ANEXO I RESUMO DAS CARACTERSTICAS DO MEDICAMENTO

1.

NOME DO MEDICAMENTO

Avastin 25 mg/ml concentrado para soluo para perfuso

2.

COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml contm 25 mg de bevacizumab. Cada frasco para injectveis contm 100 mg de bevacizumab em 4 ml e 400 mg em 16 ml, respectivamente, correspondendo a 1,4 a 16,5 mg/ml quando diludo conforme recomendado. Bevacizumab um anticorpo monoclonal recombinante humanizado produzido por tecnologia de ADN em clulas de ovrio de hamster chins. Lista completa de excipientes, ver seco 6.1.

3.

FORMA FARMACUTICA

Concentrado para soluo para perfuso. Lquido transparente a ligeiramente opalescente, incolor a castanho claro

4. 4.1

INFORMAES CLNICAS Indicaes teraputicas

Avastin (bevacizumab), em associao com quimioterapia contendo fluoropirimidinas, est indicado no tratamento de doentes com carcinoma metastizado do clon ou do recto. Avastin, em associao com paclitaxel, est indicado no tratamento de primeira linha de doentes com cancro da mama metastizado. Para informao adicional acerca da determinao do HER2 por favor consulte a seco 5.1. Avastin, em associao com capecitabina, est indicado na primeira linha do tratamento de doentes com cancro da mama metastizado, nos quais o tratamento com outras opes de quimioterapia, incluindo taxanos ou antraciclinas, no considerado apropriado. Doentes tratados com taxanos e regimes contendo antraciclinas em contexto adjuvante nos ltimos 12 meses devem ser excludos do tratamento com Avastin em associao com capecitabina. Para informao adicional acerca da determinao do HER2 por favor consulte a seco 5.1. Avastin, em associao com quimioterapia contendo compostos de platina, est indicado no tratamento de primeira linha de doentes com cancro do pulmo de clulas no pequenas, irressecvel, avanado, metastizado ou recidivado, excluindo histologia com predomnio pavimentocelular. Avastin, em associao com interfero alfa-2a, est indicado no tratamento de primeira linha de doentes com cancro de clulas renais avanado e/ou metastizado. Avastin, em associao com carboplatina e paclitaxel, est indicado no tratamento de primeira linha de doentes com cancro epitelial do ovrio, da trompa de Falpio ou cancro peritoneal primrio, avanados (estadios FIGO III B, III C e IV). 4.2 Posologia e modo de administrao

Avastin deve ser administrado sob superviso de um mdico com experincia na utilizao de teraputicas antineoplsicas.
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No se recomenda a reduo da dose por ocorrncia de acontecimentos adversos. Se indicado, o tratamento deve ser interrompido permanentemente ou suspenso temporariamente de acordo com o descrito na seco 4.4. Carcinoma metastizado do clon ou do recto A dose recomendada de Avastin, administrada sob a forma de perfuso intravenosa, de 5 mg/kg ou 10 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez de 2 em 2 semanas, ou 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg de peso corporal administrada uma vez de 3 em 3 semanas. Recomenda-se a continuao da teraputica at progresso da doena subjacente ou at a toxicidade ser inaceitvel. Cancro da mama metastizado (CMm) A dose recomendada de Avastin de 10 mg/kg de peso corporal administrada uma vez, de duas em duas semanas, ou 15 mg/Kg de peso corporal, administrada uma vez cada 3 semanas, sob a forma de perfuso intravenosa. Recomenda-se a continuao da teraputica at progresso da doena subjacente ou at a toxicidade ser inaceitvel. Cancro do pulmo de clulas no pequenas (CPCNP) Avastin administrado em associao a quimioterapia com base em platinos, em at 6 ciclos de tratamento, seguidos de Avastin em monoterapia at progresso da doena. A dose recomendada de Avastin de 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez em cada 3 semanas, por perfuso intravenosa. O benefcio clnico em doentes com do cancro do pulmo de clulas no pequenas foi demonstrado com ambas as doses de 7,5 mg/kg e 15 mg/kg. Para mais informao, ver seco 5.1 Propriedades Farmacodinmicas, cancro do pulmo de clulas no pequenas. Recomenda-se a continuao da teraputica at progresso da doena subjacente ou at a toxicidade ser inaceitvel. Cancro de clulas renais avanado e/ou metastizado A dose recomendada de Avastin de 10 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez em cada 2 semanas, por perfuso intravenosa. Recomenda-se a continuao da teraputica at progresso da doena subjacente ou at a toxicidade ser inaceitvel. Cancro epitelial do ovrio, da trompa de Falpio ou cancro peritoneal primrio Avastin administrado em associao com carboplatina e paclitaxel, em at 6 ciclos de tratamento, seguidos do uso continuado de Avastin em monoterapia at progresso da doena ou durante o mximo de 15 meses ou at a toxicidade ser inaceitvel, consoante o que ocorrer primeiro. A dose recomendada de Avastin de 15 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada 3 semanas, por perfuso intravenosa. Populaes especiais Idosos: No necessrio ajuste da dose em doentes idosos. Compromisso renal: A segurana e a eficcia no foram estudadas em doentes com compromisso renal.

Afeo heptica: A segurana e a eficcia no foram estudadas em doentes com afeo heptica. Populao peditrica A segurana e eficcia de bevacizumab em crianas e adolescentes no foram estabelecidas. No h utilizao relevante de bevacizumab na populao peditrica nas indicaes aprovadas. Os dados actualmente disponveis encontram-se descritos na seco 5.2 e na seco 5.3, mas no pode ser feita qualquer recomendao posolgica. Modo de administrao A dose inicial deve ser administrada sob a forma de perfuso intravenosa durante 90 minutos. Se a primeira perfuso for bem tolerada, a administrao da segunda perfuso pode ser feita durante 60 minutos. Se a perfuso com durao de 60 minutos for bem tolerada, todas as perfuses seguintes podero ser administradas durante 30 minutos. No administrar sob a forma de injeco intravenosa rpida ou blus. Precaues a ter em conta antes de manusear ou administrar o medicamento Para instrues acerca da diluio do medicamento antes da administrao, ver seco 6.6. A perfuso de Avastin no deve ser misturada nem administrada juntamente com solues de glucose. Este medicamento no deve ser misturado com outros medicamentos, excepto os mencionados na seco 6.6. 4.3 4.4 Contra-indicaes Hipersensibilidade substncia activa ou a qualquer um dos excipientes. Hipersensibilidade a produtos derivados de clulas de ovrio de hamster chins (CHO) ou a outros anticorpos recombinantes humanos ou humanizados. Gravidez (ver seco 4.6). Advertncias e precaues especiais de utilizao

Perfurao gastrointestinal (ver seco 4.8) Os doentes tratados com Avastin podem estar em risco aumentado de desenvolver perfurao gastrointestinal e perfurao da vescula biliar. Em doentes com carcinoma metastizado do clon ou do recto, um processo inflamatrio intra-abdominal pode ser um factor de risco para ocorrncia de perfurao gastrointestinal, por conseguinte, deve ter-se cuidado ao tratar estes doentes. A teraputica deve ser interrompida definitivamente nos doentes que desenvolvam perfurao gastrointestinal. Fstulas (ver seco 4.8) Quando tratados com Avastin os doentes podem apresentar um risco aumentado de desenvolver fstulas. Descontinuar permanentemente o tratamento com Avastin em doentes com fstula TE (traqueoesofgica) ou qualquer fstula de grau 4. A informao disponvel relativa ao uso continuado de Avastin em doentes com outras fstulas limitada. Deve considerar-se a descontinuao do tratamento com Avastin em casos de fstula interna no originada no tracto GI. Complicaes na cicatrizao das feridas (ver seco 4.8) O Avastin pode influenciar adversamente o processo de cicatrizao das feridas. A teraputica no pode ser iniciada antes de decorridos pelo menos 28 dias depois de uma grande cirurgia ou at cicatrizao completa da ferida cirrgica. Nos doentes que apresentarem complicaes da cicatrizao de feridas durante o tratamento, este deve ser suspenso at cicatrizao completa da ferida. A teraputica deve ser suspensa antes da cirurgia electiva.

Hipertenso (ver seco 4.8) Observou-se uma incidncia aumentada de hipertenso em doentes submetidos a tratamento com Avastin. Os dados de segurana clnica sugerem que a incidncia de hipertenso est provavelmente relacionada com a dose. A hipertenso pr-existente deve ser adequadamente controlada antes do incio do tratamento com Avastin. No existem informaes acerca do efeito do Avastin em doentes com hipertenso no controlada data de incio da teraputica. geralmente recomendada a monitorizao da tenso arterial durante a teraputica. Na maioria dos casos a hipertenso foi controlada adequadamente atravs de tratamento anti-hipertensivo habitual, apropriado situao individual do doente. No se aconselha a utilizao de diurticos para controlo da hipertenso em doentes que estejam a fazer regimes de quimioterapia com base em cisplatina. Caso a hipertenso seja clinicamente significativa e no possa ser adequadamente controlada com teraputica anti-hipertensiva ou caso o doente desenvolva uma crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva, deve suspender-se definitivamente o tratamento com Avastin. Sndrome de leucoencefalopatia reversvel posterior (RPLS) (ver seco 4.8) Tm sido notificados casos raros de doentes tratados com Avastin que desenvolveram sinais e sintomas consistentes com a sndrome de leucoencefalopatia reversvel posterior, uma doena neurolgica rara, que pode apresentar, entre outros, os seguintes sinais e sintomas: convulses, dor de cabea, alteraes do estado mental, perturbaes visuais ou cegueira cortical, com ou sem hipertenso associada. O diagnstico de sndrome de leucoencefalopatia reversvel posterior requer confirmao por imagiologia cerebral. Nos doentes que desenvolvam sndrome de leucoencefalopatia reversvel posterior, recomenda-se o tratamento de sintomas especficos incluindo o controlo da hipertenso, juntamente com a interrupo do Avastin. Desconhece-se a segurana de reiniciar a teraputica com Avastin em doentes que tenham sofrido de sndrome de leucoencefalopatia reversvel posterior. Proteinria (ver seco 4.8) O doente com histria clnica de hipertenso pode estar em risco aumentado de desenvolver proteinria quando submetido a tratamento com Avastin. H indcios que apontam para a possibilidade de a proteinria de qualquer Grau [US National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCICTC) verso 3.0] poder estar relacionada com a dose. Recomenda-se a monitorizao da proteinria por meio de anlise da urina com dipstick antes do incio e durante a teraputica. Avastin deve ser interrompido definitivamente nos doentes que desenvolvam proteinria de Grau 4 (sndroma nefrtico). Tromboembolismo arterial (ver seco 4.8) Em ensaios clnicos, a incidncia de acontecimentos tromboemblicos arteriais, incluindo acidente vascular cerebral (AVC), acidente isqumico transitrio (AIT) e enfarte do miocrdio (EM), foi maior nos doentes submetidos a tratamento com Avastin em associao com quimioterapia do que nos doentes a fazer apenas quimioterapia. Doentes em tratamento com Avastin mais quimioterapia e com histria clnica de tromboembolismo arterial ou idade superior a 65 anos apresentam um risco aumentado de desenvolvimento de acontecimentos tromboemblicos arteriais durante a teraputica. Deve ter-se precauo ao tratar estes doentes com Avastin. A teraputica deve ser interrompida definitivamente nos doentes que desenvolvam acontecimentos tromboemblicos arteriais. Tromboembolismo venoso (ver seco 4.8) Doentes em tratamento com Avastin podem estar em risco de desenvolverem acontecimentos tromboemblicos venosos, incluindo embolismo pulmonar. Avastin deve ser interrompido em doentes com acontecimentos tromboemblicos potencialmente fatais (Grau 4), incluindo embolismo pulmonar. Doentes com acontecimentos tromboemblicos de Grau 3 devem ser monitorizados de perto.

Hemorragia Os doentes tratados com Avastin apresentam um risco aumentado de hemorragia, principalmente hemorragia relacionada com o tumor. Avastin deve ser interrompido definitivamente nos doentes em que surjam hemorragias de Grau 3 ou 4 no decurso da teraputica (ver seco 4.8). Os doentes com metstases do SNC no tratadas foram excludos dos ensaios clnicos com Avastin por rotina, com base em procedimentos imagiolgicos ou sinais e sintomas. Assim, o risco de hemorragia do SNC nestes doentes no foi avaliado prospectivamente em ensaios clnicos aleatorizados (ver seco 4.8). Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de hemorragia do SNC, e o tratamento com Avastin deve ser descontinuado em casos de hemorragia intracraniana. No existem informaes sobre o perfil de segurana do Avastin em doentes com ditese hemorrgica congnita, com coagulopatia adquirida ou que estejam em tratamento com anticoagulantes (na dose habitual) para teraputica do tromboembolismo antes da instituio do Avastin, uma vez que esses doentes foram excludos dos ensaios clnicos. Por conseguinte, a deciso de instituir a teraputica nestes doentes deve ser bem ponderada. No entanto, aparentemente os doentes que desenvolvem trombose venosa ao receber o tratamento no apresentam uma incidncia mais elevada de hemorragias de grau igual ou superior a 3 quando submetidos a tratamento concomitante com Avastin e varfarina. Hemorragia pulmonar/Hemoptise Doentes com cancro do pulmo de clulas no pequenas tratados com Avastin podem ter um risco aumentado de desenvolver hemorragia pulmonar/ hemoptise grave e em alguns casos fatal. Doentes com hemorragia pulmonar/ hemoptise (volume de sangue > 2,5 ml) no devem ser tratados com Avastin. Insuficincia cardaca congestiva (ICC) (ver seco 4.8) Em ensaios clnicos foram notificados acontecimentos consistentes com ICC. As ocorrncias variaram desde diminuio assintomtica na fraco de ejeco ventricular esquerda at ICC sintomtica que necessitou de tratamento ou hospitalizao. Deve ter-se precauo ao tratar com Avastin doentes com patologia cardiovascular clinicamente significativa, tal como doena arterial coronria pr-existente ou insuficincia cardaca congestiva. A maioria dos doentes que teve ICC tinha cancro da mama metastizado e tinha sido anteriormente tratada com antraciclinas, tinha feito radioterapia parede torcica esquerda ou tinha outro factor de risco para a ICC. Em doentes no ensaio AVF3694g que receberam tratamento com antraciclinas e que no tinham recebido antraciclinas anteriormente, no foi observada incidncia aumentada de ICC de qualquer grau no grupo bevacizumab + antraciclina comparativamente ao tratamento com antraciclinas apenas. Acontecimentos de ICC de grau 3 ou superior foram de certa forma mais frequentes em doentes a receber bevacizumab em associao com quimioterapia do que em doentes a receber apenas quimioterapia. Tal facto consistente com os resultados obtidos em doentes de outros estudos em cancro da mama metastizado que no receberam tratamento concomitante com antraciclinas (ver seco 4.8). Neutropenia e infeces (ver seco 4.8) Em doentes tratados com alguns regimes de quimioterapia mielotxica mais Avastin observou-se uma taxa aumentada de neutropenia grave, neutropenia febril ou infeco com ou sem neutropenia grave (incluindo alguns casos fatais), comparativamente com a observada com regimes contendo apenas quimioterapia. Tal foi observado principalmente no tratamento do cancro do pulmo de clulas no pequenas e do cancro da mama metastizado, em associao com teraputicas contendo compostos de platina ou com taxanos. Reaces de hipersensibilidade/reaces perfuso (ver seco 4.8) Os doentes podem estar em risco de desenvolver reaces de hipersensibilidade/reaces perfuso. recomendada uma monitorizao contnua do doente durante e aps a administrao de bevacizumab,
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tal como esperado para a perfuso de qualquer teraputica com um anticorpo monoclonal humanizado. Se ocorrer uma reaco perfuso, esta dever ser interrompida e devero ser administradas as teraputicas medicamentosas apropriadas. No necessria pr-medicao sistemtica. Osteonecrose da mandbula (ver seco 4.8) Foram notificados casos de osteonecrose da mandbula (ONM) em doentes oncolgicos tratados com Avastin, a maioria dos quais tinha recebido tratamento prvio ou concomitante com bifosfonatos i.v., para o qual a ONM um risco identificado. Deve ter-se precauo quando Avastin e bifosfonatos i.v. so administrados simultaneamente ou sequencialmente. Procedimentos dentrios invasivos so tambm um factor de risco identificado. Deve considerar-se a realizao de um exame dentrio e acompanhamento dentrio preventivo apropriado antes iniciar tratamento com Avastin. Se possvel devem ser evitados procedimentos dentrios invasivos em doentes que receberam anteriormente ou que esto a receber bifosfonatos i.v. Afeces oculares Foram notificadas reaces adversas com a utilizao intravtrea no aprovada. Estas reaces incluam endoftalmite infecciosa, inflamao intraocular tal como endoftalmite estril, uvete e vitrite, descolamento da retina, ruptura epitelial da pigmentao da retina, presso intraocular aumentada, hemorragia intraocular tal como hemorragia no vtreo ou hemorragia retiniana e hemorragia da conjuntiva. Algumas destas ocorreram como reaces adversas graves. Insuficincia ovrica/ fertilidade Avastin pode comprometer a fertilidade feminina (ver seco 4.6 e 4.8). Por esse motivo, estratgias de preservao da fertilidade devem ser discutidas com as mulheres com potencial para engravidar antes do incio do tratamento com Avastin. 4.5 Interaces medicamentosas e outras formas de interaco

Efeito de frmacos antineoplsicos na farmacocintica do bevacizumab Com base nos resultados de uma anlise farmacocintica populacional, no se observaram interaces farmacocinticas clinicamente relevantes para a farmacocintica de Avastin, decorrentes da co-administrao com quimioterapia. No houve diferena estatisticamente significativa ou clinicamente relevante na depurao de Avastin em doentes tratados com Avastin em monoterapia comparativamente a doentes tratados com Avastin em associao com Interfero alfa-2a ou outras quimioterapias (IFL, 5-FU/LV, carboplatina/paclitaxel, capecitabina doxorrubicina ou cisplatina/gemcitabina). Efeito do bevacizumab na farmacocintica de outros frmacos antineoplsicos Os resultados de um ensaio especfico de interaco frmaco-frmaco demonstraram no existir efeito significativo do bevacizumab na farmacocintica do irinotecano e do seu metabolito activo SN38. Os resultados de um ensaio realizado em doentes com cancro colo-rectal metastizado demonstraram no existir efeito significativo do bevacizumab na farmacocintica da capecitabina e dos seus metabolitos, nem na farmacocintica da oxaliplatina, como determinado pelas concentraes plasmticas de platina livre e total. Os resultados de um ensaio em doentes com cancro renal demonstraram no existir efeito significativo do bevacizumab na farmacocintica do interfero alfa-2a. O efeito potencial do bevacizumab na farmacocintica da cisplatina e gemcitabina foi estudado em doentes com cancro do pulmo de clulas no pequenas no escamosas. Os resultados do ensaio demonstraram que o bevacizumab no tem um efeito significativo na farmacocintica da cisplatina. Os resultados do referido ensaio no permitem concluir com certeza sobre o impacto do bevacizumab na farmacocintica da gemcitabina, devido grande variabilidade entre doentes e ao limitado tamanho da amostra.

Associao de bevacizumab e malato de sunitinib Em dois ensaios clnicos no carcinoma de clulas renais metastizado foi notificada anemia hemoltica microangioptica (MAHA), em 7 de 19 doentes tratados com a associao de bevacizumab (10 mg/kg cada duas semanas) e malato de sunitinib (50 mg uma vez por dia). A MAHA uma alterao hemoltica que pode apresentar-se com fragmentao de glbulos vermelhos, anemia e trombocitopenia. Adicionalmente, foi observada em alguns destes doentes hipertenso (incluindo crise hipertensiva), aumento nos nveis de creatinina e sintomas neurolgicos. Todos estes efeitos foram reversveis aps a descontinuao do bevacizumab e malato de sunitinib (ver Hipertenso, Proteinria, RPLS, na seco 4.4). Associao com teraputicas baseadas em compostos de platina ou em taxanos (ver seces 4.4 e 4.8) Foram observadas taxas aumentadas de neutropenia grave, neutropenia febril, ou infeco com ou sem neutropenia grave (incluindo algumas mortes) principalmente em doentes com CPCNP e CMm tratados com teraputicas baseadas em compostos de platina ou em taxanos. Radioterapia A segurana e a eficcia da administrao concomitante de radioterapia e Avastin no foram estabelecidas. Anticorpos monoclonais EGFR em associao com regimes de quimioterapia com bevacizumab No foram realizados estudos de interao. Os anticorpos monoclonais EGFR no devem ser administrados para o tratamento do carcinoma metastizado do clon ou do recto em associao com quimioterapia contendo bevacizumab. Os resultados dos estudos aleatorizados de fase III PACCE e CAIRO-2, em doentes com carcinoma metastizado do clon ou do recto sugerem que a utilizao dos anticorpos monoclonais anti-EGFR panitumumab e cetuximab, respectivamente, em combinao com bevacizumab mais quimioterapia, est associada a uma PFS e/ou OS diminudas, e a toxicidade aumentada, comparativamente a bevacizumab sozinho com quimioterapia. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar As mulheres com potencial para engravidar tm de utilizar um mtodo contraceptivo eficaz durante (e at 6 meses aps) o tratamento. Gravidez No existem dados sobre a utilizao de Avastin na mulher grvida. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva incluindo malformaes (ver seco 5.3). Sabe-se que as IgG atravessam a placenta e calcula-se que Avastin iniba a angiognese no feto, podendo provocar graves anomalias congnitas em caso de administrao durante a gravidez. Avastin contra-indicado durante a gravidez (ver seco 4.3). Amamentao No se sabe se o bevacizumab excretado no leite humano. Uma vez que a IgG materna excretada no leite e que o bevacizumab pode ter efeitos nefastos sobre o crescimento e desenvolvimento do lactente (ver seco 5.3), a mulher deve suspender a amamentao durante a teraputica e no amamentar durante pelo menos 6 meses aps a administrao da ltima dose de Avastin. Fertilidade Os estudos de toxicidade de dose repetida em animais revelaram que bevacizumab pode ter um efeito adverso na fertilidade feminina (ver seco 5.3). Num ensaio de fase III no tratamento adjuvante de doentes com cancro do clon, um sub-estudo em mulheres pr-menopusicas demonstrou uma maior incidncia de novos casos de insuficincia ovrica no grupo do bevacizumab comparativamente com o grupo controlo. Aps descontinuao do tratamento com bevacizumab, a funo ovrica foi recuperada na maioria das doentes. Os efeitos a longo prazo do tratamento com bevacizumab na fertilidade so desconhecidos.

4.7

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas

No foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas. No entanto, no h indcios de que o tratamento com Avastin resulte num aumento dos acontecimentos adversos que possam levar diminuio da capacidade de conduzir ou utilizar mquinas ou que afectem a capacidade mental. 4.8 Efeitos indesejveis

O perfil global de segurana do Avastin baseia-se em dados referentes a mais de 3500 doentes com vrias malignidades, predominantemente tratados com Avastin em associao com quimioterapia, no mbito dos ensaios clnicos. As reaces adversas mais graves foram: Perfurao gastrointestinal (ver seco 4.4). Hemorragia, incluindo hemorragia pulmonar/hemoptise, que mais frequente em doentes com cancro do pulmo de clulas no pequenas (ver seco 4.4). Tromboembolismo arterial (ver seco 4.4).

No mbito de ensaios clnicos as reaces adversas mais frequentemente observadas em doentes em tratamento com Avastin foram hipertenso, fadiga ou astenia, diarreia e dor abdominal. A anlise dos dados de segurana clnica sugere que a ocorrncia de hipertenso e proteinria com a teraputica com Avastin est provavelmente relacionada com a dose. A tabela 1 apresenta as reaces adversas relacionadas com a utilizao de Avastin em associao com diferentes regimes de quimioterapia, em vrias indicaes. Estas reaces ocorreram com uma diferena de, pelo menos, 2% comparativamente com o brao controlo (reaces de grau 3-5 de acordo com NCI-CTC) ou com uma diferena de, pelo menos, 10% comparativamente com o brao controlo (reaces de grau 1-5 de acordo com NCI-CTC) em pelo menos um dos ensaios clnicos major. As reaces adversas apresentadas na tabela so includas nas seguintes categorias: Muito Frequentes ( 1/10) e Frequentes ( 1/100 - < 1/10). Na tabela seguinte, as reaces adversas so includas na categoria apropriada de acordo com a incidncia mais elevada, observada em qualquer um dos ensaios clnicos major. Dentro de cada grupo de frequncia as reaces adversas so apresentadas por ordem decrescente de gravidade. Algumas das reaces adversas so reaces frequentemente observadas com quimioterapia, (por exemplo, sndrome de eritrodisestesia palmo-plantar com capecitabina e neuropatia sensorial perifrica com paclitaxel ou oxaliplatina); no entanto, no se pode excluir uma exacerbao com a teraputica com Avastin.

Tabela 1

Reaces adversas muito frequentes e frequentes

Reaces de grau 3-5 (NCI-CTC) (diferena entre os braos do ensaio 2% em pelo menos um ensaio clnico) Reaces de todos os graus (diferena entre os braos do ensaio 10% em pelo menos um ensaio clnico) Muito frequentes

Classes de sistemas de rgos (SOC) Muito frequentes Infeces e infestaes Frequentes Sepsis Abcesso Infeco Neutropenia febril Leucopenia Trombocitopenia Neutropenia Anemia

Doenas do sangue e do sistema linftico

Doenas do metabolismo e da nutrio Doenas do sistema nervoso

Desidratao Neuropatia perifrica sensorial Acidente cerebrovascular Sncope Sonolncia Cefaleia

Anorexia Disgeusia Cefaleia Disartria

Afeces oculares

Afeco ocular Hipersecreo lacrimal Insuficincia cardaca congestiva Taquicardia supraventricular Hipertenso Tromboembolismo (arterial)* Trombose venosa profunda Hemorragia Embolismo pulmonar Dispneia Hipoxia Epistaxe Perfurao intestinal leo Obstruo intestinal Dor abdominal Afeco gastrointestinal Estomatite Sndrome de eritrodisestesia palmo-plantar Hipertenso

Cardiopatias

Vasculopatias

Doenas respiratrias, torcicas e do mediastino

Dispneia Epistaxe Rinite

Doenas gastrointestinais

Diarreia Nusea Vmito

Obstipao Estomatite Hemorragia do recto Diarreia

Doenas endcrinas Afeces dos tecidos cutneos e subcutneos

Insuficincia ovrica** Dermatite exfoliativa Pele seca Descolorao da pele

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Reaces de grau 3-5 (NCI-CTC) (diferena entre os braos do ensaio 2% em pelo menos um ensaio clnico) Classes de sistemas de rgos (SOC) Muito frequentes Afeces musculoesquelticas e dos tecidos conjuntivos Doenas renais e urinrias Perturbaes gerais e alteraes no local de administrao Astenia Fadiga Frequentes Fraqueza muscular Mialgia Artralgia Proteinria Infeco do tracto urinrio Dor Letargia Inflamao da mucosa

Reaces de todos os graus (diferena entre os braos do ensaio 10% em pelo menos um ensaio clnico) Muito frequentes Artralgia

Proteinria

Pirexia Astenia Dor Inflamao da mucosa

* Conjunto de acontecimentos tromboemblicos arteriais incluindo acidente cerebrovascular, enfarte do miocrdio, acidente isqumico transitrio e outros acontecimentos tromboemblicos arteriais Informao no ajustada relativamente diferente durao do tratamento ** Com base num sub-estudo do NSABP C-08 com 295 doentes

Informaes adicionais sobre determinadas reaces adversas: Perfurao gastrointestinal (ver seco 4.4) Avastin tem sido associado a casos graves de perfurao gastrointestinal. No mbito de ensaios clnicos as perfuraes gastrointestinais foram notificadas com uma incidncia inferior a 1% em doentes com cancro da mama metastizado ou cancro do pulmo de clulas no pequenas e no escamosas e at 2,0% em doentes com cancro colo-rectal metastizado ou em doentes com cancro do ovrio a receber tratamento de primeira linha. Casos com consequncia fatal foram notificados em aproximadamente um tero dos casos de perfurao gastrointestinal grave, o que representa entre 0,2% - 1% de todos os doentes tratados com Avastin. A apresentao destes acontecimentos adversos variou no tipo e severidade, desde a observao de ar por raios-X simples do abdmen, que se resolveu sem qualquer tratamento, at uma perfurao intestinal com abcesso abdominal e morte. Em alguns casos existia inflamao intra-abdominal subjacente resultante ou de doena ulcerativa gstrica, necrose tumoral, diverticulite ou de colite associada a quimioterapia. Fstulas (ver seco 4.4) A utilizao de Avastin tem sido associada a casos graves de fstulas, incluindo acontecimentos resultando em morte. Em ensaios clnicos, as fstulas gastrointestinais tm sido notificadas com uma incidncia at 2% em doentes com cancro colo-rectal metastizado, mas foram tambm notificadas menos frequentemente em doentes com outros tipos de cancro. Em outras indicaes foram observadas notificaes pouco frequentes ( 0.1% a < 1%) de outros tipos de fstulas envolvendo reas do corpo que no o tracto gastrointestinal (por ex.: broncopleural, urogenital e fstulas biliares). Foram tambm notificadas fstulas em experincia ps-comercializao. Foram notificados acontecimentos em vrias alturas durante o tratamento, desde uma semana a mais de 1 ano aps o incio de Avastin, com a maioria dos acontecimentos a ocorrer durante os primeiros 6 meses de teraputica.

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Cicatrizao de feridas (ver seco 4.4) Uma vez que o Avastin pode ter um impacto negativo na cicatrizao de feridas, excluram-se da participao em ensaios de fase III os doentes submetidos a grande cirurgia nos 28 dias anteriores ao incio do ensaio. Nos ensaios clnicos no cancro metastizado do clon ou do recto, no se observou risco aumentado de hemorragia ps-operatria ou de complicaes na cicatrizao de feridas em doentes submetidos a grande cirurgia 28 e 60 dias antes do incio do tratamento com Avastin. Nos doentes tratados com Avastin na altura da cirurgia, observou-se incidncia aumentada de casos de hemorragia ps-operatria ou complicaes na cicatrizao nos 60 dias aps a grande cirurgia. A incidncia variou entre 10% (4/40) e 20% (3/15). Em ensaios de cancro da mama localmente avanado ou metastizado, observaram-se complicaes na cicatrizao de feridas de Grau 3-5 em at 1,1% dos doentes tratados com Avastin comparativamente com at 0,9% dos doentes nos braos controlo. Nos ensaios clnicos no cancro do ovrio, foram observadas complicaes de grau 3-5 na cicatrizao de feridas em at 1,2% dos doentes no brao do bevacizumab versus 0,1 % no brao controlo. Hipertenso (ver seco 4.4) Em ensaios clnicos observou-se um aumento da incidncia de hipertenso (todos os graus) at 34% em doentes tratados com Avastin, comparativamente com uma incidncia at 14% nos doentes tratados com comparador. Em doentes tratados com Avastin, a hipertenso de Grau 3 e 4 (com necessidade de medicamentos anti-hipertensivos orais) variou de 0,4% a 17,9%. Em doentes tratados com Avastin e quimioterapia, a hipertenso de Grau 4 (crise hipertensiva) observou-se em at 1,0%, comparativamente com at 0,2% nos doentes tratados s com o mesmo regime de quimioterapia. A hipertenso foi, em geral, adequadamente controlada com anti-hipertensores orais, tais como inibidores da enzima de converso da angiotensina, diurticos e bloqueadores dos canais de clcio. A hipertenso raramente conduziu descontinuao do tratamento com Avastin ou hospitalizao. Foram notificados casos muito raros de encefalopatia hipertensiva, alguns dos quais fatais. O risco de hipertenso associada ao Avastin no esteve relacionado com as caractersticas iniciais do doente, com doena pr-existente ou com teraputica concomitante. Proteinria (ver seco 4.4) Em ensaios clnicos foram notificados casos de proteinria no intervalo de 0,7% a 38% dos doentes tratados com Avastin. A proteinria variou em gravidade, desde clinicamente assintomtica, transitria e vestigial at sndrome nefrtico, embora a grande maioria dos casos de proteinria tenha sido de Grau 1. A proteinria de Grau 3 foi notificada numa percentagem < 3% dos doentes tratados; no entanto, em doentes tratados para o cancro de clulas renais avanado e/ou metastizado esta percentagem foi at 7% em doentes sem proteinria a proteinria mnima no incio. A proteinria de Grau 4 (sndrome nefrtico) foi observada em at 1,4% dos doentes tratados. A proteinria observada nos ensaios clnicos no esteve associada a disfuno renal e raramente exigiu a descontinuao permanente da teraputica. Recomenda-se a anlise da proteinria antes do incio da teraputica com Avastin. Na maioria dos ensaios clnicos a existncia de nveis de protenas na urina 2g /24 horas conduziu suspenso de Avastin at recuperao para valores < 2g/24 horas. Hemorragia (ver seco 4.4) Em ensaios clnicos realizados em vrias indicaes, a incidncia global de acontecimentos hemorrgicos de Grau 3-5 do NCI-CTC variou de 0,4% a 5% nos doentes tratados com Avastin, comparativamente com at 2,9% dos doentes no grupo controlo de quimioterapia.

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Os acontecimentos hemorrgicos observados nos ensaios clnicos foram predominantemente hemorragia associada ao tumor (ver a seguir) e hemorragias mucocutneas ligeiras (por exemplo epistaxe). Hemorragia associada ao tumor (ver seco 4.4) Casos de hemorragia pulmonar/hemoptise major ou macia foram observados principalmente em ensaios realizados com doentes com cancro do pulmo de clulas no pequenas. Os possveis factores de risco incluem histologia celular escamosa, tratamento com medicamentos anti-reumticos/anti-inflamatrios, tratamento com anticoagulantes, radioterapia anterior, teraputica com Avastin, antecedentes mdicos de aterosclerose, localizao central do tumor e cavitao do tumor antes ou durante a teraputica. As nicas variveis que mostraram estar correlacionadas de uma forma estatisticamente significativa com hemorragia foram a teraputica com Avastin e a histologia celular escamosa. Doentes com cancro do pulmo de clulas no pequenas com histologia celular do tipo escamosa ou mista conhecida com predominncia de histologia celular escamosa foram excludos de estudos de fase III subsequentes, embora tenham sido includos doentes com histologia tumoral desconhecida. Em doentes com cancro do pulmo de clulas no pequenas, excluindo histologia com predomnio de clulas escamosas, observaram-se acontecimentos de todos os graus com uma frequncia at 9% quando tratados com Avastin mais quimioterapia, comparativamente com 5% nos doentes tratados s com quimioterapia. Observaram-se acontecimentos de Grau 3-5 em at 2,3% de doentes tratados com Avastin mais quimioterapia, comparativamente com < 1% em doentes s a fazer quimioterapia. Podem ocorrer repentinamente casos de hemorragia pulmonar/hemoptise major ou macia e at dois teros dos casos de hemorragia pulmonar grave foram fatais. Hemorragias gastrointestinais incluindo hemorragia rectal e melena foram notificadas em doentes com cancro colo-rectal e tm sido avaliadas como hemorragias associadas ao tumor. A hemorragia associada ao tumor foi tambm observada raramente em outros tipos e localizaes tumorais, incluindo casos de hemorragia do sistema nervoso central (SNC), em doentes com metstases no SNC (ver seco 4.4). A incidncia de hemorragia do SNC em doentes com metstases do SNC no tratadas a receber bevacizumab no foi avaliada prospectivamente em ensaios clnicos aleatorizados. Numa anlise exploratria retrospectiva de dados de 13 ensaios aleatorizados completos em doentes com vrios tipos de tumor, 3 de 91 doentes com metstases cerebrais (3,3%) apresentaram hemorragia do SNC (todas de Grau 4) quando tratados com bevacizumab, comparativamente a 1 caso (Grau 5) em 96 doentes (1%) que no foram expostos a bevacizumab. Em dois estudos subsequentes em doentes com metstases cerebrais tratadas (que incluram cerca de 800 doentes), foi notificado um caso de hemorragia do SNC de Grau 2 em 83 indivduos tratados com bevacizumab (1,2%) na altura da anlise de segurana interina. No mbito de todos os ensaios clnicos, foi observada hemorragia mucocutnea em at 50% dos doentes tratados com Avastin. A maioria destes acontecimentos foi epistaxe de Grau 1, NCI-CTC, com durao inferior a 5 minutos, resolvendo-se sem qualquer interveno mdica e que no implicou alteraes no regime de tratamento de Avastin. A informao clnica de segurana sugere que a incidncia de hemorragia mucocutnea minor (por ex. epistaxe) pode ser dose-dependente. Tambm foram observados casos menos frequentes de hemorragia mucocutnea ligeira em diferentes localizaes, tais como hemorragia gengival ou hemorragia vaginal. Tromboembolismo (ver seco 4.4) Tromboembolismo arterial: Observou-se um aumento da incidncia de acontecimentos tromboemblicos arteriais em doentes tratados com Avastin em vrias indicaes, incluindo acidentes cerebrovasculares, enfarte do miocrdio, acidente isqumico transitrio e outros acontecimentos tromboemblicos arteriais.
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Nos ensaios clnicos, a incidncia global de acontecimentos tromboemblicos arteriais variou at 3.8% nos braos com Avastin, comparativamente com at 1,7% nos braos controlo com quimioterapia. Foram notificados casos com consequncia fatal em 0,8% dos doentes tratados com Avastin, comparativamente com 0,5% dos doentes tratados apenas com quimioterapia. Acidentes cerebrovasculares (incluindo acidente isqumico transitrio) foram notificados em at 2,3% dos doentes tratados com Avastin em associao com quimioterapia, comparativamente com 0,5% nos doentes tratados apenas com quimioterapia. Foram notificados casos de enfarte do miocrdio em 1,4% dos doentes tratados com Avastin em associao com quimioterapia comparativamente com 0,7% dos doentes tratados apenas com quimioterapia. No ensaio clnico AVF2192g, que avaliava Avastin em associao com 5-fluorouracilo/cido folnico, incluram-se doentes com cancro colo-rectal metastizado que no eram candidatos para o tratamento com irinotecano. Neste ensaio observaram-se acontecimentos tromboemblicos arteriais em 11% (11/100) dos doentes, comparativamente a 5,8% (6/104) no grupo controlo com quimioterapia. Tromboembolismo venoso: A incidncia de acontecimentos tromboemblicos venosos em ensaios clnicos foi semelhante em doentes tratados com Avastin em associao com quimioterapia, comparativamente verificada em doentes a fazer o tratamento controlo apenas com quimioterapia. Os acontecimentos tromboemblicos venosos incluem trombose venosa profunda, embolismo pulmonar e tromboflebite. Nos ensaios clnicos realizados em vrias indicaes, a incidncia global de acontecimentos tromboemblicos venosos, variou de 2,8% a 17,3% nos doentes tratados com Avastin comparativamente com 3,2% a 15,6% nos doentes tratados nos grupos controlo. Foram notificados acontecimentos tromboemblicos venosos de Grau 3-5 at um mximo de 7,8% dos doentes tratados com quimioterapia e bevacizumab, comparativamente com um mximo de 4,9% dos doentes tratados apenas com quimioterapia. Doentes que tenham sofrido acontecimentos tromboemblicos venosos podem ter um risco superior de recorrncia caso faam tratamento com Avastin em associao com quimioterapia, comparativamente a um tratamento apenas com quimioterapia. Insuficincia cardaca congestiva (ICC) Em ensaios clnicos com Avastin, observaram-se casos de insuficincia cardaca congestiva (ICC) em todas as indicaes oncolgicas estudadas at data, mas predominantemente em doentes com cancro da mama metastizado. Em quatro ensaios de fase III (AVF2119g, E2100, BO17708 e AVF3694g) realizados em doentes com cancro da mama metastizado foi notificada ICC de Grau 3 ou superior at 3,5% dos doentes tratados com Avastin em associao com quimioterapia, comparativamente com at 0,9% nos braos controlo. Nos doentes do estudo AVF3694g que receberam antraciclinas concomitantemente com bevacizumab, as incidncias de ICC de grau 3 ou superior nos respectivos braos controlo e bevacizumab, foram semelhantes aos de outros estudos em cancro da mama metastizado: 2,9% no brao bevacizumab + antraciclina e 0% no brao placebo + antraciclina. Adicionalmente, no estudo AVF3694g as incidncias de ICC de qualquer grau foram semelhantes entre os braos Avastin + antraciclina (6,2%) e placebo + antraciclina (6,0%). A maioria dos doentes que desenvolveu ICC durante os ensaios no cancro da mama metastizado apresentou melhoria dos sintomas e/ou melhoria da funo ventricular esquerda no seguimento de tratamento mdico adequado. Na maioria dos ensaios clnicos de Avastin, excluram-se doentes com ICC das classes II-IV da NYHA (New York Heart Association) pr-existente pelo que no h informao disponvel sobre o risco de ICC nesta populao. O tratamento prvio com antraciclinas e /ou com radiao da parede torcica podem ser factores de risco para o desenvolvimento de ICC.
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Foi observado um aumento da incidncia de ICC num ensaio clnico em doentes com linfoma difuso de grandes clulas B, quando recebiam bevacizumab com uma dose cumulativa de doxorrubicina superior a 300 mg/m2. Este ensaio clnico de fase III comparou rituximab/ ciclofosfamida/ doxorrubicina/ vincristina/ prednisona (R-CHOP) mais bevacizumab a R-CHOP sem bevacizumab. Embora a incidncia de ICC tenha sido, em ambos os braos, superior aquela observada anteriormente para a teraputica com doxorrubicina, a taxa foi superior no brao R-CHOP mais bevacizumab. Estes resultados sugerem que deve ser considerada uma observao clnica de perto com uma avaliao cardaca apropriada, nos doentes expostos a doses cumulativas de doxorrubicina superiores a 300 mg/m2 quando associadas com bevacizumab. Reaces de hipersensibilidade/reaces perfuso (ver seco abaixo 4.4 e Experincia ps-comercializao) Em alguns ensaios clnicos, foram notificadas reaces anafilcticas e do tipo anafilactide mais frequentemente em doentes a receber Avastin em associao com quimioterapia do que com quimioterapia isolada. A incidncia destas reaces em alguns ensaios clnicos com Avastin frequente (at 5% em doentes tratados com bevacizumab). Doentes idosos Em ensaios clnicos aleatorizados o tratamento de doentes com idade > 65 anos, com Avastin esteve associado a um risco aumentado de desenvolvimento de acontecimentos tromboemblicos arteriais incluindo acidentes vasculares cerebrais (AVCs), acidentes isqumicos transitrios (AITs) e enfartes do miocrdio (EMs). Outras reaces observadas com uma frequncia superior em doentes com mais de 65 anos foram: leucopenia e trombocitopenia de Grau 3-4, neutropenia, diarreia, nuseas, cefaleia e fadiga de todos os graus, comparativamente com as observadas em doentes com idade 65 anos quando tratados com Avastin (ver seces 4.4 e 4.8 em Tromboembolismo). No foi observado um aumento da incidncia de outras reaces, incluindo perfurao gastrointestinal, complicaes na cicatrizao de feridas, hipertenso, proteinria, insuficincia cardaca congestiva e hemorragia em doentes idosos (> 65 anos), comparativamente com doentes com idade 65 anos tratados com Avastin. Populao peditrica A segurana de Avastin em crianas e adolescentes no foi estabelecida. Insuficincia ovrica/ fertilidade (ver seces 4.4 e 4.6) No estudo NSABP C-08, um ensaio de fase III com Avastin no tratamento adjuvante de doentes com cancro do clon, a incidncia de novos casos de insuficinca ovrica, definida como amenorreia de durao igual ou superior a 3 meses, nveis FSH 30 mUI/ml e um teste de gravidez -HCG srica negativo, foi avaliada em 295 mulheres pr-menopasicas. Foram notificados novos casos de insuficincia ovrica em 2,6 % das doentes no grupo mFOLFOX-6 comparativamente com 39% no grupo mFOLFOX-6 + bevacizumab. Aps a descontinuao do tratamento com bevacizumab, a funo ovrica foi recuperada em 86,2% destas mulheres avaliveis. Os efeitos a longo prazo do tratamento com bevacizumab na fertilidade so desconhecidos. Alteraes laboratoriais A diminuio do nmero de neutrfilos, diminuio do nmero de leuccitos e presena de protenas na urina podem estar associados ao tratamento com Avastin. No decurso dos ensaios clnicos ocorreram as seguintes alteraes laboratoriais, de Grau 3 e 4, em doentes tratados com Avastin, com pelo menos uma diferena de 2% comparativamente aos grupos controlo correspondentes: hiperglicemia, hemoglobina diminuda, hipocaliemia, hiponatremia, diminuio do nmero de glbulos brancos, ndice normalizado internacional (INR) aumentado.

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Experincia ps-comercializao Tabela 2 Reaces adversas notificadas em ambiente ps-comercializao Reaces (frequncia*)

Classes de sistemas de rgos (SOC) Doenas do sistema nervoso

Encefalopatia hipertensiva (muito raro) (ver tambm seco 4.4 e Hipertenso na seco 4.8). Sndrome de leucoencefalopatia reversvel posterior (raro) (ver tambm a seco 4.4).

Vasculopatias

Microangiopatia trombtica renal, que pode manifestar-se clinicamente por proteinria (desconhecida) com ou sem utilizao concomitante de sunitinib. Para mais informao sobre proteinria ver seco 4.4 e Proteinria na seco 4.8. Perfurao do septo nasal (desconhecida) Hipertenso pulmonar (desconhecida) Disfonia (frequente)

Doenas respiratrias, torcicas e do mediastino

Doenas gastrointestinais Afeces hepatobiliares Doenas do sistema imunitrio

lcera gastrointestinal (desconhecida)

Perfurao da vescula biliar (desconhecida) Reaces de hipersensibilidade e reaces perfuso (desconhecida); com as seguintes co-manifestaes possveis: dispneia/dificuldade em respirar, rubor/vermelhido/erupo cutnea, hipotenso ou hipertenso, dessaturao de oxignio, dor torcica, arrepios e nuseas/vmitos (ver tambm seco 4.4 e Reaces de hipersensibilidade/reaces perfuso acima) Foram notificados casos de osteonecrose da mandbula (ONM) em doentes tratados com Avastin, a maioria dos quais ocorreu em doentes que tinham factores de risco identificados para ONM, em particular a exposio a bifosfonatos i.v. e/ou histria de doena dentria requerendo procedimentos dentrios invasivos (ver tambm seco 4.4)

Afeces musculoesquelticas e dos tecidos conjuntivos

* se especificada, a frequncia foi obtida a partir de dados de ensaios clnicos

4.9

Sobredosagem

A dose mais elevada testada no ser humano (20 mg/kg de peso corporal, cada 2 semanas, por via intravenosa) foi associada, em diversos doentes, a enxaqueca severa.

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5. 5.1

PROPRIEDADES FARMACOLGICAS Propriedades farmacodinmicas

Grupo farmacoteraputico: Anticorpo monoclonal, cdigo ATC: L01X C07 Mecanismo de aco O bevacizumab liga-se ao factor de crescimento do endotlio vascular (VEGF), o principal factor envolvido na vasculognese e na angiognese, inibindo desta forma a ligao do VEGF aos seus receptores, Flt-1 (VEGFR-1) e KDR (VEGFR-2), na superfcie das clulas endoteliais. A neutralizao da actividade biolgica do VEGF regride a vascularizao tumoral, normaliza a vasculatura remanescente do tumor e inibe a formao de novos vasos, inibindo assim o crescimento tumoral. Efeitos farmacodinmicos A administrao de bevacizumab ou do seu anticorpo murino homlogo, a modelos de xenotransplante de cancro, no ratinho nu, resultou numa intensa actividade antitumoral contra cancros humanos, incluindo os do clon, mama, pncreas e prstata. A progresso das metstases foi inibida e a permeabilidade microvascular foi reduzida. Eficcia clnica Carcinoma metastizado do clon ou recto Estudou-se a segurana e a eficcia da dose recomendada (5 mg/kg de peso corporal, de duas em duas semanas) no carcinoma metastizado do clon ou do recto em trs ensaios clnicos aleatorizados, controlados por substncia activa, em associao com quimioterapia de primeira linha contendo fluoropirimidinas. O Avastin foi associado com 2 regimes de quimioterapia: AVF2107g: Um esquema de administrao semanal de irinotecano/blus de 5-fluorouracilo/cido folnico (IFL) durante um total de 4 semanas, de cada ciclo de 6 semanas (regime de Saltz). AVF0780g: Em associao com blus de 5-fluorouracilo/cido folnico (5-FU/AF) durante um total de 6 semanas de cada ciclo de 8 semanas (regime de Roswell Park). AVF2192g: Em associao com blus de 5-fluorouracilo/ cido folnico (5-FU/AF) durante um total de 6 semanas, de cada ciclo de 8 semanas (regime de Roswell Park), em doentes que no eram candidatos ideais para o tratamento de primeira linha com irinotecano.

Realizaram-se dois ensaios adicionais em primeira (NO16966) e segunda linhas (E3200) de tratamento do carcinoma metastizado do clon ou do recto, em que Avastin foi administrado nas seguintes posologias, em associao com FOLFOX-4 (5FU/LV/Oxaliplatina) e XELOX (Capecitabina/Oxaliplatina): NO16966: Avastin 7,5 mg/kg de peso corporal de 3 em 3 semanas em associao com capecitabina por via oral e oxaliplatina por via intravenosa (XELOX) ou Avastin 5 mg/kg de 2 em 2 semanas em associao com folinato de clcio e 5-fluorouracilo em blus, seguido de perfuso de 5-fluorouracilo com oxaliplatina por via intravenosa (FOLFOX-4). E3200: Avastin 10 mg/kg de peso corporal de 2 em 2 semanas em associao com folinato de clcio e 5-fluorouracilo em blus, seguido de perfuso de 5-fluorouracilo com oxaliplatina por via intravenosa (FOLFOX-4).

AVF2107g Tratou-se de um ensaio clnico de fase III, aleatorizado, com dupla ocultao, controlado por substncia activa, para avaliar o Avastin em associao com IFL como tratamento de primeira linha do carcinoma metastizado do clon ou do recto. Foram aleatorizados 813 doentes para tratamento com IFL + placebo (brao 1) ou com IFL + Avastin (5 mg/kg de 2 em 2 semanas, brao 2). Um terceiro
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grupo de 110 doentes recebeu blus de 5-FU/AF + Avastin (brao 3). A incluso de doentes no brao 3 foi interrompida, tal como previamente especificado, logo que foi estabelecida e considerada aceitvel, a segurana do Avastin em associao com IFL. Todos os tratamentos prosseguiram at se registar progresso da doena. A idade mdia dos doentes foi de 59,4 anos; 56,6% dos doentes apresentava uma performance status ECOG de 0, 43% tinha um valor de 1 e 0,4% um valor de 2. 15,5% dos doentes tinham sido previamente submetidos a radioterapia e 28,4% a quimioterapia. Neste ensaio, a principal varivel de eficcia foi a sobrevivncia global. A adio de Avastin a IFL resultou em aumentos estatisticamente significativos da sobrevivncia global, sobrevivncia livre de progresso e taxa de resposta global (ver a Tabela 3). O benefcio clnico do Avastin, determinado pela sobrevivncia global, foi observado em todos os subgrupos pr-especificados de doentes, incluindo os definidos pela idade, sexo, performance status, localizao do tumor primrio, nmero de rgos envolvidos e durao da doena metastizada. Os resultados de eficcia do Avastin em associao com quimioterapia com IFL so apresentados na Tabela 3. Tabela 3 Resultados de eficcia obtidos no ensaio AVF2107g
AVF2107g Brao 1 IFL + placebo Nmero de doentes Sobrevivncia global Mediana (meses) Intervalo de confiana 95% Hazard Ratio (taxa de risco) b Sobrevivncia livre de progresso Mediana (meses) Hazard Ratio (taxa de risco) Taxa de resposta global Taxa (%)
a

Brao 2 IFL + Avastina 402 20,3 18,46 24,18

411 15,6 14,29 16,99

0,660 (valor de p = 0,00004) 6,2 0,54 (valor de p < 0,0001) 10,6

34,8 (valor de p = 0,0036)

44,8

5 mg/kg de 2 em 2 semanas b Relativamente ao brao de controlo

Entre os 110 doentes aleatorizados para o Brao 3 (5-FU/AF + Avastin), antes da descontinuao deste brao de tratamento, a sobrevivncia global mediana foi de 18,3 meses e a mediana da sobrevivncia livre de progresso foi de 8,8 meses. AVF2192g Tratou-se de um ensaio clnico aleatorizado de fase II, com dupla ocultao, controlado por substncia activa, para avaliar a eficcia e segurana do Avastin em associao com 5-FU/AF como tratamento de primeira linha do cancro colo-rectal metastizado em doentes que no eram candidatos ideais ao tratamento de primeira linha com irinotecano. Foram aleatorizados 105 doentes para o brao 5-FU/AF + placebo e 104 doentes para o brao 5-FU/AF + Avastin (5 mg/kg de 2 em 2 semanas). Todos os tratamentos prosseguiram at progresso da doena. A adio de 5 mg/kg de Avastin, de 2 em 2 semanas, ao 5-FU/AF resultou em taxas de resposta objectiva mais elevadas, uma sobrevivncia livre de progresso significativamente mais longa e uma tendncia para uma sobrevivncia global mais longa, comparativamente com as obtidas com a quimioterapia apenas com 5-FU/AF.

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AVF0780g Tratou-se de um ensaio clnico de fase II aleatorizado, controlado por substncia activa, aberto, destinado a investigar o Avastin em associao com o 5-FU/AF como tratamento de primeira linha do cancro colo-rectal metastizado. A idade mdia foi de 64 anos. 19% dos doentes tinham sido tratados previamente com quimioterapia e 14% com radioterapia. Setenta e um doentes foram aleatorizados para tratamento com 5-FU/AF em blus ou 5-FU/AF + Avastin (5 mg/kg de 2 em 2 semanas). Um terceiro grupo de 33 doentes recebeu blus de 5-FU/AF + Avastin (10 mg/kg de 2 em 2 semanas). Os doentes foram tratados at progresso da doena. Os objectivos primrios do ensaio foram a taxa de resposta objectiva e a sobrevivncia livre de progresso. A adio de 5 mg/kg de Avastin, de 2 em 2 semanas, a 5-FU/AF resultou numa maior taxa de resposta objectiva, numa maior sobrevivncia livre de progresso e numa tendncia para uma sobrevivncia mais prolongada, comparativamente com o observado com quimioterapia apenas com 5-FU/AF (ver a Tabela 4). Estes resultados de eficcia so consistentes com os resultados obtidos no ensaio AVF2107g. Na Tabela 4 indicam-se, em resumo, os resultados de eficcia obtidos nos ensaios AVF0780g e AVF2192g destinados a estudar o Avastin em associao com a quimioterapia com 5-FU/AF. Tabela 4 Resultados de eficcia obtidos nos ensaios AVF0780g e AVF2192g
AVF0780g 5-FU/AF Nmero de doentes Sobrevivncia global Mediana (meses) Intervalo de confiana 95% Hazard Ratio (taxa de risco) c Valor de p Sobrevivncia livre de progresso Mediana (meses) Hazard Ratio (taxa de risco) Valor de p Taxa de resposta global Taxa (percentagem) IC 95% Valor de p Durao da resposta Mediana (meses) Percentil 2575 (meses)
a

AVF2192g 5-FU/AF + Avastinb 33 15,2 5-FU/AF + placebo 105 12,9 10,35 - 16,95 5-FU/AF + Avastin 104 16,6 13,63 - 19,32 0,79 0,16 5,5 9,2 0,5 0,0002 15,2 9,2 - 23,9 26 18,1 - 35,6 0,055 6,8 5,59 - 9,17 9,2 5,88 - 13,01

5-FU/AF + Avastina 35 17,7

36 13,6

0,52 0,073

1,01 0,978 7,2 0,69 0,217 24,2 11,7 42,6 0,43 5,0 3,8 - 7,8

5,2

9,0 0,44

16,7 7,0 33,5

0,0049 40,0 24,4 57,8 0,029

NR 5,5 - NR

9,3 6,1 - NR

5 mg/kg de 2 em 2 semanas b 10 mg/kg de 2 em 2 semanas c Relativamente ao brao de controlo NR = no atingida

NO16966 Este foi um ensaio clnico de fase III, aleatorizado, em dupla ocultao (para bevacizumab), para investigao de Avastin 7,5 mg/kg em associao com capecitabina por via oral e oxaliplatina por via intravenosa (XELOX), administrado de 3 em 3 semanas; ou Avastin 5 mg/kg em associao com folinato de clcio e 5-fluorouracilo em blus, seguido de perfuso de 5-fluorouracilo com oxaliplatina por via intravenosa (FOLFOX-4) administrado de 2 em 2 semanas. O ensaio conteve duas partes: uma parte inicial, sem ocultao, com 2 braos (Parte I), em que os doentes foram aleatorizados para dois grupos de tratamento diferentes (XELOX e FOLFOX-4) e uma parte subsequente com 4 braos (Parte
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II) factorial 2 x 2, em que os doentes foram aleatorizados para quatro grupos de tratamento (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). Na parte II, a determinao do tratamento foi em dupla ocultao relativamente a Avastin. Foram aleatorizados aproximadamente 350 doentes para cada um dos 4 braos do ensaio na Parte II do ensaio. Tabela 5 Regimes de tratamento no ensaio N016966 (Carcinoma metastizado do clon ou do recto) Tratamento FOLFOX-4 ou FOLFOX-4 + Avastin Oxaliplatina Folinato de clcio 5-Fluorouraci lo Placebo ou Avastin XELOX ou XELOX + Avastin Oxaliplatina Capecitabina Dose inicial 85 mg/m IV 2 h 200 mg/m IV 2 h 400 mg/m2 IV blus, 600 mg/m2 IV 22 h 5 mg/kg IV 30-90 min 130 mg/m2 IV 2 h 1000 mg/m oral duas vezes/dia 7,5 mg/kg IV 30-90 min
2 2 2

Regime posolgico Oxaliplatina no dia 1 Folinato de clcio no dia 1 e 2 5-fluorouracilo IV blus/perfuso, cada nos dias 1 e 2

Dia 1, antes de FOLFOX-4, de 2 em 2 semanas Oxaliplatina no Dia 1 Capecitabina oral duas vezes/dia durante 2 semanas (seguido de 1 semana sem tratamento) Dia 1, antes de XELOX, de 3 em 3 semanas

Placebo ou Avastin 5-Fluorouracilo:

Injeco em blus intravenoso imediatamente aps o folinato de clcio

O parmetro primrio de eficcia do ensaio foi a durao da sobrevivncia livre de progresso. Neste ensaio houve dois objectivos primrios: demonstrar que XELOX no era inferior a FOLFOX-4 e demonstrar tambm que Avastin em associao com quimioterapia, FOLFOX-4 ou XELOX, era superior quimioterapia isolada. Ambos os objectivos primrios foram atingidos: Globalmente foi demonstrada no inferioridade nos braos com XELOX comparativamente aos braos com FOLFOX-4, em termos de sobrevivncia livre de progresso e sobrevivncia global na populao eligvel de acordo com o protocolo. A superioridade nos braos contendo Avastin versus os braos apenas com quimioterapia foi demonstrada na comparao global em termos de sobrevivncia livre de progresso na populao ITT (Tabela 6).

A anlise secundria da sobrevivncia livre de progresso (PFS), baseadas nas avaliaes de resposta durante o tratamento, confirmou o benefcio clnico significativamente superior nos doentes tratados com Avastin (anlise demonstrada na Tabela 6), consistente com o benefcio estatisticamente significativo observado no grupo de anlises efectuadas.

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Tabela 6

Principais resultados de eficcia na anlise de superioridade (populao ITT, ensaio NO16966)

FOLFOX-4 ou XELOX + placebo (n=701) FOLFOX-4 ou XELOX + bevacizumab (n=699) Valor de p

Objectivo (meses)

Objectivo primrio PFS mediana** Hazard Ratio (taxa de risco) (IC 97,5%) a Objectivos secundrios PFS mediana (em tratamento)** Hazard Ratio (taxa de risco) (IC 97,5%) Taxa de resposta global (avaliao do invest.)** Sobrevivncia global mediana* Hazard Ratio (taxa de risco) (IC 97,5%) * Anlise de sobrevivncia global ao cut-off clnico de 31 Janeiro 2007 ** Anlise primria ao cut-off clnico de 31 Janeiro 2006 a Relativamente ao brao de controlo 49,2% 46,5% 7,9 0,63 (0,52-0,75) 10,4 <0,0001 8,0 0,83 (0,720,95) 9,4 0,0023

19,9 0,89 (0,76-1,03)

21,2

0,0769

No subgrupo de tratamento com FOLFOX, a PFS mediana foi de 8,6 meses nos doentes a receber placebo e de 9,4 meses nos doentes tratados com bevacizumab, Hazard Ratio (HR) = 0,89, IC 97,5% = [0,73 ; 1,08]; valor de p = 0,1871; os resultados correspondentes no subgrupo de tratamento com XELOX foram de 7,4 vs. 9,3 meses, HR = 0,77, IC 97,5% = [0,63 ; 0,94]; valor de p = 0,0026. No subgrupo de tratamento com FOLFOX, a mediana da sobrevivncia global foi de 20,3 meses nos doentes a receber placebo e de 21,2 meses nos doentes tratados com bevacizumab, HR = 0,94, IC 97,5% = [0,75 ; 1,16]; valor de p = 0,4937; os resultados correspondentes no subgrupo de tratamento com XELOX foram de 19,2 vs. 21,4 meses, HR = 0,84, IC 97,5% = [0,68 ; 1,04]; valor de p = 0,0698. ECOG E3200 Este foi um ensaio de fase III, aleatorizado, controlado por substncia activa, aberto, para investigao de Avastin 10 mg/kg em associao com folinato de clcio e 5-fluorouracilo em blus, seguido de perfuso de 5-fluorouracilo com oxaliplatina por via intravenosa (FOLFOX-4), administrado cada 2 semanas em doentes previamente tratados (segunda linha) com cancro do clon ou do recto avanado. Nos braos com quimioterapia, o regime de FOLFOX-4 utilizou as mesmas doses e posologia referidas na Tabela 5 para o ensaio NO16966. O parmetro primrio de eficcia do ensaio foi a sobrevivncia global, definida como o tempo desde a aleatorizao morte por qualquer causa. Foram aleatorizados 829 doentes (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 e 244 para Avastin em monoterapia). A adio de Avastin a FOLFOX-4 resultou num aumento estatisticamente significativo da sobrevivncia. Observaram-se tambm melhorias estatisticamente significativas na sobrevivncia livre de progresso e na taxa de resposta objectiva (ver Tabela 7).
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Tabela 7

Resultados de eficcia obtidos no ensaio E3200

E3200 FOLFOX-4 FOLFOX-4 + Avastina 293

Nmero de doentes Sobrevivncia global Mediana (meses) Intervalo de confiana de 95% Hazard Ratio (taxa de risco)
b

292

10,8 10,12 11,86 0,751 (valor de p = 0,0012)

13,0 12,09 14,03

Sobrevivncia livre de progresso Mediana (meses) Hazard Ratio (taxa de risco) 4,5 0,518 (valor de p < 0,0001) Taxa de resposta objectiva Taxa 8,6% 22,2% (valor de p < 0,0001)
a b

7,5

10 mg/kg de 2 em 2 semanas Relativamente ao brao de controlo

No foi observada diferena significativa na durao da sobrevivncia global entre doentes que receberam Avastin em monoterapia comparativamente a doentes tratados com FOLFOX-4. A sobrevivncia livre de progresso e a taxa de resposta objectiva foram inferiores no brao com Avastin em monoterapia comparativamente ao brao com FOLFOX-4. O benefcio de re-tratamento com Avastin em doentes com cancro do clon ou do recto metastizado anteriormente expostos a Avastin em tratamentos prvios, no foi avaliado em ensaios clnicos aleatorizados. Cancro da mama metastizado Dois extensos ensaios de Fase III foram desenhados para investigar o efeito do tratamento de Avastin em associao com dois agentes individuais de quimioterapia, avaliado atravs da PFS como objectivo primrio. Em ambos os ensaios foi observada uma melhoria clinicamente importante e estatisticamente significativa da PFS. Os resultados da PFS so resumidos abaixo para os agentes individuais de quimioterapia includos na indicao: Estudo E2100 (paclitaxel) 5,6 meses de aumento da mediana da PFS, HR 0,421 (p <0,0001, IC 95% 0,343 ; 0,516) Estudo AVF3694g (capecitabina) 2,9 meses de aumento da mediana da PFS, HR 0,69 (p = 0,0002, IC 95% 0,56 ; 0,84)

Detalhes adicionais de cada estudo e os resultados so apresentados abaixo. ECOG E2100 O ensaio E2100 foi um ensaio clnico aberto, aleatorizado, controlado por comparador activo, multicntrico, para avaliar o Avastin em associao com paclitaxel no cancro da mama localmente
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avanado ou metastizado em doentes no anteriormente tratados com quimioterapia para a doena metasttica ou localmente avanada. Os doentes foram aleatoriamente distribudos para o brao de tratamento com paclitaxel sozinho (90 mg/m2 IV durante 1 hora, uma vez por semana, durante trs semanas em cada quatro) ou no brao em associao com Avastin (10 mg/kg IV por perfuso, administrado de duas em duas semanas). Foi permitida teraputica hormonal anterior, para tratamento da doena metasttica. A teraputica adjuvante com taxanos foi permitida apenas nos casos em que tivesse sido concluda, pelo menos, 12 meses antes do doente entrar para o ensaio. Dos 722 doentes do ensaio, a maioria (90%) apresentava doena HER-2 negativa e um nmero pequeno de doentes tinha status HER-2 desconhecido (8%) ou positivo confirmado (2%). Neste pequeno nmero doentes, incluam-se doentes anteriormente tratados com trastuzumab e doentes para os quais este tratamento no foi considerado adequado. Adicionalmente, 65% dos doentes tinham sido anteriormente submetidos a quimioterapia adjuvante, incluindo taxanos (19%) e antraciclinas (49%). Foram excludos doentes com metstases do sistema nervoso central, incluindo doentes com leses cerebrais anteriormente tratadas ou sujeitas a resseco. No ensaio E2100, os doentes foram tratados at progresso de doena. Em situaes em que a descontinuao precoce da quimioterapia era necessria, o tratamento com Avastin em monoterapia manteve-se at progresso de doena. As caractersticas dos doentes eram semelhantes nos braos do ensaio. O objectivo primrio deste ensaio clnico era a sobrevivncia livre de progresso, baseada na avaliao, pelo investigador, da progresso de doena. Adicionalmente, foi tambm efectuada uma reviso independente do objectivo primrio. Os resultados deste ensaio so apresentados na tabela 8. Tabela 8 Resultados de eficcia do ensaio E2100:

Sobrevivncia livre de progresso Avaliao do investigator* Paclitaxel Paclitaxel/Avastin (n=354) (n=368) 5,8 11,4 0,421 (0,343 ; 0,516) <0,0001 Avaliao independente Paclitaxel Paclitaxel/Avastin (n=354) (n=368) 5,8 11,3 0,483 (0,385 ; 0,607) <0,0001

PFS Mediana (meses)

Hazard Ratio (taxa de risco)

(IC 95%) Valor de p

Taxas de Resposta (em doentes com doena mensurvel) Avaliao do investigator Paclitaxel Paclitaxel/Avastin (n=273) (n=252) 23,4 48,0 <0,0001 Avaliao independente Paclitaxel Paclitaxel/Avastin (n=243) (n=229) 22,2 49,8 <0,0001

% doentes com resposta objectiva Valor de p * anlise primria Sobrevivncia global

OS Mediana (meses)
Hazard Ratio (taxa de risco)

Paclitaxel (n=354) 24,8 0,869 (0,722 ; 1,046) 0,1374

Paclitaxel/Avastin (n=368) 26,5

(IC 95%) Valor de p

O benefcio clnico do Avastin, medido pela sobrevivncia livre de progresso, foi observado em todos os subgrupos testados pr-especificados (incluindo intervalo livre de doena, nmero de locais metastizados, tratamento anterior com quimioterapia adjuvante e status do receptor de estrognio).

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AVF3694g O estudo AVF3694g foi um ensaio de Fase III, multicntrico, aleatorizado, controlado por placebo, desenhado para avaliar a eficcia e a segurana de Avastin em associao com quimioterapia, em comparao com placebo mais quimioterapia, como tratamento de primeira linha para doentes com cancro da mama HER2 negativo metastizado ou localmente avanado. A quimioterapia foi escolhida de acordo com o critrio do investigador antes da aleatorizao num rcio de 2:1 para receber Avastin mais quimioterapia ou placebo mais quimioterapia. As escolhas da quimioterapia incluram capecitabina, taxano (docetaxel, paclitaxel com ligao a protena), regimes com base em antraciclina (doxorrubicina/ ciclofosfamida, epirrubicina/ ciclofosfamida, 5fluorouracilo/ doxorrubicina/ ciclofosfamida, 5-fluorouracilo/epirrubicina/ciclofosfamida) administrada a cada 3 semanas (q3w). O Avastin ou o placebo foram administrados numa dose de 15 mg/kg q3w. Este estudo incluiu uma fase cega de tratamento, uma fase ps-progresso em regime aberto opcional e uma fase de acompanhamento da sobrevivncia. Durante a fase cega de tratamento os doentes receberam quimioterapia e o frmaco em estudo (Avastin ou placebo) a cada 3 semanas at progresso da doena, toxicidade limitativa de tratamento ou morte. Face a progresso da doena documentada os doentes que entraram na fase opcional aberta podiam receber Avastin em regime aberto em associao com diversas teraputicas de segunda linha. Foram realizadas anlises estatsticas independentes para 1) os doentes que receberam capecitabina em associao com Avastin ou placebo; 2) os doentes que receberam quimioterapia baseada em taxanos ou baseada em antraciclina em combinao com Avastin ou placebo. O objectivo primrio do estudo foi a PFS baseada na avaliao do investigador. Adicionalmente, foi tambm realizada uma avaliao do objectivo primrio por um comit de avaliao independente (IRC). Os resultados da anlise final definida no protocolo deste estudo para sobrevivncia livre de progresso e taxas de resposta da coorte de capecitabina do Estudo AVF3694g com poder independente so apresentados na Tabela 9. So tambm apresentados os resultados de uma anlise exploratria da sobrevivncia global, que inclui 7 meses de acompanhamento adicional (aproximadamente 46% dos doentes tinha morrido). A percentagem de doentes que recebeu Avastin na fase em regime aberto foi de 62,1% no brao capecitabina + placebo e 49,9% no brao capecitabina + Avastin.

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Tabela 9

Resultados de eficcia do estudo AVF3694g: Capecitabinaa e Avastin/Placebo (Cap + Avastin/Pl)

Sobrevivncia livre de progressob Avaliao pelo investigador Cap + Pl (n= 206) PFS Mediana (meses) 5,7 Cap + Avastin (n=409) 8,6 Avaliao pelo IRC Cap + Pl (n= 206) 6,2 Cap + Avastin (n=409) 9,8

Hazard ratio (taxa de risco) vs brao placebo (IC 95%) valor de p

0,69 (0,56; 0,84)

0,68 (0,54; 0,86)

0,0002

0,0011

Taxa de resposta (para doentes com doena mensurvel)b Cap + Pl (n= 161) % doentes com resposta objectiva valor de p Sobrevivncia globalb Hazard Ratio (taxa de risco) (IC 95%) valor de p (exploratrio)
a b

Cap + Avastin (n=325) 35,4

23,6

0,0097

0,88 (0,69; 1,13)

0,33

1000 mg/m2 oral duas vezes por dia durante 14 dias, administrados a cada 3 semanas A anlise estratificada incluiu todos os acontecimentos de progresso e morte, excepto os relacionados com a teraputica fora do protocolo (NPT) iniciada antes de progresso documentada; os dados desses doentes foram censurados durante a ltima avaliao do tumor anterior ao incio da NPT.

Foi realizada uma anlise no estratificada da PFS (efectuada pelo investigador) que no censurou a teraputica fora do protocolo (NPT) antes da progresso da doena. Os resultados destas anlises foram muito semelhantes aos resultados primrios da PFS. Cancro do pulmo de clulas no pequenas A segurana e eficcia de Avastin em associao a quimioterapia com base em platinos, no tratamento em primeira linha de doentes com cancro do pulmo de clulas no pequenas no escamosas, foram estudadas nos ensaios E4599 e BO17704. No estudo E4599 foi demonstrado um benefcio em termos de sobrevivncia global com uma dose de bevacizumab de 15 mg/kg, administrada cada 3 semanas. O ensaio BO17704 demonstrou o aumento da sobrevivncia livre de progresso e da taxa de resposta com ambas as doses de bevacizumab, 7,5 mg/kg, administrada cada 3 semanas e 15 mg/kg, administrada cada 3 semanas.

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E4599 O estudo E4599 foi um estudo aberto, aleatorizado, controlado activamente, multicntrico para avaliao de Avastin no tratamento de primeira linha de doentes com cancro do pulmo de clulas no pequenas localmente avanado (estdio IIIb com derrame pleural maligno), metastizado ou recidivante, excluindo histologia com predomnio de clulas escamosas. Os doentes foram aleatoriamente distribudos para o brao de quimioterapia base de platinos (200 mg/m2 de paclitaxel e carboplatina AUC = 6,0; ambos administrados por perfuso IV) (PC), administrada no dia 1 de cada ciclo de 3 semanas at um total de 6 ciclos ou para o brao com PC em associao com Avastin na dose de 15 mg/kg, administrado por perfuso IV, no dia 1 de cada ciclo de 3 semanas. Aps a concluso dos seis ciclos de quimioterapia com carboplatina - paclitaxel ou aps descontinuao prematura da quimioterapia, os doentes no brao de Avastin + carboplatina-paclitaxel continuaram a receber Avastin em monoterapia cada 3 semanas at progresso da doena. Foram randomizados para os dois braos de tratamento 878 doentes. Durante o ensaio, dos doentes que receberam medicao de ensaio, 32,2% (136/422) receberam 7-12 administraes de Avastin e 21,1% (89/422) receberam 13 ou mais administraes de Avastin. O objectivo primrio foi a durao da sobrevivncia. Os resultados so apresentados na Tabela 10. Tabela 10 Resultados de eficcia do ensaio E4599
Brao 1 Carboplatina/ Paclitaxel Brao 2 Carboplatina/ Paclitaxel + Avastin 15 mg/kg cada 3 semanas 434

Nmero de doentes Sobrevivncia global Mediana (meses) Hazard Ratio (taxa de risco) Sobrevivncia livre de progresso Mediana (meses) Hazard Ratio (taxa de risco) Taxa de resposta global Taxa (percentagem)

444

10,3 0,80 (p=0,003) IC 95% (0,69; 0,93) 4,8 0,65 (p< 0,0001) IC 95% (0,56; 0,76) 12,9

12,3

6,4

29,0 (p< 0,0001)

Numa anlise explanatria, a magnitude do benefcio de Avastin na sobrevivncia global foi menos pronunciada no subgrupo de doentes que no apresentava histologia de adenocarcinoma. BO17704 O ensaio BO17704 foi um ensaio de fase III, aleatorizado, duplamente cego, com Avastin em associao a cisplatina e gemcitabina versus placebo, cisplatina e gemcitabina, em doentes com cancro do pulmo de clulas no pequenas no escamosas, localmente avanado (estdio IIIb com metstases no gnglio linftico supraclavicular ou com derrame pleural ou pericrdico maligno), metastizado ou recidivante, que no foram previamente tratados com quimioterapia. O objectivo primrio foi a sobrevivncia livre de progresso; os objectivos secundrios do ensaio incluram a durao da sobrevivncia global. Os doentes foram aleatoriamente distribudos para o brao de quimioterapia base de platinos, cisplatina 80 mg/m2, administrada por perfuso IV no dia 1 e 1250 mg/m2 de gemcitabina, administrada por perfuso IV, nos dias 1 e 8 de cada ciclo de 3 semanas at um total de 6 ciclos (CG)
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com placebo ou para o brao de CG com Avastin na dose de 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg, administrado por perfuso IV, no dia 1 de cada ciclo de 3 semanas. Nos braos contendo Avastin, os doentes podiam receber Avastin em monoterapia cada 3 semanas at progresso de doena ou toxicidade inaceitvel. Os resultados do ensaio mostram que 94% (277/296) dos doentes elegveis continuaram a receber bevacizumab em monoterapia no ciclo 7. Uma maior proporo de doentes (aproximadamente 62%) continuou a receber uma variedade de teraputicas anti-neoplsicas especficas fora do protocolo do ensaio, o que poder ter afectado a anlise da sobrevivncia global. Os resultados de eficcia so apresentados na Tabela 11. Tabela 11 Resultados de eficcia do ensaio BO17704
Cisplatina/Gemcitabina + Avastin Cisplatina/Gemcitabina 7,5 mg/kg cada 3 + placebo semanas Nmero de doentes Sobrevivncia livre de progresso Mediana (meses) Hazard Ratio (taxa
de risco)

Cisplatina/Gemcitabina + Avastin 15 mg/kg cada 3 semanas 351

347

345

6,1

6,7

6,5

(p= 0,0026)
0,75

(p=0,0301)
0,82

[0,62; 0,91]
20,1% 34,1%

[0,68;0,98]
30,4%

Melhor taxa de resposta global a

a

(p< 0,0001)

(p=0,0023)

doentes com doena mensurvel na baseline

Sobrevivncia global 13,1 Mediana (meses) Hazard ratio (taxa

de risco)

13,6 (p = 0,4203) 0,93 [0,78; 1,11]

13,4 (p = 0,7613) 1,03 [0,86; 1,23]

Cancro de clulas renais avanado e/ou metastizado Avastin em associao com Interfero alfa-2a no tratamento de primeira linha do cancro de clulas renais avanado e/ou metastizado (BO17705) Este foi um ensaio de fase III, aleatorizado, com dupla ocultao, para avaliar a eficcia e a segurana de Avastin em associao com interfero (IFN) alfa-2a (Roferon), versus IFN alfa-2a em monoterapia, no tratamento de primeira linha do cancro de clulas renais avanado e/ou metastizado. Os 649 doentes aleatorizados (641 tratados) apresentavam um Karnofsky Performance Status (KPS) 70%, no tinham metstases no SNC nem alteraes funcionais dos rgos. Os doentes foram nefrectomizados para carcinoma primrio de clulas renais. Foi administrado Avastin 10 mg/Kg a cada 2 semanas at progresso de doena. O INF alfa-2a foi administrado at s 52 semanas ou at progresso de doena, numa dose inicial recomendada de 9 MUI, trs vezes por semana, sendo permitida a reduo de dose, em duas etapas, para 3 MUI trs vezes por semana. Os doentes foram estratificados de acordo com o pas e a pontuao Motzer, e os braos de tratamento demonstraram estar bem equilibrados em relao aos factores de prognstico.

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O objectivo primrio foi a sobrevivncia global e os objectivos secundrios do ensaio incluram a sobrevivncia livre de progresso. A adio de Avastin a INF alfa-2a aumentou significativamente a PFS e a taxa de resposta objectiva do tumor. Estes resultados foram confirmados atravs de uma reviso radiolgica independente. No entanto, o aumento de 2 meses do objectivo primrio sobrevivncia global no foi significativo (HR= 0,91). Aps o ensaio uma elevada proporo de doentes (aproximadamente 63% IFN/placebo; 55% Avastin/IFN) recebeu uma variedade de teraputicas anticancergenas no especficas, incluindo agentes antineoplsicos, o que pode ter tido impacto na anlise da sobrevivncia global. Os resultados de eficcia so apresentados na Tabela 12. Tabela 12 Resultados de eficcia do ensaio BO17705
BO17705 Placebo + IFNa 322 5,4 0,63 0,52; 0,75 (valor de p < 0,0001) Taxa de resposta objectiva (%) em doentes com doena mensurvel n Taxa de resposta
a b

Nmero de doentes Sobrevivncia livre de progresso Mediana (meses) Hazard Ratio (taxa de risco) IC 95%

Bvb + IFNa 327 10,2

289 12,8% (valor de p < 0,0001)

306 31,4%

Interfero alfa-2a, 9 MUI 3x/semana Bevacizumab 10 mg/kg cada 2 semanas

Sobrevivncia global Mediana (meses) Hazard ratio (taxa de risco) IC 95%

21,3 0,91 0,76, 1,10 (valor de p 0,3360)

23,3

Um modelo exploratrio de regresso de Cox multivariada, utilizando uma seleco retrospectiva, indicou que os seguintes factores de prognstico iniciais estavam fortemente associados a sobrevivncia independente do tratamento: gnero, contagem de glbulos brancos, plaquetas, perda de peso corporal nos 6 meses antes da entrada no ensaio, nmero de locais metastizados, soma do maior dimetro das leses alvo, pontuao de Motzer. O ajuste para estes factores inicias resultou num hazard ratio para o tratamento de 0,78 (IC 95% [0,63;0,96], p = 0,0219), indicando uma reduo de 22% no risco de morte dos doentes no brao Avastin + IFN alfa-2a comparativamente ao brao IFN alfa-2a. Noventa e sete (97) doentes no brao IFN alfa-2a e 131 doentes no brao Avastin reduziram a dose de IFN alfa-2a, administrado trs vezes por semana, de 9 MUI para 6 ou 3 MUI tal como pr-especificado no protocolo. Com base nas taxas de PFS livre de eventos ao longo do tempo, a reduo de dose de IFN alfa-2a no pareceu afectar a eficcia da associao de Avastin e IFN alfa-2a, tal como demonstrado por anlise de sub-grupo. Os 131 doentes no brao Avastin + IFN alfa-2a que reduziram a dose de IFN alfa-2a e a mantiveram em 6 ou 3 MUI durante o ensaio exibiram taxas de PFS livre de eventos, aos 6, 12 e 18 meses, de 73, 52 e21% respectivamente, quando comparado com 61, 43 e 17% na populao total de doentes tratados com Avastin + IFN alfa-2a.
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AVF2938 Este foi um ensaio clnico de fase II, aleatorizado, com dupla ocultao, para investigao de Avastin 10 mg/kg, administrado cada 2 semanas, com a mesma dose de Avastin em associao com 150 mg por dia de erlotinib, em doentes com cancro renal de clulas claras metastizado. Neste ensaio, um total de 104 doentes foi aleatorizado para tratamento, 53 para o brao de Avastin 10 mg/kg cada 2 semanas e placebo, e 51 para o brao de Avastin 10 mg/kg cada 2 semanas e erlotinib 150 mg por dia. A anlise do objectivo primrio mostrou no haver diferena entre os braos de Avastin + placebo e Avastin + erlotinib (mediana da PFS de 8,5 versus 9,9 meses). Sete doentes em cada brao apresentaram resposta objectiva. A adio de erlotinib ao bevacizumab no resultou na melhoria da Sobrevivncia Global (Hazard Ratio = 1,764; p = 0,1789), durao da resposta objectiva (6,7 versus 9,1 meses) ou tempo at progresso de sintomas (Hazard Ratio = 1,172; p = 0,5076). AVF0890 Este foi um estudo clnico de fase II, aleatorizado, para comparao da eficcia e segurana de bevacizumab versus placebo. Um total de 116 doentes foi aleatorizado para tratamento com 3 mg/kg de bevacizumab cada 2 semanas (n=39), 10 mg/kg cada 2 semanas (n=37) ou placebo (n=40). Uma anlise interina demonstrou um prolongamento significativo do tempo at progresso da doena no grupo a receber 10 mg/kg comparativamente ao grupo placebo (Hazard Ratio de 2,55; p < 0,001). Houve uma pequena diferena, de significncia marginal, entre o tempo at progresso da doena no grupo tratado com 3 mg/kg e no grupo placebo (Hazard Ratio = 1,26; p = 0,053). Quatro doentes tiveram resposta objectiva (parcial) e todos tinham recebido a dose de 10 mg/kg de bevacizumab; a taxa de resposta global (ORR) da dose de 10 mg/kg foi de 10%. Cancro epitelial do ovrio, da trompa de Falpio e cancro peritoneal primrio A segurana e a eficcia de Avastin no tratamento de primeira linha de doentes com cancro epitelial do ovrio, da trompa de Falpio ou cancro peritoneal primrio foram estudadas em dois ensaios clnicos de fase III (GOG-0218 e BO17707) que avaliaram o efeito da adio de Avastin a carboplatina e paclitaxel em comparao com o regime de quimioterapia apenas. GOG-0218 O estudo GOG-0218 foi um ensaio clnico de fase III multicntrico, aleatorizado, em dupla ocultao, controlado por placebo, com trs braos, para avaliar o efeito da adio de Avastin a um regime de quimioterapia aprovado (carboplatina e paclitaxel) em doentes com cancro epitelial do ovrio, da trompa de Falpio ou peritoneal primrio avanados (estadios FIGO III B, III C e IV). Foram excludos do estudo os doentes que receberam teraputica prvia com bevacizumab, tratamento sistmico antineoplsico prvio para o cancro do ovrio (ex: quimioterapia, teraputica com anticorpos monoclonais, inibidores da tirosina cinase ou teraputica hormonal) ou que foram previamente sujeitos a radioterapia no abdomn ou plvis. Um total de 1873 doentes foi aleatorizado em propores iguais nos trs braos seguintes:

Brao CPP: Cinco ciclos de placebo (iniciado no 2 ciclo) em associao com carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m2) durante 6 ciclos seguido de placebo em monoterapia, durante um total de 15 meses de teraputica Brao CPB15: Cinco ciclos de Avastin (15 mg/kg a cada 3 semanas iniciado no 2 ciclo) em associao com carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m2) durante 6 ciclos, seguido de placebo em monoterapia durante um total de 15 meses de teraputica Brao CPB15+: Cinco ciclos de Avastin (15 mg/kg a cada 3 semanas iniciado no 2 ciclo) em associao com carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m2) durante 6 ciclos, seguido do uso continuado de Avastin (15 mg/kg a cada 3 semanas) em monoterapia durante um total de 15 meses de teraputica.

A maioria dos doentes includos no ensaio era de raa branca (87% nos trs braos); a mediana da idade era de 60 anos nos braos CPP e CPB15 e de 59 anos no brao CPB15+; 29% dos doentes no
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brao CPP e CPB15 e 26% no CPB15+ tinham mais de 65 anos. De uma forma geral, aproximadamente 50% dos doentes tinham um performance status (PS) GOG inicial de 0, 43% tinham PS GOG de 1, e 7% tinham PS GOG de 2. A maioria dos doentes tinha cancro epitelial do ovrio (82% no CPP e CPB15, 85% no CPB15+), seguido do cancro peritoneal primrio (16% no CPP, 15% no CPB15 e 13% no CPB15+) e do cancro da trompa de Falpio (1% no CPP, 3% no CPB15 e 2% no CPB15+). A maioria dos doentes tinha adenocarcinoma histolgico do tipo seroso (85% no CPP e CPB15, 86% no CPB15+). Aproximadamente 34% dos doentes estavam no estadio FIGO III optimamente citoreduzido e com doena residual visvel, 40% no estadio III com citoreduo subptima, e 26% eram doentes de estadio IV. O objectivo primrio foi a PFS baseada na avaliao do investigador da progresso da doena, com base nos scans radiolgicos e nos nveis CA-125, ou na deteriorao sintomtica por protocolo. Adicionalmente, foi tambm realizada uma anlise pr-especificada dos dados censurados para os eventos de progresso CA-125, bem como uma reviso independente da PFS determinada pelos scans radiolgicos. O ensaio atingiu o objectivo primrio de aumento da PFS. Comparativamente com os doentes tratados apenas com quimioterapia em primeira linha (carboplatina e paclitaxel), os doentes que receberam bevacizumab numa dose de 15 mg/kg a cada 3 semanas em associao com quimioterapia e continuaram a receber bevacizumab em monoterapia (CPB15+), tiveram um aumento da PFS clinicamente importante e estatisticamente significativo. Em doentes que apenas receberam bevacizumab em associao com quimioterapia e que no continuaram a receber bevacizumab em monoterapia (CPB15), no foi observado benefcio clinicamente significativo na PFS. Os resultados deste estudo so resumidos na Tabela 13.

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Tabela 13 Resultados de Eficcia do estudo GOG-0218

Sobrevivncia livre de progresso1 CPP (n = 625) 10,6 CPB15 (n = 625) 11,6 0,89 (0,78; 1,02) 0,0437 CPB15 (n = 393) 66,2 0,2341 CPP (n = 625) 39,4 CPB15 (n = 625) 37,9 CPB15+ (n = 623) 14,7 0,70 (0,61; 0,81) < 0,0001

PFS Mediana (meses) Hazard Ratio (taxa de risco) (IC 95%) 2 valor de p 3, 4 Taxa de resposta objectiva 5

CPP (n = 396) % doentes com resposta objectiva valor de p Sobrevivncia global 6 63,4

CPB15+ (n = 403) 66,0 0,2041 CPB15+ (n = 623) 43,4

OS mediana (months) Hazard Ratio (taxa de risco) 1,14 (0,95; 1,37) 0,90 (0,74; 1,08) (IC 95%) 2 valor de p 3 0,0809 0,1253 1 Anlise PFS GOG protocolo-especfica avaliada pelo investigador (no censurada para progresses CA-125 ou terapia no-protocolo (NPT) anterior a progresso da doena) com cut-off de dados a 25 Fevereiro 2010. 2 Relativo ao brao controlo; Hazard ratio (taxa de risco) estratificado 3 valor de p no teste log-rank unilateral 4 Sujeito a um limite de valor de p 0,0116 5 Doentes com doena mensurvel entrada no estudo 6 Anlise da sobrevivncia global realizada quando tinham morrido aproximadamente 36% dos doentes

Foram realizadas anlises pr-especificadas da PFS, todas com data de cut-off 29 Setembro de 2009. Os resultados destas anlises pr-especificadas so os seguintes:

A anlise especificada por protocolo da PFS avaliada pelo investigador (sem censura para progresso CA-125 ou terapia no-protocolo [NPT]) mostra uma taxa de risco estratificada de 0,71 (IC 95%: 0,61-0,83, valor de p no teste log-rank unilateral <0,0001) quando CPB15+ comparado com CPP, com uma PFS mediana de 10,4 meses no brao CPP e 14,1 meses no brao CPB15+. A anlise primria da PFS avaliada pelo investigador (censurada para progresso CA-125 e NPT) mostra uma taxa de risco estratificada de 0,62 (IC 95%: 0,52-0,75, valor de p no teste log-rank unilateral <0,0001) quando CPB15+ comparado com CPP, com uma PFS mediana de 12,0 meses no brao CPP e 18,2 meses no brao CPB15+. A anlise da PFS conforme determinada pelo comit de reviso independente (censurada para NPT) mostra uma taxa de risco estratificada de 0,62 (IC 95%: 0,50-0,77, valor de p no teste log-rank unilateral <0,0001) quando CPB15+ com com uma PFS mediana de 13,1 no brao CPP e 19,1 no brao CPP15+.

Na Tabela 14 est resumida a anlise da PFS por subgrupos tendo em conta o estadio da doena e o estadio aps citoreduo. Estes resultados demonstram a robustez da anlise da PFS apresentada na Tabela 13.

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Tabela 14 Resultados da PFS1 do Ensaio GOG-0218 por estadio da doena e estadio aps citoreduo
Doentes aleatorizados de estadio III com citoreduo ptima 2,3 CPB15 CPP (n = 204) (n = 219) 12,4 14,3 PFS mediana (meses) Hazard ratio (taxa de risco) 0,81 (95% CI)4 (0,62; 1,05) Doentes aleatorizados de estadio III com citoreduo sub-ptima3 CPP CPB15 (n = 253) (n = 256) PFS mediana (meses) 10,1 10,9 Hazard ratio (taxa de risco) 0,93 (95% CI)4 (0,77; 1,14) Doentes aleatorizados de estadio IV CPB15 CPB15+ (n = 165) (n = 165) 10,4 12,8 PFS mediana (meses) Hazard ratio (taxa de risco) 0,90 0,64 (0,70; 1,16) (0,49; 0,82) (95% CI)4 1 Anlise PFS GOG protocolo-especfica avaliada pelo investigador (no censurada para progresses CA-125 ou terapia no-protocolo (NPT) anterior a progresso da doena) com cut-off de dados a 25 Fevereiro 2010. 2 Com doena residual vsivel. 3 3,7% da populao global dos doentes aleatorizados tinha doena de estadio IIIB. 4 Em relao ao brao controlo. CPP (n = 153) 9,5

CPB15+ (n = 216) 17,5 0,66 (0,50; 0,86) CPB15+ (n = 242) 13,9 0,78 (0,63; 0,96)

BO17707 (ICON7) BO17707 foi um estudo de fase III, com dois braos, multicntrico, aleatorizado, controlado, aberto, para comparao dos efeitos da adio de Avastin a carboplatina e paclitaxel em doentes com cancro epitelial do ovrio, da trompa de falpio ou peritoneal primrio aps cirurgia de estadio FIGO I ou IIA (Grau 3 ou histologia de clulas claras apenas; n=142), ou estadio FIGO IIB IV (todos os graus e todos os tipos histolgicos; n=1386) Foram excludos do estudo os doentes que receberam teraputica prvia com bevacizumab, tratamento sistmico antineoplsico prvio para o cancro do ovrio (ex: quimioterapia, teraputica com anticorpos monoclonais, inibidores da tirosina cinase ou teraputica hormonal) ou que foram previamente sujeitos a radioterapia no abdomn ou plvis. Um total de 1528 doentes foi aleatorizado em propores iguais para os seguintes dois braos:

Brao CP: Carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m2) durante 6 ciclos de 3 semanas de durao Brao CPB7,5+: Carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m2) durante 6 ciclos de 3 semanas mais Avastin (7,5 mg/kg a cada 3 semanas) durante at 12 meses (Avastin foi iniciado no 2 ciclo de quimioterapia se o tratamento tivesse sido iniciado a menos de 4 semanas da cirurgia ou ao 1 ciclo se o tratamento tivesse sido iniciado a mais de 4 semanas aps a cirurgia).

A maioria dos doentes includos no ensaio era de raa branca (96%), a mediana da idade era de 57 anos em ambos os braos de tratamento, 25% dos doentes em cada brao tinha idade igual ou superior a 65 anos, e aproximadamente 50% dos doentes tinha PS ECOG de 1; 7% dos doentes em cada brao de tratamento tinha PS ECOG de 2. A maioria dos doentes tinha cancro epitelial do ovrio (87,7%) seguido do cancro peritoneal primrio (6,9%) e do cancro da trompa de Falpio (3,7%) ou uma mistura das trs origens (1,7%). A maioria dos doentes estavam no estadio FIGO III (ambos 68%), seguido do estadio FIGO IV (13% e 14%), estadio FIGO II (10% e 11%) e estadio FIGO I (9% e 7%). A maioria dos doentes em cada brao de tratamento (74% e 71%) tinha tumores primrios pouco
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diferenciados (Grau 3) entrada no ensaio. A incidncia de cada sub-tipo histolgico EOC era semelhante entre os braos de tratamento; 69% dos doentes em cada brao tinha adenocarcinoma histolgico do tipo seroso. O objectivo primrio foi a PFS avaliada pelo investigador usando os critrios RECIST. O ensaio atingiu o objectivo primrio de aumento da PFS. Comparativamente com os doentes tratados apenas com quimioterapia em primeira linha (carboplatina e paclitaxel), os doentes que receberam bevacizumab numa dose de 7,5 mg/kg a cada 3 semanas em associao com quimioterapia e continuaram a receber bevacizumab durante at 18 ciclos tiveram um aumento estatisticamente significativo da PFS. Os resultados deste estudo so resumidos na Tabela 15. Tabela 15 Resultados de eficcia do estudo BO17707 (ICON7)
Sobrevivncia livre de progresso (PFS) CP (n = 764) 16,9 0,86 [0,75; 0,98] (valor de p = 0,0185) CP (n = 277) 54,9% (valor de p = 0,0188) Overall Survival
3

PFS mediana (meses) 2 Hazard ratio (taxa de risco) [IC 95%] 2 Objective Response Rate 1

CPB7,5+ (n =764) 19,3

Taxa de resposta

CPB7.5+ (n = 272) 64,7%

Median (months) Hazard ratio (taxa de risco) 0,85 [0,70; 1,04] [IC 95%] (valor de p = 0,1167) 1 Em doentes com doena mensurvel entrada no estudo 2 Anlise da PFS avaliada pelo investigador com cut-off de dados a 30 Novembro 2010 3 Anlise exploratria da OS quando tinham morrido aproximadamente 25% dos doentes

CP (n = 764) No atingido

CPB7,5+ (n = 764) No atingido

A anlise primria da PFS avaliada pelo investigador com uma data de cut-off a 28 de Fevereiro de 2010, mostra uma taxa de risco estratificada de 0,79 (IC 95%: 0,68-0,91, valor de p no teste log-rank bilateral <0,0010) com uma PFS mediana de 16,0 meses no brao CP e 18,3 meses no brao CPB7,5+. Na Tabela 16 est resumida a anlise da PFS por subgrupos tendo em conta o estadio da doena e o estadio aps citoreduo. Estes resultados demonstram a robustez da anlise primria da PFS apresentada na Tabela 15.

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Tabela 16 Resultados da PFS1 do Ensaio BO17707 (ICON7) por Estadio da Doena e Estadio aps Citoreduo
Doentes aleatorizados de estadio III com citoreduo ptima 2,3 CPB7.5+ CP (n = 368) (n = 383) 17,7 PFS mediana (meses) 19,3 Hazard ratio (taxa de risco) 0,89 (95% CI)4 (0,74; 1,07) Doentes aleatorizados de estadio III com citoreduo sub-ptima3 CP CPB7.5+ (n = 154) (n = 140) 10,1 PFS mediana (meses) 16,9 Hazard ratio (taxa de risco) 0,67 (95% CI)4 (0,52; 0,87) Doentes aleatorizados de estadio IV CP CPB7.5+ (n = 97) (n = 104) 10,1 13,5 PFS mediana (meses) 0,74 Hazard ratio (taxa de risco) (0,55; 1,01) (95% CI)4 1 Anlise PFS avaliada pelo investigador com cut-off de dados a 30 Novembro 2010. 2 Com ou sem doena residual visvel. 3 5,8% da populao de doentes global aleatorizada tinha doena de estadio IIIB. 4 Em relao ao brao controlo.

Populao peditrica A Agncia Europeia de Medicamentos dispensou a obrigao de submisso dos resultados dos estudos com bevacizumab, em todos os sub-grupos da populao peditrica, em carcinoma da mama, adenocarcinoma do clon e do recto, carcinoma do pulmo (carcinoma de pequenas clulas e carcinoma de clulas no pequenas), carcinoma do rim e do bacinete renal (excluindo nefroblastoma, nefroblastomatose, sarcoma de clulas claras, nefroma mesoblstico, carcinoma medular do rim e tumor rabdide do rim), carcinoma do ovrio (excluindo rabdomiossarcoma e tumor das clulas germinativas), carcinoma das trompas de Falpio (exclunido rabdomiossarcoma e tumor das clulas germinativas) e carcinoma peritoneal (excluindo blastomas e sarcomas). 5.2 Propriedades farmacocinticas

Os dados farmacocinticos do bevacizumab foram obtidos em dez ensaios clnicos realizados em doentes com tumores slidos. Em todos os ensaios clnicos, o bevacizumab foi administrado sob a forma de perfuso intravenosa. A velocidade de perfuso foi determinada pela tolerabilidade tendo a perfuso inicial durado 90 minutos. A farmacocintica do bevacizumab revelou ser linear para doses entre 1 e 10 mg/kg. Distribuio O valor usual de volume central (Vc) foi de 2,73 L e 3,28 L para doentes do sexo feminino e masculino respectivamente, o qual se situa dentro do intervalo descrito para IgGs e outros anticorpos monoclonais. O valor usual de volume perifrico (Vp) foi de 1,69 L e 2,35 L para doentes do sexo feminino e masculino respectivamente, quando bevacizumab co-administrado com agentes anti-neoplsicos. Aps correco para o peso corporal, os doentes do sexo masculino apresentaram um maior Vc (+ 20%) que os doentes do sexo feminino. Metabolismo A avaliao do metabolismo do bevacizumab em coelhos, aps administrao de uma dose nica intravenosa de 125I-bevacizumab, indicou que o perfil metablico era similar ao esperado para uma molcula de IgG nativa que no se ligue ao VEGF. O metabolismo e a eliminao do bevacizumab semelhante ao da IgG endgena, isto , primariamente catabolismo via proteoltica em todo o
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organismo, incluindo clulas endoteliais, e no assenta primariamente na eliminao atravs dos rins ou do fgado. A ligao da IgG ao receptor FcRN resulta na proteco do metabolismo celular e na semi-vida terminal longa. Eliminao O valor de depurao , em mdia, igual a 0,188 e 0,220 L/dia para doentes do sexo feminino e masculino respectivamente. Aps correco para o peso corporal, os doentes do sexo masculino apresentaram uma maior depurao (+ 17%) que os doentes do sexo feminino. De acordo com o modelo bi-compartimental, a semi-vida de eliminao de 18 dias para um doente tpico do sexo feminino e de 20 dias para um doente tpico do sexo masculino. A baixa albumina e a elevada carga tumoral so geralmente indicativas da gravidade da doena. A depurao do bevacizumab foi aproximadamente 30% maior em doentes com baixos nveis de albumina srica e 7% maior em indivduos com maior carga tumoral, quando comparado com um doente tpico com valores medianos de albumina e carga tumoral. Farmacocintica em populaes especiais Os parmetros farmacocinticos populacionais foram analisados de forma a avaliar os efeitos das caractersticas demogrficas. Os resultados mostraram no haver diferenas significativas na farmacocintica do bevacizumab relativamente idade. Compromisso renal: No se realizaram ensaios para determinar a farmacocintica do bevacizumab em doentes com compromisso renal, uma vez que os rins no so um rgo principal para metabolizao ou eliminao do bevacizumab. Afeo heptica: No se realizaram ensaios para determinar a farmacocintica do bevacizumab em doentes com afeo heptica, uma vez que o fgado no um rgo principal para metabolizao ou eliminao do bevacizumab. Populao peditrica A farmacocintica do bevacizumab foi estudada num nmero limitado de doentes peditricos. Os dados farmacocinticos resultantes sugerem que o volume de distribuio e a depurao do bevacizumab foram comparveis aos dos adultos com tumores slidos. 5.3 Dados de segurana pr-clnica

Em estudos com durao at 26 semanas, realizados no macaco cynomolgus, observou-se displasia fiseal em animais jovens, com cartilagens epifisrias no encerradas, para concentraes sricas mdias de bevacizumab inferiores ao valor mdio das concentraes sricas teraputicas no ser humano. No coelho, o bevacizumab revelou inibir a cicatrizao de feridas com doses inferiores dose clnica proposta. Os efeitos na cicatrizao das feridas revelaram ser completamente reversveis. No se realizaram estudos de avaliao do potencial mutagnico e carcinognico do bevacizumab. No se realizaram estudos especficos em animais para avaliao do efeito na fertilidade. No entanto, podem ser esperados efeitos adversos na fertilidade feminina uma vez que os estudos de toxicidade de dose repetida, realizados em animais, mostraram a inibio da maturao dos folculos do ovrio e uma diminuio/ausncia de corpos lteos, com a correspondente diminuio do peso dos ovrios e tero, bem como da diminuio no nmero de ciclos menstruais. O bevacizumab mostrou ser embriotxico e teratognico quando administrado em coelhos. Os efeitos observados incluram diminuio do peso corporal materno e fetal, aumento do nmero de reabsores fetais e aumento da incidncia de malformaes fetais especficas, macroscpicas e a nvel do esqueleto. Observaram-se efeitos adversos nos fetos com qualquer uma das doses testadas. A dose mais baixa testada resultou num valor mdio das concentraes sricas aproximadamente 3 vezes maior do que o observado em indivduos tratados com 5 mg/kg de 2 em 2 semanas.

35

6. 6.1

INFORMAES FARMACUTICAS Lista dos excipientes

Trealose di-hidratada Fosfato de sdio Polissorbato 20 gua para preparaes injectveis 6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no deve ser misturado com outros medicamentos, excepto os mencionados na seco 6.6. Observou-se um perfil de degradao do bevacizumab, dependente da concentrao, quando este foi diludo com solues de glucose (5%). 6.3 Prazo de validade

2 anos A estabilidade qumica e fsica durante a utilizao foi demonstrada durante 48 horas a 2C-30C em soluo injectvel de cloreto de sdio 0,9%. Do ponto de vista microbiolgico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se no for utilizado imediatamente, a durao e as condies de armazenagem aps a preparao so da responsabilidade do utilizador, no devendo ser superiores a 24 horas a 2C-8C, excepto se a diluio ocorrer em condies de assepsia, controladas e validadas. 6.4 Precaues especiais de conservao

Conservar no frigorfico (2C-8C) No congelar. Manter o frasco para injectveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz. Condies de conservao do medicamento diludo, ver seco 6.3. 6.5 Natureza e contedo do recipiente

4 ml de soluo num frasco para injectveis (vidro Tipo I) com tampa (borracha butlica), contendo 100 mg de bevacizumab.16 ml de soluo num frasco para injectveis (vidro Tipo I) com tampa (borracha butlica), contendo 400 mg de bevacizumab. Embalagens de 1 frasco. 6.6 Precaues especiais de eliminao e manuseamento

Avastin deve ser preparado por um profissional de sade, por meio de tcnica assptica, para assegurar a esterilidade da soluo preparada. A quantidade necessria de bevacizumab deve ser retirada e diluda at ao volume de administrao necessrio com soluo injectvel de cloreto de sdio 9 mg/ml (0,9%). A concentrao final da soluo de bevacizumab deve ser mantida dentro do intervalo 1,4-16,5 mg/ml. Antes da administrao, os medicamentos para administrao parentrica devem ser inspeccionados visualmente quanto presena de partculas ou colorao.

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Avastin para utilizao nica; o medicamento no contm conservantes. Produto no utilizado ou resduos devem ser eliminados de acordo com as exigncias locais. No foram observadas incompatibilidades entre Avastin e sacos ou dispositivos de perfuso de cloreto de polivinilo ou poliolefine.

7.

TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Reino Unido

8.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/04/300/001 frasco para injectveis de 100 mg/4 ml EU/1/04/300/002 frasco para injectveis de 400 mg/16 ml

9.

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAO/RENOVAO DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Data da primeira autorizao: 12 Janeiro 2005 Data da ltima renovao: 14 Janeiro 2010

10.

DATA DA REVISO DO TEXTO

Informao pormenorizada sobre este medicamento est disponvel na Internet no site da Agncia Europeia de Medicamentos (EMA): http://www.ema.europa.eu/.

37

ANEXO II A. FABRICANTE(S) DA SUBSTNCIA ACTIVA DE ORIGEM BIOLGICA E TITULAR(ES) DA AUTORIZAO DE FABRICO RESPONSVEL PELA LIBERTAO DO LOTE CONDIES DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

B.

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A.

FABRICANTE DA SUBSTNCIA ACTIVA DE ORIGEM BIOLGICA E TITULAR DA AUTORIZAO DE FABRICO RESPONSVEL PELA LIBERTAO DO LOTE

Nome e endereo dos fabricantes da substncia activa de origem biolgica Genentech, Inc. 1 DNA Way South San Francisco, CA 94080-4990 EUA Genentech, Inc. 1 Antibody Way Oceanside, CA 92056 EUA F. Hoffmann-La Roche Ltd Grenzacherstrasse 124 CH-4070 Basel Suia Roche Singapore Technical Operations, Pte. Ltd. 10 Tuas Bay Link Singapore 637394 Singapura Nome e endereo do fabricante responsvel pela libertao do lote Roche Pharma AG Emil-Barrell-Str.1, D-79639 Grenzach-Wyhlen Alemanha

B.

CONDIES DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO CONDIES OU RESTRIES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAO IMPOSTAS AO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Medicamento de receita mdica restrita, de utilizao reservada a certos meios especializados (ver anexo I: Resumo das Caractersticas do Medicamento, seco 4.2.). CONDIES OU RESTRIES RELATIVAS UTILIZAO SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO

No aplicvel. OUTRAS CONDIES

Plano de Gesto do Risco O Titular da Autorizao de Introduo no Mercado compromete-se a efectuar os estudos e as actividades de farmacovigilncia adicionais detalhadas no Plano de Farmacovigilncia, tal como acordado na verso 9.2 do Plano de Gesto do Risco (PGR) apresentado no Mdulo 1.8.2 do pedido de Autorizao de Introduo no Mercado, assim como todas as actualizaes subsequentes do PGR acordadas pelo CHMP.

39

De acordo com a Norma Orientadora do CHMP sobre Sistemas de Gesto do Risco para medicamentos de uso humano, qualquer actualizao do PGR deve ser submetido ao mesmo tempo que o Relatrio Peridico de Segurana (RPS) seguinte. Alm disso, deve ser submetido um PGR actualizado Quando for recebida nova informao que possa ter impacto nas actuais Especificaes de Segurana, no Plano de Farmacovigilncia ou nas actividades de minimizao do risco No perodo de 60 dias aps ter sido atingido um objectivo importante (farmacovigilncia ou minimizao do risco) A pedido da Agncia Europeia de Medicamentos O titular da AIM continuar a submeter RPSs anualmente, excepto se especificado de outra forma pelo CHMP. Condies e requisitos da Autorizao de Introduo no Mercado Obrigao de realizar as medidas de ps-autorizao O Titular da AIM dever completar, dentro dos prazos indicados, as seguintes medidas: Data limite Descrio Anualmente O Titular da AIM dever investigar biomarcadores adequados (incluindo o VEGFA) para permitir a identificao e seleco de uma populao mais restrita de doentes que provavelmente beneficiar mais da associao de Avastin e paclitaxel no tratamento de primeira linha de cancro da mama metastizado. Dever ser submetido um relatrio do programa de investigao no prazo de 3 meses da Deciso da Comisso. Relatrios de progresso devero ser submetidos. O Titular da AIM dever submeter os resultados da anlise final pr-especificada da 31/12/2013 Sobrevivncia Global do estudo BO17707 O Titular da AIM dever submeter os resultados finais da Sobrevivncia Global do 31/03/2012 estudo GOG-0218. O Titular da AIM dever submeter os resultados do biomarcador plasmtico para o 31/06/2012 VEGF-A do estudo BO17707 com anlise da Sobrevivncia Livre de Progresso, bem como os resultados da correlao dos marcadores plasmticos para o VEGF-A com as anlises da Sobrevivncia Livre de Progresso e Sobrevivncia Global do estudo GOG-218.

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ANEXO III ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

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A. ROTULAGEM

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INDICAES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDRIO EMBALAGEM EXTERIOR

1.

NOME DO MEDICAMENTO

Avastin 25 mg/ml concentrado para soluo para perfuso Bevacizumab 100 mg/4 ml

2.

DESCRIO DA(S) SUBSTNCIA(S) ACTIVA(S)

Cada frasco para injectveis contm 100 mg de bevacizumab.

3.

LISTA DOS EXCIPIENTES

Trealose dihidratada, fosfato de sdio, polissorbato 20, gua para preparaes injectveis.

4.

FORMA FARMACUTICA E CONTEDO

Concentrado para soluo para perfuso 1 frasco para injectveis de 4 ml

5.

MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAO

Para administrao intravenosa aps diluio Consultar o folheto informativo antes de utilizar

6.

ADVERTNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANAS

Manter fora do alcance e da vista das crianas

7.

OUTRAS ADVERTNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSRIO

Este medicamento no contm conservantes

8. EXP

PRAZO DE VALIDADE

9.

CONDIES ESPECIAIS DE CONSERVAO

Conservar no frigorfico (2C-8C) No congelar Manter o frasco para injectveis dentro da embalagem exterior
43

10.

CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO ELIMINAO DO MEDICAMENTO NO UTILIZADO OU DOS RESDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICVEL

11.

NOME E ENDEREO DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Reino Unido

12.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/04/300/001

13. Lote

NMERO DO LOTE

14.

CLASSIFICAO QUANTO DISPENSA AO PBLICO

Medicamento sujeito a receita mdica

15.

INSTRUES DE UTILIZAO

16.

INFORMAO EM BRAILLE

<Foi aceite a justificao para no incluir a informao em Braille>

44

INDICAES MNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMRIO FRASCO PARA INJECTVEIS

1.

NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAO

Avastin 25 mg/ml, concentrado para soluo para perfuso Bevacizumab 100 mg/4 ml

2.

MODO DE ADMINISTRAO

Para administrao intravenosa aps diluio IV

3. EXP

PRAZO DE VALIDADE

4. Lot

NMERO DO LOTE

5.

CONTEDO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE

100 mg/4 ml

6.

OUTRAS

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INDICAES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDRIO EMBALAGEM EXTERIOR

1.

NOME DO MEDICAMENTO

Avastin 25 mg/ml concentrado para soluo para perfuso Bevacizumab 400 mg/16 ml

2.

DESCRIO DA(S) SUBSTNCIA(S) ACTIVA(S)

Cada frasco para injectveis contm 400 mg de bevacizumab.

3.

LISTA DOS EXCIPIENTES

Trealose dihidratada, fosfato de sdio, polissorbato 20, gua para preparaes injectveis.

4.

FORMA FARMACUTICA E CONTEDO

Concentrado para soluo para perfuso 1 frasco para injectveis de 16 ml

5.

MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAO

Para administrao intravenosa aps diluio Consultar o folheto informativo antes de utilizar

6.

ADVERTNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANAS

Manter fora do alcance e da vista das crianas

7.

OUTRAS ADVERTNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSRIO

Este medicamento no contm conservantes

8. EXP

PRAZO DE VALIDADE

9.

CONDIES ESPECIAIS DE CONSERVAO

Conservar no frigorfico (2C-8C) No congelar Manter o frasco para injectveis dentro da embalagem exterior
46

10.

CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO ELIMINAO DO MEDICAMENTO NO UTILIZADO OU DOS RESDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICVEL

11.

NOME E ENDEREO DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Reino Unido

12.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/04/300/002

13. Lote

NMERO DO LOTE

14.

CLASSIFICAO QUANTO DISPENSA AO PBLICO

Medicamento sujeito a receita mdica

15.

INSTRUES DE UTILIZAO

16.

INFORMAO EM BRAILLE

<Foi aceite a justificao para no incluir a informao em Braille>

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INDICAES MNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMRIO FRASCO PARA INJECTVEIS

1.

NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAO

Avastin 25 mg/ml concentrado para soluo para perfuso Bevacizumab 400 mg/16 ml

2.

MODO DE ADMINISTRAO

Para administrao intravenosa aps diluio IV

3. EXP

PRAZO DE VALIDADE

4. Lot

NMERO DO LOTE

5.

CONTEDO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE

400 mg/16 ml

6.

OUTRAS

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B. FOLHETO INFORMATIVO

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FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAO PARA O UTILIZADOR Avastin 25 mg/ml concentrado para soluo para perfuso Bevacizumab Leia atentamente este folheto antes de utilizar este medicamento. Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler. Caso ainda tenha dvidas, fale com o seu mdico ou farmacutico. Este medicamento foi receitado para si. No deve d-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas. Se algum dos efeitos secundrios se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundrios no mencionados neste folheto, informe o seu mdico ou farmacutico.

Neste folheto: 1. 2. 3. 4. 5. 6. O que Avastin e para que utilizado Antes de utilizar Avastin Como utilizar Avastin Efeitos secundrios possveis Como conservar Avastin Outras informaes

1.

O QUE AVASTIN E PARA QUE UTILIZADO

Avastin contm a substncia activa bevacizumab, que um anticorpo monoclonal humanizado. Os anticorpos monoclonais so protenas que reconhecem e se ligam, especificamente, a outras protenas nicas no organismo. O bevacizumab liga-se selectivamente a uma protena designada por factor de crescimento do endotlio vascular humano (VEGF), que se encontra no revestimento dos vasos sanguneos e linfticos do organismo. O VEGF causa o crescimento dos vasos sanguneos nos tumores, estes vasos sanguneos abastecem o tumor de nutrientes e oxignio. Quando o bevacizumab se liga ao VEGF, impede-o de actuar adequadamente. Esta aco impede o crescimento do tumor atravs do bloqueio do crescimento dos vasos sanguneos que fornecem nutrientes e oxignio ao tumor. Avastin um medicamento utilizado para o tratamento do cancro avanado do intestino grosso, isto , do clon ou recto. Avastin ser administrado juntamente com quimioterapia que contm medicamentos com fluoropirimidinas. Avastin tambm utilizado para o tratamento do cancro da mama metastizado. Quando utilizado em doentes com cancro da mama, ser administrado com um medicamento para quimioterapia denominado paclitaxel ou capecitabina. Avastin tambm utilizado para o tratamento do cancro do pulmo de clulas no pequenas avanado. Avastin ser administrado em associao com um regime de quimioterapia contendo platinos. Avastin tambm utilizado para o tratamento do cancro renal avanado. Quando utilizado em doentes com cancro renal, ser administrado com outro tipo de medicamento denominado interfero. Avastin tambm usado no tratamento do cancro epitelial do ovrio, das trompas de Falpio ou cancro peritoneal primrio, avanados. Quando usado em doentes com cancro epitelial do ovrio, das trompas de Falpio ou peritoneal primrio, ser administrado em associao com carboplatina e paclitaxel.

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2.

ANTES DE UTILIZAR AVASTIN

No utilize Avastin se: tem alergia (hipersensibilidade) ao bevacizumab ou a qualquer outro componente de Avastin. tem alergia (hipersensibilidade) a derivados de clulas de ovrio de hamster Chins (CHO) ou a outros anticorpos recombinantes humanos ou humanizados. est grvida. Tome especial cuidado com Avastin: se tiver doenas que causem inflamao no interior do abdmen (ex. diverticulite, lceras no estmago, colite associada quimioterapia), uma vez que possvel que a utilizao de Avastin aumente o risco de desenvolvimento de orifcios na parede do intestino. se vai ser submetido a uma operao cirrgica, se tiver sido submetido a uma grande interveno cirrgica nos 28 dias anteriores ou se tiver uma ferida cirrgica no cicatrizada, no deve ser tratado com este medicamento uma vez que Avastin pode aumentar o risco de hemorragia ou de problemas de cicatrizao aps a cirurgia. se tem tenso arterial elevada que no controlada com anti-hipertensivos, uma vez que Avastin pode aumentar a incidncia de tenso arterial elevada. Antes de iniciar o tratamento com Avastin o seu mdico dever certificar-se de que a sua tenso arterial est controlada. se tem tenso arterial elevada, uma vez que pode ter um risco aumentado de ter protenas na urina. se tem mais de 65 anos e se tambm tiver tido cogulos sanguneos numa artria (um tipo de vaso sanguneo), uma vez que estes factores podem aumentar o risco de se voltarem a formar cogulos sanguneos nas artrias. se tiver, ou algum da sua famlia tiver tendncia para ter problemas de hemorragias ou se estiver a tomar medicamentos que tornam o sangue menos espesso, para tratamento dos cogulos sanguneos. se tem tosse ou expectorao com sangue ou tenha tido qualquer hemorragia nos pulmes. se foi alguma vez submetido a tratamento com antraciclinas (por exemplo doxorrubicina, um tipo especfico de quimioterapia utilizada para o tratamento de alguns cancros) ou foi submetido a radioterapia no trax ou se tem alguma doena de corao, uma vez que Avastin pode aumentar o risco de desenvolvimento de problemas cardacos. se tem dor de cabea, alteraes na viso, confuso ou convulso, com ou sem aumento da presso sangunea, deve contactar o seu mdico. Isto pode ser um efeito secundrio neurolgico raro denominado sndrome de leucoencefalopatia reversvel posterior.

No deixe de informar o mdico, mesmo que algum dos problemas descritos acima tenha ocorrido j h algum tempo. Antes de ser tratado com Avastin ou enquanto estiver a ser tratado com Avastin: se tiver ou tiver tido dor na boca, dentes e/ou maxilar, inchao ou feridas no interior da boca, adormecimento ou sensao de peso no maxilar ou desprendimento de um dente, informe o seu mdico e o dentista imediatamente. se precisar de ser submetido a um tratamento dentrio invasivo ou cirurgia dentria, informe o seu dentista de que est a ser tratado com Avastin, particularmente quando est tambm a receber ou se recebeu um bifosfonato i.v. Poder ser aconselhado a fazer um check-up dentrio antes de iniciar o tratamento com Avastin.
51

Ao tomar Avastin com outros medicamentos Informe o seu mdico ou farmacutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita mdica. Informe o seu mdico se fez recentemente ou est a fazer radioterapia. Gravidez e aleitamento No pode usar Avastin se estiver grvida. Avastin pode afectar o beb que se est a desenvolver no tero uma vez que pode parar a formao de novos vasos sanguneos. O seu mdico deve aconselh-la a utilizar contracepo durante o tratamento com Avastin e durante pelo menos 6 meses aps a ltima dose de Avastin. Informe de imediato o seu mdico se estiver grvida, se engravidar durante o tratamento com este medicamento ou se pretende engravidar num futuro prximo. No pode amamentar o seu filho durante o tratamento com Avastin e durante pelo menos 6 meses aps a ltima dose de Avastin, uma vez que este pode interferir com o crescimento e desenvolvimento do seu beb. Consulte o seu mdico ou farmacutico antes de tomar qualquer medicamento. Conduo de veculos e utilizao de mquinas Avastin no mostrou efeitos na capacidade de conduzir ou utilizar quaisquer ferramentas ou mquinas.

3.

COMO UTILIZAR AVASTIN

Dose e frequncia de administrao A dose necessria de Avastin depende do seu peso corporal e do tipo de cancro a que est a ser tratado. A dose recomendada de 5 mg, 7,5 mg, 10 mg ou 15 mg por quilograma do seu peso corporal. O seu mdico vai prescrever a dose de Avastin adequada ao seu caso. A administrao de Avastin vai ser feita 1 vez, de 2 em 2 ou de 3 em 3 semanas. O nmero de perfuses vai depender da forma como responder ao tratamento; deve prosseguir o tratamento at o Avastin deixar de conseguir impedir o crescimento do tumor. O seu mdico ir discutir este assunto consigo. Modo e via de administrao Avastin um concentrado para soluo para perfuso. Antes da utilizao, uma parte ou a totalidade, consoante a dose que lhe foi prescrita, do contedo do frasco para injectveis de Avastin ser diluda com uma soluo de cloreto de sdio. Um mdico ou enfermeiro ir administrar-lhe a soluo diluda de Avastin por meio de perfuso intravenosa. A primeira perfuso ser-lhe- administrada durante 90 minutos. Se esta for bem tolerada, a segunda perfuso pode ser administrada durante 60 minutos. As perfuses seguintes podem ser administradas durante 30 minutos. A administrao de Avastin deve ser temporariamente interrompida se desenvolver tenso arterial elevada grave, que necessite de tratamento com anti-hipertensivos, se tiver problemas de cicatrizao depois de uma cirurgia, se for submetido a uma cirurgia. A administrao de Avastin deve ser permanentemente interrompida se tiver tenso arterial elevada grave no controlada pelos medicamentos anti-hipertensivos; ou uma subida grave, sbita, da tenso arterial, presena de protenas na urina, acompanhada por inchao no seu corpo, um orifcio na parede do seu intestino,

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uma ligao ou passagem anormal, em forma de tubo, entre a traqueia e o esfago ou entre rgos internos e a pele ou outros tecidos que no so normalmente conectados, e que seja considerada grave pelo seu mdico, um cogulo de sangue nas suas artrias, um cogulo nas veias dos pulmes, uma hemorragia grave.

Se for administrada uma quantidade excessiva de Avastin pode ter uma enxaqueca muito forte. Se isto acontecer contacte imediatamente o seu mdico ou farmacutico. Se no for administrada uma dose de Avastin o seu mdico decidir quando deve receber a prxima dose de Avastin. Deve falar disso com o seu mdico. Se parar de tomar Avastin Interromper o tratamento com Avastin pode parar o seu efeito no crescimento do tumor. No pare o tratamento com Avastin excepto se o assunto tiver sido discutido com o seu mdico. Caso ainda tenha dvidas sobre a utilizao deste medicamento, fale com o seu mdico ou farmacutico.

4.

EFEITOS SECUNDRIOS POSSVEIS

Como todos os medicamentos, Avastin pode causar efeitos secundrios, no entanto estes no se manifestam em todas as pessoas. Se algum dos efeitos secundrios se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundrios no mencionados neste folheto, informe o seu mdico ou farmacutico. Os efeitos secundrios abaixo descritos foram observados quando Avastin foi administrado juntamente com quimioterapia. Isto no significa necessariamente que estes efeitos secundrios tenham sido causados unicamente pelo Avastin. Estes efeitos secundrios podem ocorrer com certas frequncias, que so definidas da seguinte forma: muito frequentes: afectam mais de 1 utilizador em cada 10 frequentes: afectam 1 a 10 utilizadores em cada 100 pouco frequentes: afectam 1 a 10 utilizadores em cada 1.000 raros: afectam 1 a 10 utilizadores em cada 10.000 muito raros: afectam menos de 1 utilizador em cada 10.000 desconhecida: a frequncia no pode ser calculada a partir dos dados disponveis. Reaces alrgicas Se tiver uma reaco alrgica, informe de imediato o seu mdico ou um elemento da equipa mdica. Os sinais podem incluir: dificuldade em respirar ou dor no peito. Poder tambm ter vermelhido ou rubor da pele ou erupo cutnea, tenso muscular aumentada, mau estar (nuseas) ou m disposio (vmitos). Deve procurar ajuda imediatamente se tiver algum dos efeitos secundrios abaixo descritos. Os efeitos secundrios frequentes so: perfurao intestinal, hemorragia, incluindo hemorragia do pulmo em doentes com cancro do pulmo de clulas no pequenas, bloqueio de uma artria por um cogulo sanguneo; bloqueio de veias nos pulmes por um cogulo sanguneo.
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Os efeitos secundrios graves que podem ser muito frequentes incluem: tenso arterial elevada, problemas de cicatrizao de feridas aps cirurgia, sensao de adormecimento ou formigueiro das mos ou ps, diminuio do nmero de clulas sanguneas, incluindo glbulos brancos, que ajudam a combater infeces (pode ser acompanhado de febre) e clulas que ajudam na coagulao do sangue, falta de energia ou cansao, diarreia, nusea e vmito. Os efeitos secundrios graves que podem ser frequentes incluem: reaces alrgicas, diminuio do nmero de glbulos vermelhos no sangue, hemorragia associada ao tumor, falta de energia, dor abdominal (dor de barriga), dor muscular e nas articulaes, boca seca associada a sede e/ou diminuio do volume ou escurecimento da urina, inflamao do revestimento interior da boca, dor, incluindo dor de cabea, cogulo sanguneo numa veia das pernas, ou dificuldades na coagulao do sangue, acumulao localizada de pus, infeco, em particular infeco no sangue ou na bexiga, reduo da circulao de sangue no crebro ou acidente vascular cerebral, cogulos sanguneos nas artrias que podem conduzir a enfarte e a ataque cardaco, adormecer ou desmaiar, problemas cardacos acompanhados de dificuldades respiratrias, hemorragia nasal, aumento do ritmo cardaco (pulso), obstruo no intestino, resultados anormais no teste da urina (protenas na urina), dificuldades respiratrias ou baixos nveis de oxignio no sangue. Os efeitos secundrios graves que podem ser raros incluem: convulses (ataques), dor de cabea, confuso, alteraes da viso uma ligao anormal, em forma de tubo, entre a traqueia e a passagem para o estmago (esfago). Deve procurar ajuda logo que possvel se tiver algum dos efeitos secundrios abaixo descritos. Os efeitos secundrios muito frequentes que no foram graves incluem: tenso arterial elevada, dor, incluindo dor nas articulaes, falta de energia, obstipao, hemorragia pela parte inferior do intestino grosso, inflamao da boca, perda do apetite, protenas na urina, hemorragia nasal, febre, dor de cabea, problemas nos olhos (incluindo aumento da produo de lgrimas) distrbios na fala diarreia.
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Os efeitos secundrios frequentes, que no foram graves incluem: dificuldade respiratria, hemorragia nasal, corrimento nasal, pele seca, descamao e inflamao da pele, alterao da cor da pele, alterao do paladar, alteraes da voz, rouquido. Outros efeitos secundrios menos frequentes, de qualquer gravidade, que foram notificados incluem insuficincia cardaca, hemorragia do revestimento da boca ou da vagina, perfurao da vescula biliar (sinais e sintomas podem incluir dor abdominal, febre e nuseas/vmitos), ligao anormal em forma de tubo entre rgos internos e a pele, ou outros tecidos que no so normalmente conectados, e lceras no sistema digestivo (os sinais podem incluir dor abdominal, sensao de inchao, fezes negras devido presena de sangue (melenas) ou sangue nas suas fezes ou sangue no seu vmito). Tm havido casos muito raros de doentes que desenvolveram um orifcio no septo do nariz a estrutura que separa as narinas. Alguns efeitos secundrios so mais frequentes em doentes idosos. Estes efeitos secundrios incluem cogulos sanguneos nas artrias, que podem levar a um AVC (acidente vascular cerebral) ou a um ataque cardaco. Alm disso, os doentes idosos esto em maior risco de sofrer uma diminuio no nmero de glbulos brancos no sangue e de clulas que ajudam na coagulao do sangue. Outros efeitos secundrios notificados com uma maior frequncia em doentes idosos incluem diarreia, enjoo, dor de cabea e fadiga. Avastin pode ainda causar alteraes nas anlises pedidas pelo seu mdico. Estas incluem a diminuio do nmero de glbulos brancos, em particular de neutrfilos (um tipo de glbulo branco que ajuda na proteco contra infeces) no sangue; presena de protenas na urina; diminuio dos nveis de potssio, sdio ou fsforo (um mineral) no sangue; aumento do nvel de acar no sangue; aumento do nvel de fosfatase alcalina (uma enzima) no sangue e diminuio do nvel da hemoglobina (presente nos glbulos vermelhos, que transportam oxignio), que pode ser grave. Dor na boca, dentes e/ou maxilar, inchao ou feridas no interior da boca, adormecimento ou sensao de peso no maxilar ou desprendimento de um dente. Estes podem ser sinais e sintomas de leso no osso do maxilar (osteonecreose). Se apresentar qualquer um deles informe imediatamente o seu mdico e o dentista. Mulheres pr-menopasicas (mulheres que tm ciclo menstrual) podem notar que a menstruao se torna irregular ou que tm faltas, e podem ter problemas de fertilidade. Se est a considerar ter filhos dever discuti-lo com o seu mdico antes do incio do tratamento. Fora da utilizao aprovada de Avastin no tratamento do cancro, quando o Avastin injectado directamente no olho (utilizao no aprovada), podem ocorrer os seguintes efeitos secundrios: - Infeco ou inflamao do globo ocular, - Vermelhido do olho, pequenas partculas ou manchas na sua viso (moscas volantes), dor no olho, - Ver raios de luz com moscas volantes, progredindo para alguma perda da sua viso, - Presso ocular aumentada, - Hemorragia no olho.

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5.

COMO CONSERVAR AVASTIN

Manter fora do alcance e da vista das crianas. No utilizar aps o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no rtulo do frasco para injectveis aps VAL. O prazo de validade corresponde ao ltimo dia do ms indicado. Conservar no frigorfico (2C 8C). No congelar. Conservar o frasco para injectveis na embalagem exterior para proteger da luz. As solues para perfuso devem ser utilizadas imediatamente aps a diluio. No utilize Avastin se notar qualquer partcula slida ou descolorao antes da administrao. Os medicamentos no devem ser rejeitados atravs das canalizaes ou lixo domstico. Pergunte ao seu farmacutico como rejeitar medicamentos que j no so necessrios. Estas medidas ajudaro a proteger o ambiente.

6.

OUTRAS INFORMAES

Qual a composio de Avastin Cada embalagem de Avastin concentrado para soluo para perfuso contm um frasco para injectveis. Este frasco para injectveis contm 4 ml ou 16 ml de um lquido concentrado estril, ligeiramente opaco, incolor a castanho claro. Antes da utilizao, o concentrado deve ser diludo de forma a torn-lo numa soluo para perfuso intravenosa. Cada ml contm 25 mg de bevacizumab, correspondendo a 1,4 a 16,5 mg/ml quando diludo conforme recomendado. Os outros componentes so a trealose dihidratada, o fosfato de sdio, o polissorbato 20 e gua para preparaes injectveis. Qual o aspecto de Avastin e contedo da embalagem Avastin um lquido transparente, incolor a castanho claro num frasco para injectveis de vidro, com uma tampa de borracha. Cada frasco para injectveis contm 100 mg de bevacizumab em 4 ml de soluo ou 400 mg de bevacizumab em 16 ml de soluo. Titular da Autorizao de Introduo no Mercado Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Reino Unido. Fabricante Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str. 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Alemanha. Para quaisquer informaes sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular da Autorizao de Introduo no Mercado. Belgi/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tl/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 : +359 2 818 44 44 Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

Magyarorszg Roche (Magyarorszg) Kft. Tel: +36 - 23 446 800

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esk republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111 Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Eesti Roche Eesti O Tel: + 372 - 6 177 380 Roche (Hellas) A.E. : +30 210 61 66 100 Espaa Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00 France Roche Tl: +33 (0) 1 47 61 40 00 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 sland Roche a/s c/o Icepharma hf Simi: +354 540 8000 Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471 K .. & . : +357 - 22 76 62 76 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831 Lietuva UAB Roche Lietuva Tel: +370 5 2546799

Malta (See United Kingdom)

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00 sterreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88 Portugal Roche Farmacutica Qumica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00 Romnia Roche Romnia S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Slovenija Roche farmacevtska druba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00 Slovensk republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000

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Este folheto foi aprovado pela ltima vez em { MM/AAAA }

Informao pormenorizada sobre este medicamento est disponvel na Internet no site da Agncia Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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