Niveles Cognitivos

Luis Ignacio Brusco, MD PhD Centro de Neuropsiquiatra y Neurologa de la Conducta Fundacin Humanas

Corteza cerebral

Corteza Cerebral (areas de asociacin)

Corteza cerebral

Hipocampo (sistema lmbico)

Neurotransmisin Cortical

IV -Estrs 6

DIAGNOSTICO PRECOZ en ALZ

Differential Diagnosis

15%
OTHER

15%
VASCULAR

70%
ALZHEIMERS DISEASE

Perspectivas Mundiales
Prospectiva del Crecimiento Mundial de la Poblacin de 60 y Ms Aos

Ao 1950 Ao 2000 Ao 2020 Ao 2025

Fuente: OMS

200.000.000 550.000.000 1.000.000.000 1.200.000.000

Historia de la Magnitud de la Poblacin Argentina

Ao 1650 Ao 1850 Ao 1947 Ao 2008 298.000 Habitantes 1.000.000 Habitantes 15.000.000 Habitantes 38.592.150 Habitantes

Fuente: Ministerio de Salud de Nacin.

Esperanza de Vida en Argentina

1950 2001

EV 62.7 Aos 73.7 Aos

Actualmente la poblacin de 65 y ms aos representa el 10.4 % y los menores de 15 aos el 26.44 % de la poblacin.

Fuente: Censo de Poblacin 2001.

Proporcin en el total de poblacin de adultos y esperanza de vida. CABA. 1869-2001.

Aos 1895 1914 1947 1970 1991 2001

Adultos Mayores 2.3 2.2 5.1 11.7 16.3 17.2

Esperanza de Vida 26.40 48.63 65.24 69.18 72.72 75.91

Fuente: elaboracin sobre la base de INDEC - Anlisis Demogrfico N 10 y 31. Secretaria de Salud CABA. s. Anlisis 1840-2004

Epidemiologa de la Enfermedad de Alzheimer

0.5 a 1% de la poblacin general 10% al 15% de los ancianos 50% de los pacientes de geritricos 4a. causa de muerte (enfermedad cardaca, cncer, ACV, Alzheimer).

Sntomas de la Enfermedad de Alzheimer

Conductuales Cognitivos Cronobiolgicos

Sntomas conductuales
Afectivos Ansiedad Apata Alucinatorios Delusorios Agresin Irritabilidad Psicomotores Obsesivos Personalidad Trast. Pensamiento Desinhibitorios Alimentarios Conductas repetitivas Impulsividad Alexitimia

Sntomas y signos cronobiolgicos

Disomnias Parasomnias Sundowning Trastornos ritmos corporales Trastornos ritmos de tempratura Cambios ritmos cardacos Cambios ritmos hormonales

SYMPTOMATIC DOMAINS IN DEMENTIA

MMSE ADAS-Cog SIB CIBIC-plus ADCS-ADL DAD NPI

Cognitive function

Functional autonomy Global

Behaviour

NUEVA CLASIFICACION

1-ALZHEIMER ASINTOMATICO PATOLOGICO (AP) 2-AD PRESINTOMATICA 3-ALZHEIMER (AD) PRODROMICA (MUY TEMPRANA, TEMPRANA). 4-DEMENCIA DE ALZHEIMER (ESTNDAR)

1) AMILOIDOSIS PATHOLOGY ASINTOMATICA ((AP)

Cambios de biomarcadores en general, sin sntomas (o mnimos) Gentica multifactorial (Apoe4) e historia familiar

2) EA PRESINTOMATICA
Ningn sntoma Evidencia de desregulacin de amiloideo (EJ:MUTACION DOMINANTE ) Biomarcadores amiloideos

3) ALZHEIMER (AD) PRODROMICA

a) DA muy temprano b) AD temprano (simil DCL)

DA muy temprano
1-Muy pocos sntomas (memoria episdica antergrada)

2-Biomarcador amiloideo (PET LCR)

AD temprano (simil DCL)

1- Sntomas leves (memoria episdica antergrada)

2- Cualquier Biomarcador RMN ESTRUCTURAL PET (NEUROIMAGENG MOLECULAS

FACTOR P) BOMARCADORES EN LIQUIDO

5) DIAGNOSTICO STANDARD DE AD
DEMENCIA CRITERIOS CONVENCIONALES DSM O NINS

RESERVA COGNITIVA: CONCEPTO ESTATICO RESILIENCIA COGNITIVA: CONCEPTO DINAMICO POTENCIAL

ESTRUCTURA
TAMAO CEREBRAL N NEURONAS SINAPSIS ATROFIA LEUCOARAIOSIS

MULTIFACTORES
ESTIMULACION COGNITIVA ESTUDIO TRAUMA VITAL RECURSOS INTELECTUALES HTA DBT HOMOCISTEINA

RESILIENCIA COGNITIVA
FACTORES BIOLOGICOS (reserva +genetica+injurias biolgicas) FACTORES AMBIENTALES (traumatismos,toxicos,) FACTORES SOCIOCULTURALES (alimentacin, gimnasia, estudio, estimulacin intelectual)

Laboratorio
Gentico cromosoma 21, 1, 14. Apo-E alelo E3-E4 4 veces ms, alelo E4-E4 16 veces mas posibilidad de padecer Homocisteina srica Presenilina 1 y 2 TAU, Tau-P, APP41-42 en LC R

Diagnstico Precoz neuropsicolgico

Memoria episdica verbal (REY) Atencin Funcin Ejecutiva (Trail making)

Neuroimgenes
PET Spect (Hipoperfusin Hipocmpia y del Circunvolucin del cuerpo calloso) RMN volumtrica Epectrometra Factor PIB. PET

GENETICA Y ALZHEIMER

APO-E
-Es el factor genetico de mayor importancia para el AD espordico o de origen tardo -El apo- e no es condicin necesaria para desarrollar AD 35-50 % no portan a-4 Apo E3 ms frecuente -APO 3-4 4 veces ms riesgo de padecer la enfermedad, APO 4-4 16 veces ms riesgo

APO-E
APOLIPOPROTEINAS MAYORES.
Apolipoproteina fuente primaria Vinculacin a lipoproteina Funcin ApoA-I Intestino.Hgado HDL , Quilomicrones Proteina estructural para HDL; activa LCAT. ApoA-II Hgado HDL, Quilomicrones Proteina estructural para HDL. ApoA- IV Intestino HDL, Quilomicrones Desconocida ApoA -V Hgado VLDL Desconocida ApoH Hgado Quilomic. VLDL; LDL; HDL Glucoproteina ApoI Higado HDL Desconocida ApoL Desconocido HDL Desconocida Apo (a) Hgado Lp (a) Desconocida ApoB-48 Intestino Quilomicrones Proteina estructural para quilomicrones. ApoB-100 Hgado VLDL, IDL, LDL, Lp (a) Proteina estructural para VLDL,IDL, LDL, Lp(a); ligando par receptor de LDL ApoC-I Hgado Quilomicrones,VLDL,HDL Desconocida ApoC-II Hgado Quilomicrones,VLDL,HDL Cofactor para LPL ApoC-III Hgado " " "" ""

Inhibe la fijacin de lipoproteina a receptores. ApoD Bazo, cerebro,testculos,suprarrenales HDL Desconocida

ApoE Hgado Remanentes de quilomicrn. HDL.IDL Ligando para fijacin a receptor de LDL
ApoH Hgado Quilomic. VLDL; LDL; HDL Glucoproteina

ASOCIACION APOE Y EA Ha sido estudiada ampliamente en diversas poblaciones a nivel mundial. Las variantes polimrficas son 2, 3 y 4. Polimorfismos de APOE: Pos 112 y 158, Arg (CGC) por Cys (TGC): Apo 2 Apo 3 Apo 4 Cys-Cys Cys-Arg Arg-Arg

Banco de Gentica-Fac Medicina-UBA PRONADIAL

Datos del Banco de Gentica de enfermedad de Alzheimer hemos encontrado : gentica de APO-E 4 (homo y heterocigota) cerca al 45% en la enfermedad degenerativa pura.

Banco de Gentica-Fac Medicina-UBA PRONADIAL

Datos del Banco de Gentica de enfermedad de Alzheimer hemos encontrado : mayor presencia gentica de APO-E 4 (homo y heterocigota) que en la enfermedad degenerativa pura.

INFLUENCIA DEL GENOTIPO en la EA de COMIENZO TARDIO

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Porcentaje de la Poblacin (%)

**

APOE 3/4 Y 4/4 APOE 3/3, 3/2 Y 4/2

CONTROLES

* CONTROLES vs. ALZHEIMER, OR: 3,70 (1,43 - 1,57), p<0,01 ** CONTROLES>60 AOS vs. ALZHEIMER, OR: 4,32 (1,47 - 12,43), p<0,02

CONTROLES >60 AOS

ALZHEIMER

Genotipo APOE en controles>60 y AD

100 80 60 40 20 0 CTROL>60 AD %23 33 24 %34 44

% d e in d ivid u o s

p< 0.0001 OR=4,1;RR=1,6; S=0,49; E=0,81

BANCO DE GENETICA Demencia mixta

APO E
GENOTIPOS APOE EN CONTROLES(n=80) Y AD(n=109)

100 % de individuos 80 60 40 20 0

21,25 50,4587156 %34,44 78,7 49,5412844 %33,23,24

Ctroles>55

Ptes AD

GANGLIO SUBMAXILAR ACTIVIDAD ORNITINA DECARBOXILASA (pmol/mg prot/30 min)

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10

JOVEN

700 600 500 400 300 200

JOVEN

vehculo 10 g melatonina 100 g melatonina

vehculo ady
9h 13h 17h 21h 1h 5h 9h

100 0

Freund
9h 13h 17h 21h 1h 5h 9h

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

VIEJO

700 600 500 400 300 200

VIEJO

vehculo ady
9h 13h 17h 21h 1h 5h 9h

100 0

Freund

N.S.

9h 13h 17h 21h 1h 5h 9h

HORA DE DA

Imgenes de PET de personas asintomticas homozigotas para APOE e4 comparadas con pacientes con EA (N Engl J Med 334:752-758, 1996)

Azul: areas de hipometabolismo en sujetos asintomtico homozigotas para APOE e4 Verde: regiones donde el hipometabolismo ocurri solamente en sujetos asintomtico

La superposicin entre los dos grupos sugiere una disfuncin cortical preclnica en los sujetos asintomtico homozigotas para APOE e4

PS 1
60 mutaciones descriptas Aprox. 50% EA familiares Penetrancia completa Edad de comienzo

PS 2
6 mutaciones Menor prevalencia Penetrancia variable Amplio rango de edad de comienzo descriptas

30-50 aos

I II

10

11

10 20 24

III

10

11

16

17

18

EDAD AD PS2 141I APOE

II 1 Z 128 60 NO +/3/3

II 2 Z 126 55

SI +/2/3

II 3 Z 127 53 ND +/3/3

III 9 Z 134 40 ND +/2/3

PACIENTE II 7 III 16 Z 74 Z 135 62 25 SI ND +/+/2/3 3/3

II 9 Z 133 56

II 10 Z 95 53

SI +/3/3

SI +/2/3

II 20 Z 129 38 ND +/3/3

II 24 Z 125 40 ND -/3/3

112 pb 58 pb 43 pb

BIOMARCADORES EN LCR

Curva calibracin para tau total

2 absorbancia 1,5 1 0,5 0 0 500 1000 1500 2000 2500 conc en pg/ml y = 0,0009x + 0,0024 2 R = 0,9992

concentracin tau p-199 en LCR

c o n c e n t r a c i n t a u p - 1 9 9 ( p g /m l) 60 40 20 0 pacientes

Agitacin Vesperal (Sundowning)

Sntomas delirantes prevalentes en el atardecer o comienzo de la noche Agitacin, deambulacin, conducta repetitivas, atencin muy disminuida Alteraciones perceptivas (ilusiones y alucinaciones) Sintomatologa que disminuye en horas del da.

Mishima et al., 1998

GANGLIO SUBMAXILAR ACTIVIDAD ORNITINA DECARBOXILASA (pmol/mg prot/30 min)

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10

JOVEN

700 600 500 400 300 200

JOVEN

vehculo 10 g melatonina 100 g melatonina

vehculo ady
9h 13h 17h 21h 1h 5h 9h

100 0

Freund
9h 13h 17h 21h 1h 5h 9h

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

VIEJO

700 600 500 400 300 200

VIEJO

vehculo ady
9h 13h 17h 21h 1h 5h 9h

100 0

Freund

N.S.

9h 13h 17h 21h 1h 5h 9h

HORA DE DA

CORAZN
30 20

ACTIVIDAD TIROSINA HIDROXILASA (pmol/mg prot/min)

JOVEN
25 20 15 10 5 0 9h 13h 17h 21h 1h 5h 9h 30

JOVEN SNTESIS DE ACETILCOLINA (pmol/mg prot/10 min)

15

vehculo melatonina 10 g melatonina 100 g

10

0 9h 13h 17h 21h 1h 5h 9h 20

VIEJO
25 20 15 10 5 0 9h 13h 17h 21h 1h 5h 9h
N.S.

VIEJO
15

10

N.S.

0 9h 13h 17h 21h 1h 5h 9h

HORA DEL DA

6-Sulphatoxymelatonin Excretion in Normal Subjects. Lab. Neurosciences, Fac. Med UBA, 1995-2002
60

N= 231

Urinary aMT6S (g/24 h)

50

r = 0.087 p<0.0001

40

30

20

10

0 0 20 40 60 80 100

Age (yr)

6-sulfatoximelatonina urinaria (g/24 h)

16 14 12 10 8 6 4 2 0

control, n=7

EA, n=7

Frmacos Aprobados en Alzheimer

Memantine en estados moderados y graves Anticolinestersicos en todos los estados Plan COMBO ES LO IDEAL (MEMANTINE MAS ANTICOLINESTERASICOS)

Efecto de antipsicticos a largo plazo en pacientes con demencia (estudio DART-AD)

Thioridazine, chlorpromazine, haloperidol, trifluoperazine, or risperidone 12 primeros meses fue del 70% para los sujetos que tomaron antipsicticos, frente al 77% del placebo Antipsicticos vs grupo con placebo ms all de los 12 meses: 46% frente a 71% a los 24 meses, y 30% frente a 59% a los 36 meses

Cholinesterase Inhibitors

- Behavioral effects New data

* psychosis * apathy * agitation * anxiety/depression

Tanot, PN J Clin Psychopharmacd.2000 Cummings, JL Am J Psychiatry: 2000:157: 4-15

DEMENCIA MIXTA Factores de Riesgo HTA DBT Homocistena APO-E 4 TRAUMATISMOS DE CRANEO

Colesterol Tabaquismo

Estrategias para disminuir la progresin

TERAPIAS ANTIAMILOIDEAS

APP

-secretasa

APPs

-secretasa (aspartil proteasa) -secretasa (pesinilina?) pH, radicales libres, metales apolipoprotena E, heparn sulfato AChE

Aagregado
(oligmero -laminar)

As
(random coil)

PLACA AMILOIDEA

CONCLUSIONES
Importancia del diagnstico precoz. Importancia del prevencin primaria y secundaria. Teraputicas concretas para evolucin. Nuevas posibilidades diagnsticas y epidemiolgicas.