LEKI DO WSTRZYKIWA = INIEKCJE S to jaowe roztwory, zawiesiny lub emulsje typu o/w, jednej lub kilku substancji leczniczych

przeznaczone do podania pozajelitowego. Wystpuj jako preparaty gotowe do przygotowania, w postaci proszku lub liofilizatu z doczonym rozpuszczalnikiem do sporzdzenia roztworu lub zawiesiny tu przed podaniem. Drogi podania: - i.v. (iniectio intravenosa) = doylnie - i.m. (iniectio intramuscularis) = dominiowo - s.c. (iniectio subcutanea) = podskrne - ewentualnie: dordzeniowe dostawowe dosercowe rdskrne dottnicze do gaki ocznej Opakowania: - ampuki lub fiolki (w nich czciej proszek lub liofilizat), - ewentualnie ampukostrzykawki. W ampukach zawsze pynu jest w nadmiarze. Wymagania bezwzgldne: jaowo, apirogennoci i brak zanieczyszcze mechanicznych. Wymagania wzgldne: izohydria, izoosmotyczno (to bardzo wane w podaniu dordzeniowym) (izojonia nie dotyczy). Roztwory nie powinny by hipotoniczne, czciej s hipertoniczne, ale wtedy zastrzyki s bolesne. Substancje pomocnicze w lekach do wstrzykiwa: - rozpuszczalniki, - bufory, - solubilizatory, - substancje doprowadzajce do izotonii, - przeciwutleniacze (g. gdy w leku jest faza olejowa lub substancja lecznicza moe ulega utlenieniu), - rodki konserwujce (g. dla opakowa wielodawkowych: fiolek, przykadem jest fenol i jego pochodne w insulinach), - rodki kompleksujce (np. EDTA). Sposoby zwikszenia rozpuszczalnoci substancji leczniczej: - solubilizatory hydrotropowe (przykadem jest doylne podanie teofiliny w formie asocjatu z etylenodwuamin); - solubilizatory micelarne (mona podawa doylnie): np. lecytyna, Cremophor (uywa si go np. do produkcji Paklitakselu ale moe uczula); - sole i analogi hydrofilowe: np. nierozpuszczalny w wodzie hydrokortyzon podaje si jako roztwr hemibursztynianu hydrokotryzonu, ktry mona poda doylnie w nagych stanach alergicznych; - emulsje submikronowe. ROZTWORY: - wodne (jeli jest taka moliwo, substancja rozpuszcza si i jest trwaa w wodzie); Wchanianie substancji nastpuje szybko, bo jest ju rozpuszczona. Roztwr mona poda wszystkimi drogami (doylnie, podskrnie, dominiowo). Jeli doda si substancji zwajcej naczynia, to uzyskuje si przeduone uwalnianie. Szybko wchaniania substancji zaley te od stenia substancji leczniczej i lepkoci roztworu. - wodno-organiczne (wsprozpuszczalniki = kosolwenty), stosuje si je zazwyczaj, eby zwikszy rozpuszczalno substancji leczniczej; - olejowe; EMULSJE SUBMIKRONOWE:

Stosowane gwnie w ywieniu pozajelitowym ale mona te je uy, jako nonik leku rozpuszczalnego w Paklitaksel (paclitaxel, ATC: L 01 CD 01) organiczny zwizek chemiczny z grupy alkaloidw terpenowych typu taksanw o tuszczach do podania doylnego. NANOZAWIESINY: - wielko: <1 m, (200-300 nm); - trudno utrzyma ich trwao, bo mocno aglomeruj wic czy si je z albuminami, ktre osadzaj si na czstkach i zwikszaj trwao zawiesiny; - preparaty: Paklitaksel , Abraxane (w USA), zastosowanie w leczeniu raka jajnika, puc, sutka, jdra i nowotworw w obrbie gowy i szyi;
dziaaniu cytostatycznym. Po raz pierwszy zosta wyizolowany z kory Cisa zachodniego (Taxus brevifolia). Naley do lekw fazowospecyficznych (faza G2 i faza M). Jego dziaanie antymitotyczne polega na zahamowaniu depolimeryzacji mikrotubul, co uniemoliwia prawidowe rozdzielenie chromatyd siostrzanych i wdrwk chromosomw siostrzanych podczas podziau komrki. Konsekwencj zaburze mitozy jest mier komrki.

SUBSTANCJE SUCHE: Proszki do sporzdzania roztworw do wstrzykiwa lub infuzji. Przygotowuje si je ex tempore! Dla substancji nietrwaych w roztworze. - substancje s rozdozowane do fiolek i do nich najczciej zaczony jest odpowiedni rozpuszczalnik; po zmieszaniu nastpuje natychmiastowe rozpuszczanie, rwnomierne zawieszenie substancji, ewentualnie powstaje koncentrat (gwnie dla cytostatykw). - substancja umieszczona jest w fiolce + rozpuszczalnik lub w ampukostrzykawce (rozpuszczalnik w dodatkowej komorze); - bardzo czsto substancja lecznicza wystpuje w postaci liofilizatu, co mona pozna po charakterystycznym koreczku z substancji i korku zamykajcym; Leki: - antybiotyki: amoksycylina, cefuroksym, penicylina, - cytostatyki: karboplatyna, cyklofosfamid, metotrexat, - hormony peptydowe: interferon beta, interleukiny, erytropoetyna, glukagon. PRZEDUONE UWALNIANIE W LEKACH DO WSTRZYKIWA ROZTWORY OLEJOWE: - iniekcje dominiowe, NIGDY doylnie! - rozpuszczalniki: olej sojowy, arachidowy, baweniany, Miglyol ; - podany do minia tworzy zbiornik olejowy, z ktrego substancja powoli si rozprzestrzenia, nawet kilka tygodni; - najczciej z hormonami: testosteronem (Testosteronum Prolongatum ), estrogenem (Estradiol Depot ); MIKROSFERY: - substancja lecznicza ZAWIESZONA (INKORPOROWANA) jest w nierozpuszczalnym polimerze; - preparaty: Diphereline (tryptotelina - analog hormonu uwalniajcego gonadotropin), dziaa przez 1-3 miesicy; - przechowuje si w postaci suchej z zaczonym rozpuszczalnikiem; MIKROKAPSUKI: - wci trwaj badania; IMPLANTY: - jaowe, stae postaci leku o odpowiednich rozmiarach i ksztatach, umieszczane w tkance, najczciej podskrnie po naciciu chirurgicznym lub za pomoc aplikatora wstrzykujcego; - sprasowana substancja lecznicza; ZAWIESINY:

- w podaniu podskrnym, dominiowym, dostawowym (NIGDY doylnie); - iniekcje s bolesne; - jeli ulegaj sedymentacji, to po wstrzniciu musz wrci do jednorodnego rozproszenia; Jest to forma przeduonego uwalniania. Bo lek podany w formie zawiesiny bdzie si powoli rozpuszcza w tkance. Dugo uwalniania zaley od wielkoci czstek. Przykady zawiesin: benzylopenicylina prokainowa (Penicylina G , Debecylina ) , insulina, octan hydrokortyzonu, octan medroksyprogesteronu (Depo-Provera ), octan metyloprednizolonu (Depo-Medrol ) Mona te modyfikowa uwalnianie: szybko i dugo przez podanie w jednym leku formy rozpuszczalnej w wodzie + zawieszonej, np.: - octan hydrokortyzonu (w postaci zawiesiny) + hemibursztynian hydrokortyzonu (w postaci roztworu), - sl sodowa fosforanu betametazonu (w postaci roztworu) + dipropionian betametazonu (zawiesina), Diprophos INSULINY Dawniej stosowano insuliny zwierzce, wysoko lub bardzo wysoko oczyszczone. S tasze. Insulina CHO-S: wieprzowa, oczyszczona chromatograficznie; Insulina WO-S: wieprzowa, wysoko oczyszczona; Obecnie stosuje si insulin ludzk, biosyntetyczn. Insulina HM: insulina ludzka monokomponentna (HM ang. human monocomponent); Otrzymuje si j z hodowli drody Saccharomyces cerevisiae lub bakterii Escherichia coli szczep K-12. Obecnie podaje si insulin w postaci: Roztwory: i.v. lub s.c.: - dziaaj szybko i krtko; - tylko insuliny krystaliczne nadaj si do podania doylnego!; Insulina Neutralis: roztwr insuliny w postaci heksamerw z bardzo ma iloci Zn2+ (nie wicej ni 0,02 mg/100 jm.), zaczyna dziaa po ok. 30 minutach, czyli dopiero kiedy rozpadn si heksamery, dziaa do 8 godzin; Preparaty: Insulinum Sol. Neutralis WO-S Gensulin R (pocztek dziaania po 30 minutach, koniec po 8 godzinach) Humulin R (pocztek dziaania po 15-30 minutach, koniec po 6-8 godzinach) Actrapid HM (pocztek dziaania po 30 minutach, koniec po 8 godzinach) insuliny krystaliczne, obojtne

Zawiesiny: s.c.: - dziaaj z opnieniem, rednio dugo lub dugo; Insulina cynkowa: z du iloci cynku; Insulina cynkowo-protaminowa (Izofanowa): Do preparatw o przeduonym dziaaniu naley insulina izofanowa o maej zawartoci cynku (0,02 mg/100 jm.) z dodatkiem biaka protaminy w iloci, ktra pozwala na cakowite zwizanie obu dodatkw z insulin krystaliczn w postaci krysztaw tetragonalnych. Taki stan okrela si mianem izofanii. Ma odczyn obojtny dziki buforowi fosforanowemu. (pocztek dziaania po 2 godzinach, koniec po 20-24 godzinach); Insulina globinowo-cynkowa (Surfenowa): kompleks z biakiem (aminourydyn) izolowanym z krwi woowej; heksamer insuliny + Zn2+ trudno rozpuszczalny kompleks; W zalenoci od iloci Zn2+ i pH zawiesiny, powstaj rnej wielkoci czstki. Mona wyrni 3 rodzaje zawiesin insuliny:

Insulina Semilente: - zawiera czstki <2 m (amorficzne, bezpostaciowe), rozpuszcza si do 12-14 godzin i zawiera mao Zn2+; - Do grupy insulin cynkowych naley take zawiesina insuliny bezpostaciowej insulina semilente, z tym e zalicza si j do preparatw krtko dziaajcych, jednak o pniejszym (1,0-1,5 godziny po wstrzykniciu) i duszym (do 12 godzin) okresie dziaania w porwnaniu z insulinami krystalicznymi. Nie wolno wstrzykiwa ich doylnie! Insulina Lente: - o rednio dugim okresie dziaania (do 24 godzin), bdca mieszanin insuliny semilente (bezpostaciowa) i ultralente (krystaliczna) w stosunku 3:7; Insulina Ultralente: - krysztay wielkoci 25-30m; - dua zawarto Zn2+ (0,25 mg/100 jm.); - gwarantuje podstawowe uwalnianie insuliny do 24 godzin; Preparaty: Insulina Izofanowa: Gensulin N (od 1,5 h do 24 h) insuliny o rednio Humulin N (od 1 h do 18-20 h) dugim okresie Insulatard HM (od 1,5 h do 24 h) dziaania Insulina Lente: Humulin L (od 1-3 h do 24 h), insulina cynkowa Insulina Ultralente: Humulin U (od 3 h do 24-28 h), insulina cynkowa insuliny o dugim okresie dziaania Ultratard HM (od 4 h do 28 h), insulina cynkowa Zawiesiny dwufazowe: s.c.: - skadaj si z roztworu insuliny i z zawiesiny insuliny izofanowej; - dziaaj szybko i dugo; - ich rodzaj, ustala si dla pacjenta w zalenoci od nasilenia cukrzycy i trybu ycia; - NIE STOSUJE SI TYCH PREPARATW JAKO BIORWNOWANYCH! Preparaty: Gensulin (M10-M50) M10: oznacza procentowy udzia formy rozpuszczonej; Humulin (M1-M4) M1 Mixtard (10-50) 10: oznacza 10% insuliny w roztworze + 90% insuliny w zawiesinie; Roztwory, z ktrych powstaj zawiesiny in vivo: - nie wolno ich podawa doylnie, chocia s roztworami; Insulina Glarginowa: - analog insuliny; - do czsteczki insuliny doczono w pozycji 31 i 32 acucha B 2 czsteczki argininy, a w pozycji 21 acucha A zastpiono asparagin przez glicyn; - jest to roztwr o pH = 4; - w tkance w pH = 7 insulina wytrca si w postaci zawiesiny; - czstki insuliny rozpuszczaj si od 24 godzin; Preparaty: Lantus (od 1-2 h do 11-12 h), insulina niecynkowa w postaci klarownego roztworu; Lantus Optisel Optisulin Insulina Determir: - analog insuliny; - maa zmiana w budowie czsteczki insuliny; - odwracalnie czy si z albumin tkanki podskrnej, wytrca si kompleks, ktry rozpuszcza si przez 24 h; Roztwory insuliny dziaajce bardzo szybko: Insulina Lispro:

- analog insuliny; - w czsteczce insuliny przestawiono kolejno 2 aminokwasw w acuchu B: prolina 28-lizyna 29 na lizyna 28-prolina 29; - heksamery rozpadaj si ju po 15 minutach, maksymalne dziaanie od 40-60 minut i koniec po 3-5 h; Preparaty: Humalog, w postaci klarownego roztworu; Insulina Aspart: - analog insuliny; - w czsteczce insuliny zastpiona zostaa w pozycji 28 acucha B prolina przez kwas asparaginowy; - w konsekwencji powstaj zarwno dimery, jak i heksamery; - dziaanie insuliny po 10-20 minutach, maksymalne dziaanie po 1-3 h i koniec po 3-5 godzinach; Preparaty: NovoRapid, w postaci klarownego roztworu; Przechowywanie insulin: 2-8 C; w temperaturze pokojowej mona przechowywa kilka dni, a insulin HM 21-28 dni; nie wolno preparatw insulin zamraa; roztwory nie mog wykazywa zmtnienia, a w zawiesinach nie moe by grudek ani przylegania do cianek fiolki; w preparatach insulin nie moe by przebarwienia; Stosowanie preparatw insulinowych: zawarto fiolki przed podaniem naley miesza delikatnie przez obracanie; insulin wstrzykiwa bezporednio po wymieszaniu; do kadego wstrzyknicia potrzebna jest nowa iga; do kadego wstrzykiwacza (pena) pasuj odpowiednie wkady, danej firmy. Leki pozajelitowe (Medicamenti per uso parenterale) 1. Iniekcje gr. para obok, gr. enteron jelito Jaowe preparaty przeznaczone do podania pozajelitowego, tj. wprost do tkanki, z pominiciem przewodu pokarmowego. - iniectabilia leki do wstrzykiwa (roztwory, zawiesiny, emulsje o/w); - infundibilia pyny do podawania w postaci do wleww kroplowych (i.v., roztwory wodne, emulsje o/w). Rnice: sposb stosowania i rna objto podawanego leku. Iniectabilia, Iniectiones, Iniekcje Leki do wstrzykiwa: - jaowe roztwory, zawiesiny, emulsje o/w jednej lub kilku substancji przeznaczone do stosowania pozajelitowego; - wystpuj jako preparaty gotowe, w postaci proszku lub liofilizowanej substancji z doczonym odpowiednim rozpuszczalnikiem do sporzdzania roztworu bezporednio przed wstrzykniciem; Zastosowanie iniekcji: - natychmiastowe dziaanie w nagych przypadkach (np. Inj. Adrenalini h/ch 0,1% do minia sercowego); - szybki skutek terapeutyczny np. wstrzyknicia doylne; - utrata przytomnoci lub inne przyczyny uniemoliwiajce podanie doustne; - nietrwao substancji leczniczej w przewodzie pokarmowym lub sabe jej wchanianie po podaniu inn drog (np. insulina, heparyna); - nietolerancja przez chorego leku podanego doustnie; - w celu osignicia spowolnionego, przeduonego czasu dziaania leku;

- specjalne zabiegi (np. obliteracja naczy ylnych); - znieczulenie miejscowe lub oglne; - rentgenodiagnostyka i inne cele diagnostyczne. Wymagania: - jaowe; - wolne od zanieczyszcze pirogenami; - pozbawione zanieczyszcze nierozpuszczalnych; - w miar moliwoci: izohydryczne z osoczem krwi - 7,35 - 7,45; bezwzgldnie wstrzyknicia dordzeniowe; izoosmotyczne z surowic krwi (280-320 mOsm/l). Izoosmotyczno: - do korekcji cinienia osmotycznego: glukoza, NaCl, mannitol, sorbitol; - bezwzgldnie wstrzyknicia dordzeniowe (glukoza); - silnie hiperosmotyczne, np. Pyralgini iniectio 0,5 g/ml 2644 mOsm/l; - hipoosmotyczne, np. Procaini h/ch iniectio 10 i 20 mg/ml 66 mOsm/l (powoduje hemoliz pytek krwi korekta cinienia); - izoosmotyczne np. Furosemid 20 mg/2 ml 306 mOsm/l dodatek NaCl. Drogi podania: - wstrzyknicia doskrne, rdskrne (I. intracutanea, intradermica) i.c. wodne roztwory lub zawiesiny; objto 0,1 0,2 ml; najczciej w celach diagnostycznych (np. prba penicylinowa); - wstrzyknicia podskrne (I. subcutanea) s.c. wodne roztwory lub zawiesiny; objto leku max. 1,5 ml; mog by bolesne (gdy roztwr ma odczyn kwany, zasadowy lub jest hipoosmotyczny, bo tkanka podskrna bogata w zakoczenia nerww obwodowych); - wstrzyknicia dominiowe (I. intramuscularis) i.m. roztwory lub zawiesiny wodne i olejowe; objto leku max. 5 ml; powinny by izohydryczne, izoosmotyczne lub sabo hiperosmotyczne, aby zwikszy przenikanie leku do otaczajcych tkanek; unerwienie mini jest mniejsze ni tkanek podskrnych; - wstrzyknicia doylne (I. intravenosa) i.v. wycznie roztwory wodne lub emulsje o/w; niedopuszczalne stosowanie zawiesin i roztworw olejowych zatory mier!!! izoosmotyczne (ewentualnie wolne wstrzyknicie); mog by bolesne (gdy roztwr ma odczyn kwany, zasadowy lub jest hipoosmotyczny); - wstrzyknicia dottniczne (I. intraarterialis) i.a. wycznie roztwory wodne; nie mog zawiera substancji o dziaaniu p/bakteryjnym; - wstrzyknicia dosercowe (I. intracardialis) lek wprowadzany bezporednio do minia lub komory; wykonywane w nagych przypadkach; wycznie roztwory wodne; nie mog zawiera substancji o dziaaniu p/bakteryjnym; - wstrzyknicia dordzeniowe (I. intralumbalis) izoosmotyczne (glukoza, a nie NaCl dziaa dranico) lub sabe hiperosmotyczne, aby zwikszy przenikanie leku do otaczajcych tkanek; izohydryczne; objto leku max. 20 ml; - wstrzyknicia dostawowe, rdstawowe (I. intraarticularis) wycznie roztwory wodne lub zawiesiny do mazi w jamie stawowej; - wstrzyknicia dootrzewnowe i do niektrych narzdw wewntrznych (np. wtroba, nerki, pcherz)

leczenie miejscowych lub rozprzestrzenionych chorb wewntrz jamy brzusznej, bdcych skutkiem zakaenia lub obrzkw i guzw pochodzenia nowotworowego; podaje si leki lub rodki cieniujce; - wstrzyknicia do oka (I. ophthalmica) roztwory wodne lub zawiesiny; objto pynu zwykle nie przekracza 1 ml; podspojwkowo (subconjunctivalis); dokomorowo (intracameralis); pozagakowo (retrobulbaris); - wstrzyknicia do komr mzgowych (I. intracisternalis) - wstrzyknicia do jamy opucnej (I. intrapleuralis) - wstrzyknicia rdnerwowe (I. intraneuralis) Zawiesiny i roztwory olejowe nie mog by stosowane do wstrzykiwa donaczyniowych, dordzeniowych i dosercowych. Postacie lekw do wstrzykni: - roztwory; - substancje suche (proszek lub liofilizat z doczonym rozpuszczalnikiem lub medium) - emulsje (mikroemulsje); - roztwory olejowe; - zawiesiny; postacie o - mikrosfery; przeduonym dziaaniu - implanty; Roztwory - wodne, wodno organiczne, olejowe; - rozpuszczalnik: Aqua pro iniectione; - bardzo szybkie wchanianie substancji leczniczej; - dyspersja: molekularna (izoosmotyczne roztwory NaCl, glukozy), koloidalna (roztwr dekstranu, zmodyfikowanej elatyny, wycigi z gruczow i narzdw zwierzcych). Substancje suche - jaowe substancje lecznicze do przygotowywania roztworu lub zawiesiny bezporednio przed wstrzykniciem; - stosowane substancje lecznicze s w rodowisku wodnym bardzo nietrwae, np.: Cocarboxylasum 50 mg (difosforan tiaminy), Serfil A (antybiotyk z grupy cefalosporyn), Syntarpen (antybiotyk z grupy penicylin psyntetycznych). Tabletki - tabletki do sporzdzania roztworw do wstrzykiwa zawieraj jednorazow terapeutyczn dawk leku, czasem z dodatkiem substancji pomocniczych, uatwiajcych rozpuszczanie, umieszczone w jaowym pojemniku, a po rozpuszczeniu w jaowej wodzie uzyskuje si roztwory gotowe do wstrzykiwa; - tabletki do implantacji (Implanty) posta o przeduonym dziaaniu; Substancje pomocnicze: - Rozpuszczalniki; - Solubilizatory; - Przeciwutleniacze; - Bufory; - Substancje przeciwbakteryjne; - Substancje stosowane do doprowadzenia do izoosmotycznoci; Rozpuszczalniki: 1) Aqua pro iniectione (Aqua iniectabilis, Aqua ad iniectabilia) - metoda destylacji;

- podczas produkcji i przechowywania naley zapewni odpowiednie warunki aby nie dopuci do wzrostu drobnoustrojw (70 80C); - jaowa; - wolna od zanieczyszcze mechanicznych; - apirogenna; - czysta chemicznie; - nie moe zawiera substancji p/bakteryjnych; 2) Oleum pro iniectione - arachidowy, sojowy, sonecznikowy, baweniany, rcznikowy, oliwkowy, sezamowy; - jaowe, specjalnie oczyszczone; - maa liczba kwasowa ( 0,2), maa liczba nadtlenkowa (1); 3) Miglyole - nasycone, psyntetyczne triglicerydy nierozgazionych kwasw tuszczowych C8 C12; - zmniejszona lepko, wiksza trwao chemiczna na termiczne warunki wyjaawiania; - rozpuszczalnik dla witamin, hormonw steroidowych; 4) Rozpuszczalniki hydrofilowe w poczeniu z wod - etanol (max 250 g/l), glikol propylenowy, PEG glikole polioksyetylenowe (200, 400, 600), glicerol, alkohol benzylowy, np.: Clonazepamum inj. (etanol, glikol propylenowy, alkohol benzylowy); Kaprogest inj. (olejowy roztwr hydroksyprogesteronu, dodatek alkoholu benzylowego); Przeciwutleniacze - Substancje o niszym potencjale oksydoredukcyjnym ni chronione przez nie substancje lecznicze; - Roztwory wodne: poczenia siarki siarczyn i wodorosiarczyn sodu, pirosiarczyn sodu, formaldehydosulfoksylanu sodu (rongalit), zwizki z woln gr. SH (cysteina), kwas askorbowy; - Roztwory olejowe: tokoferole; atwo utleniaj si: - witamina C, - epinefryna, - norepinefryna, - morfina, - apomorfina, - kwas p-aminosalicylowy (PAS). Bufory - Regulacja pH zapobiega wytrcaniu, hydrolizie lub izomeryzacji substancji leczniczej; - Bufor fosforanowy, octanowy, cytrynianowy, np. Diphergan (bufor cytrynianowy); TERAPIA CELOWANA: Onkologia to jedna z najszybciej rozwijajcych si dziedzin medycyny. Co Pana zdaniem bdzie wytyczao kierunek jej rozwoju w najbliszych latach? Myl, e tzw. spersonalizowana terapia nowotworw. To przeom, ktry dokona si w cigu ostatniego 20lecia. Wieloletnie badania pozwoliy nam na poznanie na tyle biologii niektrych nowotworw, e moglimy pomyle o powstrzymywaniu rozwoju komrek nowotworowych poprzez hamowanie zachodzcych w nich nadmiernie aktywnych procesw. Prawidowe komrki cechuje rwnowaga metaboliczna. Oznacza to, e wszystkie procesy s pod kontrol. Natomiast w komrkach nowotworowych na skutek zmian w wielu rnych genach ta regulacja zawodzi. Caa druga poowa XX wieku to badania pozwalajce na wyjanienie, jak zmiany w materiale genetycznym wpywaj na zaburzenie regu rzdzcych utrzymaniem homeostazy (rwnowagi) komrki. Zgromadzono wiele istotnych informacji, ktre pozwalaj nam dzisiaj na wnikanie w biologi komrki, prby sterowania ni i przywracania w niej rwnowagi. To ta wiedza stanowi podstaw terapii nakierowanej na cele molekularne, zwanej te terapi celowan. Od jak dawna ta terapia jest stosowana w onkologii?

Trudno cile okreli moment jej wprowadzenia, poniewa nie wiadomo, co tak naprawd mona uzna za jej pocztek. Wedug mnie palma pierwszestwa naley si chyba wprowadzonej pod koniec lat 60. ubiegego wieku hormonoterapii, ktra dzi jest uwaana niemal za klasyk. Co ju wiadomo o komrce nowotworowej, a czego nie udao si jeszcze o niej dowiedzie? Stan naszej wiedzy okrelibym na zaledwie 30 proc. Wiemy ju na pewno, e komrka nowotworowa chtnie si dzieli, znacznie chtniej i czciej ni normalne komrki, co stanowi pierwszy krok do transformacji nowotworowej. Staramy si wic uniemoliwi jej ten nieograniczony podzia. Wiemy rwnie, e proces transformacji nowotworowej, trwajcy zreszt przez wiele lat, jest bardzo czsto wynikiem uszkodze w wielu rnych genach. Systemy naprawcze rnych osb mog by albo w jakiej czci uszkodzone, albo sprawne w zrnicowany sposb z powodu rnic midzyosobniczych. Te uszkodzone lub nie w peni sprawne systemy naprawcze przyczyniaj si do zaburzenia rwnowagi pomidzy sygnaami wzrostu i sygnaami antywzrostowymi, co prowadzi do braku homeostazy w komrce. Kiedy podajemy choremu lek przeciwnowotworowy, na przykad cytostatyk, to chcielibymy, aby jego systemy naprawcze byy albo mao sprawne, albo nawet uszkodzone i niesprawne. Jest wtedy wiksza szansa, e lek uszkodzi DNA komrki w takim stopniu, e systemy naprawcze nie bd w stanie go skutecznie naprawi i komrka zostanie umiercona. Wsparciem dla takiej klasycznej terapii mog by inhibitory, czyli zwizki hamujce aktywno systemw naprawczych, o ktrych coraz wicej si ostatnio mwi i ktre coraz czciej si stosuje. Czego jeszcze nie wiemy? Przede wszystkim tego, czy prawd jest, e w obrbie nowotworu istniej komrki tumorgenne, zdolne do zainicjowania wzrostu nowotworu. Okrela si je mianem tzw. macierzystych komrek nowotworowych, cho uwaam, e to nie jest dobre okrelenie, lepiej byoby, gdyby je nazywano komrkami inicjatorowymi. Prawdopodobnie jest ich niewiele, poniej 1 proc., ale niektre eksperymenty wykazuj, e jeli uwzgldni si wpyw mikrorodowiska, to moe ich by znacznie wicej. Niestety, cigle jeszcze niewiele wiemy na temat wpywu mikrorodowiska na rozwj nowotworu. To przedmiot bada prowadzonych zaledwie od kilkunastu lat. Do tej pory traktowalimy nowotwr jako co niezalenego, a tymczasem okazuje si, e w zalenoci od mikrorodowiska, w ktrym si znajduje, od naciekajcych nowotwr limfocytw, makrofagw i aktywowanych fibroblastw, od unaczynienia nowotworu zaley, czy moe on by bardziej lub mniej agresywny, podatny na dziaanie lekw itd. Czy za t wiedz nada diagnostyka? Stara si. Mam tu na myli diagnostyk molekularn. Badajc biologi nowotworw, nauczylimy si przy okazji bardzo wielu rzeczy. Wiemy na przykad, e w 55 proc. komrek nowotworowych uszkodzony jest gen TP53, jeden z najwaniejszych w naszym organizmie. Dowiedzielimy si rwnie, e komrki niektrych nowotworw (np. raka piersi) maj na swojej powierzchni duo czsteczek okrelonego typu receptora (HER2). Jeli w wyniku przeprowadzenia diagnostyki wykryjemy obecno tego receptora, mona zastosowa odpowiedni terapi. Problem polega jednak na tym, e taka sytuacja zdarza si jedynie u okoo 20 proc. pacjentw. Za pomoc odpowiednich testw trzeba wic wyselekcjonowa t grup, bo tylko ona odniesie korzy kliniczn z podania leku (herceptyny). Innym przykadem terapii celowanej jest imatynib, niskoczsteczkowy inhibitor kinaz tyrozynowych z rodziny PDGFRA. Ten lek, hamujc przekazywanie sygnau do podziau, hamuje rozplem komrek nowotworowych. Wykorzystany pierwotnie pod koniec lat 80. ubiegego wieku, najpierw w ostrej biaaczce szpikowej, okaza si rwnie skutecznym lekiem w terapii nowotworw podcieliska przewodu pokarmowego. Leczenie raka: terapie celowane broni do walki z nowotworem Terapie celowane stosowane w leczeniu raka polegaj na uderzeniu swoistym pociskiem - lekiem, w nieprawidowo funkcjonujce komrki (komrki nowotworowe), oszczdzajc przy tym zdrowe tkanki. Medycyna wie z t metod leczenia raka wielkie nadzieje. Zakadajc w uproszczeniu, e choroba nowotworowa polega na utracie kontroli organizmu nad przebiegiem procesw metabolicznych w komrce, to potencjalnie kady element acucha reakcji odpowiadajcego za t nieprawidow cech komrki moe sta si celem dla nowoczesnej terapii onkologicznej. Najwaniejsze dwie grupy obecnie stosowanych lekw na raka to przeciwciaa monoklonalne oraz drobno czsteczkowe inhibitory kinaz tyrozynowych. Leczenie raka: przeciwciaa monoklonalne Na powierzchni wikszoci komrek rakowych odkryto charakterystyczne wypustki, czyli receptory, dziki ktrym komunikuj si one z otoczeniem. Mog one przycza pewne czstki ( np. czynnik wzrostu), przekazywa do wntrza komrki substancje chemiczne oraz informacje (np. o podziale) oraz wysya je na zewntrz (np. dajc pokarmu). Ta wiedza pozwolia tak zaprojektowa ciaa monoklonalne, by zablokoway prace receptorw komrki nowotworowej, uniemoliwiajc jej funkcjonowanie.

Leczenie raka: podwjne uzbrojenie Kolejnym pomysem byo, by t czsteczk uzbroi w jak miercionon bro. Jedn z moliwoci stanowi przyczenie do takiego przeciwciaa radioaktywnego izotopu. Na przykad, w preparacie o nazwie ibritumomab tiuksetan skutecznym w leczeniu choniaka, przeciwciao jest poczone z izotopem itru. Izotop doprowadzony do nowotworu zabija nie tylko t komrk, do ktrej przyczyo si przeciwciao, ale rwnie inne jego komrki, ktre znajduj si w okolicy. Efekt jest wikszy ni w przypadku samego przeciwciaa, bo ono dziaa powierzchniowo, a promieniowanie swobodnie penetruje guz. Przeciwciao mona te uzbroi w inny izotop albo w toksyn bakteryjn. Zasada dziaania tych ostatnich polega na tym, e toksyna po przyczeniu si do antygenu, moe niszczy komrk niosc antygen. Dzieje si to bez szkody dla zdrowych komrek organizmu. Przeciwciaa monoklonalne mona czy take z lekami. Dziki temu lek zostaje dostarczony bezporednio do chorego nowotworu. Zuywa si wic go mniej i ogranicza jego efekty niepodane, co w przypadku chemioterapii ma istotne znaczenie. Wane: Spord wielu receptorw, ktre znalazy si w centrum zainteresowania badaczy, do najlepiej poznanych naley rodzina receptorw dla naskrkowego czynnika wzrostu. Jednym z celw, w ktry wymierzyli naukowcy bro jest tzw. HER 2, ktry odpowiada za waciwy wzrost i podzia komrek. Czasem jednak dochodzi do zbytniego namnoenia si genu sterujcego produkcj tego czynnika. W efekcie jest go za duo i nastpuje cykl nieprawidowych podziaw. Wtedy rozwija si rak. Nadprodukcja HER 2 prowadzi midzy innymi do agresywnej postaci raka piersi ( 25-30 proc. wszystkich rakw piersi posiada wysok aktywno tego czynnika). W tym przypadku lekiem jest trastuzumab, ktry wie si z receptorem i blokuje go, hamujc wzrost, pobudza take mechanizmy obronne organizmu. W leczeniu pooperacyjnym nowotworu piersi, specyfik ten hamuje nawrt choroby z niezwykle du w onkologii skutecznoci - 50 proc. oraz zmniejsza ryzyko mierci o 33 procent. Za technologi otrzymywania takich przeciwcia jej twrcy otrzymali w 1984 roku nagrod Nobla. Leczenie raka: kinazy tyrozynowe Drug grup lekw blokujcych aktywno komrek rakowych stanowi preparaty, ktre dziaaj na domen wewntrzkomrkow receptora, hamujc aktywno zwizanych z ni kinaz tyrozynowych, poprzez blokowanie miejsc wicych reszty fosforanowej ATP w trakcie aktywacji masowego przekazywania sygnau mitogennego. Aktywno kinaz tyrozynowych, zwizanych z receptorem jest niezbdna do jego prawidowego funkcjonowania, w tym do aktywacji biaek uczestniczcych przekazywaniu sygnaw (np. o pobudzeniu receptora) do wntrza komrki. Zablokowanie miejsc wicych ATP uniemoliwia przekazanie sygnau. W organizmie ludzkim zidentyfikowano i opisano okoo 100 biaek o charakterze kinaz tyrozynowych, stanowicych potencjalny punkt dla terapii celowanych. Dziaanie lekw z tej grupy jest szczeglnie skuteczne, jeli aktywacja kinazy tyrozynowej jest zjawiskiem dominujcym w guzie (np. wynikiem aktywujcej mutacji kodujcego j genu). Wiele lekw z tej grupy ma powinowactwo do kilku kinaz tyrozynowych. Pierwszym lekiem z tej grupy zarejestrowanym w onkologii by imatinib drobno czsteczkowy inhibitor kinazy tyrozynowej biaka wystpujcego w komrkach przewlekej biaaczki szpikowej. Hamuje on aktywno kilku kinaz odpowiedzialnych za rozwj rnych nowotworw zoliwych, gwnie w przewlekej biaaczki szpikowej, ale rwnie nowotworw podcieliska przewodu pokarmowego (tzw. GIST). Lekami z tej grupy s take gefinitib i erlotinib. Pierwszy ju w 2003 roku uzyska rejestracje w Japonii, Australii i USA, w leczeniu opornego na chemioterapi niedrobnokomrkowego raka puc. LIPOSOMY Liposomy, pcherzyki fosfolipidowe - struktury powstajce samoistnie z fosfolipidw. Maj posta pcherzykw (o wielkoci 0,01-1 m) wypenionych wod (lub wodnym roztworem), a otoczonych podwjn warstw lipidow o gruboci ok. 5 nm. Otoczka liposomw jest zbudowana analogicznie do bon biologicznych. Liposomy wystpuj w organizmach ywych, np. we krwi oraz s produkowane przemysowo. Liposomy wytwarzane sztucznie znajduj zastosowanie gwnie w przemyle farmaceutycznym oraz kosmetycznym, a take w badaniach naukowych, jako model bony biologicznej. Wewntrz liposomw mona umieszcza roztwory lub zawiesiny wodne rnych substancji, w tym take lekw lub kwasw nukleinowych. Cecha ta umoliwia stosowanie liposomw jako nonikw lekw. Modyfikowane liposomy, zawierajce w otoczce biaka, antygeny lub inne substancje biologiczne mog suy do projektowania lekw dziaajcych wybirczo na konkretn tkank. Jeli w bonie liposomw znajduj si okrelone biaka, np. apolipoproteiny, dla ktrych receptory znajduj si tylko na niektrych komrkach, wtedy

liposomy wi si z tymi komrkami, bony fuzuj (cz si), a zawarto liposomw przedostaje si bezporednio do komrek, w ten sposb mona leczy wybirczo, np. rnego rodzaju nowotwory (badania prowadzono na raku okrnicy myszy). Natomiast jeli w liposomach znajduj si fragmenty DNA zawierajce okrelony gen, wwczas za pomoc takiej samej metody mona przenie taki gen bezporednio do komrek w celach leczniczych. Liposomy moemy podzieli na liposomy sztuczne i liposomy naturalne. Liposomy sztuczne Liposomy sztuczne mona podzieli pod wzgldem rozmiaru, iloci warstw otoczki i sposobu wykonania. Wyrnia si nastpujce grupy: Liposomy z wicej ni jedn warstw lipidow Liposomy wielowarstwowe (ang. multillamellar vesicles) - MLV - Rozmiar: 0,4-10m Pcherzyki oligolamelarne (ang. oligolamellar vesicles) - OLV - Rozmiar: 0,1-1m Liposomy jednowarstwowe (ang. unilamellar vesicles) - UV - Rozmiar: 0,01 - 1m (Wszystkie zakresy wielkoci) Mae liposomy jednowarstwowe (ang. small (or sonicated) unilameller vesicles) - SUV - Rozmiar: 0,02 0,03m Due liposomy jednowarstwowe (ang. large unilameller vesicles) - LUV - Rozmiar: 0,05 - 1m Olbrzymie jednowarstwowe liposomy (ang. giant unilamellar vesicles) - GUV - Rozmiar: > 1m Wielopcherzykowe liposomy (ang. multivesicular vesicles) - MVV - Rozmiar: > 1m Liposomy naturalne W warunkach naturalnych, lipidy (cholesterol, triglicerydy i in.) transportowane s w rodowisku wodnym organizmu, z krwi i pynem tkankowym w postaci czsteczek lipoprotein. Maj one posta pcherzykw lub dyskw otoczonych podwjn lub pojedyncz warstw lipidow bony, zbudowan z fosfolipidw, ktre otacza acuch biaka - apolipoproteiny. Wyrnia si rne rodzaje lipoprotein: VLDL (ang. very low density lipoprotein tj. lipoproteina o bardzo maej gstoci; < 1,006 g/ml) LDL (ang. low density lipoprotein tj. lipoproteina o maej gstoci; do 1,063 g/ml), ktra powstaje z VLDL i ktrej obecno w surowicy wizana jest z podwyszonym ryzykiem miadycy HDL (ang. high density lipoprotein tj. lipoproteina o wysokiej gstoci; do 1,21 g/ml) oraz IDL (ang. intermediate density lipoprotein tj. lipoproteina o poredniej gstoci; do 1,019 g/ml) Wytwarzanie Do technik formowania liposomw nale: Wstrzsanie - powoduje powstawanie wielowarstwowych liposomw (MVL), ktre mona nastpnie rozbija na mniejsze, rnymi metodami. Sonikacja - jest to metoda prowadzca do powstania liposomw jednowarstwowych (jedna warstwa podwjnej bony lipidowej) Zastosowanie W biologii i medycynie liposomy s stosowane do: badania waciwoci biaek bonowych modulowania procesw zachodzcych w naturalnych bonach wbudowywania nowych skadnikw do bony komrkowej wprowadzania do komrek substancji trudno rozpuszczalnych i atwo utleniajcych si w wodzie jako posta leku, do terapii celowanej wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej w przemyle kosmetycznym, jako nonik substancji hydrofilowych w tustych kremach.