P.

Blanco Silva

TEMA 17: Agentes carcinognicos

Diciembre de 2006. Revisado en Febrero de 2008.

177      Introduccin. Clasicacin y criterios. Causas internas. Una sola mutacin no causa cncer. Causas ambientales: El tabaco el principal factor de riesgo Riesgo de cncer en exposiciones ocupacionales La dieta Radiaciones ionizantes Radiaciones no ionizantes Sustancias qumicas de laboratorio Otras sustancias  Bibliografa

Introduccin.
Durante los dos ltimos siglos las causas del cncer se buscaron en agentes externos. En las dos ltimas dcadas los avances en biologa molecular han demostrado que el enemigo est dentro: son nuestros propios genes los que al mutar originan cncer. En realidad, el cncer se debe a la accin de agentes externos que alteran nuestros genes. En otras palabras, los carcingenos son sencillamente agentes que causan mutaciones en proto-oncogenes, genes supresores de tumores, y, posiblemente, genes de reparacin del DNA. Los agentes externos que causan la aparicin de cncer son agrupables en tres categoras: compuestos qumicos, agentes fsicos y algunos microorganismos que causan infecciones.

Clasicacin y criterios.
Los distintos criterios para la clasicacin de sustancias carcinognicas estn basados en pruebas obtenidas a partir de estudios en humanos y animales de experimentacin, as como tambin otros datos relevantes (mecanismos de actuacin, proliferacin celular, metabolismo, genotoxicidad, farmacocintica, etc.). Entre los diferentes criterios se pueden distinguir dos maneras de enfocar el problema: 1. Clasicar las sustancias carcinognicas en varios tipos segn el grado de evidencia de los efectos carcinognicos sobre el hombre. 2. Priorizar las sustancias carcinognicas con un grado de evidencia suciente, ya sea en el hombre o en animales de experimentacin, segn su potencia carcinognica (alta/media/baja). Clasicacin:

a) Carcinognico para los seres humanos. (Se dispone de elementos sucientes

para establecer la existencia de una relacin causa/efecto entre la exposicin del hombre a tales sustancias y la aparicin del cncer).     Asbestos Gas de mostaza Tabaco (Fumadores pasivos y activos) Radiacin Gamma elementos para suponer que la exposicin del hombre a tales sustancias puede producir cncer. Dicha presuncin se fundamenta generalmente en estudios apropiados a largo plazo en animales y/o en otro tipo de informacin pertinente).

b) Probablemente carcinognico para los seres humanos (dispone de sucientes

 Escape de motores diesel

178  Lmparas de sol  Radiacin UV  Formaldehdo

c) Sustancias cuyos posibles efectos carcinognicos en el hombre son preocu-

pantes, pero de las que no se dispone de informacin suciente para realizar una evaluacin satisfactoria. Hay algunas pruebas procedentes de anlisis con animales, pero que resultan insucientes para incluirlas en la segunda categora.

    

Caf Estireno Escape de motores de gasolina Humos de soldadura Campos magnticos ELF

Causas internas: la edad es el principal factor de riesgo.

Existe una fuente intrnseca de mutaciones en el DNA celular: los errores de la propia clulas, es decir, las alteraciones que la propia maquinaria qumica de la clula comete, especialmente durante el proceso de replicacin del DNA y la divisin celular. A lo largo de los aos aumenta la posibilidad de que aparezcan mutaciones en los genes de las clulas como consecuencia de defectos intrnsecos del proceso de proliferacin celular o por la exposicin a agentes qumicos, radiaciones y algunas infecciones (hepatitis B ciertos virus causantes de papilomas genitales). Junto a stos, factores como la dieta o los hbitos de vida insanos a lo largo de muchos aos, contribuyen tambin a la aparicin de ciertos tipos de cnceres lo que hacen que en un nmero creciente de cnceres puedan denirse las causas iniciales. En denitiva, en el cncer inuyen los genes y el ambiente.

Una sola mutacin no causa cncer.

El hecho de que la edad es el principal factor de riesgo seala claramente que para desarrollar un cncer deben ser necesarias varias mutaciones. Si la aparicin de un tipo de cncer fuese debida a una sola mutacin que ocurriera con una probabilidad constante, una persona de 70 aos tendra una probabilidad siete veces mayor de desarrollar un cncer que un nio de 10 aos. La realidad es muy distinta: el riesgo de cncer de colon en una persona de 70 aos es 1000 veces superior al de un nio de 10 aos. De hecho, estudios estadsticos realizados sobre los datos de incidencia de muchos cnceres sugieren que son necesarias de 4 a 6 mutaciones para su aparicin. La escala logartmica de aumento de incidencia y muerte por cncer y el retraso existente entre la exposicin a agentes cancergenos (radiaciones, inicio del hbito de fumar) y la aparicin de tumores indica la necesidad de la acumulacin durante un considerable perodo de tiempo de un cierto nmero de mutaciones. Es muy probable que los casos en que la aparicin tiene lugar con gran adelanto respecto a la edad esperable sean debidos a la exposicin excesiva a carcingenos o la herencia de una susceptibilidad por transmisin de un gen (oncogn o gen supresor) defectuoso.

Las causas ambientales.

El anlisis comparativo entre poblaciones de distintos pases ha permitido denir qu causas ambientales deben ser responsables de notables variaciones en la incidencia de diversos tipos de cncer. La importancia de los factores ambientales en su sentido amplio (que incluyen la dieta, pero tambin estilo de vida, el aire, agua, geografa...) o el nivel socioeconmico es tambin fcilmente

179 deducible del estudio de las poblaciones migratorias. As, se ha observa que la poblacin japonesa que se traslada a vivir a Estados Unidos adquiere despus de dos generaciones porcentajes de incidencia de cnceres similares a la de la poblacin americana, distintos de los que existen en Japn, o un caso muy especial se puede considerar el aumento de neoplasias tras un accidente nuclear en una zona concreta, los casos en estudio de aumento de leucemias cerca de lneas de alta tensin. El aspecto positivo de estas variaciones en la incidencia de cada tipo de cncer es que indican que las causas externas, no genticas, y por tanto en principio evitables, son responsables de un elevado porcentaje de cnceres.

El tabaco es el principal factor de riesgo externo.

El consumo del tabaco est ligado a un 90% de cnceres de pulmn, siendo el principal factor para que sea el cncer con ms incidencia en el hombre. El aumento de fumadores mujeres est haciendo subir rpidamente la incidencia del cncer de pulmn. El tabaco no slo causa cncer de pulmn, si no que tambin incrementa el riesgo de desarrollar cncer de laringe, faringe, cavidad oral, esfago, vejiga, rin y pncreas, y algunos estudios sugieren una asociacin con el de cervix, estmago y leucemias. El riesgo est relacionado con la exposicin total al tabaco, entendida como el nmero diario de cigarrillos fumados, la edad a la que se comienza a fumar y el nmero de aos durante los que una persona ha fumado. Adems, como es sabido, el riesgo de cncer de pulmn se extiende a los fumadores pasivos, habindose calculado que la mitad de todos los cnceres de pulmn entre los no fumadores se deben al consumo pasivo. Al elevado nmero de sustancias cancergenas presentes en el tabaco hay que aadir las derivadas de su combustin. Esto incluye los productos de combuestin del papel empleado en su envoltura al que se le ha aadido en algunas circunstancias amonaco para aumentar su adiccin, pues hace ms liposoluble la nicotina. El riesgo aumenta an ms cuando el tabaco se asocia con el consumo de alcohol: grandes fumadores que son bebedores tienen muchas ms probabilidades de desarrollar varios tipos de cncer. El riesgo de padecer cncer se reduce al dejar de fumar: comienza a disminuir inmediatamente tras abandonar el tabaco y se reduce paulatinamente. El tiempo que un fumador dejado de fumar hasta en el que se iguala la esperanza de vida de un no fumador es de 10-15 aos.

Riesgo de cncer en exposiciones ocupacionales.

Exposicin laboral: Se considera la segunda causa en importancia despus del tabaco. El asbesto y las radiaciones son los agentes del mundo laboral de mayor importancia como causa del cncer de pulmn, pero existen otros metales como el arsnico (minas y fundiciones), nquel (reneras), cromo (cromados metlicos) que tambin pueden estar asociados a un mayor riesgo de padecer esta enfermedad. Las bras microscpicas de asbesto pueden dispersarse en el aire cuando un material que contiene asbesto se daa o desintegra con el tiempo. La presencia de estas bras en los pulmones por un perodo de veinte, treinta o ms aos puede producir asbestosis (brosis pulmonar ocasionada por el asbesto, resultado de la exposicin), cncer al pulmn y mesioteliomas pleural o peritoneal. En lo que se reere al cncer al pulmn, el humo del tabaco junto con la exposicin al asbesto parece ser sinrgico en aproximadamente 5 veces 60. Los trabajadores de minas expuestos a radiaciones, cuyo efecto cancergeno se debe a la inhalacin de productos de desintegracin del radn, los expuestos a steres (laboratorios) y gas mostaza (fbricas), tambin tienen un mayor riesgo de padecer cncer de pulmn. Es necesario tener en cuenta, que adems de la exposicin propiamente dicha y el efecto aadido del humo del tabaco, existe otro factor que inuye en el riesgo

180 de padecer cncer de pulmn en las personas expuestas, que es el perodo de latencia o el tiempo durante el cual se ha estado expuesto a dichas sustancias. La exposicin ocupacional tambin puede asociarse con un riesgo mayor de enfermedades gastrointestinales. Se debe prestar atencin a aquellas poblaciones que se exponen continuamente y han registrado efectos en la salud, por ejemplo los trabajadores de mantenimiento. Procesos industriales carcinognicos para el hombre evaluados por las Monografas de la IARC 1-60 (1) :  cidos fuertes inorgnicos, nieblas (mists) de, conteniendo cido sulfrico (exposicin ocupacional)  Alcohol isoproplico, manufactura de (proceso de cido fuerte)  Aluminio  Produccin de Auramina  Manufactura de botas y zapatos  Manufactura de Carbn  Gasicacin del Coque de carbn  Produccin de Goma  Industria de la (algunas ocupaciones) Hematita  Minera subterrnea de (exposicin a radn)  Hierro y acero  Fundicin de Magenta  Manufactura de muebles  Pintores, exposicin ocupacional

La dieta.
Durante los aos 80, se lleg a armar que podra atribuirse a la dieta un tercio de todos los tumores. Sin embargo, con los datos actuales, no es posible formular con precisin cules son los cnceres relacionados con la dieta y qu componentes son los responsables. Los alimentos son mezclas muy complejas de nutrientes, que incluyen aditivos y sustancias mal conocidas, y que pueden verse completamente alterados por los procesos de coccin y de conservacin. La dieta rica en grasas saturadas favorece el desarrollo de cncer de mama tanto espontneo como producido por productos qumicos, lo que podra ser debido a que las grasas saturadas determinan cifras elevadas de estrgenos (un tipo de hormonas sexuales femeninas) circulantes. De forma ms vaga, la dieta rica en grasas y el sobrepeso tambin se han relacionado con cncer de colon, ovario, tero (endometrio) o pncreas. Se ha propuesto que la dieta rica en bra vegetal puede reducir el riesgo de padecer cncer de colon, lo que podra deberse a que al aumentar el volumen y velocidad de trnsito de las heces, se reduce la concentracin y el tiempo de exposicin a carcingenos en el intestino. Los alimentos pueden contener sustancias cancergenas naturales, como la cafena relacionada con el cncer de vejiga, hongos como la aatoxina  relacionada con el cncer de hgado, contaminantes de residuos industriales o pesticidas. El consumo de nitratos se ha relacionado con el cncer de estmago. Estn presentes en carne, embutidos, para conservar y hacer frente a la bacteria botulnica responsable del botulismo. Es una tcnica de conservacin muy usada en nuestros das. Japn, uno de los pases con ms elevado nivel de cncer de estmago segn la OMS, en donde el consumo de embutidos y alimentos con nitratos es elevado. El mecanismo consiste en que los nitratos se reducen a nitritos por las bacterias del tubo digestivo, con produccin de unas sustancias de efecto cancergeno llamadas nitrosaminas. Por otro lado estudios cientcos realizados demuestran que cocinar a alta temperatura carnes de vaca, cerdo, aves y pescados, produce sustancias qumicas cancergenas como las aminas heterocclicas (HCAs) y los hidrocarburos aromticos policclicos, (HAPs). El consumo de estos alimentos bien fritos, o asados a la parrilla (barbacoa), conlleva un mayor riesgo de desarrollar cncer

181 de mama, pncreas y colorrectal. Los investigadores han comprobado que al aumentar la temperatura de coccin de 200o a 250o C, la formacin de HCAs se triplic. Los hidrocarburos aromticos policclicos son un grupo de ms de 100 sustancias qumicas diferentes como: Benz(a)antraceno, Benzo(b)uorante. El alcohol tambin se engloba en este grupo, se ha demostrado como procarcinognico en cncer de faringe, lengua, hgado, aunque tambin se ha visto su efecto protector en el vino. Aunque se debera ver el efecto en las uvas.

Radiaciones ionizantes.
Cancergeno demostrado, dosis-dependiente y sin un umbral para la que pequeas dosis sean carcingenas; es decir, dosis, incluso cotidianas, pueden desencadenar un cncer al acumularse. Cuando se trata de exposicin a grandes dosis, el perl temporal del riesgo diere segn el tipo de cncer: para la leucemia el riesgo aumenta rpidamente en los primeros aos, declinando despus; en los tumores slidos el riesgo aumenta lentamente con el paso del tiempo. Sobre la poblacin general, y excluida la radiacin procedente de radiografas y exploraciones mdicas, el mayor riesgo procede de la desintegracin del uranio en radn que despus del tabaco, es la segunda causa principal del cncer al pulmn. El radn es inodoro, incoloro y sin sabor. Lo que aumenta el riesgo de cncer al pulmn es la emisin de partculas con alta energa alfa durante el proceso de decaimiento del radn. El humo del tabaco en combinacin con la exposicin al radn tiene un efecto sinrgico. Se cree que tanto los fumadores como aquellos que dejaron de fumar corren un riesgo muy alto. Los cientcos estiman que en los fumadores, el riesgo de cncer al pulmn por exposicin al radn es diez a veinte veces mayor que en las personas que nunca han fumado. La radiacin ultravioleta forma parte del llamado espectro electromagntico, con escaso poder ionizante, debido a su baja energa. En la clasicacin de las radiaciones, se encuentran situadas a caballo con las no ionizantes. En su espectro se distinguen tres zonas en razn a su energa:  UVA (o de onda larga): 320 a 400 nm. Los de menor frecuencia y energa.  UVB (o de onda media): 320 a 290 nm.  UVC (o de onda corta): 290 a 200 nm. Por su mayor energa, son los ms peligrosos para la salud. Las fuentes de radiacin ultravioleta son naturales (el sol) y articiales (hospitales, industrias, cosmtica, etc.). La radiacin UVC no alcanza la supercie terrestre, ya que queda retenida por la capa de ozono en la estratosfera. La radiacin natural que nos llega es por tanto UVA y UVB. El efecto cancergeno de los rayos UV est ligado a la longitud de onda. Los dos principales factores de riesgo para el cncer de piel son la exposicin a la radiacin UV, y el tipo de piel con ms riesgo en personas con tipo de piel clara y menos en las ms pigmentadas. Los rayos UV tienen efecto carcingeno directo, iniciador y promotor sobre la piel, inuyendo tanto en el desarrollo de epiteliomas como de melanomas. En los primeros parece ms importante la radiacin de fondo, acumulativa ocupacional, por ejemplo. En los melanomas tendra mayor efecto la exposicin intermitente, recreacional. El espectro UVB de la radiacin solar posee la mayor potencia de induccin de cncer de piel, ya que induce dao estructural en el ADN celular, al mismo tiempo que estimula la proliferacin de la epidermis. Estimaciones recientes han calculado que por cada reduccin de un 1 % en la capa de ozono, la radiacin UVB/UVC aumentar en un 2 % y el cncer de piel en un 2 a 6 %.

Radiaciones no ionizantes.
Se llama radiacin no ionizante a toda energa en forma de ondas que se propagan a travs del espacio.

182 El problema est en que a los campos elctricos y magnticos naturales se han unido en el ltimo siglo un amplio nmero de campos articiales, creados por maquinaria industrial, lneas elctricas, electrodomsticos, etc. que nos exponen a diario a una radiacin adicional. Si bien, con alguna excepcin, toda esta radiacin articial es mucho ms dbil que los campos electromagnticos naturales, en muchas profesiones del sector electrnico, ferroviario y de telecomunicaciones la exposicin es continuada. Aunque es indudable que ejercen efectos biolgicos, el papel de las radiaciones no ionizantes como agentes cancergenos es polmico. Se piensa que, en todo caso, actuaran como promotores tumorales, con escaso o nulo poder inicial para convertir genes normales en oncogenes. En muchos trabajos se ha determinado un mayor riesgo relativo de leucemias, tumores cerebrales y otros cnceres en sujetos que residen en las proximidades de las lneas de alta tensin y entre distintas poblaciones expuestas profesionalmente. La sospecha de asociacin ms rme se ha establecido con las leucemias infantiles. Sin embargo, los estudios son contradictorios, sobre todo por la dicultad de medir la exposicin a la radiacin no ionizante y los mtodos epidemiolgico-estadsticos usados. As, existen mltiples trabajos en sentido contrario. Desde el punto de vista de la salud pblica, se piensa que hay que considerar estos hallazgos como serias advertencias sobre los potenciales efectos adversos de la radiacin no ionizante; si bien, ante la falta de evidencia denitiva, la nica recomendacin podra ser la de "evitacin prudente".

Sustancias qumicas de laboratorio

Si manipulas en el laboratorio sustancias qumicas obtenidas por sntesis, es necesario que se tengan en cuenta varios factores para el buen uso de dichas sustancias. sta circunstancia deber considerarse de fundamental inters para toda persona que trabaje en el laboratorio. Entre otros factores se deben tener en cuenta: la toxicidad de las sustancias qumicas, las condiciones de trabajo en el laboratorio (buena ventilacin, salidas de emergencia, extintores, campanas de extraccin y duchas); el almacenamiento de reactivos (orgnicos e inorgnicos); el manejo de los residuos y la proteccin personal (guantes, gafas, bata, mscara de gases y vapores). Respecto a la toxicidad de las sustancias qumicas, es necesario conocer cundo un reactivo qumico es cancergeno, irritante o causante de alergias; as como las reacciones de estos en el organismo y los mtodos de control. Entender los smbolos que traen las etiquetas en cada envase, con el n de conocer los efectos sobre la salud, es el primer aspecto de prevencin.

Otras substancias qumicas carcinognicas para el hombre.

                 Aceites de esquistos Aceites minerales (no tratados o tratados ligeramente) Alquitrn de carbn (coal-tar) 4-aminobifenilo Arsnico y compuestos arsenicales Asbestos Benceno Bencidina Berilio y compuestos de berilio Betn, resinas (Coal-tar pitches) Bis (clorometil)ter y Clorometil metil ter Cadmio (compuestos de) Cloruro de Vinilo Cromo VI y compuestos de cromo VI Etileno, xido de Gas mostaza Hollines

183  Alfa-naftilamina  Nquel y compuestos de nquel  Talco conteniendo bras asbestiformes

Bibliography
[1] IARC. 1972-1994. Monographs on the evaluation of carcinogenic risk of chemicals to humans 1-60. IARC, Lyon. [2] Clasicacin de sustancias qumicas cancergenas, Revista de toxicologa, 10, p. 3-29 (1993)-Laboratorios Merck: The Merck Manual: Carcinognesis. [3] Farmacologa. H P Rang, MM Dale, J M Riter. Ed Harcourt 4ed, 2000 [4] http://wwwbioq.unizar.es/departamento/docencia/oncogenesis.htm [5] http://www.tuotromedico.com/temas/radiaciones_no_ionizantes.htm [6] http://es.geocities.com/ecored2000/ocupacional.html [7] Sustancias carcinogenicas: criterios para su clasicacin: http://www.mtas.es/insht/ntp/ntp_465.htm Ministerio de trabajo y asuntos sociales TP 465