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UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA CTEDRA DE FARMACOLOGA Noviembre 2011

FRMACOS ANTIAMIBIANOS
La amibiasis es una enfermedad producida por el protozoario: E. histolytica, especie parsita del hombre, que puede vivir como comensal en el intestino grueso, invadir la mucosa intestinal produciendo ulceraciones en ella, y tener localizaciones extraintestinales. La infeccin se inicia por la ingestin de agua o alimentos contaminados que contienen quistes de E. histolytica. El quiste o forma infectante sobrevive al paso a travs del estmago e intestino delgado. La exquistacin o ruptura de los quistes ocurre a nivel del lumen intestinal donde se liberan los trofozoitos mviles y potencialmente invasivos (forma invasiva). En la mayora de las infecciones los trofozoitos se agregan en la capa de mucus de la pared intestinal y forma nuevos quistes, resultando en su propia limitacin, lo que conlleva a una infeccin asintomtica, siendo excretados los quistes por las heces, perpetuando el ciclo de vida del parsito, favoreciendo la diseminacin fecal-oral, motivo por el cual dichos pacientes deben ser igualmente tratados a pesar de la ausencia de manifestaciones clnicas. En algunos casos, sin embargo, la adherencia al epitelio intestinal conlleva a la lisis de la clula epitelial y posterior invasin de la pared intestinal por los trofozoitos, con la aparicin del cuadro clnico denominado Amibiasis intestinal o colitis amibiana, caracterizado por evacuaciones lquidas con moco y sangre, clicos abdominales, anorexia, etc. Por razones an desconocidas, en aproximadamente 10% de los pacientes infectados los trofozoitos van ms all de la submucosa y alcanzan los vasos sanguneos mesentricos y a travs de la vena porta migran a otros rganos, principalmente hgado y ocasionalmente pulmn, cerebro y genitales, donde puede causar abscesos.

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CLASIFICACIN DE LOS FRMACOS ANTI- AMIBIANOS Los frmacos antiamibianos se pueden agrupar de acuerdo a su sitio de accin en: LUMINALES : Actan sobre el parsito solo en la luz intestinal. Se utilizan para las formas asintomticas o junto con amebicidas mixtos o tisulares para erradicar la infeccin sintomtica. Producen CURA BIOLOGICA. Segn su origen qumico tenemos los siguientes: Derivados de Dicloroacetamida: Teclozan . Compuestos de 8-hidroxiquinolinas: Iodoquinol y Clioquinol . Antibiticos: Paromomicina . TISULARES : Son eficaces contra las formas que se albergan en la pared intestinal, hgado y otras localizaciones extraintestinales. tiles en cuadros de amibiasis intestinal grave y amibiasis extraintestinal. Producen CURA CLINICA. Incluyen: Alcaloides de la Ipecacuana: Emetina y su derivado semisinttico la Deshidroemetina . Derivados de la 8-Aminoquinolinas: Cloroquina . MIXTOS : Son eficaces tanto contra las formas luminales como contra las formas tisulares, Sin embargo, cabe sealar que, por su gran absorcin, sus concentraciones luminales son demasiado bajas pudiendo no alcanzar niveles teraputicos en la luz del colon para que el tratamiento tenga buenos resultados, asimismo son menos efectivas contra quistes, por lo que habitualmente se combinan con uno de accin luminal para conseguir la erradicacin completa. Producen CURA CLINICA y BIOLOGICA. En este grupo tenemos: 5-Nitroimidazoles: Metronidazol y sus congneres (Tinidazol , Ornidazol , Secnidazol ). FORMAS DE PRESENTACIN CLNICA DE LA AMIBIASIS. La infeccin por E. histolytica puede ser asintomtica o puede causar una enfermedad intestinal o extraintestinal, y el tratamiento depender de la forma de presentacin. Las formas clnicas ms importantes son: - Infeccin asintomtica: Debe ser tratada por su potencial de progresar a enfermedad invasiva y el potencial de transmisin. Alternativas teraputicas: en este caso el parsito se encuentra en la luz de intestino por lo tanto se utilizan amebicidas luminales: Teclozan , Paromomicina o Iodoquinol . - Colitis amibiana: historia de varias semanas con dolor abdominal tipo clico, prdida de peso y evacuaciones lquidas con moco y sangre. Otras manifestaciones inusuales pero ms graves: colitis necrotizante aguda, megacolon txico, ameboma, ulceracin perianal con formacin de fstulas, etc. En este caso el parsito se encuentra en la luz del intestino, en la superficie de la mucosa y en el interior de la pared intestinal, por lo que deben utilizarse frmacos que tengan accin tanto luminal como tisular, la droga de eleccin es el Metronidazol o en su defecto alguno de sus congneres como el Tinidazol. El tratamiento debe acompaarse de anti-amibianos de accin luminal para reforzar la destruccin de las formas evolutivas que quedan a nivel de la luz. - Amibiasis extraintestinal: Absceso heptico amibiano: Manifestacin extraintestinal ms comn. Se presenta con fiebre, dolor abdominal en hipocondrio derecho o epigastrio, hepatomegalia, y rara vez con manifestaciones gastrointestinales. Abscesos amibianos extrahepticos : Raros, pero han sido descritos en pulmn, cerebro y piel, presumiblemente por diseminacin hemtica. El tratamiento de eleccin es el Metronidazol acompaado de un amebicida de accin luminal para eliminar la fuente primaria intestinal. Se ha utilizado la Cloroquina en combinacin con Metronidazol en pacientes gravemente enfermos, pero la recomendacin es que solo en caso de no tener disponible el Metronidazol, en casos de alergia a este o en pacientes gravemente enfermos debe utilizarse la Deshidroemetina o la Cloroquina .

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AMEBICIDAS LUMINALES
Derivados halogenados de 8-hidroxiquinolenas. IODOQUINOL (diyodohidroxiquina) Eficaz contra las amibas en la luz intestinal, no as contra los trofozoitos en la pared del intestino ni tejidos extraintestinales. No se conoce su mecanismo de accin. Se utiliza solo (monoterapia) en portadores asintomticos o en combinacin con Metronidazol en cuadros de amibiasis intestinal o extraintestinal. El ms utilizado es el Iodoquinol; el Clioquinol se ha relacionado con una neuropata mielo-ptica subaguda, siendo al parecer los nios ms susceptibles, razn por la cual ha sido retirado de los mercados para su uso oral, actualmente se utiliza como antibacteriano y antifngico en forma tpica. El Iodoquinol se absorbe muy poco tras su administracin oral (aprox. 8%); la porcin absorbida se recoge en orina en forma de metabolitos. En general, a las dosis recomendadas, es un frmaco muy seguro, aunque puede interferir en ciertas pruebas de funcin tiroidea. Se ha relacionado al Iodoquinol, a dosis mayores de 2 gr/dia y por tiempo prolongado (ms de 20 das), con otros efectos adversos importantes, sin embargo es ms inocuo que el clioquinol. La dosis usual de Iodoquinol es de 650 mg TID por 20 das y en nios 30-40 mg/kg. TID, en estos casos pueden observarse nuseas, vmitos, gastritis, cefalea, malestar general y crecimiento de la tiroides; menos frecuente: agranulocitosis, alopecia, decoloracin del cabello y uas, hipersensibilidad al yodo, neuropata perifrica. El medicamento debe suspenderse cuando se produzca diarrea persistente o signos de reacciones al yodo. Contraindicado en pacientes con enfermedad tiroidea, renal o heptica, en pacientes alrgicos al yodo, y en nios pequeos debe hacerse una evaluacin oftalmolgica antes y durante el tratamiento. Derivados de la Dicloroacetamida.

TECLOZAN
Derivado clorado sinttico que no contiene metales pesados. Requiere alcanzar concentraciones elevadas en la luz intestinal para poder actuar, por lo cual no se recomienda su utilizacin en casos de diarrea aguda. Se recomienda para tratar portadores crnicos asintomticos y, combinado con metronidazol, en casos agudos. Bien tolerado y no se absorbe. No se conoce con exactitud su biotransformacin y farmacocintica, pero se trata de un amebicida de muy baja toxicidad y ptima tolerancia clnica. Antibiticos

PAROMOMICINA
Es un aminoglicsido, de la familia Kanamicina/Neomicina, que es utilizado por va oral para el tratamiento de la infeccin por E. histolytica. Es el nico antibitico con accin amebicida directa. No se absorbe por va oral, por lo que sus acciones se limitan al tracto gastrointestinal. Se recupera en su totalidad en las heces. Se puede usar en el embarazo, siendo su efecto colateral principal la diarrea. Mecanismo de accin: inhibe sntesis proteica. Puede provocar como efecto adverso molestias gastrointestinales. En caso de inflamacin o ulceracin de la mucosa intestinal puede absorberse y producir la caracterstica toxicidad sistmica de su grupo. El resto de los antibiticos que se utilizan en amibiasis se consideran que actan interfiriendo con la flora entrica necesaria para la proliferacin amibiana, no teniendo efecto amebicida directo, por lo que su uso aislado es inefectivo, entre ellos se encuentran la Eritromicina y Tetraciclina .

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AMEBICIDAS TISULARES EMETINA y DESHIDROEMETINA
Mecanismo de accin: Amebicidas sistmicos de accin directa. Actan solo sobre los trofozoitos, inhibiendo la sntesis proteica de forma irreversible. Farmacocintica: Debido a sus efectos emticos y a su absorcin intestinal errtica, se administran por va parenteral, a pesar de ser muy irritantes, va subcutnea o IM, NO por va IV. Se almacenan principalmente en pulmones, bazo, hgado y riones. Se acumulan, ya que son eliminados por rin con lentitud (su eliminacin puede prolongarse de 1 a 2 meses). Usos clnicos: NO deben utilizarse para infecciones intestinales asintomticas o leves. Cuando es necesario utilizarlas, como en la amibiasis intestinal grave y en abscesos hepticos, se prefiere la Deshidroemetina por ser igualmente eficaz y menos cardiotxica. En los casos de disentera amibiana grave, por lo general se utilizan solamente los primeros 3 a 5 das de tratamiento para aliviar los sntomas graves, siendo improbable el peligro de intoxicacin cuando se usan por menos de 7 das. Sin embargo, actualmente se prefieren los amebicidas mixtos por ser igualmente eficaces y menos txicos. Efectos adversos: Generalmente son escasos si se utilizan por 3-5 das de tratamiento, se hacen mas graves al utilizarlas durante mas tiempo, especialmente despus de 10 das (intoxicacin frecuente), por lo tanto esta contraindicado su uso durante mas de ese perodo. Son frecuentes las reacciones locales como dolor, hipersensibilidad y debilidad muscular o miositis en el sitio de la inyeccin, rara vez abscesos estriles o eczema local. Trastornos gastrointestinales: Nuseas y vmitos de origen central; son poco frecuentes pero en muchos casos se induce o exacerba la diarrea, unos das despus de iniciado el tratamiento. El mayor peligro que implica su uso radica en que son especialmente cardiotxicas; se observan alteraciones electrocardiogrficas en mas del 50 % de los pacientes que las reciben, por alteracin de la conduccin y la contractilidad cardiaca, lo que puede llevar a arritmias diversas, incluso dilatacin cardaca con insuficiencia cardaca y muerte. Por otra parte, tienen acciones bloqueadoras en adrenorreceptores y colinoceptores, causando hipotensin; tambin se han descrito efectos neuromusculares con parestesias, debilidad muscular y rara vez polineuritis verdadera. Pueden observarse tambin fatiga, cefalea, mareos y lesiones dermatolgicas. Debido a la potencial cardiotoxicidad de estas drogas, siempre que se administren el paciente debe estar hospitalizado y con monitoreo cardiaco constante. No deben utilizarse en pacientes con enfermedades cardacas, renales o neuromusculares, as como en nios pequeos y durante el embarazo. CLOROQUINA Alcanza concentraciones hepticas elevadas y es muy eficaz cuando se administra con Emetina o Deshidroemetina. Se administra por va oral y parenteral. Su mayor uso es como droga de eleccin en el paludismo debido a su actividad esquizonticida eritroctico y gametocida (Ver frmacos antipaldicos).

AMEBICIDAS MIXTOS METRONIDAZOL

Espectro : acta en lugares intra y extraintestinales. Tiene actividad sobre aproximadamente 793 cepas de anaerobios y bacterias microaeroflicas adems de mltiples protozoarios, dentro de los cuales destacan los siguientes: B.fragilis, B. melaninogenicus, Fusobacterium, Veilonella, Clostridios, Peptococos,

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Peptoestreptococos, Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia y Balantidium coli, Clamidias, Campylobacter fetus, Helicobacter pylori. Tambin tiene actividad contra Gardnerella, Chlamidias.
Mecanismo de Accin: Es considerada una prodroga. La droga acta como aceptor preferencial de electrones. Para su activacin se requiere que sea reducido el grupo nitro por organismos susceptibles. Su toxicidad selectiva contra bacterias anaerobias y microaerfilicas, as como contra protozoarios que carecen de mitocondrias: Trichomonas vaginalis, E. histolytica y G. lamblia, se debe a su metabolismo energtico que difiere de las clulas aerbicas. Estos organismos, a diferencia de los aerbicos, contienen protenas transportadoras de electrones, como ferredoxinas, pequeas protenas Fe-S que tienen un potencial redox suficientemente negativo como para donar electrones al metronidazol. La transferencia de electrones forma un radical anin nitro altamente reactivo que mata a los organismos susceptibles, por su interaccin con el ADN (lesionando la estructura helicoidal del ADN e impidiendo la sntesis de cidos nucleicos) y, posiblemente, con otras biomolculas vitales. Otros efectos : mutagnesis, carcinognesis, supresin de la inmunidad celular Farmacocintica : Absorcin: oral muy buena (cerca del 80%), la administracin conjunta con alimento retarda mas no disminuye su absorcin; por va intravaginal se absorbe 20-50% de la dosis. Concentraciones sricas pico 1 hora despus. T1/2: 6 a 8 horas. Distribucin: Volumen de distribucin de aproximadamente 80%. Poca unin a protenas plasmticas (20%). Se distribuye en la mayora de los tejidos y fluidos, incluyendo LCR, saliva, bilis, lquidos pleurales y peritoneales, secreciones vaginales, fluido seminal, odo medio, abscesos hepticos y cerebrales, leche materna. Los niveles en LCR se acercan a los sricos en presencia de meninges inflamadas, y un 50% sin inflamacin. Cruza la barrera placentaria. Los niveles en globo ocular son de un tercio a la mitad de los sricos. Metabolismo: Heptico. Posee dos metabolitos principales, el metabolito 2-hidroxil-metil es ligeramente menos activo contra anaerobios que la droga madre, mientras que el metabolito cido tiene la dcima parte de la actividad. Excrecin: Renal, cerca de un 75% se excreta como metabolito activo, 15% se recupera en forma original. De un 6 a 15% por excreta por las heces. Administracin: Oral y Parenteral (EV), tpico: vaginal (vulos, crema), piel (gel, para tratamiento de acn roscea). Usos teraputicos : Formas sintomticas de Amibiasis, Giardiasis, Tricomoniasis, vaginitis por Gardnerella. Activa en infecciones por anaerobios gram-positivos y gram-negativos. De eleccin en infecciones sistmicas por Bacteroides, incluyendo B. fragilis y en colitis pseudomembranosa por C. difficile es 1era eleccin. til en casos de Helicobacter pylori. Efectos adversos : Nauseas, cefalea, boca seca y sabor metlico son los ms frecuentes. Puede producir en ocasiones: vmitos, diarrea, dolor abdominal, glositis y estomatitis asociadas a moniliasis. Tambin se ha descrito urticaria, prurito, disuria, cistitis, sensacin de pesadez plvica, fiebre, congestin nasal, neutropenia reversible (ms frecuente en nios, ancianos y pacientes debilitados). Flebitis post administracin IV. Coloracin pardo rojiza de la orina. Puede producir efectos neurotxicos que justifican la interrupcin del tratamiento : mareos, vrtigos, encefalopata, convulsiones, ataxia, incoordinacin, parestesia de alguna extremidad. Insomnio, depresin, superinfeccin bacteriana o por Candida. Carcingeno en ratas y mutgeno en bacterias (a muy altas dosis). Interacciones : Inhibe el metabolismo de la Warfarina y otros anticoagulantes prolongando su actividad, de tal manera que debe disminuirse la dosis del anticoagulante en base al tiempo de protrombina mientras se utilicen en conjunto. Inhibe la actividad de la acetaldehdo deshidrogenasa (EFECTO DISULFIRAM). El uso concomitante con rifampicina, prednisona y fenobarbital incrementa su metabolismo, mientras que el uso concomitante con Cimetidina disminuye su metabolismo prolongando su vida media. Puede precipitar la

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aparicin de toxicidad por litio en pacientes que reciben litio a altas dosis. Interfiere con el anlisis qumico de aminotransferasas y triglicridos produciendo resultados falsamente disminuidos. Se ha reportado aplanamiento de onda T en ECG. EFECTO DISULFIRAM: En un metabolismo normal, el alcohol se metaboliza en el hgado por la enzima alcohol deshidrogenasa, la cual lo transforma en acetaldehdo, el cual es procesado por la acetaldehdo deshidrogenasa para formar cido actico que es inocuo. El metronidazol bloquea sta ltima reaccin, previniendo que se metabolice el acetaldehdo y provocando por tanto que sus concentraciones plasmticas aumenten. Ya que el acetaldehdo es el responsable de la "resaca" alcohlica, el ingerir alcohol bajo tratamiento con metronidazol hace que se presente una reaccin a los pocos minutos de haber ingerido alcohol, que puede durar entre 30 minutos a varias horas, y que est caracterizada por: molestias abdominales, nuseas, vmitos, hiperemia, cefalea, rash cutneo, taquicardia, etc. Sin embargo el peligro de reaccin grave con el alcohol es poca con este frmaco. Contraindicaciones y Precauciones : Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a nitroimidazoles, en el primer trimestre del embarazo, en pacientes con discrasias sanguneas (ya que deprime MO), con enfermedad del SNC (debe usarse con precaucin en pacientes con antecedentes de crisis convulsivas u otras alteraciones orgnicas cerebrales, ya que disminuye el umbral convulsivo), y aquellos con riesgo a hacer edemas, debido al alto contenido de sodio del compuesto en la presentacin parenteral (IV). Los neonatos eliminan la droga mas lentamente; debe suspenderse la lactancia materna si se usa la droga. Debe administrarse con mucho cuidado en pacientes con dao heptico, en quienes debe reducirse la dosis en algunos casos.

TINIDAZOL
Siendo un derivado 5-Nitroimidazlico presenta menos efectos colaterales gastrointestinales que el Metronidazol. Otros efectos adversos e interacciones son semejantes al Metronidazol. Su vida media es mas larga que la del Metronidazol (12 14 horas) por lo que los esquemas de dosificacin varan desde una sola dosis de 2 gr. un solo da en las formas leves, hasta 2 gr/da por 3 das en el adulto; en el nio 50 mg/Kg/da por 3 das (mximo 2 gr).

SECNIDAZOL
Se absorbe completamente luego de la administracin oral. El tiempo promedio de absorcin en el hombre es alrededor de 2,2 horas. La vida media es larga, 20 a 25 horas.

ORNIDAZOL
Caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas similares al resto del grupo. Se administra tanto por va oral (buena absorcin) como por va parenteral (IV). Vida media: 13 horas. No inhibe la acetaldehdo deshidrogenasa.
BIBLIOGRAFIA CONSULTADA: 1. Brunton L y col. Goodman & Gilmans: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th edition. 2011. 2. Flrez J y col. Farmacologa Humana. Elsevier Masson. Quinta Edicin. Espaa. 2008. 3. Katzung B y col. Basic & Clinical Pharmacology. 9th Edition. 4. Trejo S y col. Fundamentos de Farmacologa. Editorial Trillas. Mxico. 2010.

Noviembre, 2011