En enfemos, el microbio patgeno causal se puede manifestar por concentraciones relativamente altas de IgM especfica contra un microorganismo particular. La resistencia de los fetos y neonatos a las infecciones se deriva principalmente de IgC materna que cruza la placenta antes del nacimiento y de IgA que se absorbe de la leche materna en la vida postnatal.

Acciones de los anticuerpos

Aunque las acciones de las cinco clases de inmunoglobulinas difieren hasta cierto punto, todos tienen como funcin neutralizar a los antgenos. Entre las acciones de los anticuerpos, se cuentan las siguienes:

- Neutralizacin de antgenos. La reaccin de los anticuerpos con los antgenos bloquea o neutraliza los efectos dainos de ciertas toxinas bacterianas e impide la fijacin de algunos virus en clulas corporales. - Inmovilizacin de bacterias. En caso de formarse anticuerpos contra antgenos de los cilios o flagelos de bacterias mviles, la reaccin antgeno-anticuerpo puede hacer que la bacteria pierda su movilidad, lo que limita su diseminacin a tejidos cercanos. - Aglutinacin y precipitacin de antgenos. Los anticuerpos poseen dos o ms sitios receptores de antgenos, de modo que la reaccin antgeno-anticuerpo puede causar el entrecruzamiento de microbios patgenos entre s y su aglutinacin. De igual modo, los antgenos solubles pueden dejar de estar en solucin y formar un precipitado ms fcil de fagocitar cuendo se entrecruzan con los anticuerpos. - Activacin del complemento. Los complejos antgeno-anticuerpo inician el mecanismo clsico del sistema del complemento (que se analiza poco ms adelante). - Intensificacin de la fagocitosis. Los anticuerpos intensifican la antividad de los fagocitos al causar aglutinacin y precipitacin, activar el complemento y recubrir los microbios de modo que sean ms susceptibles a la fagocitosis, proceso llamado opsonizacin.

4.3. Funcin del sistema del complemeto inmunidad

Es un sistema defensivo que consta de protenas plasmticas que atacan a los microbios y los destruyen. Puede antivarse por uno de dos mecanismos, clsico y alterno, los cuales inician una secuencia ordenada o cascada de reacciones. Ambos producen los mismos fenmenos: inflamacin, intensificacin de la fagocitosis y histolisis microbiana. El sistema del complemento comprende ms de 20 protenas plasmticas distintas, lo cual incluye las llamadas C1 a C9 (donde C indica complemento) y las denominadas factores B, D y P (properdina). El mecanismo clsico empieza con la unin del antgeno y el anticuerpo. El primero puede ser una bacteria u otra clula extraa. El complejo antgeno-anticuerpo activa la protena C1 del complemento y se inicia la cascada. El mecanismo alterno no incluye la participacin de anticuerpos. Comienza con la interaccin de polisacridos de la superficie de un microbio con los factores B, D y P, lo que activa la protena C3 del complemento y empieza la cascada. Las consecuencias de la activacin de los mecanismos clsico y alterno son las siguientes: 1) Activacin de la inflamacin. Algunas protenas del complemento ( C3a, C4a y C5a) contribuyen a la inflamacin: dilatan arteriolas, lo cual aumenta el flujo sanguneo local y hacen que se libere histamina de las clulas cebadas, basfilos y plaquetas. La histamina aumenta la permeabilidad de los capilares sanguneos, de modo que los leucocitos pueden pasar ms fcilmente a los tejidos para combatir las infecciones o alergias. Otras protenas del complemento sirven como agentes quimiotcticos, que atraen fagocitos hacia el sitio de la invasin microbiana.

2) Opsonizacin. El fragmento C3b del complemento se fija en la superficie de los microbios y luego interacta con receptores en los fagocitos para estimular la fagocitosis, que es un ejemplo de este proceso. 3) Citlisis. Varias protenas del complemento (C5b, C6, C7, C8 y C9) se juntan y forman un complejo de ataque a membrana (CAM), que se inserta en la membrana plasmtica microbiana y forma grandes orificios. Ello permite que fluya lquido hacia el interior de la clula, con lo que el microbio se hincha y estalla (citlisis).

4.4. Memoria inmunitaria

Una caracterstica de las respuestas inmunitarias es la memoria respecto de antgenos especficos que provocaron respuestas inmunitarias en el pasado. La memoria inmunitaria se debe a que hay anticuerpos de larga duracin y linfocitos de vida muy prolongada, que surgen durante la proliferacin y diferenciacin de las clulas T y B estimuladas por antgenos. Las respuestas inmunitarias, ya sea mediadas por clulas o por anticuerpos, son mucho ms rpidas e intensas despus de la segunda o subsecuentes exposiciones a un antgeno que luego de la primera. En la fase inicial, apenas unas cuantas clulas poseen la especifidad correcta para responder y la respuesta inmunitaria puede tardar varios das en alcanzar intensidad mxima. Existen miles de clulas anamnsicas despus del primer encuentro con un antgeno pueden proliferar y diferenciarse en clulas plasmticas o T citotxicas, en cuestin de horas. Una medida de la memoria inmunitaria es la cantidad de anticuerpos en el suero, o ttulo (concentracin) de anticuerpos. Despus del contacto inicial con un antgeno, no hay anticuerpos durante varios das; luego, ocurre con lentitud su incremento, primero de la IgM y despus de la IgC, ello seguido de su disminucin gradual. Este fenmeno se denomina respuesta primaria. Las clulas anamnsicas suelen persistir durante dcadas. Cada nuevo encuentro con el mismo antgeno genera la rpida proliferacin de dichas clulas. El ttulo de anticuerpos despus de encuentros subsecuentes es mucho mayor que en la respuesta primaria y consta ante todo de IgC. Se trata de la respuesta secundaria, ms rpida e intensa. Los anticuerpos que se producen en sta incluso tienen afinidad mayor por el antgeno que los formados en la respuesta primaria y, por ende, pueden neutralizarlo ms rpidamente. Las respuestas primaria y secundaria ocurren durante infecciones microbianas. Cuando una persona se recupera de una infeccin sin tomar agentes antimicrobianos, es comn que ello resulte de la respuesta primaria. En caso de sufrir una infeccin subsiguiente por el mismo germen, la respuesta secundaria sera tan rpida que destruira los microbios antes de que aparezcan signos o sntomas de la infeccin. La memoria inmunitaria es la base de las inmunizaciones con vacunas contra ciertas enfermedades, como la poliomielitis. Cuando se recibe la vacuna, que puede contener microbios enteros, o porciones de stos, debilitados o muertos, se activan las clulas B y T. Si la persona se topa ulteriormente con el microbio patgeno vivo como agente infeccioso, el cuerpo inicia la respuesta secundaria.

5. AUTORRECONOCIMIENTO Y TOLERANCIA INMUNITARIA

Cada una de las clulas T debe poseer dos caractersticas para funcionar correctamente: 1) ser capaz de reconocer sus propias molculas del complejo de histocompatibilidad mayor (HCM), proceso llamado autorreconocimiento. 2) carecer de reactividad contra fragmentos peptdicos de sus propias protenas, lo cual se denomina tolerancia inmunitaria. Las clulas B tambin estn provistas de dicha tolerancia. Perderla lleva al surgimiento de enfermedades autoinmunitarias. Mientras estn en el timo, sobreviven las clulas T inmaduras que reconocen sus propias molculas del HCM, mientras que ocurre la apoptosis (muerte celular programada) de las que carecen del autorreconocimiento. Este aspecto de la inmunocompetencia es la seleccin positiva. Las clulas T seleccionadas para sobrevivir pueden reconocer la parte de HCM de los complejos antgeno-HCM. En contraste, el desarrollo de la tolerancia inmunitaria ocurre como un proceso de eliminacin, llamado seleccin negativa, en el cual se elimina o inactiva a las clulas T con receptores que reconocen los fragmentos peptdicos de las protenas propias. Las clulas T seleccionadas para sobrevivir no responden a fragmentos de molculas que normalmente estn en el cuerpo. La seleccin negativa ocurre de dos maneras, por deleccin y por anergia. En la delecin, las clulas T autorreactivas son objeto de apoptosis y mueren, mientras que en la anergia permanecen vivas, si bien no responden a la estimulacin antignica. S e calcula que apenas una de cada 100 clulas T inmaduras en el timo recibe las seales apropiadas para sobrevivir a la apoptosis durante las selecciones negativa y positiva, de las cuales surgen como clulas T maduras e inmunocompetentes. Una vez que las clulas salen del timo, an es factible que entren en contacto con una protena propia desconocida, en cuyo caso se volveran anrgicas a falta de coestimulador. Ciertos datos indican que la delecin de clulas T autorreactivas suele ocurrir tambin despus de que emigran del timo. Adems, en las clulas B surge tolerancia por delecin y anergia. Durante el desarrollo de estos linfocitos en la mdual sea, sobreviene la delecin de las clulas con receptores de antgenos que reconocen autoantgenos comunes ( como los del HCM o los de grupos sanguneos). Sin embargo, una vez liberadas las clulas B se topan con antgenos no relacionados con la clula presentadora de antgenos, es frecuente que carezcan de la seal de coestimulacin necesaria, en cuyo caso es probable que la clula se vuelva anrgica (inactivada), en vez de activarse.

6. ENVEJECIMIENTO Y SISTEMA INMUNITARIO

Al paso de los aos, las personas de edad avanzada se vuelven ms susceptibles a todo tipo de infecciones y enfermedades malignas. Disminuye su respuesta a las vacunas y tienden a producir ms autoanticuerpos (anticuerpos dirigidos contra las molculas de su propio cuerpo). Adems, el sistema inmunitario muestra funcin disminuida. Por ejemplo, las clulas T se vuelven menos reactivas a los antgenos y es menor el nmero de ellas que responde a las infecciones, lo cual suele deberse a atrofia del timo relacionada con la edad o a la menor produccin de hormonas tmicas. La poblacin de

clulas T disminuye al paso de los aos, por lo que los linfocitos B tambin tienen menor capacidad de respuesta. Por consiguiente, los niveles de anticuerpos no se incrementan en respuesta a la provocacin del antgeno, lo cual produce mayor susceptibilidad a diversas infecciones. sta es la razn clave de que se inste a la vacunacin anual contra la influenza en la poblacin de edad avanzada.