Psychiatria

ARTYKU REDAKCYJNY

tom 2, nr 2, 6176 Copyright 2005 Via Medica ISSN 17329841

Wojciech Kostowski
Instytut Psychiatrii i Neurologii, Zakad Farmakologii i Fizjologii Ukadu Nerwowego, Warszawa

Uzalenienia: podstawowe pojcia i teorie

Drug addiction: theories and hypotheses
Abstract Drug addiction is a complex disorder of the central nervous system, characterized by the loss of control over drug seeking and drug taking, and by the risk of relapse, even after a long period of abstinence. This disease may have its source in a disturbed function of brain reward system, disturbed associative learning and a disturbed balance of drive-related behaviors, which control appetitive reactions aimed at seeking contact with an addictive substance. Here we review concepts and theories of drug addiction and postulate that dysfunction of drive satisfaction leads to the sustained activation related to the current drug-related drive thus leading to the drug craving and relapses of addictive behavior. key words: addictions, addiction mechanisms, addiction theories, antidrive dysfunction theory

Istot uzalenienia dowcipnie, ale i bardzo trafnie uj kiedy Mark Twain, mwic, e rzucenie palenia jest bardzo atwe: on sam robi to ju setki razy. Wynika z tego, e problemem uzalenienia (dependence, addiction) bez wzgldu na jego charakter (uzalenienie od morfiny, amfetaminy, tytoniu, a take od gier, wycigw czy natrtnych zakupw) nie jest to, jak rzuci, tylko jak wytrwa w abstynencji. Uzalenienie mona okreli jako nawracajce zaburzenie obejmujce procesy psychiczne, ale czsto rwnie wegetatywne i somatyczne. Zasadnicz cech uzalenie od lekw jest utrata kontroli nad zachowaniami popdowymi, co prowadzi do kompulsyjnego poszukiwania kontaktu z substancj uzaleniajc (drug seeking) i jej uywania (drug taking). Dla wielu uzalenionych proces chorobowy staje si chroniczny, towarzysz mu nawroty (relapses) pojawiajce si nawet po bardzo dugich okresach abstynencji. Zasadniczym problem nurtujcym badaczy i terapeutw jest pytanie, dlaczego i w jaki sposb kontrolowane uywanie czy naduywanie leku (drug use, drug abuse) przechodzi w trway i nawracajcy stan uzalenienia, wymykajcy si spod kontroli i cakowicie dominujcy nad zachowaniem? Obecnie wiadomo, e

zjawisko uzalenienia zwizane jest niewtpliwie z zaburzeniem funkcjonowania ukadu nagrody, dotyka ono jednak take inne wane ukady funkcjonalne mzgu ukad emocjonalny i ukad poznawczy. Istnieje wiele teorii i hipotez starajcych si wyjani natur uzalenienia, czsto z rnych punktw widzenia. Przedstawienie tych koncepcji wymaga jednak krtkiego omwienia niektrych zjawisk oraz poj, ktrymi te teorie si posuguj. Naley zatem si zastanowi nad takimi pojciami, jak: popdy, motywacja, nagroda, wzmocnienie, a take nad niektrymi problemami zwizanymi z sensytyzacj i tolerancj. Popdy i procesy motywacji Aktywno organizmu ukierunkowana na okrelony cel i prowadzca do zaspokojenia potrzeb biologicznych jest realizowana przez zwierzta i ludzi za pomoc odruchw wrodzonych (instynktw) oraz zachowa popdowych. Znajduj si one pod wpywem popdw (drives), wewntrznych rde dziaania uruchomionych w wyniku pobudzenia pewnych struktur mzgu. Dalbir Bindra, wykadowca psychologii na Uniwersytecie McGilla w Montrealu, okrela aktywno nakierowan na cel jako zachowanie motywowane [1]. Bindra wyjania powstawanie tego zachowania dziaaniem wzmocnienia (patrz dalej), a take siy nawyku (habit strenght), interesujcego pojcia, ktre w mniej lub bardziej zmodyfikowanej formie przejawia si w wielu koncepcjach dotyczcych

Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Wojciech Kostowski Zakad Farmakologii i Fizjologii Ukadu Nerwowego Instytut Psychiatrii i Neurologii ul. Sobieskiego 9, 02957 Warszawa tel./faks: (022) 842 76 44, e-mail: kostowsk@ipin.edu.pl

www.psychiatria.viamedica.pl

61

Psychiatria 2005, tom 2, nr 2

uzalenienia, na przykad w koncepcji Everitta i wsp. [2], ktrzy z utrat kontroli nad zachowaniem apetytywnym wi trway nawyk sygnareakcja (SR, stimulus-response), wytworzony przy udziale ukadw neuronalnych grzbietowego prkowia (teoria ta zostanie omwiona w dalszej czci artykuu). Reakcje organizmu wyzwalane przez okrelone stany wewntrzne lub przez bodce (sygnay) pynce z zewntrz i ukierunkowane na osignicie danego celu okrela si jako zachowania motywacyjne lub popdowe. Sygnay te mog wyzwala popdy apetytywne, prowadzce do kontaktu z bodcami o pozytywnej, atrakcyjnej walencji (np. pokarm, partner seksualny), bd popdy awersyjne kierujce organizm do wyzwolenia si spod wpywu bodca negatywnego, awersyjnego. Popdy apetytywne wywouj zachowania apetytywne (poszukiwawcze), nakierowane na kontakt z sygnaem, jak na przykad poszukiwanie rda pokarmu (ale take biologicznie aktywnych substancji, zwaszcza tych o waciwociach uzaleniajcych). Nastpn faz jest zachowanie konsumacyjne, czyli speniajce (o czym mowa bdzie w dalszej czci tekstu). Zachowania zwizane z rozwojem uzalenienia maj cisy zwizek ze wspomnianymi zjawiskami, z tym e bodcem wyzwalajcym staje si substancja uzaleniajca. W rozwoju teorii uzalenie szczegln rol odegraa, zaproponowana przez Bindr [1], koncepcja motywacji zwizanej z podniet (incentive motivation theory), zgodnie z ktr orodkowy stan motywacji (central motive state) ma selektywny wpyw (zarwno aktywujcy, jak i hamujcy) na reakcje konsumacyjne (speniajce) i odruchy instrumentalne. Sygnay stanowice podniet maj szczeglne znaczenie dla wzmocnienia zachowania [1]. Szczeglnie twrcz i ciekaw teori uczenia si i motywacji opublikowano ju w 1943 roku przez Clarka L. Hulla [3]. Zgodnie z t teori popd oznacza oglny stan aktywujcy (jest funkcj czysto dynamiczn) w odrnieniu od nawyku (habit), ktry jest mechanizmem asocjacyjnym o charakterze silnie ukierunkowujcym. Popdy s determinowane potrzebami, ktre s wzbudzane w stanach braku lub zakcenia rwnowagi organizmu (rozumianej oglnie jako homeostaza) [3, 4]. Pojcie wzmocnienia i nagrody Zasadniczym procesem lecym u podstaw uczenia i powizanych z nim procesw behawioralnych jest wzmocnienie i utrwalenie reakcji zmierzajcych do osignicia czynnikw i sytuacji korzystnych dla organizmu. W kategoriach behawioralnych, a cilej instru-

mentalnych, wzmocnienie (reinforcement) jest mechanizmem, ktry nasila i utrwala zachowania zmierzajce do osignicia kocowego ogniwa w tym acuchu, jakim jest, wspomniane wczeniej, zachowanie apetytywne oraz dziaanie speniajce (konsumacyjne) [5]. Zachowanie konsumacyjne polega, oglnie mwic, na uyciu czy wykorzystaniu zdobytej nagrody. Pojcie to pochodzi od aciskiego consummare speni, czego nie naley myli ze sowem consumere spoywa. W istocie spenianie nie musi polega tylko na spoywaniu nagrody. Moe by nim na przykad akt seksualny, ale te (w wypadku dziaania wyzwolonego popdem awersyjnym) uzyskanie lepszej sytuacji w efekcie uniknicia jakiego zagroenia. Wzmocnienie moe by pozytywne, wzmacniajce reakcje apetytywne, a wic moe dziaa jako czynnik nagradzajcy, ktry organizm pragnie pozyska (mona je okreli jako sygna zwikszajcy prawdopodobiestwo reakcji). Moe by te wzmocnieniem negatywnym, a wic bodcem, ktrego organizm stara si unika lub mu zapobiega. W tym wypadku wzmacniane jest zachowanie (reakcja) powodujce uniknicie przykrego bodca, sytuacji lub stanu organizmu. Najbardziej spektakularnym przykadem wzmocnienia pozytywnego jest reakcja instrumentalnego samodranienia mzgu (o czym dalej), a wzmocnienia negatywnego przyjcie kolejnej dawki leku w celu zahamowania objaww zespou abstynencyjnego. Wzmocnienie zatem nie zawsze musi by, w sensie odczucia subiektywnego, nagrod, natomiast mona stwierdzi, e nagroda zawsze jest wzmocnieniem. Wzmocnienie nie zawsze jest jednoznaczne z nagrod, natomiast nagroda zawsze ma waciwoci wzmocnienia. Substancje uzaleniajce mog dziaa na zasadzie wzmocnienia pozytywnego, wywoujc na przykad stan dobrego samopoczucia (euforii), ale take zmniejszajc doznania awersyjne (np. lk, dysfori), a wic dziaajc na zasadzie wzmocnienia negatywnego. Istniej dowody przemawiajce za tym, e oba typy wzmocnienia wystpuj rwnoczenie lub w pewnej sekwencji w procesie prowadzcym do uzalenienia. Podczas uywania rodka uzaleniajcego, ktry w pocztkowej fazie dziaa jako wzmocnienie pozytywne, rozwijaj si procesy przeciwstawne (patrz dalej). Ujawniaj si one szczeglnie w okresach odstawienia (withdrawal), ktrego negatywne skutki organizm musi tumi i kompensowa dalszym przyjmowaniem leku. Pojcie wzmocnienia odnosi si w zasadzie do zachowa zwizanych z czynnociami odruchowymi (pawowowskimi lub instrumentalnymi), podczas gdy po-

62

www.psychiatria.viamedica.pl

Wojciech Kostowski, Uzalenienia: podstawowe pojcia i teorie

jcie nagrody odnosi si do natury apetytywnej (a w kategoriach subiektywnych hedonistycznej) danego bodca [6]. Badacze analizujcy te zjawiska w laboratoriach neurofizjologicznych zakadaj, cho chyba z nadmiernym uproszczeniem, e samopodawanie instrumentalne (a wic uzyskiwanie przez zwierzta laboratoryjne nagrody w wyniku wykonania okrelonej czynnoci, np. naciskania na dwigni) odnosi si bezporednio do dziaania wzmacniajcego, podczas gdy dziaanie nagradzajce w sensie subiektywnego odczucia przejawia si raczej na przykad w tecie warunkowej preferencji miejsca, w ktrym zwierz wybiera miejsce, gdzie doznaje dziaania substancji wywoujcej pozytywne dziaanie, takiej jak na przykad atrakcyjny pokarm, ale te narkotyk [7]. Mechanizm wzmocnienia, stwierdzanego na przykad w procesie warunkowania instrumentalnego, nie zosta dotychczas dostatecznie poznany. Jedna z najstarszych teorii, proponowana przez Edwarda L. Thorndikea [5] postuluje, e w wyniku tak zwanego prawa efektu zastosowanie nagrody po wykonaniu przez zwierz reakcji instrumentalnej zwiksza prawdopodobiestwo wystpienia w przyszoci tej samej reakcji w podobnych okolicznociach. Jest to waciwie klasyczna, przyjta take obecnie, definicja wzmocnienia, nie wyjania jednak jego fizjologicznej natury. Dokadniej spraw stara si wyjani teoria zaproponowana przez Clarka L. Hulla [3], zgodnie z ktr wzmocnienie wynika z osabienia (redukcji) popdu w momencie reakcji konsumacyjnej (co zostao najlepiej przeledzone na modelu odruchw eksperymentalnych wzmacnianych pokarmem). Teoria redukcji popdu bya modyfikowana na rne sposoby i pod wieloma wzgldami jest interesujca jako przydatna w analizowaniu i wyjanianiu zjawiska uzalenienia. Mona bowiem na przykad zaoy, e upoledzenie mechanizmu redukcji popdu (w wyniku jego zaspokojenia) zaburza proces kontroli zachowania apetytywnego. Problem ten zostanie omwiony w dalszej czci artykuu. Wspomniana teoria redukcji popdu ma take sabe punkty, nie wyjania na przykad, e w pewnych sytuacjach popd nie zmniejsza si, lecz przeciwnie, nasila, jak to ma miejsce w wypadku instrumentalnych odruchw opartych na popdzie ciekawoci [5]. Wiele faktw wyjania lepiej (chocia take w niezupenie zadowalajcy sposb) teoria hedonistyczna przyjmujca, e mechanizm wzmocnienia polega na dostarczaniu, w wyniku reakcji instrumentalnej, bodcw o przyjemnym, pozytywnym w sensie emocjonalnym zabarwieniu. Przykadem moe by szybkie opanowanie przez szczury reakcji instrumentalnych wzmacnia-

nych substancj o atrakcyjnych walorach smakowych, nawet takich, ktre s pozbawione wartoci odywczych, na przykad roztworem sacharyny [5]. Zjawisko sensytyzacji Sensytyzacja jest fascynujcym i pod wieloma wzgldami zagadkowym fenomenem, ktry zdaniem wielu badaczy moe mie bardzo istotny zwizek z procesem uzalenienia. Stwierdza si j szczeglnie w behawioralnych zwierzcych modelach laboratoryjnych, jednak pewne jej cechy mog si take pojawia u ludzi (patrz dalej). Nie jest zwykym zjawiskiem farmakologicznym, poniewa podlega silnej modulacji przez inne czynniki, zwaszcza sygnay kontekstowe kojarzone z lekiem. Na podstawie tego zjawiska niektrzy badacze staraj si wyjani natur uzalenie. Dotyczy to zwaszcza omwionej w dalszej czci artykuu teorii sensytyzacji zacht Robinsona i Berridgea [812]. W przeciwiestwie do tolerancji, sensytyzacja polega na stopniowym narastaniu niektrych dziaa lekw. Pojawia si w wyniku wielokrotnego, lecz przerywanego podawania leku (tolerancja polegajca na stopniowym osabieniu dziaa leku rozwija si podczas podawania cigego) i dotyczy zwaszcza aktywacji ruchowej wywoywanej przez rodki psychostymulujce, takie jak amfetamina, kokaina, metylfenidat, a take przez fencyklidyn, nikotyn, morfin i alkohol [8, 11, 13]. Zwizek sensytyzacji z uzalenieniami wynika midzy innymi z przekonania, e przynajmniej do pewnego stopnia aktywacja motoryczna ma zwizek ze wzmacniajcym i nagradzajcym dziaaniem lekw i e za obydwa zjawiska mog by odpowiedzialne te same ukady neuronalne [14]. Drug cech sensytyzacji, ktra przemawia za jej zwizkiem z uzalenieniami, jest niezwyka trwao; raz wyksztacona, moe si utrzymywa przez wiele miesicy lub nawet lat, podobnie jak kompulsyjne zachowania powstae w procesie uzalenienia [11]. Sensytyzacj, podobnie jak zjawisko uzalenienia, cechuj niezwyka trwao i indywidualne wahania. Znaczenie sensytyzacji w dziaaniu wzmacniajcym ilustruje dowiadczenie, w ktrym wykazano nasilenie tego dziaania kokainy u zwierzt, ktrym wczeniej podawano ten narkotyk w sposb (przerywany, nie cigy), ktry wywouje sensytyzacj [15]. Naley podkreli, e sensytyzacj mona wywoa u zwierzt nie tylko w wyniku podawania leku przez eksperymentatora, lecz take w procesie czynnego, motywowanego samopodawania (drug self-administration) [16]. Warto doda, e podobnie jak rozwj uzalenienia, sensytyzacja podlega silnym wahaniom indywidual-

www.psychiatria.viamedica.pl

63

Psychiatria 2005, tom 2, nr 2

nym. U niektrych zwierzt wytwarza si bardzo atwo, inne s na ni mniej lub bardziej oporne [8]. Jak wspomniano, sensytyzacja nie jest wycznie zjawiskiem farmakologicznym, lecz w duej mierze zaley od dziaania sygnaw pyncych z otoczenia oraz od mechanizmu uczenia. Przykadem moe by sensytyzacja specyficznie zwizana z kontekstem. Jeli na przykad testowanie zachowania zwierzcia ma miejsce w innym otoczeniu, ni to, w ktrym otrzymywao ono wczeniej wielokrotnie lek w celu wytworzenia sensytyzacji, to czsto jej skutek si nie ujawnia, mimo e jej rozwj niewtpliwie musia mie miejsce [17, 18]. Sensytyzacja ujawnia si zatem zwaszcza w tym otoczeniu i przy udziale tych sygnaw z niego docierajcych, ktre towarzyszyy wczeniejszemu podawaniu lekw i zostay z nim skojarzone [19]. Wyjtek moe stanowi uzyskanie sensytyzacji przy zastosowaniu bardzo duych dawek amfetaminy czy kokainy [19]. Interesujce jest, e sensytyzacj mona wywoa nawet u zwierzt znajdujcych si w narkozie (upieniu oglnym). Jest zatem prawdopodobne, e jakkolwiek kontekst i wynikajce z niego asocjacje (warunkowanie pawowowskie) nie s absolutnie niezbdne do wytworzenia sensytyzacji, to jej ekspresja staje si szczeglnie wyrana przy udziale kontekstu i sygnaw warunkowych [19], ktre najwyraniej sprzyjaj sensytyzacji. Mona te podejrzewa, e ta cecha sensytyzacji (o ile przyj jej znaczenie w mechanizmie uzalenie) odgrywa wan rol w godzie narkotykowym (craving) i nawrotach [911]. Sensytyzacja jest silnie zwizana z kontekstem i sygnaami warunkowymi. Liczne dowody dowiadczalne wskazuj, e sensytyzacja procesw behawioralnych wie si z procesami neuroadaptacyjnymi zachodzcymi w ukadzie dopaminergicznym mezolimbicznym i mezokorowym (okrelanym czciej wsplnym pojciem ukadu mezokorowo-limbicznego, mesocorticolimbic system) [11, 20]. Faktowi temu wikszo badaczy przypisuje wielkie znaczenie, utosamiajc tego typu neuroadaptacje ze zmianami w ukadzie nagrody. Znaczenie uczenia asocjacyjnego, zwaszcza powizanego z neurotransmisj dopaminergiczn (i sensytyzacj uwalniania dopaminy w tym ukadzie), w procesie rozwoju uzalenie podkrela Di Chiara [21, 22]. Fenomen sensytyzacji w mechanizmie uzalenienia na pierwszy plan wysuwaj take Robinson i Berridge [9] w teorii sensytyzacji zacht (patrz dalej). Znaczenie ukadu mezokorowo-limbicznego w tym zjawisku pozostaje w centrum zainteresowa badaczy, szczeglnie w aspekcie bada nad rol tak zwanego brzusznego prkowia

(ventral striatum) oraz powizanych z nim struktur korowych oraz podkorowych w rozwoju zaburze behawioralnych charakteryzujcych uzalenienie. U podstaw sensytyzacji le niewtpliwie zmiany neuroadaptacyjne, dotychczas jednak nie udao si w zadowalajcym stopniu zidentyfikowa neuronalnych i molekularnych korelatw dugotrwaych zmian behawioralnych. Przykad stanowi mog: redukcja wraliwoci autoreceptorw, obnienie stenia biaek regulacyjnych Gi, a zwaszcza wzrost ekspresji receptorw glutaminianergicznych AMPA na neuronach dopaminergicznych w obrbie brzusznej nakrywki rdmzgowia (VTA, ventral tegmental area) i wzrost ekspresji podjednostek GLUR1 (AMPA) i NMDAR1, co powoduje zwikszenie podstawowej aktywnoci neuronw [13, 23]. Ukad nagrody a dopamina Bardziej szczegowe omwienie tego rozlegego zagadnienia wykracza znacznie poza ramy niniejszego opracowania. W tym miejscu zostan podane wic tylko niektre najwaniejsze poznane dotychczas fakty, pomocne w omawianiu poszczeglnych koncepcji uzalenie. Badania nad ukadem nagrody zostay zapocztkowane w 1954 roku odkryciem zjawiska elektrycznego samodranienia mzgu (ICSS, intracranial self-stimulation) przez Oldsa i Milnera [24]. Konsekwencj poznania tej metody badawczej byo wprowadzenie innych technik, takich jak instrumentalne doylne samopodawanie lekw (intravenous self-administration) [25] i instrumentalne rnicowanie sygnau leku (drug discrimination stimulus) [26]. Okazao si, e wikszo rodkw uzaleniajcych (morfina, opioidy, amfetamina, kokaina, etanol, nikotyna) obnia prg ICSS. Naley podkreli, e na to dziaanie narkotykw nie rozwija si tolerancja [27]. Znaczenie dopaminy i endogennych opioidw w mechanizmie nagradzajcym ujawniy badania wskazujce, e antagonici dopaminy (np. pimozyd, haloperidol, chloropromazyna) podwyszaj prg samodranienia oraz blokuj wspomniane dziaanie morfiny lub kokainy. Z kolei antagonici opioidowi (nalokson) hamuj wpyw amfetaminy i kokainy, co dowodzi znaczenia ukadu opioidowego w odczuwaniu nagrd [27]. Naley doda, e w okresie odstawienia nikotyny, po dugim czasie jej stosowania wystpuje wyrany wzrost progu ICSS [28]. Dowodzi to osabienia funkcji ukadu nagrody, co tumaczy dysfori i anhedoni pojawiajce si w zespole odstawienia [29]. (withdrawal withdrawal) Podczas odstawienia (withdrawal) rodka uzaleniajcego dochodzi do osabienia funkcji ukadu nagrody.

64

www.psychiatria.viamedica.pl

Wojciech Kostowski, Uzalenienia: podstawowe pojcia i teorie

Wikszo substancji uzaleniajcych nasila uwalnianie dopaminy z neuronw, zwaszcza ukadu mezolimbiczno-korowego, a take ukadu nigrostriatalnego. Uwalnianie dopaminy nastpuje jednak take podczas dziaania bodcw o charakterze negatywnym (chocia wg niektrych badaczy w mniejszym stopniu ni bodcw apetytywnych, nagradzajcych) [30]. Ma take zwizek z oddziaywaniem bodcw nowych, niespodziewanych oraz z wpywem sygnaw warunkowych zwiastujcych nagrod [21, 22, 31, 32]. Jeeli zapowiadane sygnaem warunkowym wzmocnienie nie nastpuje, uwalnianie dopaminy maleje, co moe przyczynowo wiza si z odczuciem negatywnym i anhedoni, charakterystyczn dla okresu odstawienia [32]. O ile na przykad neurony obszaru VTA (lecz take istoty czarnej czci zbitej) reaguj aktywacj na niesygnalizowane (nieprzewidziane) bodce nagradzajce, to nastpnie, w miar rozwoju asocjacji sygna nagroda, reakcja ta przenosi si na bodce warunkowe. Dopamina moe zatem peni funkcj swojego rodzaju sygnau uczenia i sygnau ewentualnego bdu, odgrywajc istotn rol w rozpoznawaniu i uczeniu si wartoci motywacyjnej rnych bodcw. mezolimbicznoNeurony dopaminergiczne ukadu mezolimbiczno-korowego reaguj aktywacj na nagrody wczeniej niezapowiadane, nastpnie reakcja ta przenosi si na sygnay warunkowe. Naley jednak doda, e wiele bada podaje w wtpliwo bezporedni rol dopaminy w subiektywnym odczuwaniu bodcw o zabarwieniu pozytywnym, cho problem ten jest wci badany i pozostaje nadal otwarty. Na przykad rodki hamujce neurotransmisj dopaminergiczn, a take uszkodzenie za pomoc neurotoksyny (6-hydroksydopaminy) neuronw dopaminergicznych w mzgu, nie wpywaj na subiektywne odczuwanie atrakcyjnych sodkich pokarmw. Podobnie, podanie antagonistw receptorw dopaminergicznych (zarwno D-1, jak i D-2) nie wpywa na wielko spoycia pokarmw, jednak osabia reakcje zwizane ze stanem motywacyjnym godu [33]. Jednak z drugiej strony, rodki hamujce ukad dopaminergiczny podwyszaj prg elektrycznego samodranienia mzgu, co moe wiadczy o zmniejszeniu wraliwoci ukadu nagrody (o czym bya mowa wczeniej). Coraz powszechniej akceptuje si take, wspomnian poprzednio, koncepcj, zgodnie z ktr dopamina odgrywa szczegln rol w procesie asocjacji bodcw pierwotnie obojtnych z bodcami wzmacniajcymi (niekoniecznie nagradzajcymi) [34]. W wyniku tego procesu bodce obojtne nabieraj znaczenia

motywacyjnego, stajc si wzmocnieniami wtrnymi (warunkowymi). W tym znaczeniu dziaanie dopaminy odnosi si bezporednio do zjawisk motywacyjnych, ktre mog by nakierowane na zdobycie nagrody [35]. Na podstawie tego zaoenia skonstruowano niektre koncepcje uzalenie, zwaszcza omwion w dalszej czci artykuu teori Di Chiary [21, 22]. Rola dopaminy w mechanizmie uzalenienia stale pozostaje w centrum zainteresowania badaczy. Neurony dopaminergiczne ukadu mezolimbiczno-korowego, w wietle obecnego stanu wiedzy, odgrywaj istotn rol nie tylko w aktywacji motorycznej i, by moe, w subiektywnym odczuwaniu przyjemnoci, lecz take w czynnociach wyszego rzdu, wczajc procesy poznawcze [36]. Pytanie: dopamina: nagroda czy motywacja jest obecnie przedmiotem zainteresowania i dyskusji, chocia w okresie ostatnich kilkunastu lat badania zaczynaj si koncentrowa na motywacyjnej roli dopaminy. Warto przypomnie, e rozwaania o jej roli w uzalenieniach pocztkowo skupiay si na procesie aktywacji motorycznej. Wise i Bozarth [14] podkrelali, e wspln cech rodkw uzaleniajcych jest ich zdolno wywoywania aktywnoci psychomotorycznej i e ta waciwo ma cisy zwizek z dziaaniem pozytywnie wzmacniajcym tych substancji. Autorem pierwszych sugestii na temat wyjtkowej roli dopaminy w dziaaniu bodcw nagradzajcych by Wise [37, 38], ktry wykaza hamujcy wpyw neuroleptykw na odruchy instrumentalne wzmacniane naturalnymi nagrodami (a take wspomniany wczeniej wpyw neuroleptykw na prg elektrycznego samodranienia mzgu). Wkrtce jednak zrewidowa swj pogld, gdy okazao si, e neuroleptyki hamuj dziaanie wzmocnie warunkowych (wtrnych) [39]. Skierowao to z kolei zainteresowanie badaczy na rol dopaminy w procesach motywacyjnych oraz uczenia asocjacyjnego [35], co znalazo pniej odbicie zarwno w teorii sensytyzacji zacht [9], jak i w teorii zaburzenia uczenia asocjacyjnego [21, 22], omwionych w dalszej czci artykuu. Dopamina: nagroda czy motywacja? Istnieje wiele dowodw, e rodki uzaleniajce nasilaj uwalnianie dopaminy w pewnych strukturach mzgu, w tym w docelowych strukturach neuronw ukadu mezolimbiczno-korowego (zwaszcza w jdrze plecym) [31]. Zagadnienia te bd poruszone dalej, w wietle obecnej wiedzy wiadomo jednak, e problem jest bardziej zoony i nie mona go ogranicza tylko do zjawiska aktywacji i uwalniania dopaminy. Mechanizm aktywujcy pozostaje jednak wany cho-

www.psychiatria.viamedica.pl

65

Psychiatria 2005, tom 2, nr 2

by ze wzgldu na poczenia i interakcje midzy strukturami limbicznymi a strukturami ruchowymi ukadu pozapiramidowego. Na przykad projekcja zstpujca jdra plecego przegrody dociera do gaki bladej i istoty szarej pnia. Impulsy pynce z ukadu limbicznego, a wic rozumiane w kategoriach motywacyjnych, docieraj do jdra plecego, ktre poprzez poczenia ze strukturami ruchowymi uruchamiaj mechanizmy motoryczne. Naley doda, e zarwno dopamina, jak i rne rodki dopaminergiczne mog by samopodawane przez zwierzta do jdra plecego przegrody, lecz nie do innego rwnie bogato unerwionego dopaminergicznie obszaru, jakim jest jdro ogoniaste (nucleus caudatus), zwizane wyranie ze sfer ruchow [40]. Neuroanatomia ukadu nagrody Rozwaajc neuroanatomiczne podoe ukadu nagrody, naley wymieni przede wszystkim wspomniany ju system neuronw mezolimbiczno-korowych z obszarem brzusznym nakrywki (VTA) i jdrem plecym przegrody (nucleus accumbens), a take ciao migdaowate oraz kor czoow i limbiczn [41, 42]. Mona wyodrbni dwie grupy struktur. Pierwsza, reprezentowana gwnie przez ukad mezolimbiczny i ciao migdaowate oraz struktury tak zwanego rozszerzonego jdra migdaowatego (extended amygdala), reguluje procesy wzmocnienia i procesy motywacyjne zwizane z faz odstawienia. Druga integruje kor czoow z kor zakrtu obrczy (cingulate cortex) i ma zwizek funkcjonalny z krgiem prkowie gaka bladawzgrze i odpowiada za rozwj zachowa kompulsyjnych [41, 4345]. Warto zwrci uwag na badania kliniczne, w ktrych metodami neuroobrazowania wykazano aktywacj obszaru korowo-prkowiowo-wzgrzowego u osb uzalenionych w okresie intensywnego godu, a take w zespoach obsesyjno-kompulsyjnych [46, 47]. W obrbie jdra plecego wyrnia si dwa obszary rdze (core) oraz powok (shell). Obszar pierwszy ma liczne poczenia z jdrami podstawy, przez co jest zwizany ze sfer ruchow, podczas gdy drugi, wchodzcy w skad wspomnianego rozszerzonego ciaa migdaowatego ze sfer motywacyjn i reakcjami autonomicznymi [43, 44]. Teoria sensytyzacji zacht Robinsona i Berridgea Ta powszechnie obecnie cytowana w pimiennictwie teoria w interesujcy sposb wyjania mechanizm kompulsyjnego denia do kontaktu ze rodkiem uzaleniajcym, jego poszukiwania i uywa-

nia. Zaoenia teorii mona syntetycznie uj nastpujco [9, 11]: 1) rodki uzaleniajce wywouj dugotrwae zmiany neuroadaptacyjne w organizacji funkcji mzgu. Zmiany te prowadz do nadmiernej sensytyzacji ukadu nagrody. 2) Szczeglnej sensytyzacji podlegaj elementy ukadu nagrody zwizane nie z bezporednim subiektywnie przyjemnym odczuciem nagrody (lubienie, liking), lecz z uczuciem podania nagrody (chcenie, wanting). Wynika z tego, e zasadniczym zjawiskiem charakteryzujcym uzalenienie jest sensytyzacja tych ukadw neuronalnych, ktre s odpowiedzialne za zachowania motywacyjno-popdowe. Ich nadmierna aktywacja prowadzi do kompulsyjnych, przymusowych zachowa apetytywnych nakierowanych na kontakt z narkotykiem. Jest te odpowiedzialna za zjawisko nawrotw. W pewnym stopniu uzupenieniem tej teorii jest omwiona dalej, a odnoszca si ju cile do mechanizmw warunkowania, koncepcja Everitta i Robbinsa [2], zgodnie z ktr uzalenienie powstaje wwczas, gdy w miejsce poddajcej si kontroli asocjacji reakcjanagroda (RO, responseoutcome) tworzy si sztywna reakcja nawykowa zwizana z asocjacj sygnareakcja (SR, stimulusresponse). Wiele wynikw dowiadcze wykonywanych na zwierztach przemawia za rol sensytyzacji w rozwoju uzalenienia. Na przykad wczeniejsze podawanie szczurom amfetaminy lub nikotyny predysponuje je do instrumentalnego samopodawania (self-administration) [48], nasila rwnie nagradzajce dziaanie kokainy okrelane za pomoc testu warunkowej preferencji miejsca (conditioned place preference) [49]. Naley doda, e wczeniejszy kontakt ze rodkiem uzaleniajcym nasila reakcje poszukiwania leku (drug seeking) i gotowo do nawrotw tych reakcji [50]. Sugeruje to zwizek sensytyzacji z zachowaniami popdowymi, charakterystycznymi dla procesu uzalenienia [11]. Neuronalnym substratem zmian w zachowaniu, ktre postuluje teoria sensytyzacji zacht, jest, wedug jej autorw, dopaminergiczny ukad mezolimbiczno-korowy. Wiele dowodw dowiadczalnych przemawia za jego udziaem w rozwoju sensytyzacji behawioralnej [9, 12, 13, 20]. Ukad ten ma rwnie znaczenie we wzmacniajcych, a take, przynajmniej do pewnego stopnia, nagradzajcych dziaaniach lekw i zacht naturalnych [14, 51]. Poznano wiele zmian neuroadaptacyjnych rozwijajcych si w tym ukadzie, zarwno na poziomie pre-, jak i postsynaptycznym. Przykadem zmian pierwszego typu moe by dugo-

66

www.psychiatria.viamedica.pl

Wojciech Kostowski, Uzalenienia: podstawowe pojcia i teorie

trwae nasilenie uwalniania dopaminy w prkowiu (striatum) i jdrze plecym (nucleus accumbens) u zwierzt, u ktrych stwierdzono rozwj sensytyzacji na dziaanie amfetaminy [9, 52]. Przykadem adaptacji postsynaptycznych jest wzrost wraliwoci receptora D1 oraz spadek wraliwoci receptorw glutaminianergicznych w jdrze plecym [20]. Sensytyzacja wywoana podawaniem amfetaminy i kokainy wie si rwnie z adaptacyjnymi zmianami morfologicznymi w niektrych obszarach mzgu. Wykazano, e dugotrwae, przerywane podawanie tych narkotykw prowadzi do wzrostu dugoci dendrytw komrek piramidowych kory czoowej oraz niektrych grup komrek w jdrze plecym, gdzie stwierdzono take zwikszenie liczby kolcw dendrytycznych. W trakcie sensytyzacji dochodzi zatem do zmian w organizacji morfologicznej pocze synaptycznych w ukadzie nagradzajcym. Mona sdzi, e ta forma plastycznoci, wywoana dowiadczaniem okrelonych bodcw, ma znaczenie w rozwoju sensytyzacji [12]. Jak wspomniano, zjawisko sensytyzacji stosunkowo dobrze zostao zbadane w dowiadczeniach na zwierztach, natomiast wykazanie tego zjawiska u ludzi, zwaszcza w aspekcie procesu uzalenienia, jest wci do problematyczne. Jest to saby punkt teorii sensytyzacji zacht, wykazanie podobnych zmian w mzgu osb uzalenionych ma bowiem decydujce znaczenie dla wzmocnienia jej wiarygodnoci. Kilka spostrzee zasuguje jednak na baczn uwag; s one przytaczane jako dowd przemawiajcy za udziaem sensytyzacji w procesie uzalenienia u ludzi. Wskazuje si na przykad na progresywny i dugotrway wzrost dziaa psychostymulujcych i psychomimetycznych amfetaminy i kokainy [5355]. Wykazano take sensytyzacj oglnej aktywnoci motorycznej (mierzonej np. prdkoci i dynamik mowy czy czstoci mrugania) w trakcie podawania amfetaminy w grupie ochotnikw [56, 57]. Udao si rwnie wykaza, e czsto i atwo nawrotw s wiksze u tych kokainistw, u ktrych rozwina si sensytyzacja [11]. Zasadnicz tez omawianej teorii jest stwierdzenie, e wskutek sensytyzacji okrelonych ukadw neuronalnych zwizanych z motywacyjno-popdowym dziaaniem nagrd addykcyjnych, a take naturalnych, leki w miar podawania staj si coraz bardziej atrakcyjnym obiektem poszukiwania. Samo subiektywne odczuwanie nagrody nie wzrasta i nawet staje si wzgldnie sabsze. Nastpuje rozdwik midzy subiektywnym odczuwaniem nagrody (liking) a chci jej poszukiwania i zdobywania (wanting).

W wyniku narastajcej sensytyzacji elementu ukadu nagrody zwizanego z zachtami uruchamianie zwizanych z nim zachowa moe si pojawia nawet w nieobecnoci sygnaw nagradzajcych i rnorakich wzmocnie warunkowych, jako proces niezaleny od wiadomoci. W miar rozwoju uzalenienia narasta rozdwik midzy subiektywnym odczuwaniem na(liking liking) (wanting wanting). grd (liking) a chci ich zdobywania (wanting). Teoria sensytyzacji zacht w atrakcyjny sposb tumaczy natur uzalenienia, przede wszystkim jego kluczowy objaw utrat kontroli nad zachowaniami apetytywnymi, ktre koncentruj si na poszukiwaniu i konsumowaniu substancji uzaleniajcej. Jak wspomniano wczeniej, istnieje stosunkowo niewiele dowodw pochodzcych z bada klinicznych wrd ludzi przemawiajcych za rozwojem sensytyzacji na dziaania zachcajce lekw. Z krytyk teorii Robinsona i Berridgea wystpi ostatnio Kornetsky [58], odwoujc si do wynikw bada progu samodranienia elektrycznego mzgu. Wikszo rodkw uzaleniajcych obnia prg samodranienia, co moe dowodzi wzrostu wraliwoci ukadu nagrody, a wic wzrostu przyjemnego (liking) odczuwania bodca (jeli przyj, e zwierz moe go odczuwa w kategoriach subiektywnych). Zgodnie z teori sensytyzacji zacht, w miar podawania narkotyku odczuwanie to nie powinno si nasila, sensytyzacja bowiem dotyczy ma, jak wczeniej wspomniano, innego elementu ukadu nagrody, zwizanego z podaniem (wanting). Okazao si jednak, e w miar podawania szczurom morfiny narasta raczej jej dziaanie nagradzajce, co wyraa si postpujcym spadkiem progu elektrycznego samodranienia [58]. Rola wzmocnienia negatywnego w mechanizmie uzalenienia [59] Spord licznych teorii i hipotez dotyczcych uzalenienia teoria zaproponowana przez Bakera i wsppracownikw [59] jest chyba najbardziej przeciwstawna w stosunku do omwionej wczeniej teorii Robinsona i Berridgea. Nawizuje ona do dawniejszych koncepcji Wiklera podkrelajcych rol wzmocnienia negatywnego i do propozycji, e uzalenienie jest wynikiem denia do przeciwdziaania awersyjnym symptomom zespou abstynencyjnego [6063]. O ile jednak autorzy wczeniejszych koncepcji utosamiali doznania negatywne przede wszystkim z dolegliwociami somatycznymi zwizanymi z uzalenieniem fizycznym, to nowsze interpretacje kad nacisk na negatywne stany emocjonalne. Chyba najbardziej repre-

www.psychiatria.viamedica.pl

67

Psychiatria 2005, tom 2, nr 2

zentatywnym przykadem jest omwiona dalej teoria procesw przeciwstawnych Solomona [6467]. Podobnie jak Wikler, Solomon uwaa, e zasadniczym mechanizmem motywacyjnym wywoujcym nawrt (ponowne uycie leku), jest wzmocnienie negatywne. Wytworzony przez procesy przeciwstawne negatywny stan emocjonalny (dysforia, lk) wymaga ponownego zastosowania leku w celu jego zagodzenia. Koob [43] widzi rol wzmocnienia negatywnego raczej nie w pocztkowej fazie uzalenienia, lecz w fazie rozwinitej i utrwalonej (patrz dalej). Zasadniczym mechanizmem motywacyjnym zwizanym z nawrotem jest wzmocnienie negatywne. Teorie przypisujce wzmocnieniu negatywnemu decydujc rol w powstawaniu uzalenienia spotkay si jednak w cigu ubiegych kilkunastu lat rwnie z powan krytyk [10, 11, 69]. Krytycy podkrelaj na przykad, e nawrt moe by najatwiej wywoany podaniem maej dawki leku lub prezentacj sygnaw warunkowych kojarzonych wczeniej z lekiem. Trzeba jednak zauway, e sygnay te mog si kojarzy take z negatywnymi procesami przeciwstawnymi powstajcymi w zwizku z dziaaniem lekw (np. warunkowy zesp odstawienia), dowd ten nie jest zatem zbyt silny. Zasadniczym postulatem teorii Bakera i wsppracownikw [59] jest uznanie, e motywem uywania substancji uzaleniajcych jest uniknicie dozna negatywnych. W czasie kolejnych cykli stosowania leku i nastpujcych okresw abstynencji organizm zaczyna podwiadomie reagowa na sygnay zwiastujce doznania negatywne, w wyniku czego wytwarza si gd narkotykowy (craving) prowadzcy do nawrotu. Jakkolwiek autorzy teorii s zgodni, e bezporednie dziaanie leku ma silny wpyw motywacyjny, niezaleny od wzmocnienia negatywnego, podkrelaj z naciskiem, e wikszo wspczesnych koncepcji nie docenia znaczenia wzmocnienia negatywnego. Zwracaj uwag, e wspln cech zespow abstynencyjnych wywoywanych przez rne substancje uzaleniajce

jest negatywny, awersyjny stan emocjonalny i e wanie ten stan jest mechanizmem oddziaujcym na zjawisko nawrotu. Na poparcie tego stwierdzenia dodaj, e zgodnie z wieloma doniesieniami, osoby uzalenione jako przyczyn nawrotu podaj najczciej uczucie silnego dyskomfortu [62, 70]. Podobnie jak autorzy innych teorii, Baker i wsppracownicy prbuj okreli podoe neuroanatomiczne negatywnych stanw emocjonalnych zwizanych przyczynowo z uzalenieniami. Uwag przyciga struktura ciaa migdaowatego, ktrego rola w powstawaniu negatywnych emocji, takich jak lk i dysforia, bya wielokrotnie opisywana [71, 72]. Objawy wzmoonej czynnoci ciaa migdaowatego (gwnie jdra podstawno-bocznego, basolateral amygdala) stwierdzano u chorych na depresj, a take u osb uzalenionych w fazie zespou abstynencyjnego [73]. Mona te sdzi, e procesy negatywne wpywaj na motywacje zwizane ze wzmocnieniami pozytywnymi i zachtami, jdro migdaowate ma bowiem poczenia z jdrem plecym [59]. Odpowiadajc na pytanie: wzmocnienie pozytywne czy negatywne, najsuszniej jest chyba, przynajmniej wobec obecnego stanu wiedzy, uzna, e oba wzmocnienia maj istotne znaczenie i nadawanie jednemu z nich wycznoci jest nieuzasadnione. Mona si przy tym zgodzi, e proces wzmocnienia pozytywnego moe mie (przynajmniej w wielu wypadkach) decydujce znaczenie w pocztkowym okresie uzalenienia, natomiast do jego utrwalenia i nawrotw w znacznej mierze przyczyniaj si procesy wzmocnienia negatywnego [68]. W pocztkowym okresie rozwoju uzalenienia decydujce znaczenie ma wzmocnienie pozytywne. Do jego utrwalenia i nawrotw w decydujcym stopniu przyczynia si natomiast wzmocnienie negatywne (ryc. 1). Teoria procesw przeciwstawnych [67] Od dawna wiadomo, e w ukadzie nerwowym w wyniku oddziaywania substancji psychotropowych rozwijaj si reakcje i procesy przeciwstawne [74].

Wzmocnienie pozytywne

Wzmocnienie negatywne Uzalenienie

Uywanie kontrolowane

Impulsywne zaburzenie zachowania

Kompulsyjne zaburzenie zachowania

Rycina 1. Rozwj uzalenienia: rola zaburze zachowania i typw wzmocnienia (szczegy w tekcie) Figure 1. Development of addiction: the role of behavioral abnormalities and types of reinforcement (see text)

68

www.psychiatria.viamedica.pl

Wojciech Kostowski, Uzalenienia: podstawowe pojcia i teorie

Odzwierciedleniem tych procesw, nakierowanych przeciwstawnie do dziaania leku i dcych do utrzymania homeostazy, s objawy zespou abstynencyjnego. Procesy przeciwstawne rozwijaj si nie tylko wobec dziaa substancji psychoaktywnych o typie rodkw uzaleniajcych, ale wobec wszelkich bodcw, zarwno nagradzajcych, jak i awersyjnych. Obecnie zagadnienie to jest dokadniej poznane. Na podstawie znajomoci cyklu zoonych zaburze, ktre wywouj substancje uzaleniajce, zaproponowano kilka teorii uzalenie, z ktrych najbardziej znane s teoria procesw przeciwstawnych Solomona [6467], a take teoria allostazy [41, 43, 44, 68]. Zwraca si uwag, e ju ostre i podostre dziaania substancji uzaleniajcych, takich jak heroina czy kokaina, wywouj zmiany przeciwstawne w tych samych strukturach mzgu, ktre s zwizane z pierwotnym, wyjciowym dziaaniem leku [66, 67]. Teoria procesw przeciwstawnych dotyczy oglnie procesu motywacji i zakada, jak wczeniej wspomniano, e wszelkie stany afektywne zwizane z dziaaniem substancji uzaleniajcych, a take innych bodcw wzmacniajcych, zarwno pozytywnych, jak awersyjnych, wywouj okrelone kontrreakcje, a wic dziaania nakierowane przeciwstawnie, zmniejszajce intensywno dziaajcego bodca. Powstaje cykl samonapdzajcy, w ktrym rodek nagradzajcy wywouje procesy wymagajce zrwnowaenia podaniem kolejnej dawki. Ta nieco manichejska koncepcja, zakadajca istnienie, na wzr si dobra i za, przeciwstawnych, zmagajcych si ze sob reakcji ukadu nerwowego (a szerzej organizmu), jest mocno osadzona w realiach fizjologii. Denie do zachowania homeostazy jest przecie zasadniczym dziaaniem procesw fizjologicznych. Neuronalne podoe procesw przeciwstawnych jest intensywnie analizowane w wielu laboratoriach, lecz wiedza na ten temat jest wci niewielka. Niektre procesy mona zaobserwowa po odstawieniu lekw podawanych dugotrwale zarwno biernie, przez eksperymentatora, jak i w procesie czynnego samopodawania (self-administration) przez zwierzta (cho obecnie wiadomo, e czynne, motywowane samopodawanie i podawanie bierne, bez istnienia relacji midzy zachowaniem a sygnaem (contingency), mog czsto wywoywa odmienne, nawet przeciwstawne zmiany neuroadaptacyjne [75]. To oczywicie komplikuje, a nawet podaje w wtpliwo interpretacj rezultatw wielu eksperymentw i skania do wniosku, e miarodajne wyniki bada nad neurobiologi uzalenie musz wynika z zastosowania waciwych modeli behawioralnych. Zmiany w procesach neuroprzekanictwa, mogce mie zwizek z omawianymi procesami przeciwstaw-

nymi, zaobserwowano na przykad w wyniku przewlekego podawania kokainy. Dotycz one struktur mzgu, ktrym przypisuje si znaczc, jeli nie decydujc rol w dziaaniu bodcw wzmacniajcych (m.in. nagradzajcych), a take w subiektywnym ich odczuwaniu zwaszcza obszaru rozszerzonego jdra migdaowatego (extended amygdala) obejmujcego cz jdra plecego (powok, shell of the nucleus accumbens), centralne jdro migdaowate (central nucleus of the amygdala) i jdro w obrbie prka kracowego (bed nucleus of the stria terminalis). Zmiany, ktre budz szczeglne zainteresowanie, polegaj na spadku zewntrzkomrkowego stenia dopaminy i serotoniny w jdrze plecym i zarazem podwyszeniu stenia kortykoliberyny (CRH, corticotropin releasing hormone) w centralnym jdrze migdaowatym. Teoria allostazy [41] Ta szeroko rozbudowana teoria [27, 41, 4345] przeciwstawia si rnym koncepcjom redukcjonistycznym i stara si analizowa oraz okreli mechanizm uzalenienia w integracyjny i kompleksowy sposb. czy wiele koncepcji i zaoe zawartych w innych teoriach, nadajc szczeglnie due znaczenie wspomnianym wczeniej procesom przeciwstawnym oraz mechanizmom stresowym. Zgodnie z teori allostazy, uzalenienie rozwija si w spiralnym cyklu zmian prowadzcych do rozregulowania ukadu nagrody, w wyniku oddziaywania wielu czynnikw, w tym wzmocnie wtrnych i czynnikw stresowych, prowadzcych do zmian neuroadaptacyjnych. Szczeglne znaczenie maj procesy przeciwstawne, ktrych naturaln rol jest przeciwdziaanie nadmiernemu, dugotrwaemu stymulowaniu tego ukadu. W wyniku narastajcych zaburze wspomniane procesy zmieniaj stan rwnowagi ukadu nagrody, w miejsce stanu homeostazy powstaje tak zwany stan allostazy, ktry mona zdefiniowa jako proces utrzymujcy stabilno ukadu nagrody w zmienionej formie, gdzie punkt nastawienia (set point) ulega przesuniciu. Wynika to z niemonoci [41, 4345] powrotu negatywnych stanw przeciwstawnych do poziomu homeostatycznego [43, 45]. Allostaza jest wic pozornym stanem rwnowagi ustalajcym si poza ramami fizjologicznymi. Uzalenienie rozwija si w wyniku zoonego cyklu procesw prowadzcych do rozregulowania ukadu nagrody. W miejsce homeostazy pojawia si stan allostazy utrzymujcy stabilno ukadu nagrody poza granicami rwnowagi fizjologicznej.

www.psychiatria.viamedica.pl

69

Psychiatria 2005, tom 2, nr 2

Punktem wyjcia rozwaa autorw koncepcji allostazy jest stwierdzenie, e uzalenienie mona traktowa jako zaburzenie, ktre w miar rozwoju procesu przeksztaca si z impulsywnego uywania (naduywania) leku w kompulsyjne, niekontrolowane naduywanie. Przejcie to oznacza zmian typu wzmocnienia korygujcego zaburzenie. Impulsywne zaburzenie zachowania charakteryzuje si pobudzeniem i napiciem, uyta substancja uzaleniajca usuwa ten stan dziki wzmocnieniu typu pozytywnego. W trakcie rozwoju uzalenienia pojawia si stan kompulsyjnego zaburzenia zachowania. Stosowanie substancji uzaleniajcej wyzwala procesy przeciwstawne o negatywnym zabarwieniu emocjonalnym, ktrych usunicie wymaga dodatkowego rda wzmocnienia, a wic dodatkowego przyjcia leku, ktry agodzi stany dysforii i lku pojawiajce si przy prbach jego odstawienia. Fizyczne objawy abstynencji, takie jak drenie, pocenie, biegunki, nie maj prawdopodobnie takiego znaczenia motywacyjnego jak zaburzenia stanu psychicznego. Jedn z prawdopodobnych przyczyn powstawania negatywnych stanw emocjonalnych jest osabienie funkcji ukadu nagrody, przejawiajce si na przykad podniesieniem progu elektrycznego samodranienia mzgu po odstawieniu substancji uzaleniajcych [43]. Proponowany spiralny cykl zaburze prowadzcych do uzalenienia skada si z trzech faz: antycypacyjnej, intoksykacyjnej i fazy negatywnych stanw emocjonalnych [41, 4345]. Na ten cykl procesw nakada si wpyw licznych wzmocnie pozytywnych i negatywnych, take wtrnych, rozwijajcych si w procesie warunkowania. Znaczenie ma te stae pobudzenie ukadw neuronalnych zwizanych ze stresem, zwaszcza neuronw uwalniajcych CRH i neuropeptyd Y (NPY) oraz osi podwzgrzeprzysadkanadnercza. W wyniku tych dziaa i nakadania si procesw negatywnych nastpuje rozregulowanie ukadu nagrody. Teori t mona podsumowa nastpujco: gwnym rdem zmian allostatycznych s zmiany w neuroprzekanictwie w ukadzie nagrody, wywoywane stanami i zespoami abstynencyjnymi. S to procesy przeciwstawne w stosunku do tych, ktre powoduj doznania pozytywne wywoane lekiem. Nakada si na to narastajca mobilizacja ukadu neuronalnego zwizanego ze stresem. Z punktu widzenia neuroprzekanictwa zmiany w systemie nagrody, szczeglnie w obrbie struktur rozszerzonego ciaa migdaowatego, mog obejmowa midzy innymi dysfunkcj transmisji dopaminergicznej, serotoninergicznej i opioidowej przy jednoczesnym pobudzeniu ukadw neuronalnych o znaczeniu awersyjno-lkowym [45].

Uzalenienie jako kompulsyjny nawyk SR [2] Zgodnie z t koncepcj, uzalenienie naley rozumie w kategoriach zaburzenia udziau procesw uczenia zarwno typu pawowowskiego polegajcego na asocjacji sygnarezultat (SO, stimulus-output) i uczenia instrumentalnego, czyli asocjacji reakcjarezultat (R O, response-output). Analizujc udzia poszczeglnych struktur mzgu w tym procesie, Everitt i wsp. [2] zwracaj uwag, zgodnie z wczeniejszymi badaniami Mishkina i wsp. [76], na udzia struktur grzbietowego prkowia w powstawaniu i utrwaleniu zachowa nawykowych. Twrcy koncepcji podkrelaj, e w trakcie dugotrwaego samopodawania substancji uzaleniajcych przez zwierzta wykazywano nasilenie procesw neurotransmisji zarwno w jdrze plecym, jak i w grzbietowym prkowiu. Due znaczenie w dziaaniu sygnaw warunkowych o charakterze wtrnych nagrd ma rwnie struktura ciaa migdaowatego, w tym jdra podstawno-bocznego (basolateral amygdala), a take kory zakrtu obrczy (anterior cingulate cortex). Uszkodzenie tych struktur niweczy bowiem reakcje wywoane tymi sygnaami (sprzonymi wczeniej z dziaaniem kokainy). Uszkodzenie jdra podstawno-bocznego migdaowatego znosi te nabywanie odruchw wzmacnianych wedug schematu wzmocnienia drugiego rzdu (second order), a wic wtrnymi sygnaami [2]. Uzalenienie jest zwizane z wytworzeniem silnego, sztywnego nawyku sterowanego asocjacj stimulusresponse). bodziecreakcja (SR, stimulusresponse). Streszczenie omawianej koncepcji, ktr mona okreli hasem od dziaania do nawyku (from action to habit), przedstawia si nastpujco: zachowania apetytywne w fazie przygotowaczej (drug seeking) s sterowane procesem pawowowskim SO oraz instrumentalnym RO, jednak w miar rozwoju uzalenienia decydujc rol zaczyna odgrywa kompulsyjny, sztywny (pod wzgldem moliwoci jego modulacji) nawyk kontrolowany mechanizmem SR, czyli asocjacj bodziecreakcja (stimulusresponse). Jest to reakcja polegajca na wyzwoleniu automatycznego odruchu wywoywanego przez bodce kontekstowe i warunkowe. W procesie tym uczestniczy neurotransmisja w obwodzie kora limbicznabrzuszne prkowiegrzbietowe prkowie. Szczeglne znaczenie ma mechanizm dopaminergiczny w tej ostatniej strukturze. Everitt i wsp. [2] dowodz, e przyczyna nadmiernego pobudzenia struktur tego obwodu tkwi w zmianach funkcji kory przedczoowej.

70

www.psychiatria.viamedica.pl

Wojciech Kostowski, Uzalenienia: podstawowe pojcia i teorie

Uzalenienie jako zaburzenie uczenia asocjacyjnego zwizanego z dopamin [22] Pozytywnie wzmacniajce i nagradzajce dziaanie lekw moe by wyjanieniem chci ich uywania, nie stanowi jednak dostatecznego wyjanienia, dlaczego dochodzi do ich naduywania w stopniu doprowadzajcym do uzalenienia. Koob w omwionej wczeniej teorii zakada konieczno doczenia si dodatkowych wzmocnie o charakterze negatywnym. Robinson i Berridge widz istot problemu w sensytyzacji zachowa popdowych (sensytyzacji zacht). Nieco inne podejcie do problemu reprezentuje G. Di Chiara, ktry postuluje, e uzalenienie naley traktowa, ze wzgldu na charakterystyczne cechy, takie jak kompulsyjna koncentracja zachowania na zdobywaniu leku oraz trwao i nawrotowo, jako schorzenie procesu uczenia asocjacyjnego. Analizujc te cechy uzalenienia, Di Chiara [21, 22, 31] dochodzi do wniosku, e przyczyn moe by nadmierna dominacja wtrnych wzmocnie warunkowych, czyli sygnaw pierwotnie obojtnych, ktre kojarzone z bodcem bezwarunkowym (nagrod) nabray cech wzmacniajcych. Podobne przypuszczenia wysuwane byy zreszt wczeniej przez innych badaczy [9, 61, 77], Di Chiara przypisuje jednak szczegln rol dopaminie w mechanizmie prowadzcym do uzalenienia. Jego teoria kadzie szczeglny nacisk na rol dopaminy jako przenonika procesw motywacyjnych i uczenia asocjacyjnego prowadzcego do powstawania wzmocnie wtrnych. Pod tym wzgldem Di Chiara zblia si do koncepcji sensytyzacji zacht Robinsona i Berridgea, chocia rozoenie akcentw jest niewtpliwie odmienne. Analizujc koncepcj Di Chiary, naley przyzna, e autor naley do wytrwaych obrocw zasadniczej roli dopaminy w procesie uzalenienia, podczas gdy w innych teoriach (np. teorii allostazy Kooba) mona zauway duy nacisk na udzia wielu innych biologicznie czynnych substancji, szczeglnie opioidw i neuropeptydw nieopioidowych, takich jak kortykoliberyna (CRH). Wielu autorw, w tym rwnie Di Chiara, przyjmuje, e stymulacja neuroprzekanictwa dopaminergicznego w ukadzie mezolimbicznym, zwaszcza w przyrodkowej czci jdra plecego (powoka, shell) ma cisy zwizek z dziaaniem substancji uzaleniajcych. Stanowi to jedn z gwnych neuroanatomicznych podstaw omawianej teorii. Drugim podstawowym stwierdzeniem jest postulat, e zarwno substancje uzaleniajce, jak nagrody naturalne nasilaj przekanictwo dopaminergiczne, z t jednak rnic, e wobec tego dziaania nagrd naturalnych rozwija si habituacja, a wobec substancji uzaleniajcych nie. Dziaanie tych ostatnich prowadzi zatem do nasi-

lenia procesw asocjacyjnych i wytwarzania si silnych wzmocnie warunkowych przejmujcych stopniowo kontrol nad zachowaniami apetytywnymi (patrz dalej). W przeciwiestwie do nagrd naturalnych, zjawisko uwalniania dopaminy przez substancje uzaleniajce nie podlega habituacji. W istocie, jak ju wspomniano, wikszo (chocia nie wszystkie) znanych substancji uzaleniajcych nasila aktywno dopaminergiczn w ukadzie mezolimbicznym, szczeglnie w jdrze plecym (shell) oraz korze przedczoowej (prefrontal cortex). Nale do nich oczywicie rodki psychostymulujce, morfina, nikotyna, alkohol etylowy [31]. Dziaanie rodkw psychostymulujcych, zwaszcza kokainy, na kor przedczoow jest szczeglnie silne w porwnaniu na przykad z morfin czy etanolem. Moe to wynika z wpywu kokainy na transporter noradrenergiczny, uwalnianie dopaminy przez kokain znosi bowiem w tym obszarze (szczeglnie bogato unerwionym noradrenergicznie) inhibitor transportera noradrenergicznego, dezypramina [33, 78]. Warto take zauway, e kofeina, rodek chtnie uywany, lecz niewywoujcy uzalenienia rozumianego w kategoriach tu omawianych, nie powoduje wyranego wpywu na przekanictwo dopaminergiczne w jdrze plecym [22]. Ma to wspiera przewiadczenie o szczeglnej roli tego jdra, w tym jego struktury okrelanej jako powoka, stanowicego, zgodnie z teori Mogensona [79], swojego rodzaju przekanik midzy limbik a ukadem motorycznym, transformujcy sygnay i procesy motywacyjne na reakcje behawioralne (from motivation to action). Di Chiara konstruujc swoj teori, opiera si na przewiadczeniu o szczeglnej roli dopaminy w procesach motywacyjnych i uczenia asocjacyjnego zwizanego z dziaaniem bodcw o walorach zachcajcych (incentives). Jest na to wiele dowodw wiadomo na przykad, e neuroleptyki osabiaj lub niweluj wzmocnienia warunkowe i to nawet wwczas, gdy podane s przed prezentacj bodca bezwarunkowego (nagrody) [80], a take, e amfetamina i inne rodki psychostymulujce potguj wpyw wzmocnie wtrnych (tzw. efekt Hilla) [81, 82]. Analizujc waciwoci dopaminy, Di Chiara dochodzi do wniosku, e jej wpywy na motywacje i nagrod s odmienne i e odnosz si, tak jak wspomniano, szczeglnie do mechanizmu uczenia asocjacyjnego. W wyniku tego sygnay pierwotnie obojtne nabywaj silnych walorw motywacyjnych. Wzmocnienia wtrne, rwnie z udziaem mechanizmw dopaminergicznych, oddziauj na zacho-

www.psychiatria.viamedica.pl

71

Psychiatria 2005, tom 2, nr 2

wania apetencyjne, prowadzc do powstania reakcji nawykowych. Uzalenienie rozwija si zatem w procesie zaburzenia uczenia asocjacyjnego zwizanego cile z dopamin. Uzalenienie rozwija si w wyniku przejcia kontroli nad zachowaniem przez wzmocnienia wtrne, silnie indukowane przez pobudzone mechanizmy dopaminergiczne. Upoledzenie zaspokojenia popdu (antynapdu) jako mechanizm uzalenienia Jest oczywiste, e bardzo wiele bodcw dziaajcych na orodkowy ukad nerwowy charakteryzuje si okrelonym znaczeniem biologicznym. Peni to decydujc funkcj w interakcji organizmu ze rodowiskiem. Organizm poszukuje te bodcw o szczeglnym znaczeniu biologicznym i walorach motywacyjnych. S one postrzegane i rozpoznawane, czemu su odruchy celownicze, czyli zachowania konsumacyjne [5, 68]. Zachowania prowadzce do znalezienia poszukiwanego bodca, na przykad pokarmu, s zoone i wieloetapowe. Pierwszy etap uruchamiany jest zwykle przez popd endogenny (w tym wypadku popd godu), kolejne zachowania prowadz do dziaania speniajcego, czyli konsumacyjnego, i w efekcie wywouj redukcj popdu poprzez jego zaspokojenie. Jak wspomniano wczeniej, procesy nerwowe kierujce zachowaniami organizmu i czynnociami bezwarunkowymi oraz warunkowymi okrela si jako popdy, dawniej te nazywano je niekiedy napdami (drives) [68], i zalicza si do tak zwanych motyww (ktre w ramach psychologii czowieka mona odnie raczej do ycze i potrzeb psychicznych). Popdy s wic wewntrznym rdem dziaa i zachowa ludzi i zwierzt. Znane s popdy apetytywne (np. gd, pragnienie, popd seksualny, popd ciekawoci), ukierunkowane na zaspokojenie okrelonej potrzeby, oraz popdy awersyjne (np. strach). Cao mechanizmw kierujcych zachowaniami popdowymi okrela si jako motywacj [68]. Powszechnie przyjmuje si, e kady system przygotowawczy zawiera mechanizm (ktry wywouje odpowiedni stan) nakierowany przeciwstawnie do wywoanego popdu (np. gd i stan sytoci). Popdom towarzysz wic stany i procesy przeciwstawne fazowe stany zaspokojenia (drive satisfaction) oraz toniczne stany nasycenia (sytoci, drive satiation). Konorski okreli mechanizmy zwizane z tymi stanami [68] jako antynapdy (antidrives). Mog one odpowiada w pewnej mierze dawniejszemu okreleniu Thorndikea zadowalajcy stan rzeczy [68]. Gdy popd zostaje zaspokojony przez odpowiedni czyn-

no konsumacyjn, pojawia si stan zadowolenia, odprenia i zaspokojenia. Jego podoem moe by antynapd, ktry w przeciwiestwie do popdu (a wic stanu mobilizacji i aktywacji organizmu) cechuje odprenie i pewnego rodzaju demobilizacja [68]. Stan zaspokojenia popdu (a wic hipotetyczny antynapd) ma jeszcze jedn bardzo wan cech: toruje drog innym popdom wczeniej zahamowanym zachowaniami apetytywnymi i konsumacyjnymi zwizanymi z funkcjonujcym popdem. Popdy i antynapdy stanowi zatem dwie strony oglnego mechanizmu uruchamiajcego i kierujcego zachowaniami organizmu. Podejcie takie wydaje si, niezalenie od moliwych kontrowersji zwizanych z sam nazw antynapd, zasadniczo zgodne z powszechn obecnie teori procesw przeciwstawnych zwizanych z motywacj [64]. Biorc pod uwag charakterystyczne motywacyjno-popdowe cechy uzalenienia, autor niniejszej pracy zaproponowa hipotez, zgodnie z ktr wanym podoem tego zaburzenia jest dysfunkcja mechanizmu nasycenia popdw [33]. Defekt ten moe wynika z upoledzenia hipotetycznego antynapdu. Zaburzenie moe dotyczy zwaszcza nasycenia popdu zwizanego z dziaaniem rodka uzaleniajcego (czy innego bodca, ktry w wyniku dugotrwaej ekspozycji prowadzi do uzalenienia, np. nagrody naturalnej czy zachowa takich jak hazard). Naley zauway, e substancje farmakologiczne o duym potencjale uzaleniajcym maj cech nie tylko bodca oddziaujcego na organizm, lecz take sygnau o duym adunku motywacyjnym [33]. Upoledzenie zaspokojenia popdu prowadzi do jego dominacji nad innymi popdami i niemonoci ich wczenia si w repertuar zachowa. W konsekwencji zachowanie apetencyjne (poszukiwanie i pobieranie substancji psychoaktywnej) przybiera charakter kompulsyjny i zachowanie zawa si, koncentrujc na podaniu i zdobywaniu substancji uzaleniajcej. Koncepcja ta zakada, e upoledzenie mechanizmw i obwodw neuronalnych zwizanych z zaspokojeniem popdu moe mie charakter pierwotny, jednak moe te powsta wtrnie, w wyniku duszego kontaktu z substancj czy innym bodcem uzaleniajcym. Oddziaywanie zaspokojenia popdu na zachowanie, zwaszcza na zjawisko tak zwanego odejcia pokopulacyjnego [83], obserwowano podczas bada nad instrumentalnym odruchem seksualnym w powizaniu z zachowaniem wywoywanym popdem eksploracyjnym [84]. Naley doda, e u szczurw przed ostatecznym aktem kopulacyjnym (ejakulacja) wystpuje wiele aktw poprzedzajcych, po ktrych samiec

72

www.psychiatria.viamedica.pl

Wojciech Kostowski, Uzalenienia: podstawowe pojcia i teorie

(w odpowiednim ukadzie dowiadczenia) chtnie opuszcza pomieszczenie, w jakim znajduje si samica (wspomniane odejcie pokopulacyjne). Autorzy postanowili w swoim modelu wzmocni to zachowanie, wczajc popd eksploracyjny przez poczenie pomieszczenia z samic z labiryntem (bieni) jednokierunkowymi drzwiczkami. Aby ponownie dosta si do samicy, samiec musia przebiec przez labirynt i wej do pomieszczenia, w ktrym znajdowaa si samica (goal compartment), przez uchylne jednokierunkowe drzwiczki. W takiej sytuacji samiec po akcie kopulacyjnym atwo opuszcza pomieszczenie z samic, przedostajc si do labiryntu, jak przypuszczano w wyniku krtkotrwaego zaspokojenia popdu, i po jego przejciu ponownie wchodzi do pomieszczenia z samic drugimi uchylnymi drzwiczkami. Taki ukad oscylacyjny powtarza si wielokrotnie przed ejakulacj. Jedn z moliwych interpretacji tego zjawiska jest przypuszczenie, e zaspokojenie popdu seksualnego umoliwiao realizacj popdu eksploracyjnego i przejcie przez labirynt. Wykazano, e podanie samcom czciowego agonisty receptora dopaminergicznego D1 (zwizek SKF 39393) hamowao wspomniane odejcie pokopulacyjne [84]. Moe to wiadczy, e podanie agonisty dopaminy w wyniku stymulacji ukadu nagrody wzmagao i przeduao stan nasycenia popdu, co utrudnio pojawienie si innego, konkurencyjnego popdu. W najnowszym dowiadczeniu zachowanie samcw zostao zinstrumentalizowane (nacinicie na dwigni warunkowao otwarcie bramek). W tym ukadzie eksperymentalnym u samcw udao si uzyska instrumentalne odejcie pokopulacyjne, nawet w schemacie staego stosunku wzmocnienia FR 10 (czyli otwarciem bramki umoliwiajcej odejcie od samicy nagradzano co dziesite nacinicie na dwigni). Szczury wykonyway zatem okrelon prac, aby zrealizowa popd eksploracyjny pojawiajcy si po zaspokojeniu popdu seksualnego [85]. Cho nie jest to jedyna moliwo interpretacji opisanego zjawiska, autorzy uwaaj, e model ten moe suy do analizy funkcjonowania hipotetycznego antynapdu. Neuronalne i molekularne mechanizmy lece u podoa dysfunkcji zaspokojenia popdu (antynapdu) pozostaj nieznane. Istotne znaczenie mog mie procesy przeciwstawne opisane przez Solomona [65] i wspomniane wczeniej przy opisywaniu jego teorii. Niewtpliwie dysfunkcja przekanictwa dopaminergicznego pojawiajca si w wyniku braku spodziewanej nagrody czy wskutek odstawienia leku utrudnia uzyskanie stanu satysfakcji i zaspokojenia popdu. Znaczenie ma rwnie rozwj zjawiska sensytyzacji, w tym postulowanej przez Robinsona i Berridgea

opisanej wczeniej teorii sensytyzacji zacht, ktra moe prowadzi do zaburzenia rwnowagi midzy popdem a jego zaspokojeniem (redukcj) i zmiany w funkcji ukadu nagrody. Neuronalne i molekularne podoe postulowanego procesu dysfunkcji antynapdu moe stanowi interesujcy przedmiot poszukiwa i rozwaa. Uwzgldniajc, e hipotetyczny antynapd jest procesem przeciwstawnym do napdu, mona si spodziewa, e w nasyceniu popdu przewaaj mechanizmy hamowania. Na poziomie neurotransmisji funkcje neuronw mog by realizowane przez okrelone neuroprzekaniki o dziaaniu hamujcym (chocia to nie musi oczywicie si przenosi na hamowanie poszczeglnych systemw i obwodw neuronalnych), na przykad kwas gamma-aminomasowy (GABA) czy glicyn. Pod uwag naley te wzi funkcj autoreceptorw o znaczeniu hamujcym oraz czynnikw komrkowych, na przykad biaek regulacyjnych Gi. Dysfunkcja antynapdu moe si przejawia przewag procesw pobudzajcych na poziomie synaptycznym i/lub wewntrzkomrkowym. Taka konstelacja zaburze wydaje si charakteryzowa stany zwikszonej impulsywnoci i emocjonalnoci oraz upoledzenia habituacji. Zaburzenia te czsto wymienia si w kontekcie mechanizmw prowadzcych do rozwoju uzalenienia [86]. Rozwaajc zaburzenia neuroprzekanictwa zwizane z dziaaniem substancji uzaleniajcych, warto wspomnie ciekawe zjawiska zwizane z dugotrwa ekspozycj na rodki psychostymulujce. Polegaj one midzy innymi na zwikszeniu aktywnoci ukadu prodynorfinowego. Peptydy opioidowe pochodzce z prodynorfiny, na przykad dynorfina i a-neoendorfina, osabiaj uwalnianie dopaminy w ukadzie mezolimbiczno-korowym. Prowadzi do do efektw awersyjnych i anhedonii oraz do osabienia zaspokojenia popdu w wyniku utrzymujcego si emocjonalnego stanu negatywnego. Uzalenienia mog by zwizane z upoledzeniem zaspokajania popdu, szczeglnie wywoywanego substancjami uzaleniajcymi. Uwagi kocowe W badaniach laboratoryjnych, dziki ktrym w znacznej mierze poznaje si istot uzalenienia i opracowuje teorie wyjaniajce jego natur biologiczn, niezwykle wane znaczenie maj zwierzce modele behawioralne. Dziki nim mona nie tylko analizowa zmiany w zachowaniu zwizane z uzalenieniem, lecz take prbowa powiza te zmiany ze zjawiskami neuronalnymi pojawiajcymi si na poziomie komrkowym i molekularnym. Oczywicie modele zwierzce

www.psychiatria.viamedica.pl

73

Psychiatria 2005, tom 2, nr 2

s dalekie od zoonej natury uzalenie stwierdzanych w klinicznym obrazie uzalenie u czowieka. Modeluj raczej pewne, czsto fragmentaryczne, zmiany behawioralne, niejednokrotnie jednak bardzo istotne dla badanego procesu. Z tego wzgldu ich doskonalenie w kierunku moliwie najwikszego przyblienia do oryginau ma wielkie znaczenie. W pewnym stopniu postulaty te speniaj modele samopodawania, w ktrych do pewnego stopnia mona oddzielnie analizowa rol motywowanego, czynnego pobierania narkotyku przez zwierzta i wpyw narkotyku podawanego biernie. Problem zaburzenia procesw motywacyjno-popdowych staje si bowiem obecnie jednym z kluczowych tematw w analizowaniu zjawiska uzalenienia. O niezwykym znaczeniu mechanizmw motywacji wiadcz na przykad wyniki dowiadcze wskazujce, e kokaina, pobierana przez zwierzta dobrowolnie i chtnie w procesie instrumentalnego samopodawania, jest znacznie mniej toksyczna ni kokaina w identycznych dawkach podawana przez eksperymentatora zwierztom, ktre nie s motywowane do tego narkotyku [75]. Moe to wynika z dziaania procesw przeciwstawnych uruchamianych w fazie oczekiwania na dziaanie leku. Jednak roli kontekstu i sygnaw nabierajcych okrelonego znaczenia w procesie uczenia pawowowskiego nie mona pomin take w wypadku reakcji zwierzt otrzymujcych biernie lek, na przykad w systemie sprzonym (yoked). Wiele innych interesujcych faktw opisano, porwnujc zmiany neuronalne i molekularne u zwierzt samopodajcych leki instrumentalnie i otrzymujcych je biernie w systemie sprzonym [75]. Autorzy niniejszej pracy wykazali ostatnio we wsppracy z zespoem Zakadu Fizjologii Czowieka Akademii Medycznej w Warszawie (P. Szulczyk i wsp. 2004 praca w przygotowaniu), e bierne, niemotywowane doylne podawanie kokainy wywouje siln aktywacj napiciowo-zalenych kanaw potasowych w korze przedczoowej szczurw, podczas gdy czynne samopodawanie takich samych dawek kokainy nie powoduje tego dziaania. Moe to mie zwizek ze wspomnian wczeniej wiksz toksycznoci biernie podawanej kokainy i dowodzi, jak niezwykle wan rol odgrywaj procesy motywacyjne.

Proces motywacji moe wic wpywa, czsto w drastyczny sposb, na efekt farmakologiczny leku. Trudno jest obecnie w zadowalajcy sposb wyjani to zjawisko. W gr wchodz prawdopodobnie wielokierunkowe procesy neuroadaptacyjne, w tym o charakterze przeciwstawnym i wynikajce z mechanizmw warunkowania. Z warunkowaniem typu pawowowskiego mamy jednak do czynienia take w sytuacji podawania biernego. Moemy zaryzykowa hipotez, e wytworzenie si zwizku midzy procesami motywacyjno-popdowymi a waciwociami farmakologicznymi substancji uzaleniajcej (nagrody addykcyjnej) wprowadza j w pewnym sensie w orbit mechanizmw zblionych do tych, ktrym podlegaj naturalne nagrody i wzmocnienia. Na t transformacj mog si nakada szczeglne waciwoci nagrd uzaleniajcych, prowadzce do kompulsyjnych i utrwalonych nawracajcych zachowa apetytywnych. Wysuwane przez rnych badaczy teorie i hipotezy tumaczce powstanie uzalenienia obejmuj niewtpliwie istotne i wane mechanizmy, pozostawiaj jednak wiele pyta bez odpowiedzi. Zwierzce modele laboratoryjne s wci udoskonalane w kierunku bardziej precyzyjnego obrazowania zaburze motywacyjno-popdowych. Nale do nich wspomniane systemy kontroli sprzonych pozwalajce na oddzielenie farmakologicznego dziaania leku od wpywu procesw poznawczych. Udoskonalane s metody instrumentalnego samopodawania, tak aby wyrazicie wystpowa kompulsyjny wzrost dawki pobieranego leku (wyduanie czasu sesji, krtkie przerywane sesje). Wszystkie zwierzce metody laboratoryjne z oczywistych przyczyn s jednak ograniczone pod wzgldem moliwoci modelowania uzalenienia. Zadowalajce wyjanienie neurobiologicznych podstaw uzalenie moliwe bdzie dopiero po poznaniu tych zmian neuroadaptacyjnych komrkowych i molekularnych, take na poziomie genomu, ktre maj cisy zwizek przyczynowy z podstawowymi symptomami ksztatujcymi uzalenienie, zwaszcza z takimi zjawiskami, jak: utrata kontroli nad zachowaniami popdowymi, gd narkotykowy i nawroty uzalenienia. Niezwykle wane jest ustalenie podoa trwaoci procesu, a take poznanie, dlaczego organizmy nie s w rwnym stopniu podatne na uzalenienie, a wic uwarunkowa indywidualnych.

Streszczenie Uzalenienie jest zoonym zaburzeniem funkcjonowania centralnego ukadu nerwowego, charakteryzujcym si utrat kontroli nad poszukiwaniem i przyjmowaniem narkotyku oraz ryzykiem nawrotu, nawet po dugim okresie abstynencji. Choroba ta moe mie swoje rdo w zaburzeniach dziaania ukadu nagrody w mzgu, zaburzonym

74

www.psychiatria.viamedica.pl

Wojciech Kostowski, Uzalenienia: podstawowe pojcia i teorie

uczeniu asocjacyjnym i zaburzonej rwnowadze zachowa popdowych, ktre kontroluj reakcje apetytywne ukierunkowane na szukanie kontaktu z substancj uzaleniajc. W niniejszej pracy omawia si pojcia i teorie uzalenienia i postuluje si, e upoledzenie zaspokajania popdu prowadzi do trwaej aktywacji zwizanej z aktualnym popdem zwizanym z narkotykiem, co prowadzi do godu narkotykowego i nawrotw zachowa naogowych. sowa kluczowe: uzalenienia, mechanizmy uzalenie, teorie uzalenie, teoria upoledzenia antynapdu

Pimiennictwo
1. Bindra D. The interrelated mechanisms of reinforcement and motivation and the nature of their influence on response. W: D. Levine (red.). Nebrasca Symposium on Motivation. Nebrasca University Press 1967; 2730. Everitt B.J., Dickinson A., Robbins T.W. The neuropsychological basis of addictive behaviour. Brain Res. Rev. 2001; 36: 129138. Hull C.L. Principles of Behavior. Appleton Publ., New York 1943. Madsen K.B. Wspczesne teorie motywacji. Pastwowe Wydawnictwo Naukowe, Warszawa 1980; 139150. Sadowski B. Biologiczne mechanizmy zachowania si ludzi i zwierzt. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2001; 482490. Mackintosh N.J. The Psychology of Animal Learning. Acad. Press, London 1974. Bardo M.T., Bevins R.A. Conditioned place preference: what does it add to our preclinical understanding of drug reward? Psychopharmacology 2000; 153: 3143. Robinson T.E. Stimulant drugs and stress: factors influencing individual differences in the susceptibility to sensitization. W: P.W. Kalivas, C. Barnes (red.). Sensitization in the Nervous System Telford Press, Caldwell, N.J. 1988; 145173. Robinson T.E., Berridge K.C. The neural basis of drug craving: an incentive-sensitization theory of addiction. Brain Research Rev. 1993; 18: 247291. Robinson T.E., Berridge K.C. The psychology and neurobiology of addiction: an incentive-sensitization view. Addiction 2000; 95 (supl. 2): 91118. Robinson T.E., Berridge K.C. Incentive-sensitization and addiction. Addiction 2001; 96: 103114. Robinson T.E., Kolb B. Alterations in the morphology of dendrites and dendritic spines in the nucleus accumbens and prefrontal cortex following repeated treatment with amphetamine or cocaine. Europ. J. Neurosci. 1999; 11: 15981604. Kalivas P.W., Duffy P. Time course of extracellular dopamine and behavioural sensitization to cocaine. I. Dopamine axon terminals. J. Neurosci. 1993; 13: 266275. Wise M.E., Bozarth M.A. A psychomotor stimulant theory of addiction. Psychol. Rev. 1987; 94: 469492. Schenk S., Partridge B. Sensitization to cocaines reinforcing effects produced by various cocaine pretreatment regimens in rats. Pharmacol. Biochem. Behav. 2000; 66: 765770. Marinelli M., Le Moal M., Piazza P.V. Sensitization to the motor effects of contingent infusion of heroin but not kappa agonist RU 51599. Psychopharmacology 1998; 139: 281295. Pert A., Post R., Weiss S.R. Conditiong as a critical determinant of sensitization induced by psychomotor stimulants. NIDA Research Monograph 1990; 97: 208241. Terelli E., Terry P. Amphetamine-induced conditioned activity and sensitization: the role of habituation to the test context and the involvement of Pavlovian processes. Behavioural Pharmacology 1999; 9: 409419. Anagnostaras S.G., Robinson T.E. Sensitization to the psychomotor stimulant effect of amphetamine: modulation by associative learning. Behavioral Neurosci. 1996; 110: 13971414. White F.J., Kalivas P.W. Neuroadaptations involved in amphetamine and cocaine addiction. Drug Alcohol Depend. 1998; 51: 141153. Di Chiara G. A motivational learning hypothesis of the role of dopamine in compulsive drug use. J. Psychopharmacol. 1998; 12: 5467. 22. Di Chiara G. Drug addiction as dopamine-dependent associative learning disorder. Eur. J. Pharmacol. 1999; 375: 1330. 23. Nestler E.J. Molecular basis of long-term plasticity underlying addiction. Nat Rev. Neurosci. 2001; 2, 119128. 24. Olds J., Milner P. Positive reinforcement produced by electrical stimulation of septal area and other regions of rat brain. J. Comp. Physiol. Psychol. 1954; 47: 419427. 25. Weeks J. Self maintaioned morphine addiction: a method for chronic programme intravenous injection in unrestrained rats. Science 1962; 138: 320397. 26. Overton D.A. State-dependent or dissociated learning produced with phenobarbital. J. Comp. Physiol. Psychol. 1964; 57: 312. 27. Koob G.F., Ahmed S.H., Bouterl B. i wsp. Neurobiological mechanisms in the transition from drug use to drug dependence. Neurosci. and Biobehav. Rev. 2004; 27: 739749. 28. Epping-Jordan M.P., Watkins S., Koob G.F. Dramatic decreases in brain reward function during nicotine witdrawal. Nature 1998; 393: 7679. 29. Markou A., Koob G.F. Postcocaine anhedonia. An animal model of cocaine withdrawal. Neuropsychopharmacology 1991; 4: 1726. 30. Mirenowicz J., Schultz W. Preferential activation of midbrain dopamine neurons by appetitive rather than aversive stimuli. Nature 1996; 72: 10241027. 31. Di Chiara G., Imperato A. Drug abused by humans preferentially increase synaptic dopamine concentrations in the mesolimbic system of freely moving rats. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988; 85: 52745278. 32. Schultz W. Dopamine neurons and their role in reward mechanisms. Curr. Opin. Neurobiol. 1997; 7: 191197. 33. Kostowski W. Drug addiction as drive satisfaction (antidrive) dysfunction. Acta Neurobiol. Exp. 2002; 62: 111117. 34. Spanagel R., Weiss F. The dopamine hypothesis of reward: past and current status. Trends in Neurosci. 1999; 22: 521527. 35. McFarland K., Ettenberg A. Haloperidol differentially affects reinforcement and motivational processes in rats running an alley for intravenous heroin. Psychopharmacology 1995; 22: 346350. 36. Grant S., London E.D., Newlin D.B. i wsp. Activation of memory circuits during cue-elicited cocaine craving. Proc. Natl. Acad. Sci. 1996; 93: 1204012045. 37. Wise R.A. Neuroleptics and operant behavior: the anhedonia hypothesis. Behav. Brain Sci. 1982; 5: 3987. 38. Wise R.A., Rompre P.R. Brain dopamine and reward. Ann. Rev. Psychol. 1989; 40: 191225. 39. Wise R.A. The anhedonia hypothesis: Mark III Behav. Brain Sci. 1985; 8: 178186. 40. Carr G.D., Kim G.Y. Anatomical dissociation of rewarding and aversive effects: An intracranial injection study. Psychopharmacology 1986; 89: 340346. 41. Koob G.F. Alcoholism: allostasis and beyond. Alcohol Clin. Exp. Res. 2003; 27: 232243. 42. Le Moal M., Simon H. Mesocorticolimbic dopaminergic network: functional and regulatory roles. Physiol. Rev. 1991; 71: 155 234. 3808. 43. Koob G.F. Neuroadaptive mechanisms of addiction: studies on extended amygdala. European Neuropsychopharmacol. 2003; 13: 442452.

2. 3. 4. 5. 6. 7.

8.

9.

10.

11. 12.

13.

14. 15.

16.

17.

18.

19.

20. 21.

www.psychiatria.viamedica.pl

75

Psychiatria 2005, tom 2, nr 2

44. Koob G.F. The role of striatopallidal and extended amygdala systems in drug addiction. Ann. N.Y.Acad. Sci. 1999; 877: 445460. 45. Koob G.F., Le Moal M. Drug addiction; dysregulation of reward and allostasis. Neuropsychopharmacology 2001; 24: 97129. 46. Schwartz J.M. Obsessive-compulsive disorder. Sci. Med. 1997; 4: 1423. 47. Volkov N.D., Fowler J.S. Addiction: a disease of compulsion and drive: involvement of the orbitofrontal cortex. Cerebral Cortex 2000; 10: 318325. 48. Horger B.A., Giles M.K., Schenk S. Preexsposure to amphetamine and nicotine predisposes rats to self-administer a low dose of cocaine. Psychopharmacology 1992; 107: 271276. 49. Shippenberg T.S., Heidbreder C., Lefevour A. Sensitization to the conditioned rewarding effects of morphine: pharmacology and temporal characteristics. Europ. J. Pharmacol. 1996; 299: 3339. 50. De Vries T., Schoffelmeer A.N.M., Binnekade R., Vanderschuren L.J. Dopaminergic mechanism mediating the incentive to seek cocaine and heroin following long-term withdrawal of iv drug self-administration. Psychopharmacology 1999; 143: 254260. 51. Smith G.P. Dopamine and food reward. W: A. Morrison, S.J. Fluharty (red.). Progress in psychobiology and physiological psychology. Academic Press, New York, 1995; 83145. 52. Kantor L., Hewlett G., Gnegy M.E. Enhanced amphetamine and K+-mediated dopamine release in rat striatum after repeated amphetamine: differential requirements for Ca2+ and calmodulin-dependent phosphorylation and synaptic vesicles. J. Neurosci. 1999; 19: 38013808. 53. Angrist B. Amphetamine psychosis: clinical variations of the syndrome. W: A.K. Cho, D.S. (red.) Segal Amphetamine and its Analogs: Psychopharmacology, Toxicology and Abuse (red.). Academic Press, New York 1994; 387414. 54. Sato M. Acute exacerbation of methamphetamine psychosis and lasting dopaminergic supersensitivity a clinical survey. Psychopharmacol. Bull. 1986; 22: 751756. 55. Sato M., Chen C.C., Akiyama K., Otsuki S. Acute exacerbation of paranoid psychotic state after long-term abstinence in patients with previous methamphetamine psychosis. Biol. Psychiatry 1983; 18: 429440. 56. Strakowski S.M., Sax K. Progressive behavioral response to repeated d-amphetamine challenge: further evidence for sensitization in humans. Biol. Psychiatry 1998; 44: 11711177. 57. Strakowski S.M., Sax K., Setters M.J., Keck P.E.Jr. Enhanced response to repeated d-amphetamine challenge: evidence for behavioral sensitization in humans. Biol. Psychiatry 1996; 40: 872880. 58. Kornetsky C. Brain-stimulation reward, morphine-induced oral stereotypy and sensitization: implication for abuse. Neurosci. Biobehav. Rev. 2004; 27: 777786. 59. Baker T., Piper M., McCarthy D.E., Majeskie R., Fiore M.C. Addiction motivation reformulated: An affective processing model of negative reinforcement. Psychol. Rev. 2004; 111: 3351. 60. Wikler A. Recent progress in research on the neurophysiological basis of morphine addiction. Amer. J. Psychiatry 1948; 105: 329338. 61. Wikler A. Dynamics of drug dependence: implications of a conditioning theory for research and treatment. Arch. Gen. Psychiatry 1973; 28: 611616. 62. Wikler A. The search for the psyche in drug dependence. J. Nervous and Mental Disease 1977; 165: 2940. 63. Wikler A. Opioid dependence. Mechanisms and treatment. Plenum Press, New York 1980. 64. Solomon R.L. Recent experiments testing an opponent-process theory of acquired motivation. Acta Neurobiol. Exp. 1980; 40: 271289. 65. Solomon R.L. The opponent-process theory of acuired motivation: the costs of pleasure and the benefits of pain. Am. Psychol. 1980; 35: 691712.

66. Solomon R.L. An opponent-process theory of acquired motivation. The affective dynamics of addiction. W: J.D. Maser, M.E.P. Seligman (red.). Psychopathology: Experimental Models. Wyd. W.H. Freeman, San Francisco 1977; 66103. 67. Solomon R.L., Corbit J.D. An opponent-proces theory of motivation. L. Temporal dynamics of affect. Psychol. Rev. 1974; 81: 119145. 68. Konorski J. Integrative activity of the brain. Univ. Chicago Press, Chicago, London 1967. 69. Sterwart J., Wise R.A. Reinstatement of heroin self-administration habits: morphine prompts and naltrexone discourages reneved responding after extinction. Psychopharmacology 1992; 108: 7984. 70. Marlat G.A., Gordon J.R. Determinants of relapse: implications for the maintenance of behavioral change. W: Behavioral Medicine: Changing Health Lifestyles. Wyd. Brunner/Mazel, New York, 1980; 410452. 71. LeDoux J.E. The emotional brain: the mysterious underpinnings of emotional life. Wyd. Simon and Schuster, New York 1996. 72. McGaugh J.L., Introini-Collison I.B., Cahill J.F. i wsp. Neuroregulatory systems and memory storage: role of amygdala. Behav. Brain Res. 1993; 58: 8190. 73. Pratt J.A., Brett R.R., Laurie D.J. Benzodiazepine dependence: from neural circuits to gene expression. Pharmacol. Biochem. Behav. 1998; 59: 925934. 74. Himmelsbach C.K. Morphine with reference to physical dependence. Fed. Proc. 1943; 2: 201203. 75. Jacobs E., Smit A.B., de Vries T.J., Schoffelmeer A.M.M. Neuroadaptive effects of active versus passive drug administration in addiction research. Trends Pharmacol. Sci. 2003; 24: 566 573. 76. Mischkin M., Malamut B., Bachevalier J. Memories and habits: two neuronal systems. W: J.L. Mc Gaugh, N.M. Weinberger (red.). Neurobiology of Human Learning and Memory. The Guldford Press, New York 1984; 6587. 77. Goldberg S.R. Stimuli associated with drug injection as events that control behavior. Pharmacol. Rev. 1975; 27: 325340. 78. Tanda G., Pontieri F., Frau R., Di Chiara G. Contribution of blockade of the noradrenaline carrier to the increase of extracellular dopamine in the rat prefrontal cortex by amphetamine and cocaine. Eur. J. Neurosci. 1997; 9: 20772085. 79. Mogenson G.J., Jones D.L., Yim C.Y. From motivation to action: functional interface between limbic system and the motor system. Prog. Neurobiol. 1980; 14: 6997. 80. Gray T., Wise R.A. Effects of pimozide on lever-pressing behavior maintained on an intermittent reinforcement schedule. Pharmacol. Biochem. Behav. 1980; 12: 931935. 81. Hill R.T. Facilitation of conditioned reinforcement as a mechanism of psychomotor stimulation. W: E. Costa, S. Garattini (red.). Amphetamine and Related Compounds. Raven Press, New York 1970. 82. Robbins T.W. The potentiation of conditioned reinforcement by psychomotor stimulant drugs: a test of Hill hypothesis. Psychopharmacology 1975; 45: 103114. 83. Beck J. Measuring of postcopulatory departure in amle rats. Acta Neurobiol. Exp. 1997; 57: 255288. 84. Beck J., Biay M., Kostowski W. Effects of D1 dopamine receptor agonist SKF 38393 on postcopulatory departure in male rats. Physiol. Behav. 2002; 76: 9197. 85. Beck J., Kostowski W. Interaction between sexual and exploratory drives in animal models of sexual instrumental response. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2004; 7 (supl. 10): S284. 86. Altman J., Everitt B.J., Glautier S. i wsp. The biological, social and clinical bases of drug addiction: commentary and debate. Psychopharmacology 1996; 125: 285345.

76

www.psychiatria.viamedica.pl