Metabolismo de la Bilirrubina.

El conocimiento de la bioqumica de las porfirinas y el grupo hemo es fundamental para la comprensin de las dive rsas funciones de las hemoprotenas en el organismo, y patologas asociadas a las mismas. Las porfirinas son compuestos cclicos formados por la unin de cuatro anillos pirrlicos enlazados por puentes metenilo (-HC=). Ejemplo son las ferroporfirinas tales como el hemo, que se encuentra conjugado a las protenas formando las hemoprotenas. Entre ellas estn las hemoglobinas, mioglobinas, citocromos y catalasas. Hemoglobina: Es una ferroporfirina unida a la protena globina. Esta protena conjugada posee la propiedad de combinarse de manera reversible con el oxgeno. Sirve como medio de transporte del oxgeno en la sangre. La estructura y funcin de esta hemoprotena ya fue descripta en detalle en clases anteriores. (Estructura de protenas) Mioglobina : Es un pigmento respiratorio que existe en las clulas musculares de los vertebrados e invertebrados. Una molcula de mioglobina es semejante a una subunidad de hemoglobina. Tambin se combina con el oxgeno. La estructura y funcin de esta hemoprotena ya fue descripta en detalle en clases anteriores. (Estructura de protenas) Citocromos: Son compuestos que actan como agentes de transferencia de electrones en las reacciones oxidorreduccin. Varios ejemplos se citaron en clases anteriores (Cadena de Transporte de Electrones). Catalasa: Enzima con porfirina frrica que degrada al peroxido de hidrgeno. Se detall su funcin en clases anteriores (Toxicidad del Oxgeno).

CATABOLISMO DEL HEM O En condiciones funcionales, en el adulto humano se destruye 1 a 2 x108 eritrocitos cada hora. Cuando la hemoglobina es catabolizada, la porcin protenica globina puede ser usada nuevamente como tal o bajo la forma de sus aminocidos constituyentes. El hierro del grupo hemo entra a la fuente comn de hierro para tambin ser reutilizado. Sin embargo, la porcin porfirinica es degradada y eliminada. Al envejecer, los sistemas me tablicos de los hemates se hacen menos activos y ms frgiles; en este momento la clula se rompe al pasar a travs de un punto estrecho de la circulacin, lo que ocurre principalmente en el bazo. La hemoglobina liberada es fagocitada casi de inmediato por los macrfagos en muchas partes del organismo, especialmente en las clulas de kupffer hepticas, en el bazo y medula sea. La hemo-oxigenasa acta sobre la hemoglobina formando cantidades equimolares de monxido de carbono, hierro y biliverdina. El hierro resultante es liberado a la sangre, y es transportado por la transferrina a la medula sea para la formacin de nueva hemoglobina y produccin de nuevos hemates, o al hgado y otros tejidos para almacenarlo unido a ferritina. El otro producto de la desintegracin de la he moglobina

Catabolismo del hemo

es la biliverdina la cual es convertida en bilirrubina no conjugada por accin de la enzima biliverdina reductasa. Se calcula que 1 g de hemoglobina rinde 35 mg de bilirrubina. La formacin diaria de bilirrubina en el ser humano adulto es aproximadamente de 250-350 mg.

METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA

La transformacin de los anillos pirrlicos del grupo hemo en bilirrubina implica una serie de transformaciones bioqumicas absolutamente esenciales para su excrecin. Aproximadamente el 80% de la bilirrubina proviene de la destruccin diaria de os l glbulos rojos, el otro 20% proviene de una eritropoyesis inefectiva de la medula sea y en el hgado de las enzimas microsmicas P-450 y citocromo B-5. Una vez sintetizada, la bilirrubina debe ser excretada, proceso que involucra varios pasos. 1) Transporte de la bilirrubina La bilirrubina, denominada tambin bilirrubina no conjugada o indirecta, circula en el plasma unida a la albmina.

Normalmente en estas condiciones no atraviesa la barrera hematoenceflica. Puede aparecer bilirrubina no conjugada libre (no unida a la albmina) en condiciones en que la cantidad de bilirrubina supera la capacidad de unin de la albmina. Esto puede ocurrir porque hay cifras muy altas de bilirrubina, hipoalbuminemia o presencia de sustancias y factores que desplazan o debilitan la unin de la bilirrubina con la albmina. La presencia de bilirrubina no conjugada libre es siempre anormal y lleva al pasaje al SNC y eventual dao del cerebro. 2) Captacin de la bilirrubina por las clulas del parnquima heptico La bilirrubina circulante es captada por receptores especficos del polo sinusoidal del hepatocito. Ya en la clula heptica, el hepatocito toma la bilirrubina y la une a protenas (ligandinas & protenas y-z) para ser transportada al retculo endoplasmtico. 3) Conjugacin de la bilirrubina en el retculo endoplasmtico liso La conjugacin es el proceso en el cual se aumenta la solubilidad en agua o polaridad de la bilirrubina. Principalmente (80%) se conjuga con cido glucurnico formndose monoglucornido de bilirrubina por accin de la enzima UDP- glucuronil transferasa. En baja proporcin se forma sulfato de bilirrubina (20%). Se obtiene as la llamada bilirrubina conjugada o directa que se caracteriza por ser soluble en agua y no difundir a travs de las membranas celulares. Bajo condiciones fisiolgicas toda la bilirrubina secretada en la bilis se encuentra conjugada. La actividad de la UDP-glucuronil transferasa es ms baja en los primeros das de vida. El principal estmulo fisiolgico para aumentar su actividad son los niveles sricos de bilirrubina. Puede ser estimulada por tratamiento farmacolgico con fenobarbital. Existen defectos congnitos en la captacin y conjugacin de la bilirrubina de los cuales el ms frecuente es el sndrome de Gilbert y en l s recin nacidos el Sndrome de o Crigler-Najjar I y II. 4) Excrecin y re-absorcin de la bilirrubina. Circulacin entero heptica. La bilirrubina directa tomada por los lisosomas y el aparato de Golgi es sacada activamente hacia los canalculos biliares, de los canalculos a la vescula biliar y luego al intestino delgado. Por accin de las bacterias intestinales, se transforma en urobilingeno y se elimina por heces como estercobilingeno. La bilirrubina conjugada que llega al duodeno es en parte reabsorbida en la mucosa intestinal. Por circulacin enteroheptica, la mayor parte (90%) vuelve al hgado y reinicia el circuito hacia al intestino. El 10% se excreta por orina ya que llega al rin por la circulacin general y filtra a travs del glomrulo renal. En el neonato, debido a la ausencia de una flora bacteriana normal, en los primeros das de vida la materia fecal no tiene coloracin. La bilirrubina es desconjugada por medio de la enzima - glucoronidasa de la pared intestinal. El producto final de esta desconjugacin es bilirrubina no conjugada, que es re-absorbida en el intestino y unida a la albmina. Es llevada a travs de la circulacin enteroheptica hacia el hgado, para su nueva captacin y conjugacin. A medida que se desarrolla la flora bacteriana se incrementa la formacin de los urobilingenos fecales.

ALTERACIONES EN EL METABOLISMO DE LOS PIGMENTOS BILIARES HIPERBILIRRUBINEMIA La bilirrubina normal del adulto y del nio mayor es menor de 1 mg/dl. Cuando la cifra de bilirrubina en la sangre excede de 1 mg/dl, existe hiperbilirrubinemia. La bilirrubina se acumula en sangre, y cuando alcanza una cierta concentracin difunde a los tejidos. Este signo se denomina ICTERICIA y se evidencia por la coloracin amarilla en piel y mucosas, manifestacin clnica muy comn. La hiperbilirrubinemia puede deberse a una produccin excesiva de este pigmento o a una deficiencia en su excrecin y se observa en numerosas enfermedades, que van desde la hepatitis viral hasta cncer de pncreas. La ictericia en los adultos aparece con valores de bilirrubina mayores de 2 mg/dl. Para que un recin nacido est ictrico la bilirrubina debe ser mayor de 7 mg/dl. Ms del 50% de todos los recin nacidos y un porcentaje m alto de prematuros desarrollan s ictericia. Ms del 5% de los recin nacidos a trmino normales presentan valores de bilirrubina mayores de 13 mg/dl. La hiperbilirrubinemia puede deberse a la produccin excesiva de bilirrubina que el hgado normal puede excretar o puede resultar de la insuficiencia del hgado daado para excretar la bilirrubina producida en cantidades normales. La obstruccin de conductos excretorios del hgado, tambin causar hiperbilirrubinemia.

TIPOS DE ICTERICIAS
El aumento de la bilirrubina srica puede ocurrir por cuatro mecanismos: - sobreproduccin, - disminucin de captacin heptica, - disminucin en la conjugacin y - disminucin en la excrecin de la bilis (intra o extraheptica). Esto ha ayudado a clasificar las ictericias en: - Pre-hepticas o Hemolticas, - Hepticas o Hepotocelulares y - Post-hepticas u Obstructivas o colestticas

Ictericia pre-heptica
La hemlisis es la causa ms comn del exceso de bilirrubina indirecta. Tambin si existe dificultad en la captacin de la bilirrubina plasmtica por el hgado, se producir una hiperbilirrubinemia a expensas de la bilirrubina no conjugada. Existe un aumento de la produccin de bilirrubina por una destruccin excesiva de los eritrocitos. Predomina la bilirrubina indirecta o no conjugada y las pruebas de funcin heptica son normales. En estos casos existe un aumento de la bilirrubina en sangre, a expensas de su forma no conjugada y no existe coluria (coloracin en orina). Hay coloracin oscura de las heces fecales por acmulo de estercobilingeno (hipercolia). Las causas ms frecuentes de ictericia pre-heptica son: 1) hemlisis por reaccin transfusional

2) desrdenes hereditarios de glbulos rojos: incluyen los siguientes fenmenos: a) anemia de clulas falciformes (ms frecuente en la raza negra) b) talasemia c) esferocitosis: fragilidad de la pared del glbulo rojo por deficiencias enzimticas 3) desrdenes hemolticos adquiridos: como en el paludismo, la enfermedad hemoltica del recin nacido por incompatibilidad de los Rh madre-hijo 4) enfermedades hemolticas del Sistema Reticuloendotelial 5) anemia hemoltica autoinmune Ictericia fisiolgica neonatal: Esta hiperbilirrubinemia resulta de una hemlisis acelerada y de un sistema heptico inmaduro para la captacin, conjugacin y secrecin de la bilirrubina. Debido a que est elevada la bilirrubina no conjugada, esta puede penetrar la barrera hemoenceflica. Esto puede resultar en un quernctero (encefalopata txica hiperbilirrubinmica). Enfermedades que pueden producir ictericia - Anemia de clulas falciformes La anemia falciforme es una enfermedad hereditaria de los glbulos rojos. Se caracteriza por la presencia de una hemoglobina de estructura anmala, que precipita en el glbulo rojo, disminuyendo la vida media del eritrocito. - Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH) Esta deficiencia tiene carcter congnito. En la mayor parte de los casos se requiere la presencia de un agente desencadenante para que la hemlisis se presente. La deficiencia de G6PDH produce carencia del NADPH necesario para mantener el estado redox en el eritrocito.

Ictericia Heptica
Este tipo de ictericia puede deberse a fallas en la captacin, conjugacin o excrecin de bilirrubina por el hgado. A este tipo de ictericias se las denomina tambin mixtas y a que pueden cursar con incremento de la bilirrubina no conjugada, de la conjugada, o de ambas, dependiendo de la alteracin primaria. Las causas de la ictericia heptica son: 1) disminucin de la captacin de bilirrubina por el hgado (poco frecue ntes, son desordenes genticos) 2) disminucin de la conjugacin de bilirrubina (deficiencia de glucuroniltransferasa) 3) dao hepatocelular (muy frecuentes): a) hepatitis b) cirrosis c) cncer del hgado - Sndrome de Crigler-Najjar: Se caracteriza por ictericia congnita grave debida a la ausencia hereditaria de actividad de bilirrubina UDP-glucuroniltransferasa en el hgado - Enfermedad de Gilbert: Parece haber un trastorno en la depuracin heptica de la bilirrubina, posiblemente por un defecto en su absorcin por las clulas parenquimatosas del hgado. Sin embargo, tambin la bilirrubina UDP glucuroniltransferasa tiene actividad reducida en el hgado de estos enfermos. - Sndrome de Dubin-Johnson (ictericia idioptica crnica): Se presenta en la niez o durante la edad adulta. Es provocada aparentemente por un defecto en la secrecin heptica de la bilirrubina conjugada en la bilis.

Ictericia post-heptica
Se debe al fallo para excretar la bilirrubina desde el hepatocito al duodeno. Se diagnostica por va lores de bilirrubina directa mayores de 2 mg/dl o por una bilirrubina directa mayor del 15% de la bilirrubina total. Es siempre patolgica. Se caracteriza porque la bilis no llega al duodeno. No hay coloracin en materia fecal (acolia), hay coloracin excesiva en orina (coluria). Las causas de la ictericia post-heptica son: 1) Desrdenes estructurales del tracto biliar. 2) Colelitiasis (clculos en la vescula): el clculo obstruye el paso de la bilis. 3) Atresia congnita de las vas biliares extrahepticas. 4) Obstruccin biliar por tumores: principalmente causados tumores en la cabeza de pncreas y en la ampolla de Vater. Generalmente los pacientes con ictericia obstructiva (post- heptica) tienen una coloracin amarillo-verdosa. Adems hay prurito debido a que la bilirrubina se fija en la grasa de los tejidos.

- Obstruccin del rbol biliar: Resulta del bloqueo de los conductos hepticos o del coldoco. El pigmento biliar pasa de la sangre al interior de los hepatocitos como lo hace en forma habitual, pero no se excreta. Como consecuencia de esto, la bilirrubina conjugada es absorbida al interior de las venas hepticas y de los vasos linfticos.

Casos Clnicos: Caso clnico N1 Mirtha tiene 25 aos de edad, es maestra en una escuela rural, con agua de pozo e instalaciones sanitarias precarias. Desde hace siete das comienza con dolores musculares, decaimiento, falta de apetito y malestar general, en los ltimos tres das se constataron registros febriles que ceden con la administracin de antitrmicos. La orina es muy oscura y las heces claras. Al examinarla se observa coloracin amarillenta de piel, mucosa y esclerticas, dolor leve a la palpacin del hgado. Los datos de laboratorio en sangre muestran GO T 200 UI/l, GP T 250 UI/l, bilirrubina total 10 mg/dl, bilirrubina directa 5 mg/dl, bilirrubina indirecta 5 mg/dl. Caso clnico N2 Pedro es cocinero en una parrilla, tiene 55 aos de edad y desde hace cinco meses aproximadamente refiere el dolor epigstrico luego de probar sus recetas de cocina. El dolor tiene periodicidad y curva con exacerbaciones y remisiones. En las ltimas 48 horas present varios episodios de nuseas y vmitos, adems de intenso prurito, por lo que consulta. Al examinarlo presenta coloracin amarillenta de la piel, mucosas y esclerticas, dolor localizado a la palpacin del hgado. El examen de laboratorio tiene valores de bilirrubina directa 5 ml/dl y amilasa 100 mg/dl en sangre. Caso clnico N3 Marcela tiene 30 aos de edad, produce una enfermedad autoinmune desde hace 5 aos. Desde hace un mes comenz con agitacin y debilidad al caminar pocas cuadras. Desde hace cuatro das dejo de ir a su trabajo y se qued en cama por presentar fiebre con escalofros, coloracin amarillenta de piel, mucosas, esclerticas, refiere adems intenso dolor dorsal. Los datos de laboratorio en sangre son: he matocrito 20%, hemoglobina 6 g/dl, bilirrubina total 5,3 mg/dl, bilirrubina indirecta 5 mg/dl, LDH 1500 UI/l, GOT 25 UI/l, GP T 30 UI/l.

CUESTIONARIO

1) Por qu las tres personas descriptas en los casos clnicos tiene coloracin amarillenta de piel, mucosas y esclerticas? 2) Qu tipo de ictericia presenta cada una de las personas de los casos clnicos? 3) Cules son las causas ms frecuentes de ictericia, y cul se corresponde con cada caso clnico? 4) Qu importancia tiene la determinacin de la bilirrubina directa e indirecta y de las enzimas sricas en la personas con ictericia? Correlacinela con cada caso clnico.

BIBLIOGRAFIA Murray, Robert K., Mayes, Meter A. Bioqumica de Harper: Porfirinas y Pigmentos Biliares; Manual Moderno, 13va edicin. Mxico, D.F. Pgs. 393-409 Martn, Dra. Genoveva. Apuntes de Bioqumica No. 4. Manual Complementario de Procesos Bioqumicos del Organismo II: Bilirrubina en Suero. Editora UASD, Mayo 1998. Pgs.19-34. http://www.ut.edu.co/fcs/1002/cursos/so_1/trabajos_estudiantes/ictericia/ictericia.htm http://www.aibarra.org/enfermeria/Profesional/planes/tema02.htm http://bioweb.uv.es/bioquimica/Documentos/JVCastell/Acidosbiliaresybilirrubina.pdf http://escuela.med.puc.cl/paginas/publicaciones/ManualPed/RNIctericia.html http://abcmedicus.com/articulo/id/202/pagina/1/ictericia.html http://www.bondisalud.com.ar/38.html http://www.saludhoy.com/htm/adoles/articulo/hepavir1.html http://www.nacersano.org/centro/9388_9967.asp