Conocer para qu es empleado el Aciclovir, cul es su mecanismo de accin, sus reacciones adversas, interacciones y posologas.

Emplear la tcnica descrita en la USP para realizar el analisis del Aciclovir en su presentacin como tabletas.

Indicaciones Teraputicas: Infecciones causadas por citomegalovirus. Encefalitis causada por el virus del herpes simple. Herpes mucocutneo en pacientes inmunocomprometidos. Varicela zoster en pacientes inmunocomprometidos. ACICLOVIR es un agente antiviral altamente efectivo in vitro en contra de los virus del herpes simple tipos 1 y 2 y el virus de la varicela zoster. ACICLOVIR se ha utilizado en infecciones por herpes simple en piel y mucosas, en el tratamiento del herpes genital recurrente, en la profilaxis y tratamiento de las infecciones por virus del herpes en pacientes inmunocomprometidos, para el tratamiento de las infecciones neonatales por virus del herpes, en el tratamiento del herpes zoster y en pacientes con inmunodepresin severa como los estadios avanzados de la infeccin por VIH y en el tratamiento de las infecciones por citomegalovirus en pacientes sometidos a trasplante de mdula sea. ACICLOVIR se utiliza por s solo o como adyuvante en el tratamiento del sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y en el complejo relacionado con SIDA, eccema herptico y hepatitis crnica. Se utiliza en la prevencin de la infeccin clnica por el virus varicela zoster (varicela) en nios expuestos a pacientes con la enfermedad. Tambin se utiliza como adyuvante en el tratamiento de las infecciones por citomegalovirus (CMV), en pacientes con trasplantes renales, hepticos, cardiacos y de mdula sea. En la retinitis por citomegalovirus en los pacientes con SIDA y en la prevencin de eritema multiforme recurrente asociado al herpes simple. Mecanismo de Accin: El Aciclovir bloquea las sntesis de ADN viral por el siguiente mecanismo: inLa droga entra en la clula y es fosforilada a monofosfato de aciclovir (anlogo de los nucletidos) por una enzima viral llamada timidincinasa, que cataliza esta reaccin a una velocidad mucho menor, lo que explica porque se produce la toxicidad selectiva del frmaco. Fosfatasas celulares transforman el monofosfato en difosfato y trisfofato de aciclovir El trifosfato de aciclovir, detiene la replicacin del virus ya que inhibe en forma competitiva la ADN polimerasa viral, incorporndose al ADN en donde acta como un terminador de cadena por carecer del grupo 3-OH. Por un mecanismo de inactivacin suicida la plantilla de ADN terminada, que contiene el aciclovir, se liga a la ADN polimerasa viral inhibindola de forma irreversible.

Despus de su administracin oral la absorcin es adecuada y no es afectada por la presencia de alimentos. La biodisponibilidad es de un 10 a 20%. Circula ligado a las protenas plasmticas en un 9 33%, tiene una vida de eliminacin de 3 horas y la eliminacin se cumple por va renal. Este comportamiento es similar en adultos y en nios, pero pacientes ancianos o con insuficiencia renal requieren ajustes posolgicos. Contraindicaciones: ACICLOVIR est contraindicado en pacientes que desarrollan hipersensibilidad o intolerancia a los componentes de la frmula. Precauciones Generales: Puede ocurrir precipitacin de ACICLOVIR en los tbulos renales si la solubilidad mxima de ACICLOVIR libre (2.5 mg/ml a 37C) en agua se excede o si el medicamento es administrado en inyeccin en bolo. El consecuente dao tubular renal puede producir insuficiencia renal aguda. Puede presentarse un funcionamiento renal anormal (disminucin del aclaramiento de creatinina) como resultado de la administracin de ACICLOVIR y depende del estado de hidratacin del paciente, otros tratamientos y la tasa de administracin del medicamento. El uso concomitante de otros medicamentos nefrotxicos, padecimiento renal preexistente e hidratacin hacen posible una posterior alteracin renal. La administracin intravenosa de ACICLOVIR debe acompaarse con una adecuada hidratacin. Cuando se requiera de ajuste en la dosis, debe basarse en el aclaramiento de creatinina calculado. Aproximadamente 1% de los pacientes han manifestado alteraciones encefalopticas caracterizadas por letargo, obnubilacin, temblor, confusin, alucinaciones, agitacin, convulsiones y coma. Se debe usar con precaucin ACICLOVIR en pacientes que tienen manifestaciones neurolgicas subyacentes o hipoxia significativa. Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. ACICLOVIR no debe utilizarse durante el embarazo a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial al feto. El uso de ACICLOVIR ungento en el embarazo debe ser considerado slo cuando los beneficios potenciales superen la posibilidad de riesgos mayores. Lactancia: No se sabe hasta donde ACICLOVIR aplicado tpicamente se excreta en la leche materna. Hay por lo menos dos casos en los que se ha detectado ACICLOVIR en la leche de madres que recibieron preparaciones orales del producto; en estos casos, la concentracin de ACICLOVIR en la leche materna fue de 0.6 a 4.1 veces los niveles correspondientes en plasma. Estas concentraciones potencian la exposicin del lactante a una dosis de ACICLOVIR de hasta 0.3 mg/kg/da. Se debe tener precaucin cuando se administra durante la lactancia. Reacciones secundarias y adversas: Las reacciones adversas listadas a continuacin se han observado en ensayos clnicos controlados y no controlados realizados en 700 pacientes que recibieron ACICLOVIR por va intravenosa a una dosis de 5 mg/kg (250 mg/m2) tres veces al da, y 300 pacientes recibieron una dosis de 10 mg/kg (500 mg/m2) tres veces al da. Los efectos adversos ms frecuentemente reportados durante la administracin de ACICLOVIR intravenoso fueron: inflamacin o flebitis en el sito de inyeccin en aproximadamente 9% de los pacientes, y elevaciones transitorias de la creatinina srica o nitrgeno ureico en 55% a 10%,

respectivamente (la mayor incidencia ocurri generalmente despus de una rpida [menos de 10 minutos] infusin intravenosa). Se present nusea y/o vmito en alrededor de 7% de los pacientes (la mayora ocurri en pacientes ambulatorios que recibieron 10 mg/kg). Prurito, exantema o urticaria ocurrieron aproximadamente en 2% de los pacientes, tambin rash, fotosensibilidad y anafilaxia. Se observ elevacin de las transaminasas en 1% a 2% de los pacientes, elevacin de bilirrubina y casos raros de hepatitis e ictericia. Aproximadamente, 1% de los pacientes que recibieron ACICLOVIR por va intravenosa han manifestado cambios encefalopticos caracterizados por letargia, obnubilacin, temblor, confusin, alucinaciones, agitacin, convulsiones o coma. Las reacciones adversas que ocurrieron a una frecuencia menor del 1% y las cuales estuvieron probable o posiblemente relacionadas con la administracin intravenosa de ACICLOVIR fueron: anemia, anuria, hematuria, hipotensin, edema, anorexia, mareo, sed, cefalea, diaforesis, fiebre, neutropenia, trombocitopenia, alteraciones en el examen general de orina (caracterizado por un aumento en los elementos formados del sedimento urinario) y disuria; a nivel renal se han presentado incrementos sbitos y rpidos de la urea y creatinina en la infusin I.V., se evita con infusiones lentas para 1 hora y no administrar en bolos I.V. Mantener hidratacin adecuada y no administrar si hay deshidratacin. Otras reacciones se han reportado con una frecuencia menor al 1% en pacientes que estn recibiendo ACICLOVIR por va intravenosa, pero no se puede determinar una relacin causal entre ACICLOVIR intravenoso y la reaccin. stas incluyeron edema pulmonar con tamponamiento cardiaco, dolor abdominal, dolor torcico, trombocitosis, leucocitosis, neutrofilia, isquemia de puntas de dedos, hipocaliemia, prpura fulminante, urgencia, hemoglobinemia y fiebre. Alteraciones oftalmolgicas: Muy comunes: Keratopata superficial puntiforme. No requiri necesariamente la interrupcin del medicamento y la recuperacin ocurri sin secuelas aparentes. Comunes: Ardor ocular transitorio, despus de la aplicacin, conjuntivitis. Raras: Blefaritis. Interacciones medicamentosas y de otro gnero: La administracin simultnea de probenecid con ACICLOVIR intravenoso aumenta la vida media promedio y el rea bajo la curva de concentracin-tiempo. Esta combinacin reduce la excrecin urinaria y la depuracin renal. Los efectos clnicos de esta combinacin no han sido estudiados. ACICLOVIR no debe administrarse de manera concomitante con sangre, soluciones que contengan protenas o parabenos. Precauciones en relacin con efectos de mutagnesis, teratognesis y sobre la fertilidad: carcinognesis,

ACICLOVIR Solucin inyectable no debe administrarse en bolo, sino solamente diluido por va intravenosa. ACICLOVIR no ha mostrado actividad carcinognica ni teratognica, pero s muestra efectos mutagnicos. Se ha observado disminucin en la produccin de esperma en algunos animales despus de la exposicin a dosis altas del medicamento. No existe informacin sobre el efecto de ACICLOVIR ungento oftlmico sobre la fertilidad en humanos. No se ha establecido la relacin entre la susceptibilidad in vitro del herpes simple, o el virus varicela zoster al ACICLOVIR y la respuesta clnica al tratamiento.

Dosis y va de administracin: Oral: 200 mg V.O. cada 4 horas. Inyectable: Precaucin: La administracin rpida o la administracin en bolo por infusin intravenosa, inyeccin intramuscular o subcutnea debe evitarse. El tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible despus del inicio de los signos y sntomas. (Para el diagnstico, vase Indicaciones teraputicas). Infecciones por herpes simple: Herpes simple mucocutneo (VHS-1 y VHS-2): Infecciones en pacientes inmunocomprometidos: 5 mg/kg por va intravenosa a una velocidad constante en una hora, cada 8 horas (15 mg/kg/da) por 7 das en pacientes adultos con funcin renal normal. En nios menores de 12 aos, una dosificacin ms exacta puede obtenerse por la infusin de 250 mg/m2 a una velocidad constante en una hora, cada 8 horas (750 mg/m2/da) por 7 das. Episodios iniciales severos de herpes genital: La misma dosis anterior administrada por 5 das. Encefalitis por herpes simple: 10 mg/kg por va intravenosa a una velocidad constante por un periodo de por lo menos una hora, cada 8 horas por 10 das. En nios entre 6 meses y 12 aos, se deben obtener dosis ms exactas por infusin intravenosa a 500 mg/m2 a una velocidad constante en un periodo de al menos una hora, cada 8 horas por 10 das. Infecciones por varicela zoster: Zoster en pacientes inmunocomprometidos: 10 mg/kg por va intravenosa a una velocidad constante en 1 hora, cada 8 horas por 7 das en pacientes adultos con funcin renal normal. En nios menores de 12 aos de edad, las concentraciones en plasma equivalentes se obtienen con una infusin de 500 mg/m2 a una velocidad constante de por lo menos una hora, cada 8 horas por 7 das. En los pacientes obesos se debe administrar una dosis de 10 mg/kg/da (peso ideal). Una dosis mxima equivalente a 500 mg/m2 cada 8 horas no debe ser excedida para ningn paciente. Pacientes con disfuncin renal aguda o crnica: Para las dosis recomendadas y ajustes del intervalo de dosificacin se indica en la siguiente tabla:

Hemodilisis: Para los pacientes que requieren dilisis, la vida media plasmtica promedio de ACICLOVIR durante la hemodilisis es aproximadamente de 5 horas. Esto resulta en una disminucin del 60% en las concentraciones plasmticas, despus de un periodo de dilisis de 6 horas. Por tanto, el esquema de dosificacin del paciente se debe ajustar para que una dosis adicional sea administrada despus de cada dilisis. Dilisis peritoneal: No es necesaria una dosis suplementaria despus del ajuste del intervalo de dosificacin. Nios: Para nios entre 3 meses y 12 aos, la dosis para el tratamiento de las infecciones por virus de herpes simple o varicela zoster debe ser de 250 mg/m2 de superficie corporal cada 8 horas. En nios con encefalitis herptica o nios inmunodeprimidos con varicela zoster se debe administrar una dosis de 500 mg/m2 de superficie corporal. Para la profilaxis de la infeccin por CMV en pacientes sometidos a trasplante de mdula sea se debe usar la dosis de adulto.

Neonatos: La dosis debe ser de 10 mg/kg de peso corporal cada 8 horas. Administracin: El contenido del frasco debe reconstituirse en 10 ml de agua inyectable o cloruro de sodio al 0.9%. La solucin resultante puede diluirse an ms en caso de ser necesario, pero debe administrarse en infusin lenta durante una hora. La administracin de ACICLOVIR en infusin intravenosa debe ir acompaada de una hidratacin adecuada. Debido a que la mxima concentracin en la orina ocurre en las primeras 2 horas despus de la infusin, se deber poner particular atencin a establecer un flujo urinario suficiente durante este periodo para prevenir la precipitacin en los tbulos renales. El flujo urinario recomendado es > 500 ml/g de medicamento administrado. En los pacientes con encefalitis, la hidratacin recomendada debe ser balanceada con el riesgo de edema cerebral. Al igual que cualquier otro preparado de administracin I.V., no debe administrarse en caso de que contenga precipitados visibles o la solucin sea turbia. Crema: Aciclovir en crema se debe aplicar cinco veces al da, cada cuatro horas con una duracin de cinco das, el cual puede extenderse cinco das ms si el cuadro persiste. Ungento: Oftlmica. La dosis es idntica en todas las edades. Deder aplicarse una cantidad aproximada a 10 mm del ungento dentro del saco conjuntival inferior, cinco veces al da a intervalos de 4 horas. El tratamiento deber continuarse por lo menos durante 3 das despus de la curacin. Manifestaciones y manejo de la sobredosificacin o ingesta accidental: Se han reportado casos de sobredosis despus de la administracin en bolos I.V., o dosis inapropiadamente altas, y en pacientes en quienes el balance electroltico no fue vigilado adecuadamente. Esto ha producido elevaciones del nitrgeno de la urea, creatinina srica e insuficiencia renal subsecuente. Ocasionalmente se han reportado letargia, convulsiones y coma. La precipitacin de ACICLOVIR en los tbulos renales puede ocurrir cuando se excede la solubilidad (2.5 mg/ml) en el lquido intratubular. Se cree que la precipitacin del medicamento en los tbulos renales causa lesiones del parnquima de dicho rgano. Por ello, en caso de sobredosis, se debe mantener un flujo urinario suficiente para prevenir la precipitacin en los tbulos renales. El flujo urinario recomendado es de > 500 ml por gramo de la droga administrada. La hemodilisis de 6 horas produce una disminucin del 60% en la concentracin plasmtica de ACICLOVIR. Los datos concernientes a la dilisis peritoneal son incompletos, pero indican que este mtodo puede ser significativamente menos eficiente en remover el ACICLOVIR de la sangre. En el evento de insuficiencia renal aguda y anuria, el paciente puede beneficiarse con la hemodilisis hasta que la funcin renal se restablezca. Recomendaciones sobre almacenamiento: CREMA, UNG&Uml;ENTO, COMPRIMIDOS: Consrvese en un lugar fresco y seco. SOLUCIN INYECTABLE: Consrvese entre 15 y 25C, protjase de la humedad. La solucin reconstituida debe usarse en las siguientes 12 horas. La refrigeracin de soluciones reconstituidas puede causar la aparicin de un precipitado. Leyendas de proteccin: Literatura exclusiva para mdicos. Su venta requiere receta mdica. No se deje al alcance de los nios. SOLUCIN INYECTABLE: Si no se administra todo el producto deschese el sobrante. No se administre si la solucin no es transparente, si contiene partculas en suspensin o sedimentos.

Su uso durante el embarazo y la lactancia queda bajo la responsabilidad del mdico. Este medicamento debe administrarse bajo la supervisin estrecha de un mdico especialista en quimioterapia antiviral.

Las tabletas de Aciclovir contienen no menos de 90.0 por ciento y no ms de 110.0 por ciento de la cantidad declarada de aciclovir (C8H11N5O3). Envasado y almacenamiento.- conservar en envases impermeables. Almacenar entre 15 y 25. Proteger de la luz y la humedad. Estndares de referencia USP.- ER Aciclovir USP Identificacin.- el tiempo de retencin del pico principal en el cromatgrama de la Preparacin de valoracin se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la preparacin estndar, segn se obtiene en valoracin. Disolucin.Medio Aparato 2 Tiempo Acido clorhdrico 0.1N: 900ml 50 r.p.m 45 minutos.

Procedimiento.- determinar la cantidad disuelta de C8H11N5O3, empleando absorcin UV a la longitud de onda de mxima absorbencia, aproximadamente a 254 nm, en porciones filtradas de la solucin de anlisis, diluidas apropiadamente con acido clorhdrico 0.1N, en comparacin con una solucin de estndar con una concentracin conocida de ER Aciclovir USP en el mismo medio. Tolerancias.- no menos de 80 %(Q) de la cantidad declarada de C8H11N5O3 se disuelve en 45 minutos. Uniformidad de unidades de dosificacin.- cumplen con los requisitos de Variacin de Peso. Compuestos Relacionados. Fase mvil.- preparacin estndar y sistema cromatogrfico- Proceder como se indica en valoracin. Preparacin de prueba.- usar la preparacin de valoracin. Procedimiento.- inyectar en el cromatgrafo un volumen (aproximadamente 20ul)de la preparacin de prueba registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porcin de Tabletas tomada, por la formula: 100(ri/rs) En donde ri es la respuesta del pico de cada impureza y rs es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra ms de 2.0% de guanina, ni ms de 0.5% de cualquier otra impureza.

Valoracin: Fase mvil.- preparar una solucin filtrada y desgasificada de acido actico 0.02M. hacer ajustes si fuera necesario. Preparacin de aptitud del sistema 1.- disolver en hidrxido de sodio 0.1N cantidades de ER Aciclovir USP y de guanina, pesadas con exactitud y diluir cuantitativamente con aguay en diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solucin con una concentracin conocida de aproximadamente 0.1mg de cada uno por ml. Preparacin de aptitud del sistema 2.- disolver en hidrxido de sodio 0.1N una cantidad de guanina, pesada con exactitud y diluir cuantitativamente con agua y en diluciones sucesivas si fuera necesario para obtener una solucin con una concentracin conocida aproximadamente 2.0ug por ml. Preparacin estndar.- disolver en hidrxido de sodio 0.1N una cantidad de Er Aciclovir USP pesada con exactitud y diluir cuantitativamente, y en diluciones sucesivas si fuera necesario, con agua para obtener una solucin con una concentracin conocida de aproximadamente 0.1mg por ml. Preparacin de la valoracin.- pesar y reducir a polvo fino no menos de 10 tabletas, transferir a un matraz volumtrico de 100ml, una cantidad de polvo pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a 10mg de aciclovir, disolver en 10ml de hidrxido de sodio 0.1N, diluir a volumen con agua, mezclar y filtrar. Sistema cromatogrfico.- equipar un cromatgrafo de lquidos con un detector a 254nm y una columna de 4.6mm*25cm rellena con material L1. Mantener la temperatura de la columna a 40. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1.5ml por minuto. Inyectar en el cromatgrafo la Preparacin de aptitud del sistema 1 y registrar las respuestas de los picos de aciclovir segn se indica en el procedimiento: los tiempos de retencin relativos son aproximadamente 0.6 para la guanina y el aciclovir no es menor de 2.0 y la desviacin estndar relativa para inyecciones repetidas par el pico de aciclovir no es mas de 2.0%. inyectar en el cromatgrafo la preparacin de aptitud del sistema 2 y registrar las respuestas de los picos segn se indica en el procedimiento: la desviacin estndar relativa para inyecciones repetidas no es mas de 2.0%. Procedimiento.- inyectar por separado en el cromatgrafo volmenes iguales (aproximadamente 20ul) de la preparacin estndar y de la preparacin de valoracin, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos. Calcular la cantidad, en mg, de aciclovir (C8H11N5O3)en la porcin de tabletas tomada, por la formula: 100C (rv/Rs) En donde C es la concentracin, en mg por ml, de AR Aciclovir USP en la preparacin estndar, y Rv y Rs son las respuestas de los picos obtenidos a partir de la preparacin de valoracin y de la preparacin estndar, respectivamente. Ejercicio: Cada tableta contiene: Aciclovir 200mg Excipiente: cantidad suficiente para una tableta. Peso promedio: 274.4mg Establecer los lmites de aceptabilidad de uniformidad de peso, realizar el ensayo de disolucin como indica la monografa, realizar la cuantificacin de principio activo por espectrofotometra, sabiendo que la longitud de onda es de 254nm, realizar las diluciones convenientes para el estndar y la muestra de tal forma que la concentracin final sea de 10 gamma, teniendo en cuenta que el estndar tiene una concentracin de 99.5% de pureza.

Desarrollo: 1) Uniformidad de peso y lmites de aceptabilidad. 1.-265.2 2.-280.2 3.-274.2 4.-269.1 5.-284.3 6.-266.3 7.-280.1 8.-274.3 9.-263.2 10.-287.1 X= 274.4 mg Limites inferiores 274.4*90/100=246.96mg Limites superiores 274.4*110/100= 301.84 mg Lmites permitidos. (246.96-301.84)mg/Tableta. 2) Ensayo de disolucin: Preparacin de la muestra: 200mg Aciclovir-----------------900ml CLH0.1N

(0.88mg Aciclovir) 4ml----------------100ml HCL0.1N

1ml=0.00888 de Aciclovir (8.8/ml) Preparacin del Estndar 25 mg St Acilcovir USP----------100ml HCL0.1N (0.75 mg de Aciclovir USP)3ml--------------100ml HCL0.1N 1ml=0.0075mg de Aciclovir (7.5/ml) [ ] [ [ ] ]

[ [ [ [

] ] ] ]

Abb de la Muestra Abb Estndar Criterio de aceptacin Q no < 80%+ 5 Vaso 1 0.845 90 % Vaso2 0.905 96.36% Vaso 3 0.865 92.15% 0.800 Vaso 4 0.874 93.11% Vaso 5 0.854 90.98% Vaso 6 0.932 99.28% La media de la disoluciones fue de 93.64% estando dentro de los criterios de Q no menos del 80%+ 5 3) Espectrofotometra: Preparacin de la muestra: 250 mg Aciclovir---------100ml (10ml NaOH 0.1N) (10mg/ml) 4ml-----------100ml H2O (0.1mg/ml) 1ml-------10ml 1ml=0.1mg/ml (10/ml) Preparacin estandar:

25mg St de aciclovir----------100ml (NaOH 0.1N) (1mg/ml) 4ml------100ml 1ml= 0.01mg/ml (10/ml) 274.4 mg (pp) -------------200mg de Aciclovir X - - --------250mg X=343mg de polvo (pesar y diluir) 100mg (imp)--------99.5mg (p) X-----------25mg(p) X=25.13mg St (imp)

Abb M: 0.856 Abb St: 0.850 [ ] [ ]

200mg aciclovir----100% X ----- 100.7% X=201.4mg de Aciclovir por tableta

http://www.plmconnection.com/vmg/CD/src/prods/2.htm http://www.educa2.madrid.org/c/document_library/get_file?p_l_id=194476&groupId=34 663&folderId=248186&name=DLFE-7301.pdf http://www.cohan.org.co/content/43/proveedores/kardex046/productos/1051/1256669215 8675.pdf USP, edicin 32

UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

ANALISIS QUIMICO DE MEDICAMENTOS DOCENTE: DR. BOLIVAR GONZALES SEMINARIO TEMA: ACICLOVIR GRUPO N3 INTEGRANTES: MARCO CALDERN LPEZ ELOISA RIVERA COELLO CURSO: 5TO A

AO LECTIVO 2012-2013