UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA FACULTAD DE QUMICA FARMACUTICA NOTAS SOBRE MEDICAMENTOS ANTILIPIDMICOS

Preparado por Omar de J. Correa Cano, con fines docentes

Cuando se presentan trastornos del colesterol y triglicridos (niveles altos en la sangre), se habla de la presencia de dislipidemia. Los lpidos viajan en el organismo en forma de complejos que se conocen como lipoprotenas. Cuando estas lipoprotenas se aumentan en la sangre, dan origen a las enfermedades denominadas hiperlipoproteinemias o hiperlipidemias. El trmino hiperlipemia se refiere al aumento de los triglicridos en la sangre. Las lipoprotenas son: LDL o de baja densidad, IDL o de densidad intermedia, las VLDL o de muy baja densidad y las HDL o de alta densidad. Los quilomicrones se forman en el intestino a partir de alimentos grasos, trasportan triglicridos (TG) y colesterol de la dieta; la Lipoproteinlipasa (LpL) hidroliza sus triglicridos, generando quilomicrones remanentes que continan el transporte del colesterol de la dieta y son captados en el hgado por receptores especficos; las VLDL, se sintetizan en el hgado y en el intestino y tienen como funcin transportar triglicridos a los tejidos perifricos, provenientes de la hidrlisis que les causa la LpL a sus triglicridos, dando origen a las LDL; las LDL se originan de las VLDL y transportan colesterol endgeno y son removidas del plasma cuando su apoprotena B-100 se une al receptor de LDL y luego es internalizada por el mecanismo de endocitosis mediada por el receptor (el nmero de receptores de LDL es controlado por feed-back negativo ; las HDL, conocido como colesterol bueno: el hgado y el intestino sintetizan las apoprotenas de las HDL nacientes (HDL3), las cuales se convierten en HDL maduras (HDL2) por accin de la enzima colesterol acetil transferasa (lecitina), que toma el colesterol proveniente de la muerte celular y del recambio de membranas celulares, depositndolo en las HDL y esta enzima hace adems que la HDL 3 adquiera colesterol de los quilomicrones y de las VLDL convirtindolo tambin en HDL 2, mejorando as el transporte de colesterol desde los tejidos perifricos al hgado y otros tejidos que sintetizan hormonas esteroideas. De otro lado, el colesterol incorporado en las HDL2 puede intercambiarse por triglicridos de los quilomicrones y de las VLDL por intermedio de la protena de transferencia de steres de colesterol (CEPT), lo que explica que 1) individuos con hipertrigliceridemia tienen disminuidos los niveles de HDL2 porque la transferencia de TG a la HDL 2 acelera la renovacin de sta en HDL 3, cerrando de nuevo el ciclo de las HDL y 2) el potencial aterognico de la LPT ricas en TG se debe a que el colesterol bueno (el unido a las HDL) se convierte en malo (el unido a quilomicrones y VLDL) gracias a la intervencin de la CETP. Las dislipidemias constituyen un factor de riesgo primario de enfermedades vasculares aterosclerticas como la enfermedad coronaria, los accidentes cerebrovasculares, la enfermedad vascular perifrica, etc. y de pancreatitis agudas (ver figura 1: Riesgos de las hiperlipoproteinemias)

Cuando se eleva la concentracin intracelular de colesterol, se suprime la trascripcin del gen que codifica al receptor y las LDL se retienen en el plasma, de manera contraria cuando caen los niveles intracelulares de colesterol se activa la trasncripcin del gen, incrementando la captacin de LDL disminuyendo los niveles sricos de sta.

2 Pancreatitis aguda Hiperlipoproteinemia

Riesgos Aterosclerosis
Figura 1: Riesgos de las hiperlipoproteinemias

Alta causa de muerte

Las LDL, IDL y VLDL producen depsitos de lpidos en las paredes de las arterias, formando ateromas (ver figura 2: ateroma)

Figura 2: ateroma. Los ateromas se componen de clulas espumosas (macrfagos transformados) y clulas de msculo liso vascular llenas de steres de colesterol y crecen por acumulacin de clulas espumosas, colgeno, fibrina y calcio; estos cmulos taponan las arterias, siendo principalmente peligrosas en las coronarias.

Los ateromas, fuera de obstruir lentamente los vasos coronarios, al romperse pueden generar activacin plaquetaria (agregacin), lo que conduce a formacin de trombos oclusivos (ver figura 3: acciones de los ateromas).

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Obstruyen lentamente las coronarias

Ateroma
Se desprenden y producen agregacin plaquetaria
Figura 3: acciones de los ateromas

Trombos que ocluyen

El colesterol circulante tiene dos orgenes: una parte proveniente de la absorcin intestinal de grasas de la dieta y cidos biliares excretados por el hgado (va exgena) y la otra de la sntesis que se lleva a cabo en el hgado (va endgena). Ver figura 4: ciclo del colesterol). Clasificacin de las hiperlipoproteinemias: las hiperlipidemias se clasifican como primarias (o determinadas genticamente) o secundarias que son causadas por otros procesos patolgicos (como diabetes, obesidad, hipotiroidismo, sndrome nefrtico, insuficiencia renal crnica, hepatopatas, etc.); por ingesta alta de colesterol y triglicridos o por la administracin de frmacos (diurticos, beta-bloqueadores, estrgenos, anticonceptivos orales, esteroides, retinoides, interfern y de frmacos inhibidores de proteasas en el tratamiento pacientes con SIDA). Tratamiento de las hiperlipidemias. El abordaje teraputico est planteado en dos sentidos: en primer lugar a la intervencin de los hbitos higinico-dietticos (control del consumo de grasas saturadas que aumentan las LDL) y eliminacin de factores agravantes como el tabaquismo, el alcohol, la hipertensin arterial, el estrs, la diabetes, la obesidad y el sedentarismo (se hace necesario aumentar el ejercicio fsico) y en segundo lugar al tratamiento de tipo farmacolgico. Por tales razones, los pacientes que sufren de hiperlipidemia sin factores de riesgo, deben tratarse en primera medida con acciones de tipo diettico y cambios en estilo de vida, mnimo tres meses antes de indicar tratamiento farmacolgico. El tratamiento farmacolgico se debe hacer en combinacin con medidas higinico-dietticas. Medicamentos tiles en el tratamiento de las dislipidemias 1. Estatinas: lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, simvastatina y rosuvastatina. Mecanismo: inhiben de manera competitiva y reversible la enzima Hidroximetil glutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), -ver figura 4-, lo que reduce la sntesis endgena de colesterol, ocasionando la activacin del factor de prescripcin Sterol Regulatory Element-Binding Protein (SREBP), que entra al ncleo celular y activa el gen del receptor de LDL incrementando su captacin por parte del hepatocito, lo que se traduce finalmente en una disminucin en sangre del colesterol total, de las LDL (30-60%) y los triglicridos (10-40%) y un aumento discreto de HDL (5-15%). Las estatinas producen, adems, efectos pleiotrpicos como inhibir la respuesta inflamatoria, estabilizar y revertir la placa ateromatosa, disminuir los niveles de fibringeno y protena C reactiva, aumentar la produccin endotelial de xido ntrico y restaurar la funcin endotelial y plaquetaria, los cuales, parece ser, son los efectos responsables de mejorar el pronstico del paciente con riesgo coronario. Cintica: A: la lovastatina y la simvastatina son profrmacos que se hidrolizan en el tracto digestivo. La absorcin es variable siendo la lovastatina la que menos se absorbe (30%) y la fluvastatina la que ms (cercana al 100%), las dems lo hacen en el intermedio de este rango. Sufren alto metabolismo

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presistmico. D: alta unin a protena (>95%), excepto la pravastatina (< 50%). M: en el hgado por CYP3A4, excepto la pravastatina (estmago). E: se excretan principalmente por la bilis. Usos: Prevencin primaria y secundaria de eventos cardiovasculares en pacientes con riesgo. Hipercolesterolemia aislada. Dislipidemia mixta. Hipertrigliceridemia moderada. RAM: cefalea, neuropatas perifricas, enrojecimiento cutneo, aumento irreversible de transaminasas y hepatitis. La RAM ms grave es la miopata dosis dependiente (caracterizada por mialgia, debilidad y fatiga muscular), aunque es de baja incidencia. Si hay sospecha de miopata se deben suspender de inmediato. La miopata se ha asociado a la inhibicin de la sntesis de colesterol en el msculo estriado Interacciones: no deben combinarse con verapamilo ni amiodarona, ya que se potencia la aparicin de rabdomilisis, debido a que estos frmacos aumentan CP de las estatinas. La nica estatina que se puede combinar con verapamilo, antimicticos tipo ketoconazol, macrlidos y ciclosporina es la PRAVASTATINA, debido a que su metabolismo se lleva a cabo por mecanismos diferentes al CYP3A4 y CYP2C9. La combinacin con ezetimiba es sinrgica, al igual que la combinacin con cidos grasos omega-3. La combinacin con fibratos cido nicotnico aumenta el riesgo de miopata y/o rabdiomilisis (principalmente con gemfibrozilo), por lo que debe tenerse precaucin con su uso de manera concomitante.

Tejidos perifricos

LDL

LPL

IDL

LPL

VLDL

ApoB, ApoE, ApoC

Dieta Colesterol, Triglicridos Fosfolpidos Apo-B48

LPL
Placas Aterosclerticas
A.G.L

Lipoproteina LP(a) Colesterol

Hidrlisis lisosomal
Msculo Tejido graso

LDL
HDL nacientes

cidos Grasos libres Quilomicrones: pasan a travs De la linfa a Circulacin sistmica Transportador NPC1L1: Inhibido por EZETIMIBA

Remanentes de quilomicrones

cido mevalnico
HMGCoA reductasa

Lipoproteinlipasa (LPL)

Quilomicrn Colesterol

ACoA

Sntesis de: Hormonas cidos biliares Hgado Membrana celular

Intestino delgado

Sangre

Hgado

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Figura 4: ciclo del colesterol o Los quilomicrones se forman en el intestino y contienen triglicridos, colesterol y steres de colesterol. Son transportados por el sistema linftico a la circulacin sistmica. En la sangre pierden los triglicridos por accin de la enzima lipoproteinlipasa, LLP, los cuales van a msculo y tejido graso; adems se generan las HDL nacientes (partculas de la superficie de los quilomicrones) y los remanentes del quilomicrn que son endocitados por el hgado de los que se obtiene colesterol. o Las VLDL, son secretadas por el hgado, se hidrolizan por accin de la LPL, dejando libres los cidos grasos en el tejido adiposo y msculo y al liberar los triglicridos, se forman las IDL, que una parte son endocitadas por el hgado y la otra pierde ms triglicridos por accin de la LLP y se convierten en LDL que en parte se van a los tejidos perifricos y la otra es captada por el hgado. o Las LDL captadas por el hgado pueden seguir dos rutas: parte de ellas se hidrolizan (en los lisosomas) y producen colesterol libre y la otra parte se combina con protena Lp(a), para formar lipoprotena Lp(a), que puede formar placas aterosclerticas y conducir a enfermedad coronaria. El colesterol tambin proviene de la sntesis heptica que se hace a partir de la ACoA, por medio de la enzima HMGCoA reductasa. El colesterol puede almacenarse en el hgado, utilizarse para la sntesis de liprotenas como las VLDL (por adicin de ApoB, ApoC y ApoE) o utilizarse para la sntesis de hormonas, membrana celular y cidos biliares.
HMG-CoA: Hidroximetilglutaril coenzima A reductasa. A.G.L: cidos grasos libres. ACoA: Acetil coenzima A.

Precauciones: no deben usarse durante el embarazo ni en nios. Se recomienda su administracin en la tarde, dado que el organismo sintetiza el colesterol en la noche, con excepcin de la atorvastatina y la rosuvastatina, ya que estas tienen mayor tiempo de vida media que las dems. Otra precaucin importante es que se debe suspender el tratamiento de manera temporal en situaciones de enfermedad grave, en traumatismos o en ciruga mayor. 2. Niacina (cido nicotnico vitamina B3): es diferente a la nicotiamida. Mecanismo: En el hgado disminuye la sntesis de triglicridos, en el tejido adiposo disminuyen la liplisis, estimula la LPL, aumenta la aclaracin de VLDL y disminuye la incorporacin de aminocidos en las apoprotenas de las VLDL, por lo tanto los efectos son disminuir la secrecin VLDL desde el hgado, disminuye niveles de LDL y de LP(a) y aumenta las HDL (25-35%). Cintica: es simple, con buena absorcin por va oral, alto metabolismo heptico (a dosis fisiolgicas), metabolismo de saturacin (a dosis antilipmicas); excrecin renal. Usos: dislipidemias mixtas (colesterol y triglicridos); para disminuir la incidencia de infarto y Lipoprotena Lp(a) disminuir mortalidad total y para aumentar las HDL (es el frmaco ms eficaz en este caso). RAM: Sus RAM han limitado su uso. Vasodilatacin cutnea (se acostumbra administrar concomitantemente 300 mg de ASA para inhibir las prostaglandinas), cefalea, prurito, hipotensin, taquicardia. La RAM ms peligrosa es la falla heptica fulminante. En animales es teratognica. 3. Fibratos (derivados del cido clorfenoxibutrico): gemfibrozil, fenofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato. Mecanismo: son agonistas de receptores PPAR (receptores nucleares activados por proliferadores de peroxisoma), lo que trae como consecuencias un aumento en la beta-oxidacin de los cidos grasos, disminucin de la sntesis de los triglicridos y secrecin heptica de VLDL, aumento de la LPL y de ApoA1 y ApoA2 (constituyentes de las HDL) y disminucin de ApoC3 (constituyente de las VLDL), por lo disminuyen los triglicridos (10-25%), aumentan HDL (10-25%), disminuyen LDL (en pacientes con hiperlipidemia mixta), aumentan la LDL (en pacientes con hipertrigliceridemia aislada). Tambin producen efectos pleiotrpicos como control de la inflamacin vascular, estabilizacin de la placa aterosclertica y actividad antitrombognica. Cintica: A: por va oral es excelente (casi 100%) y mejora con alimentos. D: alta UP (>95%), cruzan BHE y placenta. M: parcial en el hgado y se excretan por la orina.

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Usos: en hipertrigliceridemia primaria aislada o asociada a diabetes tipo 2 y sndromes nefrticos que cursan con alto riesgo de pancreatitis. En hiperlipidemia mixta cuando se acompaa de HDL baja o relacin CT/HDL>4.5. RAM: El clofibrato es el ms txico, mientras que los dems son bien tolerados. Las RAM ms frecuentes son nuseas, clico y diarreas; tambin producen mialgias, cefalea, mareo, fatiga, aumento de aminortransferasas o fosfatasa alcalina, predisposicin a formacin de clculos biliares. Precauciones: no combinar con estatinas en pacientes con neuropatas (por la hipoalbuminemia), ya que por su alta unin a protenas, se aumenta mucho CP y esto se traduce en efectos txicos tipo rabdomilisis y por esto, si esta combinacin es necesaria, debe hacerse bajo estricto control mdico. Estn contraindicados en insuficiencia heptica y renal, alcoholismo crnico, hipoalbuminemia, en nios y en embarazadas). 4. Resinas de intercambio inico: Colestipol, colestiramina, colesevelam, filicol. Mecanismo: son sustancias que no se absorben, contienen iones Cl-, y los intercambian en el intestino con aniones de sales biliares y cidos orgnicos, reteniendo o adsorbiendo dichos aniones; aumentando la eliminacin de sales biliares formadas a partir de colesterol. Esto altera el metabolismo del colesterol, ya que el organismo trata de compensar las prdidas diarias de sales biliares, en consecuencia, aumenta la sntesis de colesterol en el hgado y capta ms LDL de la sangre para poder sintetizar las sales biliares perdidas, lo que se traduce en una disminucin de LDL en la sangre. Cintica: No se absorben y se eliminan por las heces con las sustancias adsorbidas. No slo adsorben las sales biliares, sino muchos otros cidos orgnicos y tambin sales de hierro. Usos: pueden asociarse con estatinas. tiles en hipercolesterolemias. Tambin se usan a ms largo plazo en las acumulaciones de sales biliares en la piel (causan mucho prurito). En diarrea por exceso de cidos biliares fecales y colitis pseudomembranosa debido a que adsorbe la toxina responsable. RAM: clico, distensin abdominal, estreimiento y a altas dosis esteatorrea (presencia de exceso de grasa en las heces), dficit de algunas vitaminas como el cido flico y la vitamina C. Interacciones: la colestiramina antagoniza la accin de la ezetimiba y puede inhibir la absorcin de muchos frmacos por lo tanto si el paciente recibe tratamiento con colestiramina y otros medicamentos, se recomienda que esos medicamentos se administren una hora antes o 4-6 horas despus de administrar la colestiramina. 5. Inhibidores de la absorcin intestinal de esteroles: ezetimibe Mecanismo: inhibe el transportador NPC1L1 a nivel intestinal y heptico, por lo que reduce las LDL al bloquear su absorcin de la dieta (en ms del 50%) y su ingreso al hgado sin efectos sobre otras fracciones lipdicas (ver figura 4). Al bloquear la absorcin de colesterol se aumenta su sntesis endgena (baja LDL 15-20%) y cuando se combina con estatinas se puede triplicar esta disminucin debido al bloqueo de las dos fuentes de colesterol: absorcin intestinal (por ezetimiba) y sntesis heptica (por esatinas). Cintica: se absorbe por va oral, metabolismo en el epitelio intestinal y excrecin biliar principalmente (sufre ciclo enteroheptico).

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Usos: hipercolesterolemias combinada con estatinas en pacientes que no han respondido a las estatinas solas. Dislipidemia mixta combinada con fibratos. Interacciones: su efecto se potencia hasta tres veces cuando se combina con estatinas debido a que la estatina bloquea la produccin endgena de colesterol, mientras que la ezetimiba bloquea la absorcin de colesterol. RAM: altera la funcin heptica (se debe vigilar la funcin heptica antes de iniciar el tratamiento), miopatas. Es teratognico en animales. 6. cidos grasos omega-3: son cidos grasos poliinsaturados (llamados EPA) que tienen su primer doble enlace en el carbono 3 (de ah su nombre), a diferencia del cido araquidnico que presenta su primera instauracin en el carbono 6. La va del cido araquidnico produce TXA2 (lo que produce como efectos vasoconstriccin y agregacin plaquetaria) y leucotrienos de la serie 4 (lo que produce inflamacin y alergias). Los omega 3, bloquean la va del cido araquidnico, por lo tanto se producen TXA3 y leucotrienos de la serie EPA que producen vasodilatacin y agregacin plaquetaria y son inactivos para respuestas inflamatorias y alergias; adems los omega 3 son, al igual que los fibratos, agonistas de de receptores PPAR. Por tal motivo, estos compuestos se utilizan en hipertrigliceridemias y en dislipidemias mixtas en combinacin con estatinas. 7. Orlistat Mecanismo: inhibe las lipasas gstrica y pancretica de manera irreversible y prolongada lo que disminuye la hidrlisis de las grasas y su posterior absorcin desde el intestino (en un 33% aproximadamente). Cintica: A: es insignificante, por lo que se excreta por las heces. Usos: se utiliza en el manejo de la obesidad. RAM: flatulencia, sensacin de llenura, aumento de la frecuencia de defecacin, esteatorrea. Puede disminuir absorcin de vitaminas liposolubles (se deben suplementar en la dieta durante el tratamiento con orlistat).

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