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Colestasis en el lactante
Esteban Frauca Remacha, Gema Muoz Bartolo
Hospital Infantil Universitario La Paz. Madrid.

INTRODUCCIN El trmino colestasis define la presencia de una alteracin en el flujo biliar. Se caracteriza por la retencin de bilirrubina, cidos biliares y otros componentes de la bilis. Los recin nacidos y lactantes sanos presentan una alteracin de flujo biliar fisiolgica hasta que se completa la maduracin anatmica y funcional del hgado en la vida posnatal. Esa inmadurez justifica que las enfermedades hepticas que inciden a esa edad desencadenen ictericia como principal manifestacin clnica y que patologas extrahepticas de suficiente gravedad (shock, cardiopata, sepsis, etc) puedan ir acompaadas de una colestasis en el recin nacido o lactante. El trmino colestasis del lactante se refiere a un sndrome clnico comn de ictericia e hipocolia que motiva la consulta mdica y en el que debe investigarse la hepatopata causal. El diagnstico diferencial de las distintas entidades puede ser difcil ya que a menudo se solapan los rasgos clnicos, bioqumicos e histolgicos. Aunque no puede generalizarse debido a la diversidad de causas de enfermedad colesttica en el nio, algunas de ellas susceptibles de un tratamiento eficaz, debe considerarse que no son procesos benignos ya que la mayora ocasionan disfuncin heptica crnica, con alteracin de la calidad de vida o necesidad de trasplante heptico. DEFINICIN Sndrome de disfuncin heptica con alteraciones en el flujo biliar, definido analticamente por elevacin de cidos biliares sricos y de bilirrubina directa (> 2 mg/dl).

PRESENTACIN CLNICA Cuadro de ictericia con decoloracin parcial (hipocolia) o total (acolia) de las deposiciones y coluria (es necesario comprobarlas personalmente, no suelen ser referidas). Bioqumicamente el rasgo diferencial es la hiperbilirrubinemia directa o conjugada (bilirrubina directa mayor de 2 mg/dl o mayor del 20% de la cifra de bilirrubina total) junto con la elevacin de cidos biliares en suero. Debe descartarse una colestasis, mediante determinacin de la cifra de bilirrubina directa, en todo recin nacido con ictericia prolongada (ms de 15 das). En la mayora de las ocasiones son entidades que debutan en perodo neonatal o durante el primer ao de vida, bien por tener algunas de estas causas un trasfondo gentico o por cierta predisposicin (inmadurez heptica anatmica y funcional) en el RN y lactante al desarrollo de una colestasis ante determinadas causas que en etapas posteriores de la vida no la van a producir. INCIDENCIA Se observa colestasis neonatal en 1/5.000 RN. La causa ms frecuente en nios con patologa neonatal importante (prematuridad, etc.) sera la inmadurez heptica asociada a diferentes noxas (cardiopata, infeccin, ciruga, nutricin parenteral, etc). En el RN o lactante sin patologa neonatal las causas ms frecuentes son atresia biliar extraheptica, dficit de alfa1-antitripsina, sndrome de Alagille y CIFP (colestasis intraheptica familiar progresiva). CLASIFICACIN ETIOLGICA Debido a esa cierta predisposicin del recin nacido y lactante, ya referida, para desarrollar una colestasis, son muchas las posibles entidades clnicas

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que la pueden producir. En este captulo nos referiremos fundamentalmente a aquellas de origen intrnsecamente heptico. En la tabla I se exponen las causas principales de colestasis de inicio neonatal. INMADUREZ HEPTICA ASOCIADA A NOXA EXGENA O ENDGENA Son muy numerosas las posibles causas predisponentes: Situaciones graves con hipoxia y/o hipoperfusin heptica (cardiopata, shock ...). Infecciones bacterianas (sepsis, ITU) por accin directa de toxinas bacterianas (E. coli) sobre el canalculo biliar o afectacin directa sobre el hgado o la va biliar (colecistitis, hidrops vesicular). Txicos. Colestasis asociada a fracaso intestinal dependiente de nutricin parenteral. Obstruccin biliar (litiasis o bilis espesa) por ciruga digestiva, frmacos (furosemida, ceftriaxona), hemlisis, ayuno prolongado. Alteraciones hormonales: panhipopituitarismo, hipotiroidismo. Cromosomopatas: trisomas 18, 21 y 22. Infeccin connatal (TORCH, Lysteria, parvovirus B19) o infeccin neonatal (herpes simple, CMV, adenovirus, ECHO, Coxsackie...). Perforacin espontnea de la va biliar. Malformacin de la va biliar (quiste de coldoco). Virus de la hepatitis B (se ha descrito la hepatitis coleststica a partir de los 45 das de vida en hijos de madres con hepatitis crnica por virus B y anti-HBe positivo) o virus de hepatitis A (raro). Habitualmente existe relacin entre la gravedad de la patologa asociada y el grado de disfuncin heptica, y en general esta disfuncin tiene un buen pronstico. A la colestasis propiamente dicha se aaden, desde el punto de vista clnico, el resto de signossntomas propios de las diferentes etiologas. La base del tratamiento de este tipo de colestasis secundaria es el de la causa que la desencadena. HEPATOPATAS POR TRASTORNO INTRNSECO (IDIOPTICO O GENTICO) Las hepatopatas colestsicas ms frecuentes de la edad infantil son de etiopatogenia desconocida. En

este grupo se incluyen la atresia biliar extraheptica y las colestasis intrahepticas genticas. Aunque en algunos casos de atresia biliar extraheptica se han detectado histolgicamente signos compatibles con un trastorno en la remodelacin de la placa ductal, no hay datos que permitan considerar estas enfermedades como trastornos embriolgicos del hgado o de la va biliar. Atresia biliar extraheptica Es un proceso inflamatorio que cursa con fibrosis y obliteracin progresiva de la va biliar extraheptica as como con lesin del parnquima heptico y de la va biliar intraheptica. En su evolucin natural conduce a cirrosis precoz y ocasiona el fallecimiento antes de los 3 aos de vida. Es la causa ms habitual de colestasis crnica en la infancia y la indicacin ms frecuente de trasplante heptico en nios. El diagnstico precoz seguido de tratamiento quirrgico en las primeras semanas de vida mejora sustancialmente el pronstico de la enfermedad. Incidencia en Europa de 1/18.000 RN vivos. Etiologa desconocida. No hereditaria. Reconocidos dos fenotipos clnicos, la forma embrionaria o sindrmica (10-20%) que asocia anomalas (poliesplenia, situs inversus, malrotacin intestinal, porta preduodenal, anomalas cardiolgicas y vasculares) y la forma perinatal o adquirida (80-90%) con dos mecanismos patognicos diferentes. En la embrionaria, se sugiere una alteracin en la morfognesis de la va biliar causada por anomalas en diferentes genes. En la perinatal, la agresin al epitelio biliar por un insulto perinatal (viral o no) desencadenara una respuesta inmune con desarrollo progresivo de inflamacin y fibrosis de la va biliar extraheptica, del parnquima heptico y de la va intraheptica. Cuadro clnico caracterstico con RN a trmino de peso y aspecto normal que desarrolla ictericia con hipoacolia de inicio entre las 2 y 6 semanas de vida, con hepatomegalia firme y posterior esplenomegalia y con buen estado general. Suele existir una fase inicial en la que las deposiciones todava tienen color antes de la obliteracin completa de la va biliar. En la evolucin espontnea, a partir de los 2-3 meses, van apareciendo signos de hipertensin portal como esplenomegalia y circulacin colateral visible. Progresivamente se va

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TABLA I. Causas de colestasis neonatal. 1. Inmadurez heptica (nacimiento pretrmino) 2. Secundarias a afectaciones graves neonatales acompaadas de hipoxia o hipoperfusin 3. Secundarias a infecciones bacterianas (sepsis, urinaria) por accin directa colesttica de toxinas bacterianas (ms en Gram negativos) o por comprometer la infeccin directamente el hgado y/o la va biliar (hidrops vesicular, colecistitis) 4. Secundaria a txicos. 5. Colestasis asociada a fracaso intestinal dependiente de nutricin parenteral. 6. Secundaria a obstruccin biliar debida a bilis espesa-litiasis (nutricin parenteral, ciruga digestiva, furosemida, ceftriaxona, hemlisis por isoinmunizacin u otra causa, fibrosis qustica, dieta absoluta prolongada) 7. Secundaria a dficit hormonal (tiroideas, GH, cortisol) 8. Cromosomopatas: trisoma 21, 18 y 22 9. Malformaciones de va biliar: quistes de coldoco 10. Perforacin espontnea de va biliar 11. Hepatitis neonatal por infeccin congnita: TORCH, parvovirus B19, tuberculosis, Listeria 12. Hepatopata por infeccin viral postnatal: Coxsackie, Echo, Adenovirus, varicela, citomegalovirus, herpes simple 1 y 2, herpes humano 6 Los virus clsicos de hepatitis no son causa de colestasis, salvo fallo heptico por VHB: hepatitis B (> 45 das de edad), hepatitis C (disfuncin pero no colestasis), hepatitis A 13. Hepatopata por trastorno intrnseco (idioptico, gentico): Atresia biliar extraheptica: idioptica Sndrome de Alagille: escasez ductal por mutacin JAG1 (cromosoma 20) Colestasis intraheptica familiar progresiva (CIFP) - CIFP1: defecto de ATPasa tipo P: alteracin en el trasporte aminofosfolpidos (mutacin crosomosoma 18q2122) - CIFP2: defecto BSEP: alteracin en el transporte de cidos biliares (mutacin cromosoma 2q24) - CIFP3: defecto MDR3: alteracin en el transporte de fosfatidilcolina (mutacin cromosoma 7q21) Error innato del metabolismo de cido biliar: ausencia de sntesis de cido biliar primario: - Deficiencia de 3-hidroxi-5C2-7esteroide dehidrogenasa/isomerasa - Deficiencia de 4-3-oxosteroide 5-reductasa - Deficiencia de la enzima clivadora de 24,25 dihidroxicolanoico Sndrome de hepatitis neonatal idioptica Sndrome de escasez ductal no sindrmica Otras colestasis: Zellweger (ausencia de peroxisomas), Aagenaes (colestasis noruega con linfedema), colestasis de grupos tnicos definidos (indios americanos, esquimales) Deficiencia de -1-antitripsina Fibrosis qustica Enfermedad de Niemann-Pick (colestasis neonatal en tipos A y C) Otras enfermedades metablicas o idiopticas (la colestasis no es el sntoma gua principal sino fallo heptico): tirosinemia, galactosemia, intolerancia hereditaria a fructosa, hemocromatosis neonatal, enfermedad de Wolman, linfohistiocitosis hemofagoctica

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deteriorando el estado del nio a medida que se desarrolla cirrosis e insuficiencia heptica. Sin tratamiento hay un 100% de mortalidad antes de los 3 aos. El estado nutricional se ve tambin muy afectado. Analtica con signos de colestasis (aumento de bilirrubina total y directa, GGT mayor de 300 UI/l), elevacin moderada de transaminasas y sin coagulopata. Debido al cambio pronstico derivado del tratamiento precoz es imprescindible en todo recin nacido la cuidadosa valoracin de una ictericia que se prolongue ms all de la segunda semana de vida, con la idea de descartar un proceso coleststico obstructivo antes de que las posibilidades de xito se vean considerablemente mermadas. Diagnstico. Debe considerarse siempre ante un cuadro clnico sugestivo de acolia con hepatomegalia en recin nacido con ictericia. Apoyan su diagnstico la ausencia de excrecin intestinal en gammagrafa heptica (HIDA) previa administracin de fenobarbital (5 mg/kg/da durante 3 das) y hallazgos compatibles en biopsia heptica (colestasis, proliferacin ductal y fibrosis portal, la sensibilidad de la biopsia heptica es del 99% y la especificidad del 92%; dado el carcter progresivo y dinmico de la enfermedad, puede no ser muy valorable en fases precoces). La fiabilidad diagnstica de la colangioRMN est en evaluacin. El diagnstico de certeza se realiza mediante la exploracin quirrgica por laparotoma o laparoscopia con colangiografa intraoperatoria; la decisin de realizar dicha exploracin debe tomarse en todo recin nacido que presente datos compatibles con atresia o acolia mantenida en el que no se descarte claramente otra etiologa. El tratamiento consiste en el tratamiento mdico y nutricional habitual de la colestasis, el tratamiento quirrgico (portoenteroanastomosis de Kasai) y el trasplante heptico. La supervivencia actual de la enfermedad es del 90%, el 80% de los pacientes requerir un trasplante heptico a lo largo de su evolucin y el 50% lo necesitar por debajo de los 2 aos de edad. La atresia de vas biliares representa la causa ms frecuente de indicacin de trasplante heptico en nios. El tratamiento mdico de sostn y el apoyo nutricional es comn al resto de patologas que cursan con colestasis crnica; se basa en la utilizacin de frma-

cos favorecedores del flujo biliar (fenobarbital, cido ursodeoxiclico), vitaminas liposolubles, extractos pancreticos, as como en la prevencin y tratamiento de las infecciones intercurrentes y las complicaciones derivadas de la afectacin de la funcin heptica. La portoenteroanastomosis (tcnica de Kasai) consiste en la anastomosis trminolateral de un asa yeyunal en Y Roux a la placa ductal tras la bsqueda de conductos intrahepticos permeables en el hilio; el objetivo de la portoenteroanastomosis es el restablecimiento del flujo biliar. Tras la ciruga, un 30% no restablecern flujo biliar y otro 30% lo harn de forma parcial, precisando ambos grupos un trasplante heptico en los meses siguientes. El 40% restante restablecern el flujo biliar (heces coloreadas, desaparicin de la ictericia), si bien aproximadamente un 70% de stos precisarn trasplante a largo plazo por evolucin cirrgena con desarrollo progresivo de hipertensin portal. Recientemente un estudio multicntrico identifica como marcador bioqumico del pronstico, la cifra de bilirrubina total srica a los 3 meses del Kasai; as la supervivencia con hgado nativo a los 2 aos es significativamente superior en el grupo de paciente con bilirrubina inferior a 2 mg/dl que en el grupo con bilirrubina superior a 6 mg/dl (84% vs 16%), y por tanto, la indicacin de trasplante ha de ser precoz en los pacientes con bilirrubina superior a 6 mg/dl a los 3 meses de la ciruga. Los factores que influyen en el pronstico de la portoenteroanastomosis se pueden clasificar en 1) factores no modificables, dependientes de la enfermedad o del paciente y en 2) factores modificables, relacionados con el manejo de la enfermedad. 1) Los factores no modificables asociados a un peor pronstico son la coexistencia de malformaciones esplnicas, la forma anatmica completa de atresia, el dimetro menor de 150 de los ductos biliares en porta hepatis (controvertido) y la presencia de mayor fibrosis heptica. 2) Los factores modificables que inciden en el pronstico son la edad del paciente en el momento de la ciruga, la experiencia del equipo quirrgico y el manejo mdico postoperatorio. El factor modificable con mayor influencia en el pronstico es la experiencia del centro quirrgico. Es recomendable referir sin dilacin a los pacien-

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tes colestticos (en los que se han excluido causas de colestasis secundaria) a un centro con experiencia en el diagnstico y tratamiento quirrgico de la atresia biliar extraheptica. La edad en el momento de la ciruga es un factor pronstico muy importante, la ciruga realizada antes de las 6-8 semanas de vida se correlaciona con tasas de hasta un 70% de restablecimiento de flujo biliar, frente a un 30% en los nios operados entre las 8 y 12 semanas de vida; a partir de los 3 meses de vida los resultados son desalentadores. El manejo mdico postoperatorio es muy heterogneo; el tratamiento con corticoides es controvertido, estudios recientes no demuestran reduccin en la necesidad de trasplante. Est indicado tratamiento antibitico parenteral perioperatorio y profilaxis antibitica oral mantenida durante el primer ao tras la ciruga para evitar colangitis. El tratamiento de las colangitis debe ser agresivo. Sndrome de Alagille Sndrome caracterizado por la asociacin de un cuadro de colestasis con escasez de conductos biliares intrahepticos, alteraciones cardacas (la ms frecuente de ellas una estenosis perifrica de la arteria pulmonar), alteraciones vertebrales (vrtebras en mariposa), oculares (embriotoxon posterior) y una facies peculiar con hipertelorismo, abombamiento frontal y mentn prominente. Con menor frecuencia presentan anomalas renales (quistes, hipoplasia...), en odo interno, dentarias o de la capacidad intelectual. La incidencia estimada es de 1/70.000-100.000 recin nacidos vivos, aunque la incidencia real podra ser mayor. Patrn de herencia autosmico dominante con penetrancia prcticamente completa (96%) pero con una gran variabilidad en su expresin clnica, solo el 50-55% de los casos cumplen los criterios clnicos diagnsticos. Frecuente afectacin de los hermanos, aunque con posibilidad de expresin clnica muy variable. En al menos el 30-50% de los casos la mutacin se hereda de alguno de los progenitores, mientras que en el resto (50-70%) se considera debido a diferentes mutaciones de novo. Se ha localizado el defecto gentico en dos genes diferentes. En el 90%, se han identificado mutaciones en el gen JAG 1, situado en el brazo corto del cromosoma 20 (20p12). Se han des-

crito ms de 430 mutaciones en dicho gen. No se han demostrado correlaciones entre genotipo y fenotipo entre las diferentes mutaciones en el gen JAG1 y las manifestaciones clnicas del sndrome. Recientemente se han identificado en una minora (< 1%) de pacientes afectos del sndrome, dos mutaciones en el gen NOTCH 2 en el cromosoma 1 (p13-p11), sin que presenten diferencias fenotpicas respecto a los afectos de mutaciones en el JAG 1. La colestasis de inicio neonatal o de lactante pequeo presenta en el 80% de los casos ictericia, coluria, hipocolia, hepatomegalia y retraso en el desarrollo, con posterior aparicin de prurito intenso y xantomas. Perfil analtico con hiperbilirrubinemia, elevacin de cidos biliares sricos, hipercolesterolemia y elevacin de GGT y transaminasas (moderada). En el 10% de los casos se asocia una atresia biliar extraheptica. Actualmente el diagnstico del sndrome se basa fundamentalmente en criterios clnicos. El diagnstico de certeza se realiza cuando el paciente presenta escasez de conductos biliares interlobulares en la biopsia heptica, que puede no objetivarse en los primeros meses de vida, asociada al menos a tres de los siguientes rasgos: colestasis, cardiopata, embriotoxon posterior, vrtebras en mariposa, cara peculiar, enfermedad renal o antecedente familiar. En nios menores de 6 meses la asociacin de 3 4 criterios son suficientes para el diagnstico en ausencia de la escasez ductular. Diagnstico gentico. El anlisis secuencial del DNA del gen JAG1 puede encontrar mutaciones hasta en un 95% de los individuos con criterios clnicos. Por otra parte con tcnicas de citogentica molecular pueden ser detectados los enfermos (un 7%) con deleciones completas de dicho gen. El estudio gentico es importante para el diagnstico de pacientes (sujetos ndices o familiares) que no cumplen todos los criterios clnicos necesarios, para el diagnstico prenatal o para el estudio de los potenciales donantes vivos para trasplante heptico del paciente afecto. No tiene tratamiento especfico. Evolucin con desarrollo en un 50% de los casos de una colestasis grave con cirrosis biliar o fibrosis severa, que har necesario un trasplante heptico (aproximadamente en un 15%) antes de la edad adulta. El pronstico vital

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por la hepatopata es mejor en los casos de inicio tardo y en los pacientes cuya hepatopata fue detectada dentro de un estudio sistemtico de los familiares. En una serie de 143 pacientes afectos del sndrome se situ la posibilidad de supervivencia a 10 aos en un 45% para los que haban debutado en perodo neonatal y un 79% para aquellos con inicio ms tardo. Colestasis intraheptica familiar progresiva (CIFP) El trmino CIFP engloba una serie de enfermedades en las que mutaciones de novo o heredadas (herencia autosmica recesiva) en los genes de los sistemas de transporte de la membrana canalicular de los hepatocitos determinan una alteracin en la formacin de bilis, que condiciona cuadros de colestasis crnica con prurito como rasgo clnico dominante. Generalmente debutan a edades tempranas y conllevan mal pronstico. 10-15% de las causas de colestasis y un 10% de las indicaciones de trasplante heptico en la infancia. Especial incidencia en determinados grupos tnicos. En la mitad de los casos existe antecedente familiar o consanguinidad. Se han identificado varios subtipos, clsicamente se agrupan segn cifra normal o elevada de GGT, CIFP con GGT normal (CIFP 1 y 2), con GGT elevada (CIFP3): CIFP 1: Mutaciones en el gen ATP8B1, (cromosoma 18), ocasiona un defecto de la protena FIC1 (translocadora de aminofosfolpidos). El gen tiene expresin heptica y extraheptica (fundamentalmente en intestino, pncreas, rin). Mecanismo patognico complejo no bien definido, parece existir una alteracin en los mecanismos de regulacin de sntesis y transporte de sales biliares a nivel hepatocitario e intestinal. Fenotpicamente abarca un espectro comprendido entre la colestasis benigna recurrente y las formas ms graves de enfermedad. Pertenecen a este subtipo los pacientes originariamente identificados como enfermedad de Byler. CIFP 2: Defecto en la bomba exportadora de sales biliares (BSEP), el acmulo de sales biliares es responsable del cuadro. Mutaciones en el gen ABCB11 (cromosoma 2), expresin slo hepatocitaria.

CIFP 3: Defecto en el transportador de fosfolpidos (MDR3) por mutaciones en el gen MDR 3 (cromosoma 7), expresin slo hepatocitaria. La falta de fosfolpidos en la bilis le confiere litogenicidad y toxicidad para el epitelio biliar. Espectro clnico amplio: colelitiasis precoz, colestasis gestacional, cirrosis biliar en jvenes y colestasis neonatal. Clnica. CIFP 1 y 2, debutan como colestasis neonatal o en el perodo de lactante, desarrollo de prurito intenso en los primeros meses de vida discordante con el grado de ictericia. La ictericia puede cursar en brotes. Hepatomegalia grande y firme. Deterioro nutricional y retraso de talla llamativos. En CIFP 1 existen manifestaciones extrahepticas (diarrea precoz crnica, pancreatitis y retraso de crecimiento marcado); evolucionan a cirrosis en 1 dcada. En CIFP 2 no hay manifestaciones extrahepticas, frecuente la aparicin de litiasis biliar; evolucin ms grave que CIFP1 con desarrollo precoz de insuficiencia heptica (en primeros 3 aos). La presentacin como colestasis neonatal de CIFP 3 es superponible a la atresia biliar extraheptica, con ictericia y acolia, lo que motiva la realizacin de laparotoma exploradora en un gran nmero de pacientes; evolucin con prurito menos intenso que en CIFP con GGT normal; desarrollo precoz de hipertensin portal. Analtica con hiperbilirrubinemia, GGT y colesterol normales (CIFP 1 y 2) o elevados (CIFP 3). Biopsia heptica inespecfica con colestasis canalicular, la ductopenia es frecuente en CIFP 1 y la transformacin gigantocelular en CIFP 2. La biopsia en CIFP 3 es semejante a la de la atresia, con proliferacin ductal y fibrosis. Diagnstico. Se han producido grandes avances en el diagnstico de estas enfermedades, con el desarrollo de tcnicas de inmunohistoqumica en tejido heptico y de anlisis de mutaciones. El diagnstico preciso debera basarse en la identificacin de mutaciones en los respectivos genes pero en la prctica clnica este mtodo es caro y laborioso. La ausencia de expresin de BSEP en tejido h<eptico por tcnicas de inmunohistoqumica confirma el diagnstico de CIFP 2; en el caso de CIFP 3, la inmunohistoqumica permite identificar a ms de la mitad de los pacientes, que no expresan MDR3, su expresin normal no

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TABLA II. Colestasis intraheptica familiar progresiva. CIFP 1 Autosmica recesiva 18 q 2122 ATP8B1 FIC 1 (ATPasa P) Flipasa aminofosfolpidos Mecanismo complejo: ? FXR; ? CFTR Intestino, pncreas Hepatocitos, colangiocitos Colestasis neonatal Prurito Curso de brotes Cirrosis 1 dcada CIFP 2 Autosmica recesiva 2 q 24 ABCB11 / BSEP BSEP (ABC prot Bomba exportadora sales biliares MDR3 (ABC prot) Mb canalicular hepatocito Colestasis neonatal Prurito Litiasis biliar Insuficiencia heptica precoz Riesgo hepatocarcinoma, colangiocarcinoma No CIFP 3 Autosmica recesiva 7q 21 ABCB4 / MDR3 MDR3 (ABC prot) Translocadora de fosfolpidos Mb canalicular hepatocito Colestasis neonatal acolia (= AVBEH) < prurito Hipertensin portal precoz

Herencia Cromosoma Gen Protena

Localizacin Clnica Heptica Evolucin

Manifestaciones extrahepticas

Diarrea (1er mes) Pancreatitis, tos, sibilancias Retraso talla Sordera neurosensorial GGT NORMAL AST > ALT ? (x2 normal) Acidos biliares suero Acidos biliares Colestasis canalicular Ductopenia M.E.: bilis granular Expresin normal MDR3, BSEP Derivacin biliar externa Trasplante: no catch-up, esteatosis, diarrea crnica

No

Analtica

GGT NORMAL AST > ALT ? (x5 normal) Acidos biliares suero Acidos biliares Colestasis Hepatitis a clulas gigantes No expresin BSEP Trasplante no complicaciones postx Derivacin biliar externa

GGT ELEVADA

Bilis Histologa

Acidos biliares normales fosfatidilcolina Proliferacin ductal

Inmunohistoqumica Tratamiento

No expresin MDR3, expresin dbil o normal UDCA si actividad residual Trasplante heptico.

descarta la enfermedad (protenas no funcionales). En estos ltimos pacientes y en los pacientes con CIFP 1 el diagnstico se debe hacer mediante anlisis gentico de mutaciones.

El tratamiento mdico es el habitual de la colestasis. En los pacientes con CIFP tipo 1 el trasplante heptico se indica por mala calidad de vida (prurito) y cirrosis, pero el curso postrasplante es complicado,

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con ausencia de catch-up de crecimiento, diarrea crnica y esteatosis del injerto; recientemente se ha descrito que hasta el 50% de estos pacientes podran beneficiarse de la derivacin biliar parcial mediante anastomosis de asa yeyunal de vescula biliar al exterior. En el caso de CIFP 2, la indicacin de trasplante es por insuficiencia heptica y en general no hay complicaciones postrasplante; se han descrito tambin buenos resultados con la derivacin biliar externa. Hasta un 30% de los pacientes con CIFP 3 responden a dosis elevadas de cido ursodeoxiclico (30 mg/kg/da), los pacientes con mutaciones severas no tienen respuesta y el trasplante heptico es el tratamiento indicado. Dficit de alfa-1-antitripsina Afecta a 1/2.000 RN vivos, de los cuales un 1020% desarrollar una hepatopata de grado variable durante la infancia. Una mutacin en el cromosoma 14 condiciona la produccin de una alfa-1-AT anmala con acmulo intrahepatocitario como posible mecanismo patognico. Presenta varios fenotipos; el PiZZ el que con ms frecuencia se asocia al dficit marcado y a la enfermedad. En el 50% de los casos la hepatopata debuta como una colestasis en los primeros meses de vida, con hipocolia e incluso acolia y sin coagulopata. Es frecuente el antecedente de bajo peso al nacer. El diagnstico de sospecha se establece con cifra baja de alfa1-antitripsina en sangre (menor de 100 mg/dl) y confirmacin mediante determinacin de fenotipo compatible (PiZZ) por electroforesis y demostracin por inmunohistoqumica de acmulo de alfa-1-AT en tejido heptico. Los glbulos PAS + pueden estar ausentes en biopsias precoces (< 3 meses de edad). En algunos laboratorios posible determinacin de genotipo de alfa-1-AT. No existe tratamiento especfico. Evoluciona con desaparicin de la ictericia en la mayora de los casos de inicio colestsico, aunque un 60-70% de ellos precisarn trasplante heptico antes de los 15 aos. Defectos primarios en la sntesis de cidos biliares Defectos hereditarios de enzimas implicados en la sntesis de cidos biliares primarios, clico y que-

nodeoxiclico, a partir del colesterol. Se han identificado varios dficits enzimticos que ocasionan lesin heptica a travs de una insuficiente sntesis de cidos primarios con reduccin del flujo biliar y del dao txico ocasionado por los metabolitos intermediarios acumulados. Son enfermedades raras. Pueden ser tratadas dependiendo de si la administracin exgena de cidos biliares es capaz, tanto de alcanzar concentraciones suficientes en la luz intestinal, como de inhibir la sntesis de los metabolitos txicos. Diagnstico mediante la deteccin del acmulo de metabolitos intermedios en sangre o en orina con tcnica de espectrofotometria de masas. Enfermedades metablicas Fibrosis qustica Infrecuente desarrollo de colestasis neonatal (2% de los casos de FQ). Diferentes metabolopatas pueden producir una colestasis de inicio precoz (RN o lactante), aunque sta no suele ser el sntoma predominante, sino otros hallazgos como los siguientes: Fallo heptico o insuficiencia heptica Dficit de actividad de la protrombina (<60% que no se corrige tras administracin de vitamina K, 2 mg i.m o i.v, 2-3 das), hipoglucemia, colinesterasa baja: Galactosemia: cuantificar la actividad de galactosa 1-P uridintransferasa en hemates (atencin: normal si ha recibido concentrado de hemates). Actitud: excluir lactosa. Tirosinemia: perfil de aminocidos en sangre y orina (elevacin Tyr y Phe no especfica) y succinilacetona en orina (exclusiva en tirosinemia). Actitud: dieta con necesidades mnimas de Phe y Tyr, y NTBC, 1 mg/kg/da, trasplante si no hay respuesta en 2 semanas. Intolerancia a la fructosa: Biopsia heptica y determinacin de fructosa 1P-aldolasa. Actitud: excluir fructosa, sacarosa y sorbitol. Hemocromatosis neonatal idioptica: probable etiologa aloinmune. Ferritina/saturacin de transferrina, RMN, biopsia de glndula salivar. Depsito de hierro. Actitud: plasmafresis,

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Definicin

Causas posibles (tabla I) Tratamiento de sostn Pronstico Con signos de insuficiencia APP < 60% trasvit K Diagnstico etiolgico Tratamiento

Presentacin Anamnesis Exploracin fsica

Analtica inicial

Sin signos insuficiencia Acolia Deteccin atresia biliar u otras obstrucciones Eco HIDA Biopsia Colangiografa Ciruga Fenotipo peculiar Exploraciones segn sospecha Alagille Sin acolia Fenotipo normal Alfa-1-antitripsina Ac. biliares TORCH, T4, ClNa sudor Biopsia Evolucin clnica Biopsia de piel

FIGURA 1. Protocolo diagnstico-teraputico.

cocktail antioxidante y trasplante heptico inmediato. Hepatoesplenomegalia Glucogenosis (I y III). Enfermedades de depsito lisosomal: - Niemann-Pick A y C - Enfermedad de Wolman: diarrea, calcificacin de suprarrenales. Biopsia piel (lipasa cida). No tratamiento disponible. DIAGNSTICO DIFERENCIAL (Fig. 1) Se aconseja ingreso hospitalario para observacin y diagnstico ms rpido.

Es prioritario el diagnstico precoz de aquellas entidades con posibilidad de tratamiento especfico (atresia biliar, galactosemia, tirosinemia...).

Anamnesis Preguntar especialmente por: Familiar. Consanguinidad (CIFP, metabolopata, Niemann-Pick). Padres o hermanos con cardiopata, nefropata, voz atiplada y/o alteraciones del fenotipo facial (Alagille). Antecedente de hermanos fallecidos en perodo neonatal: galactosemia, tirosinemia, hemocromatosis. Embarazo. Prurito (CIFP), seroconversin TORCH, sfilis (hepatitis neonatal).

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Protocolos diagnstico-teraputicos de Gastroenterologa, Hepatologa y Nutricin Peditrica SEGHNP-AEP

Parto. Pretrmino (colestasis por inmadurez), distocia severa (colestasis por hipoxiaisquemia), alteraciones en la placenta (edematosa: hemocromatosis neonatal). Neonatal inmediato: - Peso del RN: bajo (Alagille, dficit de alfa1-antitripsina, infeccin connatal). - Meconio: retraso de eliminacin (fibrosis qustica). - Alimentacin: con fructosa (intolerancia hereditaria), con lactosa (galactosemia). - Pruebas metablicas de screening: anormales (Phe: tirosinemia, T4: hipotiroidismo). No siempre detectan tirosinemia. - Otros antecedentes patolgicos: nutricin parenteral, hipoxia, infeccin.

tificacin alfa-1-AT, hormonas tiroideas, aminocidos en sangre y orina, cuerpos reductores en orina, cuantificacin de galactosa 1-P-uridil transferasa en hemates, ionotest, etc. Pruebas de imagen Ecografa abdominal (quiste de coldoco, barro biliar, malformaciones asociadas a atresia biliar). Gammagrafa hepatobiliar (HIDA) tras varios das de induccin con fenobarbital: la excrecin de trazador a intestino descarta la atresia biliar. Biopsia heptica TRATAMIENTO Tratamiento de sostn. (comn a toda situacin de colestasis independientemente de la causa): Nutricin: caloras: 120% de las necesidades para la edad. Frmula lctea con hidrolizado de casena, enriquecido con MCT, con suplementos DMT (3-5%) y aceite MCT (1-2 ml/kg/da). Vitaminas liposolubles: - A: 5.000 UI/da va oral - D3: 1.0002.000 UI/da va oral - E: 50 mg/da va oral - K: 5 mg va oral x 3/semana. - Calcio: 50 mg/kg /da oral. Tratamiento especfico de cada etiologa (si existe). PRONSTICO Excelente (evolucin a la normalidad con tratamiento): inmadurez, por nutricin parenteral transitoria, por hipoxia o hipoperfusin, galactosemia, intolerancia a la fructosa, infeccin bacteriana, hipopituitarismo, litiasis, bilis espesa, malformaciones de va biliar, perforacin idioptica de va biliar, hepatitis infecciosa congnita y neonatal idioptica. Habitual de hepatopata crnica. Atresia biliar, Alagille, CIFP, dficit de alfa-1-antitripsina, tirosinemia tipo I, fibrosis qustica. Todas ellas susceptibles de trasplante heptico. Grave. Hepatitis fulminante viral, hemocromatosis, Wolman, tirosinemia. Puede precisar trasplante heptico urgente en neonato o lactante. Cual-

Exploracin fsica Estado general: afectado (infecciones TORCH o bacterianas, galactosemia, tirosinemia, intolerancia a fructosa, fallo por virus, hemocromatosis neonatal). No afectado en otras causas. Color de las heces: la acolia obliga a descartar atresia biliar, pero puede darse en otras formas (otras obstructivas, Alagille, dficit de alfa-1-AT, fibrosis qustica). Hgado: grande (comn a cualquier etiologa, salvo fallo agudo viral por necrosis). Consistencia del hgado: aumentada (atresia biliar). Esplenomegalia (atresia biliar, alfa-1-AT, TORCH, Niemann-Pick, sepsis). Fenotipo peculiar (Alagille, TORCH, hipopituitarismo, cromosomopata, Zellweger). Otros: soplo cardaco (Alagille, atresia biliar, TORCH, cromosomopata), situs inverso torcico/ abdominal, quistes renales y cerebrales (Zellweger). Analtica Pruebas de valoracin clnica: funcin heptica (bilirrubina total y directa, FA, GGT, transaminasas, glucemia, colinesterasa, colesterol, albmina); hemograma; coagulacin; plaquetas; Iones. Pruebas de valoracin etiolgica (seleccionar segn sospecha diagnstica): serologacultivoamplificacin de virus, cultivos bacterianos, cuan-

Colestasis en el lactante

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quier colestasis no tratada adecuadamente puede originar morbus hemorrgico (posible secuela neurolgica). BIBLIOGRAFA
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