FARMACOLOGA II

AMINOGLUCSIDOS

E. A. Vives, D. Medvedovsky y R. Rothlin

2004

AMINOGLUCSIDOS
Los Aminoglucsidos, son antibiticos que inhiben la sntesis proteica de los microorganismos, son relativamente txicos en comparacin con otras clases de antibiticos pero siguen siendo tiles para tratar infecciones causadas por bacterias gramnegativas aerobias. A pesar de que casi todos los inhibidores de la sntesis proteica de los microbios son bacteriostticos, los Aminoglucsidos son bactericidas. Todos los Aminoglucsidos consisten en dos o ms aminoazcares unidos por enlaces glucosdicos a un ncleo de aminociclitol o hexosa, por esto, son aminociclitoles aminoglucsidos aunque se les describe como aminoglucsidos, que es un trmino ms sencillo. Todos son policationes y su polaridad es la que explica, en parte, las propiedades farmacocinticas compartidas por todos los miembros del grupo. Los Aminoglucsidos son utilizados ampliamente y son medicamentos importantes, pero una limitacin grave es su toxicidad notable, entre las consecuencias de su toxicidad estn la nefrotoxicidad y ototoxicidad.

Historia
Waksman y colaboradores analizaron diversos actinomicticos de la tierra, y en 1943 aislaron una cepa de Strptomyces griseus que elaboraba una sustancia antimicrobiana potente, luego, a comienzos de 1944, anunciaron pblicamente el descubrimiento del nuevo antibitico Estreptomicina. En menos de dos aos se haban realizado investigaciones extensas con la estreptomicina y se defini su utilidad clnica. Sin embargo, surgieron bacilos gram (-) y cocos gram (+) resistentes, y ello limit su utilidad clnica, actualmente para Mycobacterium tuberculosis y Endocarditis bacteriana. En 1949, se aisl otro microorganismo de la tierra, Streptomyces fradiae, que produjo un grupo de sustancias antibacterianas calificadas como Neomicina. La Kanamicina, elaborada por Streptomyces kanamyceticus, fue producida y aislada por primera vez en 1957. Ha sido sustituida casi completamente debido a la toxicidad que produjo y a la aparicin de microorganismos resistentes a ella. La Gentamicina y Netilmicina son antibiticos obtenidos de especies del actinomiceto Micromonospora. La Gentamicina fue estudiada y descrita en 1963 y, aislada, purificada y caracterizada en 1964. La Netilmicina es un producto semisinttico derivado de la Sisomicina. La Tobramicina y Amikacina fueron introducidas en la practica clnica en el decenio de 1970. La Amikacina, que es semisinttica y derivada de le Kanamicina, fue descrita en 1972.

Farmacodinamia
Mecanismos de accin Los antibiticos Aminoglucsidos son bactericidas rpidos. La destruccin de la bacteria depende de la concentracin, y cuanto ms alta es esta, mayor es la rapidez con que destruye a los microorganismos. Los Aminoglucsidos actan fundamentalmente sobre bacterias gram (-), por lo tanto deben atravesar una membrana externa, que las gram (+) no poseen, y la membrana citoplasmtica para llegar a su sitio de accin intracelular.

Pasaje de la membrana externa Los Aminoglucsidos atraviesan esta membrana difundiendo por poros formados por unas protenas denominadas porinas. En clulas bacterianas mutantes en las que la densidad de porinas es del 3%, con respecto al control, no se afect la susceptibilidad a estos antibiticos, por lo que la disminucin de la densidad de porinas no parece ser un mecanismo efectivo de resistencia (la ausencia de porinas es incompatible con la vida bacteriana). Pasaje de la membrana celular Este paso se efecta por un mecanismo no bien aclarado, pero que requiere energa proveniente del transporte de electrones en la membrana (la membrana de las bacterias tiene las funciones de las membranas plasmtica y mitocondrial de las clulas eucariotas), por la necesidad de que haya un potencial de membrana para impulsar el paso de los antibiticos al interior de la bacteria. Este transporte es concentrativo (contra gradiente) y permite que los Aminoglucsidos alcancen altas concentraciones en el interior de la bacteria. La resistencia por falla de este transporte es muy rara; esta fase de transporte ha sido llamada fase 1 que depende de energa. Es cintico-limitante y puede ser bloqueada por cationes divalentes (Calcio o Magnesio), hiperosmolaridad, disminucin del pH y anaerobiosis. Los dos ltimos factores reducen la capacidad de la bacteria para conservar la fuerza impulsora necesaria para el transporte (potencial de membrana). De este modo, por ejemplo, disminuye extraordinariamente la actividad antimicrobiana de los Aminoglucsidos en el entorno anaerbico de un absceso, en orina cida hiperosmolar y en otros medios. Efectos sobre la funcin ribosomal Los Aminoglucsidos se unen a la subunidad 30s de los ribosomas. Los sitios de unin de los Aminoglucsidos son protenas que constituyen, a su vez, el sitio de unin del ARNt al ribosoma, esto provoca una alteracin en la interaccin codn anticodn, resultando una mala lectura del cdigo gentico, existe una correlacin importante entre la actividad bactericida y la capacidad de inducir lecturas errneas. En las bacterias susceptibles, este error conduce a una retroalimentacin positiva del mismo, acelerando la produccin de protenas anmalas (ms termolbiles y que se destruyen fcilmente) con el consiguiente aumento de la incorporacin de aminocidos. Este mecanismo es una de las explicaciones del efecto bactericida de los Aminoglucsidos. Otra consecuencia de la unin de los Aminoglucsidos a la fraccin ribosomal 30s es la aceleracin del ingreso del antibitico a la clula, este feedback positivo esta mediado por protenas anmalas. Estas protenas aberrantes pueden ser insertadas en la membrana bacteriana, alterando su permeabilidad y estimulando el paso de mas cantidad de aminoglucsido. Esta fase del transporte de Aminoglucsidos, llamada fase 2 que depende de energa (EDP2), no se conoce a fondo pero se ha sugerido que en alguna forma esta vinculada con la perturbacin de la estructura de la membrana citoplasmtica quiz por protenas aberrantes. Esto es congruente con la progresin observada de la fuga de iones pequeos seguida por molculas de mayor tamao y, al final, por protenas desde la bacteria, antes de su muerte, inducida por el Aminoglucsido.

Algunas evidencias sugieren que los aminoglucsidos, adems, podran inhibir los procesos de iniciacin y elongacin de la sntesis de protenas: Los aminoglucsidos se uniran a los ribosomas 70s impidiendo su separacin en subunidades, paso necesario para la formacin del complejo de iniciacin. La elongacin estara afectada por que las drogas impediran la unin del aminoacil-ARNt al ribosoma. Otros efectos Se han descrito otras acciones que podran relacionarse con el efecto bactericida de los Aminoglucsidos, como la alteracin de funciones de la membrana por altas concentraciones del antibitico, mucho mayores a las obtenibles con dosis teraputicas. Sin embargo, el transporte concentrativo y el feedback positivo podran favorecer la obtencin de concentraciones suficientemente elevadas para obtener este efecto. En bacterias resistentes, la mala lectura del cdigo gentico puede producir la supresin fenotpica de una mutacin desfavorable para la bacteria; lo que explicara los fenmenos de hrmesis y dependencia.

DIFUSIN A TRAVES DE CANALES FORMADOS POR PORINAS EN MEMBRANA EXTERNA

TRANSPORTE DEPENDIENTE DE ENERGIA EN MEMBRANA INTERNA (FASE 1 DEPENDIENTE DE ENERGIA)

INHIBICIN DE LA FORMACIN DEL COMPLEJO DE INICIACIN

UNIN A FRACCIN RIBOSOMAL 30 S

LECTURA ERRONEA DEL CDIGO GENETICO

INHIBICIN DE LA SNTESIS PROTEICA

DEPENDENCIA Y HORMESIS

PROTENAS ANORMALES

EFECTO BACTERICIDA

SE INSERTAN EN LA MEMBRANA CITOPLASMTICA, AUMENTANDO SU PERMEABILIDAD A AMINOGLUCSIDOS (FASE 2 DEPENDIENTE DE ENERGIA)

Figura 1: mecanismo de accin de los Aminoglucsidos

Resistencia Las bacterias pueden ser resistentes a la actividad antimicrobiana de los aminoglucsidos porque: El medicamento es inactivado por enzimas del microbio. El antibitico no penetra al interior de la clula. El compuesto tiene escasa afinidad por el ribosoma. La gran mayora de las cepas salvajes se hacen resistentes a los Aminoglucsidos sintetizando enzimas que catalizan la inactivacin de estas drogas, que puede realizarse a travs de 3 reacciones diferentes: Adenilacin de grupos hidroxilos. Fosforilacin de grupos hidroxilo. Acetilacin de grupos amino. La informacin gentica de estas enzimas generalmente esta codificada en plsmidos, quienes estn ampliamente distribuidos en la naturaleza. El numero de enzimas identificadas es grande (mas de 20) y varia de una especie bacteriana a otra. Existen diferencias entre las drogas y las enzimas que las inactivan, estas diferencias tienen importancia en teraputica. Por ejemplo, estas enzimas disminuyen mucho la utilidad clnica de la Kanamicina, mientras que la Amikacina es menos vulnerable por poseer cadenas laterales moleculares protectoras. Los metabolitos de los Aminoglucsidos pueden competir con el frmaco no alterado por el transporte para ingresar a la clula, pero no pueden unirse al ribosoma e interferir la sntesis proteica. Otra forma frecuente de resistencia natural a los Aminoglucsidos esta dada por la incapacidad del frmaco para penetrar en la membrana citoplasmtica (interna). El transporte es un proceso activo que depende de oxigeno, por eso, las bacterias anaerobias estrictas son resistentes a los aminoglucsidos. De la misma manera, casi siempre las bacterias facultativas son mucho ms resistentes cuando proliferan en medios anaerobios. La penetracin de los frmacos por los poros, en la membrana externa de los gram (-) puede retardarse; Pero la resistencia de este tipo tiene poca importancia clnica. La resistencia como consecuencia de alteraciones en la estructura del ribosoma es poco importante en clnica. La resistencia a los Aminoglucsidos es frecuente y segn el mecanismo involucrado, una bacteria puede hacerse resistente a todas las drogas del grupo o solamente a algunas. En consecuencia el resultado de un antibiograma no puede extrapolarse de una droga a otra. Efecto bactericida Una vez superada la CIM, el efecto bactericida de un aminoglucsido es mas marcado cuanto mayor es la concentracin del antibitico, no siendo tan importante el tiempo de exposicin (el efecto es concentracin dependiente). Interacciones que incrementan el efecto bactericida: Los Aminoglucsidos potencian el efecto bactericida de los b-lactmicos, en combinacin con estos compuestos con actividad en la pared bacteriana, muestran

accin contra cepas de Enterococos y estreptococos en las concentraciones que se alcanzan en clnica. Estas combinaciones poseen un efecto bactericida ms rpido que el uso de cada uno solo (presentan sinergismo). Se aprovecha esta interaccin para el tratamiento de infecciones por Enterococos y Pseudomonas aeruginosa, sin mezclar ambas drogas en la misma solucin. Los Aminoglucsidos y las Tetraciclinas se potencian contra brucelas. Interacciones que disminuyen el efecto bactericida: Los Antibiticos que inhiben la sntesis proteica inhiben tanto el feedback positivo para el ingreso del Aminoglucsido a la clula bacteriana como su efecto bactericida (salvo excepciones, como el caso de las brucelas). Por esto se piensa que el feedback positivo estara relacionado con la sntesis de protenas anmalas inducida por los Aminoglucsidos. Si se mezclan en una misma solucin un Aminoglucsido y un b-lactmico, ambos reaccionan qumicamente y el Aminoglucsido pierde su eficacia teraputica. La inactivacin de solamente uno de los dos frmacos se explica por un efecto de masa, por ejemplo: Si se mezclan 1 gr. de ampicilina con 80 mg. de gentamicina, son unos 3100 mmol de ampicilina + unos 170 mmol de gentamicina, como la reaccin es mol a mol, puede afectar todas las molculas del aminoglucsido (no sucede en la practica) y quedan libres unos 2930 mmol de ampicilina (95%), por lo que no afecta su actividad antibacteriana. Efecto postantibitico Es una actividad bactericida residual que persiste despus de que disminuye la concentracin srica a menos de la concentracin inhibitoria mnima. El efecto postantibitico es muy marcado en bacterias gram (-) susceptibles, llegando a superar las 8 horas en algunas especies bacterianas. Este efecto a comenzado a tener aplicacin clnica, pues es uno de los fundamentos del empleo de monodosis diarias de aminoglucsidos.

Niveles de Gentamicina

Bacterias viables

CIM Bact. viables (control) Gentamicina Bact. viables (Gentamicina)

Tiempo (horas) Figura 2: efecto postantibitico de la Gentamicina

Las escalas de ambas ordenadas son logartmicas. Mientras el cultivo control crece, el numero de bacterias viables en el expuesto a Gentamicina disminuye hasta que el nivel del antibitico cae por debajo de la concentracin inhibitoria mnima (CIM). El cultivo expuesto a Gentamicina no vuelve a desarrollar inmediatamente, sino que el nmero de bacterias viables se mantiene estacionario por varias horas. Por esto, si la cantidad de bacterias viables se expresa como porcentaje del control, el porcentaje de las expuestas a Gentamicina sigue disminuyendo luego que los niveles de antibitico cayeron por debajo de la CIM.

Espectro antibacteriano:
Todos los Aminoglucsidos son antibiticos de pequeo espectro. El espectro comn son las bacterias gram (-) aerobias. Aparentemente, el transporte de Aminoglucsidos por la membrana es mucho ms eficiente en condiciones de aerobiosis, lo que explicara su escasa actividad contra bacterias anaerobias. Los microorganismos sensibles se definen como los inhibidos por concentraciones que se logran clnicamente en plasma sin una alta incidencia de toxicidad. Sobre las gram (+) poseen escasa actividad y esta es, fundamentalmente, la potenciacin del efecto de antibiticos b-lactmicos sobre Enterococos, Estreptococos y algunas cepas de Staphylococcus aureus. La eficacia clnica de los Aminoglucsidos solos en el tratamiento de infecciones estafilocccicas no se ha corroborado y es mejor no utilizarlos. Durante la exposicin a los frmacos surgen rpidamente cepas de Estafilococos mutantes resistentes a la Gentamicina. En algunos hospitales, la flora nosocomial ha presentado extraordinarias alteraciones en su sensibilidad a los antibiticos en los ltimos 20 aos, con incremento gradual de la resistencia a Gentamicina y Tobramicina. Por el contrario, la Amikacina y, a veces, la Netilmicina han retenido su actividad en este medio, por su resistencia a muchas de las enzimas inactivadoras de Aminoglucsidos.

Farmacocintica
Absorcin Los Aminoglucsidos son drogas altamente polares, por este motivo, su biodisponibilidad oral es excesivamente baja y, lo que es peor, errtica. Los frmacos no son inactivados en el intestino y se les elimina cuantitativamente en las heces. Sin embargo, en casos de lesin de la mucosa intestinal, puede absorberse una fraccin del frmaco que carece de importancia si la funcin renal es normal, pero que no es despreciable en casos de tratamiento prolongado o de administracin rectal en pacientes con insuficiencia renal (figura 3, A). Administrados por va intramuscular, se absorben completa y rpidamente. Las concentraciones mximas en plasma se alcanzan despus de 30 a 90 minutos. En pacientes que se encuentran en choque, puede disminuir la absorcin del compuesto despus de su administracin intramuscular por el riego sanguneo deficiente. La instilacin de estos frmacos en cavidades corporales con serosas puede estimular su absorcin rpida y toxicidad inesperada (por ej. bloqueo neuromuscular).

Lo mismo pasa en la aplicacin local por periodos largos, donde puede aparecer intoxicacin, en particular si hay insuficiencia renal. Distribucin La distribucin de los Aminoglucsidos es fundamentalmente extracelular (no hay mecanismos de transporte para aminoglucsidos en clulas eucariotas), y su volumen de distribucin es similar al del liquido extracelular. Excepto la Estreptomicina, cuya unin a protenas va de un 20 a un 45%, los otros Aminoglucsidos tienen unin casi nula a protenas (figura 3, B). Luego de la administracin por va parenteral, las concentraciones en LCR son menores del 10% de las del plasma con la BHE sana; en casos de meningitis pueden llegar a un 25%. Por eso las cifras alcanzadas son inadecuadas para el tratamiento de meningitis por bacilos gram (-) en adultos. En neonatos, tal vez por la inmadurez de la BHE, las concentraciones en LCR son mayores. Actualmente es innecesaria la administracin intrarraqudea o intraventricular, gracias al desarrollo de Cefalosporinas de 3ra generacin. Los Aminoglucsidos atraviesan placenta y pueden causar embriotoxicidad. Su administracin al final del embarazo puede hacer que se acumulen en plasma fetal y liquido amnitico y por ello se recomienda utilizarlos con cautela en el embarazo. Las concentraciones en secreciones y tejidos son pequeas, solamente se detectan cifras altas en corteza renal y en la endolinfa y perilinfa del odo interno; por esto, su nefrotoxicidad y ototoxicidad. Las concentraciones en bilis se acercan al 30% de las detectadas en plasma, como consecuencia de la secrecin heptica activa. Eliminacin La eliminacin se efecta por filtracin glomerular de la droga activa, con una vida media b de 1,5 a 3 horas (figura 3, C). Una pequea fraccin de la droga se fija fuertemente a las membranas celulares (incluyendo la de los eritrocitos) y se elimina mucho mas lentamente, dando origen a una cintica de eliminacin trifsica, con una vida media gamma de 20 a 50 horas. Esto explica porque pueden detectarse Aminoglucsidos en orina 7 a 14 das despus de suspender la medicacin, pero la fase b es la que determina la acumulacin de la droga. Si se administra una sola dosis de Aminoglucsido, la droga recuperada a las 24 horas en orina (si bien supera el 85%) no llega al 100% de la dosis; pero luego de 2 a 4 dosis la recuperacin en orina es, prcticamente, total; se interpreta que una fraccin de las primeras dosis se fija a los sitios tisulares y luego, cuando estos se saturan, la totalidad de la droga se excreta rpidamente por rin. En los pacientes con insuficiencia renal, la vida media b de los Aminoglucsidos se prolonga marcadamente y debe efectuarse una disminucin importante de su dosis (figura 3, D). Existe una correlacin importante entre el clearance de creatinina y la vida media b de los Aminoglucsidos. Sin embargo, el clearance plasmtico de estos antibiticos es de un 66% del clearance de creatinina, lo que sugiere la existencia de reabsorcin tubular. Si bien hay evidencias de niveles teraputicos de aminoglucsidos en vescula biliar, la eliminacin por va biliar es cuantitativamente despreciable. Por razones desconocidas, aumenta la depuracin y aminora la vida media de los Aminoglucsidos en sujetos con fibrosis qustica; en personas con leucemia, aumenta el

volumen de distribucin. Los anmicos con un hematocrito menor de 25% muestran una concentracin plasmtica mayor de la prevista, tal vez por la disminucin del numero de sitios de unin en los eritrocitos. En individuos con infecciones sistmicas que pueden ser letales, hay que medir varias veces por semana las concentraciones del Aminoglucsido (con mayor frecuencia si la funcin renal es fluctuante) y debe cuantificarse siempre 24 horas despus de cambiar las dosis. La excrecin de Aminoglucsidos es semejante en adultos y nios mayores de 6 meses de edad, pero en el neonato la vida media puede prolongarse significativamente: En los recin nacidos que pesan menos de 2 kg. la vida media de 8 a 11 horas. En los que pesan mas de 2 kg. la vida media es de aproximadamente 5 horas.

Biodisponibilidad oral
20 18 16 14 FBD (%)

A
35 30 25 % unido 20 15 10 5 0

Unin a protenas plasmticas

12 10 8 6 4 2 0 Mucosa sana Mucosa lesionada

Estreptomicina

Otros

Excrecin renal
100 90 80

Eliminacin en insuficiencia renal

100

[AG] en plasma

% de la dosis

70 60 50 40 30 20 10 0 Droga activa Metabolitos

10

Insuficiencia renal terminal

Fx renal normal
0,1 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Tiempo (horas)

FBD: fraccin biodisponible. [AG]: concentracin del aminoglucsido. Figura 3: principales caractersticas farmacocinticas de los Aminoglucsidos

Efectos adversos
Los principales efectos adversos de los aminoglucsidos son la nefrotoxicidad y la ototoxicidad, que pueden ser reversibles o irreversibles. Nefrotoxicidad Luego de ser filtrados en el glomrulo, los Aminoglucsidos llegan al tbulo proximal, donde son reconocidos como poliaminas, endocitados y acumulados en los lisosomas. Los Aminoglucsidos inducen una temprana fosfolipidosis lisosomal en la corteza renal, actuando sobre la fosfolipasa A1. Hay una elevada correlacin entre la cantidad de Aminoglucsido acumulado y la nefrotoxicidad: cuanto mayor es el porcentaje que se endocita, tanto mayor es la potencia nefrotxica (figura 4). Los Aminoglucsidos alteran siempre la estructura funcional de las clulas de la porcin proximal de los tbulos renales, pero tales efectos suelen ser reversibles. El resultado ms importante de dicha toxicidad tal vez sea la menor excrecin del frmaco, lo cual a su vez podra ocasionar ototoxicidad. La acumulacin de un Aminoglucsido lleva a una necrosis tubular, reversible con la suspensin del tratamiento. Sin embargo, en pacientes con lesin renal previa la evolucin puede agravarse, pudiendo descompensarse una insuficiencia renal no terminal. Dado que el porcentaje de cada dosis que se endocita es pequeo, la nefrotoxicidad puede observarse solamente con dosis repetidas. Un dato constante es que la administracin de una sola dosis diaria no es ms txica y, en algunos estudios, es menos txica que mltiples dosis, sin perdida de la eficacia. Nunca se ha comprobado que se pueda evitar la toxicidad al impedir las concentraciones mximas o mnima excesivas de Aminoglucsidos. De hecho, la experiencia con regmenes de una sola dosis diaria sugiere que los picos mximos no incrementan la toxicidad. El dao inicial se manifiesta por la excrecin de enzimas en el borde en cepillo del tbulo renal. Despus de varios das aparece una falla en la capacidad de concentracin del rin, as como proteinuria leve. La filtracin glomerular disminuye despus de unos das ms. En raras ocasiones, aparece necrosis tubular aguda y grave; y hay muy pocos casos que presentan hipopotasemia, hipocalcemia e hipofosfatemia. La Neomicina, es fuertemente nefrotxica en seres humanos y no debe administrarse por va sistmica. La Estreptomicina no se concentra en la corteza renal y por ello es la menos nefrotxica. La Amikacina induce menos trabajo lisosomal que la Gentamicina y la Tobramicina y no provoca la perdida de fosfolipasa A1. Otros factores de riesgo de nefrotoxicidad por Aminoglucsidos son: esquemas de dosificacin que producen niveles plasmticos excesivos y persistentes, la edad avanzada, una enfermedad renal preexistente y el uso concomitante de otros nefrotxicos. Un control peridico de la funcin renal es obligatorio en todo paciente tratado con estos antibiticos.

Potencia nefrotxica

Endocitosis (% de la dosis)

Figura 4: relacin entre el porcentaje de dosis endocitada y la potencia nefrotxica

Ototoxicidad Todos los Aminoglucsidos pueden afectar tanto la funcin auditiva como la vestibular. La toxicidad depende de la concentracin de Aminoglucsido en la endolinfa. La acumulacin surge sobre todo cuando son altas sus concentraciones en plasma. Es lenta la difusin retrograda hacia la corriente sangunea; la vida media de los Aminoglucsidos es cinco a seis veces mayor en los lquidos del odo que en el plasma. Dado que existen mecanismos compensatorios para las fallas vestibulares y no para la falta de audicin, sta ltima es mucho ms grave. Solamente puede detectarse precozmente mediante un audiograma, pues cuando el paciente nota falta de percepcin de la voz humana ya la lesin esta muy avanzada. Se observa la perdida de las clulas ciliadas del odo interno. Esta lesin era considerada irreversible, pero se han publicado evidencias de que la regeneracin del epitelio del odo interno es factible en mamferos. Se ha demostrado, en casos de ototoxicidad experimental, que los cambios incipientes inducidos por aminoglucsidos son reversibles por accin del calcio. Sin embargo, cuando se avanza en el tratamiento, una vez que se pierden las neuronas sensitivas, no hay regeneracin; como consecuencia, ocurre degeneracin retrograda del nervio auditivo y la perdida auditiva es irreversible. El grado de disfuncin permanente guarda relacin con el nmero de neuronas ciliadas sensitivas destruidas, y esto depende de la exposicin sostenida al frmaco. Con la edad hay una disminucin en l numero de dichas clulas y, por ello, los ancianos pueden ser ms sensibles a la ototoxicidad. La Estreptomicina y Gentamicina originan mas bien efectos vestibulares, en tanto que la Amikacina, Kanamicina y Neomicina afectan mas bien la funcin del nervio auditivo; la tobramicina afecta por igual a ambas funciones, aunque se sugiere que puede ser menos txica que los otros. Estudios iniciales sugirieron que la Netilmicina es menos txica que otros Aminoglucsidos. La incidencia de toxicidad vestibular es particularmente grande en personas que reciben Estreptomicina (figura 5). Los factores de riesgo ms importantes son: la asociacin con otros ototxicos y esquemas de dosificacin que produzcan niveles plasmticos excesivos y persistentes. Se recomienda la vigilancia seriada y cuidadosa en busca de ototoxicidad en individuos que reciben altas dosis de aminoglucsidos, ciclos prolongados o ambas situaciones porque los sntomas iniciales son reversibles.

10

Sntomas clnicos de toxicidad coclear: El primer sntoma suele ser el tinnitus de tono agudo. Si no se interrumpe el uso del frmaco, puede haber deficiencia de la audicin. En primer lugar, se pierde la percepcin del sonido en el espectro de alta frecuencia (fuera del margen de la conversacin); por eso la persona afectada no se percata de dicho deterioro, y solo se detectara si se realiza un examen audiomtrico cuidadoso. Si evoluciona la perdida de la audicin se dificulta la conversacin. Sntomas clnicos de toxicidad vestibular: Puede empezar con una cefalea moderadamente intensa y, despus de ella tal vez surja una etapa aguda con nauseas vmitos y dificultad para conservar el equilibrio, esto persiste durante una a dos semanas. La etapa aguda termina en forma repentina, y luego aparecen manifestaciones congruentes con laberintitis crnica, en la que la persona esta asintomtica en el decbito, pero manifiesta dificultad cuando intenta caminar o hacer movimientos repentinos; el signo ms notable es la ataxia. La fase crnica dura unos dos meses y poco a poco es superada por la etapa compensatoria, en la que los sntomas son latentes y aparecen slo cuando el sujeto cierra los prpados. La adaptacin a esta deficiencia se logra por medio de apoyos visuales y sensacin propioseptiva profunda, pero quiz sea insuficiente para el alto grado de coordinacin necesario en muchas actividades especiales. No hay un tratamiento especfico, pero la interrupcin temprana del uso del frmaco permite a veces la recuperacin antes que surja dao irreversible de las neuronas ciliadas.

EFECTOS VESTIBULARES

ESTREPTOMICINA GENTAMICINA

AMIKACINA KANAMICINA NEOMICINA

TOBRAMICINA

NETILMICINA

EFECTOS COCLEARES Figura 5: ototoxicidad de los Aminoglucsidos

Bloqueo neuromuscular El mecanismo ms importante para provocar esta reaccin txica que incluye bloqueo neuromuscular agudo y apnea, pudiendo llegar a la parlisis respiratoria, parece ser la inhibicin de la liberacin de acetilcolina por el terminal colinrgico, pero tambin aminoran la sensibilidad postsinptica a dicho transmisor. Generalmente este efecto se pone de manifiesto solo en pacientes con miastenia gravis (son particularmente

11

sensibles), con insuficiencia renal en quienes no se corrigi la dosis, cuando se administra por instilacin intrapleural o intraperitoneal (grandes dosis) y en interaccin con curarizantes o anestesia; sin embargo, tal reaccin tambin ha aparecido despus de la administracin intravenosa, intramuscular e incluso oral. El calcio rebasa el efecto del Aminoglucsido en la unin neuromuscular y por ello el tratamiento preferido de este trastorno es la administracin intravenosa de sal de calcio. Otros efectos en el sistema nervioso La Estreptomicina en particular puede producir disfuncin del nervio ptico. Se ha mencionado que surgen escotomas que asumen le forma de agrandamiento del punto ciego. Entre otras reacciones menos frecuentes esta la neuritis perifrica; esto puede pasar por la inyeccin accidental de un nervio o por toxicidad que afect nervios en un sitio remoto de la administracin. Pueden ocurrir parestesias, normalmente peribucales y, por lo comn, se manifiestan 30 a 60 minutos despus de la inyeccin. La administracin de Gentamicina puede causar inflamacin local, irritacin menngea, cuando se la administra intrarraqudea o intraventricular, y culminar en radiculitis, aracnoiditis y otras complicaciones, por las mismas vas (adems de intramuscular) cuando fue utilizada en casos de meningitis, razn por la cual rara vez se utiliza de esta manera. Se reportaron casos con pacientes que desarrollaron un sndrome orgnico cerebral, que se manifiesta principalmente con alucinaciones, luego de la aplicacin intramuscular de Gentamicina. Sndrome de malabsorcin Se ha descrito para la Neomicina y se ha documentado una atrofia de las microvellosidades del intestino delgado. El sndrome clnicamente manifiesto se observa con mucha menor frecuencia, al igual que la interferencia con la absorcin de otros frmacos. Embriotoxicidad Los Aminoglucsidos son drogas de alto riesgo fetal. El dao renal parece ser reversible, pero no as la ototoxicidad, pudiendo producir sordera congnita: no deben utilizarse en embarazadas. La Estreptomicina es el nico antituberculoso al que se le conocen efectos dainos en el feto. Otros efectos adversos: Alrgicos: Pueden producir reacciones alrgicas, pero son menos frecuentes que otros antibiticos (b-lactmicos). La utilizacin de un aminoglucsido puede estar contraindicada en pacientes con historia de hipersensibilidad o reacciones txicas a otros aminoglucsidos, ya que se ha demostrado alergia cruzada entre ellos. Hay que usarlos con mucha precaucin en estas situaciones.

12

Se han reportado efectos dermatolgicos como prpura, rash, urticaria, dermatitis exfoliativa y alopecia luego de la aplicacin Amikacina, Gentamicina o Tobramicina. La Estreptomicina puede desencadenar hipersensibilidad y alergia e incluso shock anafilctico en algunos casos. Luego de una aplicacin intramuscular de Tobramicina puede ocurrir dolor y, a veces, tromboflebitis. En 6 a 8% de los pacientes a los que se le aplica Neomicina localmente, surgen reacciones de hipersensibilidad y en particular erupciones cutneas. Tambin ha ocurrido toxicidad en sujetos con funcin renal normal despus de aplicacin local o lavado de heridas con una solucin de Neomicina al 0,5%. Los efectos ms importantes luego de ingerir Neomicina son malabsorcin intestinal e infecciones sobreaadidas; se ha dejado de utilizar por va parenteral por sus grandes efectos nefro y ototxicos. Hematolgicos: Se han reportado casos de eosinoflia en terapia con Amikacina y Estreptomicina. Con esta ultima tambin han habido casos anemia hemoltica y defectos en la coagulacin. Con drogas utilizadas por va oral (Neomicina, Paromomicina) se describen trastornos digestivos como nauseas, vmitos y anorexia, casi siempre leves. La Estreptomicina inhibe la multiplicacin del bacilo de la vacuna BCG pudiendo antagonizar e incluso anular el efecto inmune de la vacuna. Han ocurrido efectos oculares como eritema conjuntival en pacientes que han recibido Tobramicina oftlmica. Se han reportado casos de infarto macular luego de la aplicacin de una inyeccin intravtrea de Gentamicina. Aminoglucsidos aplicados por va intravtrea o subconjuntival no deben usarse como profilaxis. Hay sugerencias que indican que habra que monitorear el calcio, magnesio y potasio sricos en pacientes que reciben grandes dosis de Gentamicina para prevenir hipocalcemia, hipomagnesemia e hipokalemia.

Interacciones adversas
Ototoxicidad Se potencian los efectos ototxicos de los aminoglucsidos con los de la Vancomicina, el Cisplatino y los Diurticos del asa. Algunos antihistamnicos enmascaran los sntomas de ototoxicidad en pacientes tratados con Aminoglucsidos. Nefrotoxicidad Se potencian mutuamente la nefrotoxicidad de los aminoglucsidos y las de la vancomicina, el cisplatino y la anfotericina B. Los diurticos del asa aumentan la nefrotoxicidad de los aminoglucsidos. La potencialidad nefrotxica de las cefalosporinas se manifiesta casi siempre como potenciacin de la nefrotoxicidad de los aminoglucsidos.

13

Bloqueo neuromuscular Los Aminoglucsidos potencian los efectos de los relajantes perifricos, tanto de los antagonistas competitivos como los de la Succinilcolina. El anestesista debe saber si el paciente est recibiendo Aminoglucsidos, a los efectos de reducir la dosis de curarizante. Siempre que sea posible, el ideal es reemplazar al Aminoglucsido por otra droga antes de operar al paciente. Se potencian mutuamente los efectos bloqueantes neuromusculares de los aminoglucsidos, con los de otras drogas como la Clindamicina. La aplicacin de sulfato de magnesio junto a un Aminoglucsido puede producir debilidad muscular y, posiblemente, parlisis. Otros: La Estreptomicina administrada junto a anticoagulantes orales provoca un aumento del efecto hipotrombinmico de estos. Los iones de calcio, el cloruro de potasio y la vitamina B inhiben la actividad de la Estreptomicina.

Vas de administracin y dosificacin

Dosificacin clsica La Neomicina se administra por va bucal buscando un efecto sobre la flora intestinal. Las dosis varan entre 4 y 12 g/da. No debera utilizarse por periodos prolongados, por los riesgos de cuadros de malabsorcin y de superinfeccin. Debe utilizarse con mucha precaucin en pacientes con insuficiencia renal avanzada, pues lo que se absorbe si hay lesin de la mucosa intestinal, puede acumularse. La Neomicina forma parte de muchas asociaciones fijas para el tratamiento sintomtico de diarreas sin efectuar diagnostico etiolgico; el uso de estos medicamentos no es recomendable. Adems, se utiliza como antibacteriano tpico. No es utilizada por va sistmica por su elevada potencia nefro y ototxica. La Paromomicina se administra nicamente por va oral, para el tratamiento de la amebiasis intestinal. No se utiliza por va sistmica debido a su elevada potencia nefrotxica. La dosis recomendada es de 25 mg/kg/da, divididos en 3 tomas (junto con las comidas), durante 7 das. La Estreptomicina se administra en inyeccin intramuscular profunda e intermitente. La dosis para el tratamiento de la tuberculosis es de 15 mg/kg/da por va intramuscular (dosis mximas: 1 gr/da en menores de 40 aos, 500-750 mg/da en mayores de 40 aos). No debe utilizarse como monoterapia antituberculosa. Para otras infecciones la dosis es 0,5-1 g/12 horas, por la misma va. Las dosis de Gentamicina, Tobramicina, Netilmicina y Sisomicina son las mismas: Dosis bajas (1,5-3 mg/kg/da) para infecciones urinarias. Dosis estndar (3-5 mg/kg/da) para el tratamiento de otras infecciones. Dosis altas (6 mg/kg/da) para pacientes con sepsis graves, se limitan al comienzo del tratamiento, pasando a dosis estndar en cuanto el paciente mejore.

14

La va de eleccin es la intramuscular, pero es preferible la va intravenosa en pacientes con sepsis grave y otros cuadros con hipotensin severa (disminuye la absorcin), con enfermedades que produzcan un riesgo aumentado de hemorragia (trombocitopenia, hemofilia, etc.) o en diabticos. La administracin intravenosa debe efectuarse en una infusin de 30-45 minutos, la dosis intramuscular diaria se divide en 3 inyecciones. En ancianos con funcin renal normal conviene utilizar 2/3 de las dosis indicadas, en 2 inyecciones diarias. En aplicaciones locales, la absorcin de Gentamicina es muy lenta si se aplica en pomada, pero puede acelerarse si se emplea una crema local. La tobramicina tambin se distribuye como pomadas y soluciones oftlmicas. La dosis de Kanamicina es de 15 mg/kg/da por va intramuscular, con un mximo de 1 gr/da para el tratamiento de la tuberculosis y de 1,5 gr/da para otras infecciones. Se administra una vez por da para el tratamiento de la tuberculosis y dividida en 2-3 inyecciones para otras infecciones. Es una droga de segunda o tercera eleccin en todas sus indicaciones y no debe utilizarse como monoterapia antituberculosa. La dosis de Amikacina es de 15 mg/kg/da (igual a la Kanamicina), divididos en 2 inyecciones diarias. Las vas de administracin son las mismas que para las drogas anteriores y, tambin, conviene utilizar 2/3 de la dosis en ancianos con funcin renal normal. Monodosis diaria Al reconocerse que para el efecto bactericida de los Aminoglucsidos es ms importante la concentracin por encima de la CIM que el tiempo de exposicin, se plante la posibilidad de emplear una sola dosis diaria, posibilidad que se vio reforzada por la demostracin del importante efecto postantibitico contra bacterias gram (-). Estudios toxicolgicos demostraron que (figura 6): El porcentaje de la dosis que se incorpora a las clulas del tbulo proximal disminuye si aumenta la oferta de Aminoglucsido (por saturacin de los receptores para la endocitosis). Las concentraciones de Aminoglucsido en la endolinfa y la ototoxicidad tambin disminuyen, aparentemente por disminuir el tiempo de exposicin para la lenta difusin del antibitico a la endolinfa y aumentar el tiempo para la difusin inversa (de endolinfa a sangre). La mayor parte de las evidencias favorables son experimentales; los estudios clnicos aparentemente dan resultados similares, pero es necesario contar con mayor experiencia clnica antes del uso rutinario de la monodosis diaria. Dosificacin en la insuficiencia renal: El rin es la nica va significativa de eliminacin de aminoglucsidos, llegando la vida media a aumentar mas de 20 veces en la insuficiencia renal terminal. Por este motivo, la dosis de estos antibiticos debe ajustarse de acuerdo a la funcin renal si no se efecta monitoreo de niveles sricos. Existen tablas de dosificacin segn clearance de creatinina y es conveniente seguirlas cuando se necesita prescribir un aminoglucsido a un paciente con funcin renal deteriorada. No hay acuerdo sobre cual es la mejor conducta a seguir: disminuir la dosis o alargar el intervalo entre dosis (esta es la mas difundida).

15

Una practica muy difundida para corregir las dosis de Gentamicina, Tobramicina, Sisomicina y Netilmicina en pacientes con insuficiencia renal, es multiplicar por 8 la creatinina srica (en mg/dl) y tomar el resultado como el intervalo entre dosis. Si bien puede ser una solucin de emergencia, es peligrosa en pacientes con masa muscular escasa: como la principal fuente de creatinina srica es el tejido muscular, para igual grado de deterioro renal, la creatinina srica es tanto mas baja cuanto menor es la masa muscular del individuo. En los pacientes con insuficiencia renal terminal, la principal va de eliminacin de los Aminoglucsidos es la hemodilisis.

EFECTO POSTANTIBITICO

EFECTO BACTERICIDA CONCENTRACIN DEPENDIENTE

SATURACIN DE ENDOCITOSIS DEL TBULO PROXIMAL

MONODOSIS DIARIA

MENOS TIEMPO DE PASAJE A ENDOLINFA Y MAS PARA SALIDA

MENOR CONCENTRACIN INTRACELULAR

MENOR ACUMULACIN EN ENDOLINFA

MENOR NEFROTOXICIDAD

MENOR OTOTOXICIDAD

Figura 6: fundamentos de la monodosis diaria y sus consecuencias toxicolgicas

Monitoreo de Aminoglucsidos Todos los estudios clnicos coinciden en que un 25 a 30% de los individuos tratados con dosis usuales de aminoglucsidos tienen niveles sricos excesivamente altos. Esto se agrava, si hay dficit de funcin renal. Por estos motivos, el monitoreo de niveles sricos de aminoglucsidos y la correccin de la dosis de acuerdo a su resultado, es una practica teraputica imprescindible. Se considera que: Niveles por debajo de 10 mg/ml de Gentamicina o 45 mg/ml de Amikacina, se asocian a baja incidencia de toxicidad. El pico srico debe ser de 6-8 mg/ml de Gentamicina o 25-30 mg/ml de Amikacina. El valle no debe superar 1,5-2 mg/ml de Gentamicina o 4-6 mg/ml de Amikacina. Las concentraciones de Tobramicina, Sisomicina y Netilmicina deben ser iguales que las de Gentamicina. Las cifras indicadas no son aplicables si se utiliza monodosis diaria.

16

Aplicaciones teraputicas
La Estreptomicina se utiliza hoy para tratar algunas infecciones poco comunes, por lo general en combinacin con otros antibiticos. Es menos activa que otros miembros de esta clase de frmacos contra bacilos gram (-) aerobios. Tambin a veces se utiliza contra la tuberculosis, pero solo debe utilizarse en severas infecciones notuberculosas resistentes a agentes menos agresivos. Endocarditis bacteriana: La Estreptomicina y la Penicilina producen un efecto bactericida sinrgico en modelos de infeccin contra cepas de Enterococos y los Estreptococos orales del grupo viridans. Recomiendan una combinacin de ambos antibiticos para tratar la endocarditis originada por los microorganismos mencionados. Se utiliza gentamicina cuando la cepa es resistente a estreptomicina. La penicilina G y el aminoglucsido se proporcionan durante cuatro a seis meses. Algunas autoridades recomiendan la gentamicina en todos los casos de endocarditis por Enterococos porque su toxicidad es mas bien renal y reversible, en tanto que la de la estreptomicina es vestibular e irreversible. Tuberculosis: La Estreptomicina quiz sea uno de los pocos medicamentos al que sean sensibles cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes a mltiples frmacos. La estreptomicina es efectiva en el tratamiento del Granuloma inguinal o donovanosis y de la meningitis por Haemofilus influenzae. Es recomendada como la droga de eleccin para el tratamiento de infecciones por Yersinia pestis conocida como peste, Francisella tularensis llamada tularemia y, en combinacin con una tetraciclina, para infecciones por Pseudomonas mallei. Constituye una alternativa a la Penicilina G en tratamiento de la Fiebre de Haverhill y la Enfermedad por mordedura de rata (causada por Spirilum minus y Streptobacillus moniliformis). La Gentamicina es un antibitico importante para el tratamiento de muchas enfermedades graves por bacilos gram (-). Es el Aminoglucsido de primera eleccin por su bajo costo y su actividad fiable contra casi todos los aerobios gram (-). Sin embargo, la aparicin de microorganismos resistentes en algunos hospitales han constituido un problema grave y puede limitar su uso futuro. Es posible utilizar indistintamente Gentamicina, Tobramicina, Amikacina y Netilmicina en el tratamiento de casi todas las infecciones siguientes; la Gentamicina es el preferido por la larga experiencia en su empleo y su costo relativamente bajo. A menudo se utilizan (en combinacin con una Penicilina o una Cefalosporina) en la teraputica de infecciones microbianas graves, generadas por gram (-) y, en particular, por Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter, Klebsiella, Serratia y otras especies resistentes a antibiticos menos txicos. Estos Aminoglucsidos son alternativas a las Cefalosporinas de tercera generacin en infecciones por E. coli, Proteus de ndole positiva y Providencia stuartii; y, adems, son alternativas a TrimetoprimaSulfametoxazol en terapia anti Yersinia enterocoltica. Infecciones urinarias: Casi nunca estn indicados en el tratamiento de infecciones urinarias no complicadas. En individuos en muy grave estado con pielonefritis, el uso del antibitico solo o en combinacin, permite un ataque o proteccin inicial amplio y eficaz. La

17

actividad antibacteriana de los Aminoglucsidos disminuye extraordinariamente a pH bajo; sin embargo, las concentraciones altas que se alcanzan en orina en sujetos con funcin renal normal bastan para erradicar microorganismos sensibles. Neumona: La seleccin de un antibitico depende de la sensibilidad del microorganismo. La mayor parte de los microorganismos que causan neumona en la comunidad son sensibles a b- lactmicos de amplio espectro. Un Aminoglucsido en combinacin con un b- lactmico estn indicados en neumonas de origen nosocomial, en que los causantes sean aerobios gram (-) resistentes a muchos medicamentos; Tambin se recomienda en neumonas causadas por Pseudomonas aeruginosa. No se utilizan aminoglucsidos solos porque es difcil lograr concentraciones teraputicas ya que tienen escasa penetracin en tejidos inflamados por la baja presin de oxgeno y el Ph bajo. En muchos hospitales han surgido cepas resistentes a Gentamicina y Tobramicina, principalmente en las unidades de quemados y de vigilancia intensiva, donde se utilizan ampliamente. A menudo son colonizados sujetos en estado critico con traqueotoma, inmunocomprometidos, portadores de catteres intravenosos y sondas vesicales a permanencia. Nunca se administrara un Aminoglucsido como medicamento nico para combatir la neumona comunitaria como tampoco la de origen nosocomial. Meningitis: La disponibilidad de Cefalosporinas de tercera generacin ha disminuido la necesidad de utilizar Aminoglucsidos en casi todos los casos, excepto en cepas infrecuentes y resistentes a b- lactmicos. Si se necesita usar un Aminoglucsido, se ha sugerido la aplicacin directa en los ventrculos cerebrales, aunque en una investigacin no se advirti efecto beneficioso en nios con meningitis bacilar por grmenes gram (-). Peritonitis: Las personas con peritonitis como consecuencia de dilisis peritoneal pueden beneficiarse de la administracin de un aminoglucsido. Despus de la aplicacin intramuscular o intravenosa se alcanzan concentraciones intraperitoneales ptimas y, por eso, se contina el mtodo con soluciones que tengan una concentracin apropiada del aminoglucsido. Infecciones por microorganismos gram (-): Existen pocas indicaciones, pero a veces su uso es necesario y decisivo. En sujetos con endocarditis por Enterococos, muchas cepas resistentes a la Penicilina con Estreptomicina, son sensibles a la Penicilina con Gentamicina algunos consideran esta ultima combinacin como el tratamiento de eleccin. Tambin pueden utilizarse con Nafcilina para tratar casos de endocarditis por Estafilococos. Sepsis: Cuando una persona sufre granulocitopenia e infeccin (sepsis) y se sospecha Pseudomonas aeruginosa, se recomienda administrar penicilina en combinacin con Gentamicina, Tobramicina, Amikacina o Netilmicina.

18

Apendicitis: La terapia estndar incluye un Aminoglucsido, comnmente Gentamicina en combinacin con Clindamicina. La Gentamicina es la droga de eleccin en el tratamiento de la Brucelosis; de la Fibrosis qustica por Haemofilus influenzae (puede ser Tobramicina), en combinacin con Ticarcilina y de la Listeriosis (Listeria monocytogenes), con o sin Ampicilina. La Gentamicina es terapia alternativa al Imipenem en infecciones por Acinetobacter, y puede combinarse con este en casos graves; tambin es una alternativa a Trimetoprima- Sulfametoxazol en infecciones por Aeromonas y, en combinacin con Penicilina G, es una alternativa a la Vancomicina en infecciones por Corynebacterium Jeikeium. Gentamicina en combinacin con Ampicilina y Amoxicilina es recomendada como profilaxis de endocarditis bacterianas, infecciones dentales, orales y del tracto respiratorio superior en pacientes de alto riesgo. La Amikacina es el Aminoglucsido de ms amplio espectro, por su resistencia a las enzimas inactivadoras; esta la hace especialmente til en hospitales. Se ha vuelto el compuesto preferido en el tratamiento inicial de infecciones nosocomiales graves por bacilos gram (-), donde la resistencia a Gentamicina y Tobramicina se ha vuelto un problema, es la droga de eleccin cuando prevalece la resistencia a la Gentamicina. Es menos activa que la Gentamicina contra Enterococos; no genera efectos contra la mayor parte de las bacterias anaerobias gram (+) y es efectiva contra M. Tuberculosis y algunas Micobacterias atpicas. La Amikacina puede ser administrada sin problemas durante la lactancia. El uso emprico inicial de Amikacina esta justificado en pacientes neutropnicos con una enfermedad fatal y en los que se presume una bacteriemia por gram (-) como una consecuencia del reconocimiento tardo de la resistencia a gentamicina. La Amikacina en combinacin con Aztreonam o Ceftazidima es una alternativa para el tratamiento de infecciones por Pseudomonas en pacientes con fibrosis qustica y tambin es alternativa a las Cefalosporinas de tercera generacin en infecciones por Serratia, al Imipenem (igual que la Tobramicina) en infecciones por Enterobacterias y a la Ampicilina en infecciones por Proteus mirabilis. Durante 1993 se realizaron las siguientes recomendaciones en el tratamiento de infecciones por el complejo Mycobacterium avium en pacientes con SIDA: La teraputica debe incluir por lo menos dos drogas, una de las cuales debe ser Azitromicina o Claritromicina. El segundo agente debe ser Etambutol y los siguientes pueden ser agregados como tercer o cuarto agente: Clofazimina, Rifabutina, Rifampicina, Ciprofloxacina o Amikacina. La duracin del tratamiento es por toda la vida del paciente. La Tobramicina posee una actividad superior contra Pseudomonas aeruginosa, y esto la hace conveniente en el tratamiento de bacteriemia, osteomielitis y neumona por Pseudomonas. Posee escasa actividad en combinacin con la penicilina contra Enterococos y es ineficaz contra Micobacterias. La Tobramicina debe utilizarse en pacientes mas propensos a desarrollar toxicidad en vez de Gentamicina. La actividad de la Netilmicina es amplia contra bacilos gram (-) aerobios, es til en el tratamiento de infecciones graves por estos microorganismos. Igual que la Amikacina, no es metabolizada por la mayor parte de las enzimas inactivadoras y puede tener accin contra bacterias resistentes a la Gentamicina, excepto los Enterococos.

19

Infecciones del sistema nervioso central: una administracin intravenosa diaria de Netilmicina provoca concentraciones bajas en SNC, pero que igualmente son suficientes para actuar sinrgicamente con b- lactmicos. El empleo de la Kanamicina ha disminuido porque tiene un espectro de actividad pequeo en comparacin con otros aminoglucsidos. Son pocas las indicaciones para su uso parenteral; se la ha utilizado para tratar tuberculosis en combinacin con otros frmacos. La teraputica antifmica dura largo tiempo y se necesitan grandes dosis, por tal razn, la Kanamicina debe administrarse solo en pacientes con microorganismos resistentes a los medicamentos de uso ms comn. Tambin tiene aplicaciones profilcticas: la Kanamicina se administra por va oral como tratamiento coadyuvante en casos de coma heptico. La Kanamicina esta contraindicada en pacientes con obstruccin intestinal. La Aminosidina es una droga de primera lnea en el tratamiento de leishmaniasis visceral. La Neomicina es un antibitico de amplio espectro comparado con otros aminoglucsidos. Hay especies de gram (-) (E. coli, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae y Proteus vulgaris) y gram (+) (Staphylococcus aureus y E. Fecalis) sensibles a ella; M. Tuberculosis tambin es sensible a Neomicina. Algunas cepas de Pseudomonas aeruginosa son resistentes a ella. La Neomicina se ha utilizado ampliamente en aplicacin local en diversas infecciones de piel y mucosas; estas comprenden quemaduras, heridas ulceras y dermatosis. Sin embargo, este tratamiento no erradica a las bacterias de las lesiones. La Neomicina oral se utiliza mas bien para la preparacin o desinfeccin del intestino para intervencin quirrgica. Como complemento del tratamiento del coma heptico, puede administrarse sin problemas en pacientes con funcin renal normal (igualmente, el tratamiento debe ser vigilado con mucho cuidado); sin embargo su utilizacin es escasa ya que la lactulosa es un compuesto mucho menos txico para tratar el coma heptico. La Neomicina es efectiva para disminuir los niveles totales de colesterol. Baja el nivel de las lipoprotenas de baja densidad (LDL) y tiene efectos errticos sobre las lipoprotenas de alta densidad (HDL). Puede combinarse con Colestiramina, Niacina o tiroxina para mejores resultados.

20

OTROS AMINOGLUCSIDOS
Dibekacina
La Dibekacina es un aminoglucsido derivado de la Kanamicina. No esta aprobado en USA por la FDA (Food and drug administration). La dosis usual en infecciones del tracto urinario es 1 mg/kg. va intramuscular cada 8 hr. No parece tener ninguna ventaja sobre otros Aminoglucsidos como Gentamicina, Tobramicina o Amikacina. Farmacocintica: La eliminacin es similar a la Gentamicina y es casi por completo por va renal, la vida media es de 1.4 hr.; en pacientes con severas deficiencias renales la vida media aumenta a 55 hr. La Dibekacina parece tener el mismo espectro de actividad que la gentamicina, aunque exhibe cierta actividad contra Serratia marcescens. Las contraindicaciones, reacciones adversas e interacciones son las mismas que para los otros aminoglucsidos, sin embargo considerando la reabsorcin tubular en el rin la Dibekacina es menos nefrotxica que la Gentamicina, pero similar a Tobramicina y Amikacina y, adems, es la mitad de ototxica que la Gentamicina. Aplicaciones clnicas: La Dibekacina fue evaluada primariamente en el tratamiento de infecciones urinarias, postoperatorias y otras causadas por una variedad de bacterias gram (-) incluyendo abscesos, septicemia, neumona, peritonitis y quemaduras. Algunas autoridades concluyen que la Dibekacina debiera ser considerada como la droga de eleccin para el tratamiento de infecciones urinarias resistentes, adems no se observo ototoxicidad en estos estudios.

Framicetina
Contraindicaciones: No debe ser administrada por va parenteral. Las contraindicaciones son las mismas que para los otros Aminoglucsidos. Efectos adversos: Los efectos adversos de la Framicetina son iguales a la Neomicina, e incluyen nauseas y vmitos despus de la ingesta oral, ototoxicidad, nefrotoxicidad, bloqueo neuromuscular, anafilaxis y dermatitis de contacto. A estos se le agregan algunos efectos oculares como quemazn, dolor o malestar despus de una instilacin de Framicetina en preparacin oftlmica; tambin se han descrito casos de glaucoma despus de uso prolongado del antibitico y corneas opacas luego de inyecciones subconjuntivales de Framicetina.

21

Aplicaciones clnicas: Framicetina mostr eficacia en una variedad de infecciones, y tiene aplicaciones similares a la Neomicina. Sin embargo la droga no ofrece ventajas aparentes sobre Neomicina, y la eleccin de una u otra debe basarse en el costo comparativo. Una combinacin de Framicetina oral se utiliza para descontaminacin intestinal para prevenir infecciones en pacientes neutropnicos con cncer, tambin se mostr efectiva en controlar diarreas bacterianas en nios causadas por E. coli, Vibrio cholerae y Shigella y en el tratamiento de la Enfermedad de Crohn. La aplicacin local de Framicetina resulto ser efectiva en el tratamiento del eritrasma inguinal, axilar, pdio y hemorroides (tambin en supositorios). La utilizacin de Framicetina en gotas fue efectiva en el tratamiento de otitis externa.

Icepamicina
La Icepamicina es un Aminoglucsido derivado de la Gentamicina B, con buena estabilidad contra enzimas inactivantes. Se administra usualmente en dosis de 8 o 15 mg/kg. una vez por da va endovenosa, tambin se administra va intramuscular en infecciones menos severas. Se deben ajustar las dosis en pacientes con insuficiencia renal. La vida media de la Icepamicina es de 2 a 2.5 hr., similar a la de otros Aminoglucsidos y es eliminada casi completamente por va urinaria sin metabolizar. Efectos adversos: El espectro de toxicidad es similar al de la Amikacina, y los efectos adversos predominantes son: dolor de cabeza, rash cutneo, flebitis, ototoxicidad y nefrotoxicidad; efectos menos comunes incluyen disturbios gastrointestinales y aumento de enzimas hepticas. Eosinoflia puede ocurrir con cierta frecuencia especialmente en nios. Aplicaciones clnicas: El espectro antimicrobiano es similar al de la Amikacina, pero es mas estable a enzimas inactivadoras. Icepamicina intravenosa se administra usualmente a pacientes con infecciones ginecolgicas, del tracto respiratorio bajo, urinarias e intra-abdominales, frecuentemente en combinacin con otros antimicrobianos dependiendo del lugar, la naturaleza y severidad de la infeccin. Dosis altas (15 mg/kg.) solo se utilizan en el tratamiento de la fiebre neutropnica.

22