Fibrinlisis y frmacos trombolticos

Quenta Coaquira, Tupac., Condori Aazco, Beth Jessy.

Universidad Nacional del Altiplano. Facultad de Ciencia Biolgicas, Biologa,. PUNO-PERU. Oct 10, 2012. Correo electrnico: mtupacqc@hotmail.com - qtupac@gmail.com

Indice:
1. Introduccin histrica 2. Regulacin del sistema fibrinolitico 2.1. Plasmingeno 2.2. Activadores del plasmingeno: 2.2.1. Activacin intrnseca del plasmingeno 2.2.2. Activador tisular del plasmingeno 2.2.3. Activadores tipo uroquinasa y prouroquinasa 2.2.4. Activacin exgena del plasmingeno 2.3. Inhibidores del sistema fibrinoltico: 2.3.1. Inhibidor del plasmingeno 2.3.2. Inhibidores de los activadores del plamingeno 2.3.3. Inhibidores de la plasmina 2.4. Modulares de la actividad fibrinoltica 3. Mecanismo de la fibrinolisis fisiolgica 4. Terapia tromboltica: Farmacologa 4.1. Agentes trombolticos de 1 generacin 4.1.1. Estreptoquinasa 4.1.2. Uroquinasa 4.2. Agentes trombolticos de 2 generacin 4.2.1. Activador tisular del plasmingeno 4.2.2. Complejo activador SK-plasmingeno acilado 4.3. Agentes trombolticos de 3 generacin 4.3.1. Reteplasa 5. Terapia tromboltica: Aplicaciones clnicas 5.1. Infarto agudo de miocardio 5.2. Tromboembolismo pulmonar 5.3. Trombosis venosa profunda 5.4. Accidente cerebro-vascular agudo 5.5. Oclusin aguda de arteria perifrica 5.6. Miscelnea 1. INTRODUCCIN HISTRICA Las primeras observaciones sobre los efectos de la coagulacin y fibrinolisis provienen de las escuelas Hipocrtica y Aristotlica, pero no es hasta el siglo XVIII cuando Morgagni realiza un estudio de la fluidez de la sangre. En ese mismo siglo, Hunter describe la fluidez del lquido menstrual que es, probablemente, la manifestacin ms comn de la fibrinolisis. En 1893 Dastre acua el trmino fibrinolisis y en las dcadas entre 1930 y 1950 se van a identificar la mayor parte de los componentes del sistema fibrinoltico. En 1941 Milstone demostr que la lisis de la fibrina por una sustancia estreptoccica, descrita en 1933 por Tillet y Garner (1), dependa de un factor ltico presente en el suero humano; el precursor fue llamado plasmingeno, la enzima plasmina y el factor estreptoccico, estreptoquinasa (SK). En 1947 Astrup demostr que los tejidos animales contenan un agente que era capaz de activar el plasmingeno y en ese mismo ao, MacFarlane y Pilling (2) encuentran actividad fibrinoltica en la orina que es identificada en 1951 por Williams y a la que

se denomin uroquinasa (UK). Posteriormente se demostr que el activador presente en la sangre es inmunolgicamente idntico a los activadores vascular y tisular (3). 2. REGULACIN DEL SISTEMA FIBRINOLTICO La hemostasia fisiolgica asegura la permeabilidad vascular y la circulacin sangunea gracias a un complejo balance entre los mecanismos de coagulacin, encargados de la formacin de fibrina, y los de fibrinolisis responsables de su eliminacin del torrente circulatorio. La fibrinolisis es un proceso especfico de disolucin de fibrina por proteasas sanguneas, siendo la plasmina el enzima responsable de dicha degradacin. La activacin del sistema fibrinoltico es esencial para eliminar depsitos intravasculares de fibrina resultantes de la activacin fisiolgica o patolgica del sistema de coagulacin. El sistema fibrinoltico va a jugar adems un papel importante en diversas situaciones en las que se produce proteolisis tisular, tales como inflamacin, invasin tumoral o neovascularizacin (3, 4). La importancia fisiopatolgica del sistema fibrinoltico deriva de que las alteraciones que condicionan un defecto de actividad fibrinoltica pueden predisponer a la trombosis, mientras que un exceso de activacin favorecera la aparicin de hemorragia. Adems va a tener una gran importancia en el rea teraputica por la aplicacin creciente de frmacos fibrinolticos en el tratamiento de la trombosis, especialmente en el infarto agudo de miocardio (IAM). Principales componentes del sistema fibrinoltico: La fibrinolisis es un encadenamiento (proceso) enzimtico compuesto por una serie de activadores e inhibidores los cuales regulan la conversin del proenzima circulante, plasmingeno, en el enzima activo plasmina. La produccin de plasmina libre en la superficie del trombo conduce a la lisis de la fibrina (5) y esto es muy importante para el mantenimiento de la permeabilidad vascular (Fig. 1). Los principales componentes del sistema fibrinoltico se resumen en la Tabla I.

Fig. 1 Sistema Fibrinolitico

2.1 PLASMINGENO Es una glicoprotena monocatenaria compuesta por 790 aminocidos y 24 puentes disulfuro con un contenido en carbohidratos del 2% y un peso molecular (Pm) de 92.000 daltons, sintetizndose en el hgado; su concentracin plasmtica es de 2mM (20 mg/dl) y su vida media de 2,2 das. El gen que codifica esta protena est localizado en el cromosoma 6. En su forma nativa el plasmingeno contiene cido glutmico en posicin amino-terminal (Glu-plasmingeno), pudiendo ser convertido por pequeas cantidades de plasmina a formas con lisina, valina o metionina en dicha posicin, denominadas Lis-plasmingeno, los cuales poseen mayor afinidad por la fibrina y se activan ms fcilmente por los activadores fibrinolticos (6, 7). En la regin amino-terminal existen cinco estructuras denominadas kringles -anillos- a cuyo nivel se sitan los lugares de fijacin de lisina (LBS, lysine binding sites) que van a ser los lugares por los que el plasmingeno va a unirse especficamente a la fibrina. Tambin van a mediar la interaccin del plasmingeno con la alfa2-antiplasmina y, por tanto, van a jugar un papel fundamental en la regulacin de la fibrinolisis (3, 8, 9). Adems el plasmingeno se une a travs de los LBS a la clula endotelial lo que favorece su activacin a nivel local. 2.2 ACTIVADORES DEL PLASMINGENO La activacin del plasmingeno a plasmina tiene lugar por escisin del enlace Arg561-Val562 en la molcula del Glu-plasmingeno por accin de los diferentes activadores. La plasmina as formada es una sern-proteasa bicatenaria compuesta por una cadena pesada derivada de la porcin amino-terminal, que contiene 560 aminocidos y 5 kringles en donde se localizan los LBS, y una cadena ligera derivada de la posicin carboxi-terminal compuesta por 241 aminocidos, que contiene el centro activo formado por los aminocidos serina, histidina y cido asprtico (10). En la actualidad se distinguen varias vas de activacin expuestas en la Fig. 2.

2.2.1 Activacin intrnseca del plasmingeno: Fue denominada inicialmente activacin por contacto o XII-dependiente por estar implicados diversos factores del sistema de contacto de la coagulacin. Actualmente se sabe que adems del factor XII existen otras sustancias en la sangre, denominadas precursores, como la precalicrena o el quiningeno de alto peso molecular (HMW-K) que pueden inducir la activacin del plasmingeno (Fig. 2). La activacin del factor XII conduce a la generacin de calicreina que va a ser un potente activador de la fibrinolisis intrnseca. Actualmente se ha demostrado que la calicreina puede activar una forma proenzimtica de la UK, habindose sugerido que ste podra ser el principal mecanismo de activacin de la fibrinolisis intrnseca (11). 2.2.2 Activador tisular del plasmingeno (t-PA): El t-PA en su forma nativa es una proteasa sernica monocatenaria constituida por 530 aminocidos y un Pm de 68.000 daltons la cual puede ser convertida en una molcula de doble cadena por accin de la plasmina. La cadena pesada A (1-278aa) contiene dominios homlogos a los encontrados en otras protenas: una regin homloga a la de la fibronectina, denominada dominio finger, una estructura similar al factor de crecimiento epidrmico (dominio-EGF, epidermal growth factor) y dos kringles similares a los del plasmingeno. El centro activo est localizado en la cadena ligera B(279-530aa) y contiene los aminocidos serina, histidina y cido asprtico, de forma semejante a otras proteasas como trombina, plasmina y elastasa. Cada una de las estructuras anteriores tiene su funcin: la fijacin del t-PA a la fibrina se hace a travs de los dominios finger y kringle 2, la formacin de complejos inactivos entre el t-PA y su inhibidor especfico es debida a una interaccin con el centro activo y la eliminacin del tPA de la circulacin a travs del hgado, lo que supone el reconocimiento por parte del receptor heptico del dominio EGF (12). La principal va de eliminacin del t-PA es a travs del hgado, siendo su vida media de 5 minutos. Su concentracin plasmtica es aproximadamente de 16ng/ml. l t-PA es sintetizado por las clulas endoteliales y liberado a la circulacin por diversos estmulos. Por tanto, la actividad fibrinoltica plasmtica puede aumentar o disminuir dependiendo de una serie de factores (tabla II).Tambin se ha sugerido que la secrecin de t-

PA estara modulada por una hormona peptdica central; sin embargo, no se ha podido identificar esta hormona en extractos de hipotalamo e hipfisis (12). Por lo que se refiere a su mecanismo de accin, posteriormente ser explicado con mayor detalle, pero habra subrayar que una propiedad importante del t-PA es su gran afinidad por la fibrina.El t-PA es una enzima dbil en ausencia de fibrina, mientras que sta estimula significativamente, aprox. 1.000 veces, la activacin del plasmingeno y la formacin de plasmina, lo que se ha explicado por la formacin de un complejo ternario entre el t-PA y el plasmingeno a nivel de la superficie de la fibrina, que inducira un cambio de conformacin de la enzima y el sustrato, lo que favorecera la formacin local de plasmina y la degradacin de la fibrina in situ (13) (Fig. 3).

2.2.3 Activadores tipo uroquinasa (UK) y prouroquinasa (u-PA y scu-PA): La UK es una proteasa sernica similar a la tripsina, compuesta por dos cadenas polipeptdicas de 20.000 y 34.000 daltons unidas por un puente disulfuro; fue aislada inicialmente a partir de orina humana y cultivo de clulas embrionarias de rin humano. Es un activador directo del plasmingeno mediante escisin de un enlace Arg561-Val562 con formacin de Glu-plasmina pero, a diferencia del t-PA, carece de afinidad especfica por la fibrina, ya que activa indiscriminadamente tanto al plasmingeno circulante como al unido a la fibrina (Fig. 3).Tanto su mecanismo de accin como sus caractersticas farmacocinticas sern revisadas en profundidad ms adelante. En 1973 se sugiri la existencia de un precursor inactivo de la UK, denominado prouroquinasa o scu-PA, presente en orina, plasma, cultivo de clulas normales y tumorales y, en la actualidad, obtenido por ingeniera gentica con tcnicas de DNA recombinante. La prouroquinasa es una glicoprotena monocatenaria compuesta por 411 aminocidos y un Pm de 54.000 daltons. La porcin amino-terminal contiene una regin homloga al factor de crecimiento epidrmico y otra similar a los kringles del plasmingeno, pero a diferencia del tPA no posee un dominio finger, lo que quizs pudiera explicar su falta de afinidad por la fibrina. En la regin carboxi-terminal se encuentra su centro activo el cual contiene el aminocido serina. Existen datos contradictorios sobre su mecanismo de accin y su especificidad por la fibrina (14). Unos autores piensan que la molcula activa al plasmingeno debido a su actividad intrnseca mientras que otros opinan que dicha accin estara relacionada con la activacin del sistema de contacto.

2.2.4 Activacin exgena del plasmingeno: Consiste en la activacin que se produce por la accin de diferentes sustancias exgenas administradas con fines teraputicos. 2.3 INHIBIDORES DEL SISTEMA FIBRINOLTICO Se clasifican en inhibidores competitivos del plasmingeno, inhibidores de los activadores del plasmingeno e inhibidores de la plasmina. 2.3.1 Inhibidor del plasmingeno: Es una glicoprotena rica en histidina, constituida por 507 aminocidos y un Pm de 75.000 daltons. Inhibe de forma competitiva al plasmingeno por el que tiene afinidad a nivel de los LBS. Aproximadamente el 50% del plasmingeno se une a esta protena, lo que reduce la cantidad de plasmingeno que puede unirse a la fibrina durante el proceso de coagulacin (15). 2.3.2 Inhibidores de los activadores del plasmingeno: Su existencia ha sido controvertida durante mucho tiempo de tal forma que hasta 1983 no se tuvo evidencia de la existencia real de dichos inhibidores que hoy pueden ser clasificados en cuatro grupos (16): Tipo endotelial (PAI-1): es una glicoprotena de 50.000 Daltons que consta de 379 aminocidos y pertenece a la familia de los inhibidores de proteasas sernicas. Es el principal inhibidor fisiolgico de los activadores tipo t-PA y u-PA y juega un importante papel en la regulacin de la fibrinolisis. Este inhibidor ha sido clonado y su gen se localiza en el cromosoma 7. Es sintetizado por clulas endoteliales y hepatocitos; est presente en los grnulos alfa de las plaquetas (90%) y en el plasma (10%) donde circula en forma activa ligado a una protena estabilizadora (vitronectina), siendo su vida media de 10 minutos. Los niveles plasmticos de PAI-1 en sujetos sanos estn entre 0,5-40 U/ml, mientras que los de PAI-1 antignico (plaquetar) estn alrededor de 20 ng/ml (17). El compartimento sanguneo ms importante de PAI-1 lo constituyen las plaquetas donde se almacena a nivel de los grnulos alfa y se libera por accin del colgeno y ADP. El hgado y el endotelio vascular tambin van a contribuir a la presencia en la sangre de este inhibidor. Numerosas sustancias van a regular su sntesis a nivel endotelial: endotoxina, interleuquina 1, factor de necrosis tumoral, trombina y diversos factores de crecimiento aumentan dicha sntesis, mientras que la insulina sera el principal regulador de la sntesis de PAI-1 a nivel del hepatocito. Durante la agregacin plaquetar se produce un marcado aumento de los niveles de inhibidor (17). Puede encontrarse bajo tres formas moleculares: latente, activa y formando complejos con los activadores. El PAI-1 plaquetar esta en forma latente, pudiendo ser reactivado in vivo. El plasmtico se encuentra fundamentalmente en su forma activa (17). Reacciona con t-PA, mono y bicatenario, y uroquinasa, pero no con scu-PA ni SK (Fig. 3). La interaccin del PAI-1 con los activadores tiene lugar a travs de la formacin de un complejo a nivel del centro reactivo Arg346-Met347, con liberacin de un pptido intermedio (18). En cuanto a su papel fisiopatolgico se han observado cifras elevadas de PAI-1 en situaciones clnicas relacionadas con fenmenos trombticos (19), mientras que varios miembros de familias con dficit de PAI-1 presentaron una moderada o severa sintomatologa hemorrgica (20). Tipo placentario (PAI-2): Es una alfa2-globulina que consta de 393 aminocidos, aislada en principio a partir de monocitos y placenta humana y presente en altas concentraciones en el plasma de gestantes a trmino. Su estructura es homloga a otros inhibidores de proteasas sernicas como la antitrombina III y la alfa2-antiplasmina. Se reconocen dos formas moleculares: una es intracelular no glicosilada con un Pm de 47.000 daltons y la otra es

secretada glicosilada con un Pm de 60.000 daltons. Ambas reaccionan bien con t-PA bicatenario y u-PA y ms dbilmente con scu-PA y t-PA monocatenario (Fig. 3). Su papel fisiopatolgico no se conoce con precisin, pero se ha observado un importante aumento en el tercer trimestre de la gestacin, donde alcanza valores de 250 ng/ml (21). PAI-3: Se trata de un inhibidor de los activadores tipo u-PA (Fig. 3). Se aisl en la orina humana y ms tarde fue detectado en plasma, en donde se encuentra a una concentracin de 2 mcg/ml. Tiene un Pm de 53.000 daltons y es semejante a otros inhibidores de proteasas sernicas. Aparte de inhibir a u-PA, tambin neutraliza a la trombina, factor X activado, factor XI activado y kalicreina, reacciones que se ven aceleradas en presencia de heparina. En la actualidad se sabe que esta protena es idntica al inhibidor de la protena C humana, y que disminuye en el curso de la coagulacin intravascular diseminada (21). Proteasa nexina: Es una protena de Pm 50.000 daltons sintetizada por fibroblastos, clulas epiteliales, clulas miocrdicas y plaquetas. Inhibe u-PA, trombina, tripsina y tiene una alta afinidad por la heparina. No ha podido ser detectada en plasma, pero se piensa que posee una importante funcin a nivel de la matriz extracelular (21). 2.3.3 Inhibibores de la plasmina: alfa2-antiplasmina: Es una glicoprotena constituida por 500 aminocidos y un contenido en carbohidratos del 13%, cuyo Pm es de 70.000 daltons. Dicha molcula se sintetiza en el hgado. Su vida media es de 2,6 das y su concentracin plasmtica de 1 mcM (22). En el torrente sanguneo se encuentra de dos formas, un 70% es funcionalmente activa y un 30% inactiva. Es el principal inhibidor fisiolgico de la plasmina y representa el 75% de la actividad antiplasmnica del plasma. En cuanto a su mecanismo de accin, la molcula forma un complejo 1:1 con la plasmina en dos fases: una muy rpida y reversible y otra ms lenta e irreversible. La interaccin tiene lugar entre los LBS y el centro activo serina de la plasmina con los lugares correspondientes de la alfa2-antiplasmina. Esta reaccin se produce mucho ms lentamente cuando los LBS y el centro activo estn ocupados, como sucede a nivel de la superficie de la fibrina, de esta manera la vida media de la plasmina ligada a la fibrina es dos a tres veces superior a la de la plasmina libre. Este inhibidor reacciona dbilmente con el Glu-plasmingeno y se une de forma covalente a la cadena alfa de la fibrina durante el proceso de la coagulacin. Por consiguiente, se podra concluir que la alfa2-antiplasmina ejerce su efecto inhibitorio sobre la fibrinolisis a tres niveles: a) inactivacin rpida de la plasmina; b) interferencia con la unin del plasmingeno a la fibrina; y c) unin covalente con la fibrina, haciendo que sta sea ms resistente a la accin de la plasmina (23, 24). Alfa-2-macroglobulina: Es una glicoprotena de sntesis heptica con un Pm de 725.000 daltons y un contenido en carbohidratos del 5%. Consiste en dos molculas unidas por enlaces no covalentes y forma complejos con diversas proteasas sernicas como trombina, tripsina y plasmina, aunque reacciona ms lentamente que la alfa2-antiplasmina. Su papel en la fibrinolisis se basa en inhibir el exceso de plasmina una vez saturada la capacidad inhibitoria de la alfa2-antiplasmina (25). Otros inhibidores El C1-inhibidor antagoniza el primer componente del complemento, as como los factores XII activado, XI activado, kalicreina y plasmina. Se piensa que puede jugar un papel en la inhibicin de la fibrinolisis dependiente del sistema de contacto (26).

2.4 MODULADORES DE LA ACTIVIDAD FIBRINOLTICA La actividad fibrinoltica plasmtica viene determinada por un balance entre los activadores e inhibidores, fundamentalmente t-PA y PAI-1. Ambas sustancias estn sometidas a una estrecha regulacin por la accin de diversos estmulos fisiolgicos y patolgicos. As, por ejemplo, el estrs, ejercicio fsico, oclusin venosa o administracin de frmacos vasoactivos (tablaII) aumentan la actividad fibrinoltica plasmtica al favorecer la liberacin de t-PA desde el endotelio vascular (12).

La insulina aumenta la sntesis de PAI-1 por los hepatocitos, aunque no tiene efecto sobre las clulas endoteliales. Los corticoides y especialmente la dexametasona, disminuyen la liberacin de t-PA e inducen la sntesis de PAI-1. Diversas citoquinas como la interleuquina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) inducen una disminucin de t-PA y un aumento de PAI-1. Finalmente, la endotoxina, ya sea directamente o a travs de citoquinas, inducen un marcado aumento del PAI-1 por el endotelio vascular (17, 27). 3. MECANISMO DE LA FIBRINOLISIS FISIOLGICA La hiptesis ms moderna sobre el mecanismo molecular de la fibrinolisis fisiolgica es la emitida por Wiman y Collen en 1978 (28), segn la cual, la regulacin de la fibrinolisis implica una activacin del plasmingeno a nivel de la superficie de la fibrina. Segn esto, la fibrinolisis comienza con la liberacin del t-PA desde el endotelio vascular al torrente circulatorio. En presencia de fibrina, el plasmingeno y el t-PA se absorben a su superficie, lo que permite una activacin del primero y ulterior transformacin en el enzima activo, plasmina, fuera del alcance de los inhibidores. La plasmina formada sobre la superficie de la fibrina estara protegida de su inactivacin por alfa2-antiplasmina al tener ocupados los LBS y el centro activo. Por el contrario, la plasmina libre generada en el plasma ser rpidamente neutralizada por la alfa2antiplasmina. Por tanto, el t-PA va a regular el mecanismo fibrinoltico al ejercer su accin en los lugares especficos de depsito de fibrina, mientras que en el plasma la proteolisis se vera limitada por la baja afinidad del activador por el plasmingeno y por la rpida inhibicin de la plasmina formada. El proceso fibrinoltico sera, por tanto, desencadenado por la accin de la fibrina y quedara confinado a su superficie. El papel fisiolgico del PAI-1 ser neutralizar el exceso de t-PA existente en el torrente circulatorio y tratar de impedir la disolucin de fibrina en el tapn hemosttico. Las plaquetas tambin contribuyen a mantener la integridad del tapn hemosttico al liberar PAI-1 en los lugres de lesin vascular, una vez producida la agregacin plaquetaria. Para que este modelo sea eficaz es preciso que sobre la superficie de la fibrina se reemplacen las molculas de plasmingeno neutralizadas. Esto, est asegurado ya que la misma fibrina

parcialmente degradada expone residuos lisina que son aceptores eficaces de nuevas molculas de plasmingeno, las cuales son transformadas en plasmina por t-PA y scu-PA, suponiendo este proceso una fibrinolisis progresivamente acelerada (29). Debemos decir que la participacin celular en la regulacin de la fibrinolisis es de gran importancia ya que existen varios tipos celulares como son las clulas endoteliales, monocitos y plaquetas que son capaces de sintetizar protenas especficas del sistema fibrinoltico, adems de poseer en su superficie receptores especficos para los diversos componentes del sistema, como plasmingeno, t-PA y u-PA (30). 4. TERAPIA FIBRINOLTICA: FARMACOLOGA En los ltimos aos la terapia fibrinoltica se ha desarrollado ms ampliamente que otras reas de la medicina. Cada ao, las publicaciones sobre terapia tromboltica van en umento, debido a que, las enfermedades tromboemblicas son una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo occidental. El tratamiento fibrinoltico tiene como fin potenciar la trombolisis, restaurando el flujo de un vaso (arterial o venoso) ocluido recientemente por un trombo. Est dirigido al tratamiento del trombo ms que a la causa de la trombosis. Se diferencia por ello del tratamiento anticoagulante, el cual se emplea primariamente para prevenir la formacin de trombos y evitar la progresin y extensin de los ya formados. Los frmacos fibrinolticos son proteasas que actan como activadores directos o indirectos del plasmingeno, dando lugar a la conversin de esta proenzima en su forma activa (plasmina), que a su vez cataliza la degradacin de fibrina o fibringeno y la disolucin del cogulo. Estos frmacos pueden subdividirse tericamente en activadores fibrinespecficos y no fibrinespecficos (Fig. 4).

Los activadores no fibrinespecficos como la estreptoquinasa (SK), la uroquinasa (UK), y la anistreplasa (APSAC), convierten tanto al plasmingeno circulante como al unido al cogulo en plasmina, dando lugar no slo a la lisis de la fibrina en el cogulo, sino tambin a una importante fibrinogenolisis sistmica, fibrinogenemia y elevacin de los productos circulantes de la degradacin de la fibrina (PDF).

En virtud de su relativa selectividad por el complejo binario plasmingeno-fibrina, los activadores fibrinespecficos (t-PA, scu-PA, reteplasa) dan lugar, fundamentalmente, a la lisis de fibrina en la superficie del cogulo sin afectar tericamente al fibringeno circulante (31). Los frmacos trombolticos han sido clasificados tambin como de primera, segunda y tercera generacin, segn se han ido incorporando a la teraputica habitual de las enfermedades tromboemblicas (tabla III).

4.1 AGENTES TROMBOLTICOS DE 1 GENERACIN 4.1.1 Estreptoquinasa (SK): Identificada en 1933 por Tillet y Garner (1), utilizada en un primer ensayo teraputico para disolver un derrame pleural en 1948 (32) y administrada intravenosamente por primera vez en 1955 (33). Estructura qumica: La SK es una protena extracelular no enzimtica constituida por una cadena polipeptdica compuesta por 415 aminocidos sin puentes disulfuro y un Pm de 47.400 daltons, que se obtiene, principalmente, de cultivos de streptococos beta-hemolticos del grupo C. Mecanismo de accin: La SK por s misma carece de actividad proteoltica precisando de su unin con el plasmingeno en proporcin 1:1 para formar el complejo activador. Este complejo es el verdadero activador del plasmingeno, hidrolizando al resto del plasmingeno a nivel del enlace Arg561-Val562 y transformndolo en plasmina (34). El plasmingeno que se une a la SK mantiene su estructura funcional ("kringles"), responsables de su afinidad por la fibrina, una propiedad la cual es mantenida, aunque en un menor grado, por el complejo SK-plasmingeno. La SK, por tratarse de un fibrinoltico no especfico, no slo activa al plasmingeno unido a la fibrina sino tambin al plasmtico, induciendo hiperplasminemia. Adems tambin provoca depleccin del fibringeno circulante y de los factores V y VIII de la coagulacin con aumento concomitante de los productos de degradacin del fibringeno en plasma. Se ha descrito tambin un disminucin de los niveles de antitrombina III, antiplasmina y alfa1-macroglobulina tras el tratamiento con SK. Con la dosis usual de 1.500.000 UI, el fibringeno disminuye a un 20% aproximadamente de su valor inicial y hay un aumento de los productos de degradacin del fibringeno; sin embargo, y a pesar de la existencia de este estado ltico sistmico se ha observado prcticamente la misma incidencia de complicaciones hemorrgicas que con otros agentes trombolticos que presentan mayor afinidad por la fibrina (35). Por otra parte, la plasmina estimula la conversin de kalikreingeno en kalicrena, por lo que la infusin de SK produce liberacin de quininas. A este hecho se ha atribuido en parte el efecto hipotensor que se produce en la mayora de los pacientes que reciben SK.

Farmacocintica: La cintica de este frmaco no es bien conocida, ya que su concentracin plasmtica y su vida media dependen de su afinidad por el sustrato y de las concentraciones plasmticas de anticuerpos anti-SK. A diferencia de los frmacos fibrino-especficos, el efecto fibrinoltico de la SK no es directamente proporcional a la dosis administrada y vara marcadamente de un paciente a otro. Esto es, en parte debido a la variabilidad en el nivel de anticuerpos anti-SK y en parte debido al inusual mecanismo de accin, el cual precisa la presencia de plasmingeno como cofactor y como sustrato. Tras su administracin intravenosa, la SK es eliminada del torrente circulatorio de forma bifsica: a) la fase ms rpida se debe a la inactivacin parcial de la SK por anticuerpos especficos, de manera que cantidades pequeas de SK son eliminadas con una vida media de 4 minutos; se ha objetivado que para neutralizar los anticuerpos circulantes en el 95% de las personas sanas se precisan dosis de SK de 350.000 UI.; b) tras la saturacin de los anticuerpos circulantes anti-SK, la mayor parte de la SK libre se une con el plasmingeno para formar el complejo activador de la fibrinolisis; la eliminacin de la SK en esta segunda fase se produce con una vida media aproximada de 30 minutos. Los ttulos de anticuerpos anti-SK aumentan rpidamente a los 5-6 das de su administracin, alcanzando concentraciones mximas varias semanas despus (ttulos de 50-100 veces superior a los basales), y se normalizan a los 4-6 meses, por lo que una nueva administracin de SK durante este perodo es controvertida (35). La mayor parte de la SK es degradada y excretada por el rin en forma de pptidos y aminocidos. La SK apenas atraviesa la barrera placentaria, pero sus anticuerpos especficos s, por lo que debera evitarse su administracin durante las primeras 18 semanas de gestacin (36). Efectos secundarios: Al igual que ocurre con otros frmacos trombolticos, la principal complicacin del tratamiento con SK es la hemorragia, la cual est relacionada con la dosis y duracin de la infusin intravenosa. El sitio de sangrado ms frecuente es el lugar donde se ha realizado un procedimiento invasivo. En un estudio que incluy 5.860 pacientes tratados con SK se observ sangrado mayor en un 0,3 % de los pacientes y menor en un 3,7 % en ausencia de cualquier procedimiento invasivo (37). La hemorragia que se puede provocar tras un tratamiento fibrinoltico viene dada por dos factores: a) por una parte, debido a la lisis de la fibrina del trombo, en los lugares de dao vascular, y b) por otra, al estado ltico sistmico que se crea como resultado de la formacin sistmica de plasmina que produce fibrinogenolisis, destruccin de otros factores de la coagulacin especialmente factor V y VIII, deplecin de fibringeno y generacin de productos de degradacin del fibringeno con accin anticoagulante. La SK debido a su origen bacteriano es antignica y por tanto puede producir reacciones alrgicas. Un 4 % de los pacientes del Second International Study of Infarct Survival (ISIS-2) que recibieron SK tuvieron reacciones alrgicas incluyendo fiebre, escalofros, urticaria o rash. El shock anafilctico afortunadamente es muy raro (0,1-0,5 %); sin embargo, la hipotensin arterial precis resucitacin con fluidoterapia en 7-10 % de los pacientes (38). En nuestra experiencia la hipotensin arterial es ms frecuente (aprox. 70%) durante la infusin i.v. de SK, predominantemente, en IAM de localizacin Inferior, si bien se corrige con aporte rpido de volumen. Con poca frecuencia la administracin de SK produce vmitos, diarrea, dolor abdominal, anorexia, flebitis, hipertransaminemia, alteraciones del sistema nervioso central (delirio, depresin, reacciones psicticas, etc.) y afectacin renal (glomerulonefritis por formacin de inmunocomplejos). Tambin se han descrito algunos casos de sndrome de Guillain-Barr

supuestamente relacionados con SK, al igual que la aparicin de sndrome de distrs respiratorio agudo (39). Durante muchos aos se ha estado debatiendo si los pacientes tratados con SK APSAC deban recibir una nueva dosis. Varios estudios se han realizado en esta lnea y actualmente se ha demostrado que tras el tratamiento con estos frmacos, el organismo crea anticuerpos tipo Ig G que perduran durante aproximadamente 4 aos; sin embargo, no hay ningn estudio que haya demostrado que estos valores serolgicos estn asociados con un aumento en la frecuencia de aparicin de reacciones alrgicas ni con una disminucin en la eficacia del tratamiento tromboltico (40, 41, 42). 4.1.2 Uroquinasa: La UK es un activador endgeno y no fibrinespecfico del plasmingeno que fu aislada inicialmente en la orina humana (2), obtenindose ms adelante a partir de diferentes tejidos como endotelio, clulas renales y varios tumores, y recientemente, utilizando tcnicas recombinantes de DNA (43). Fue utilizada por primera vez para el tratamiento del IAM en los aos 60 y actualmente es el tromboltico recomendado para el tratamiento del IAM en Japn, siendo su actividad tromboltica similar a la de la SK, pero su aplicacin en clnica ha estado limitada por su alto coste y por la inexistencia de grandes estudios randomizados que prueben su eficacia. Estructura qumica: La UK es una sern-proteasa similar a la tripsina, compuesta por dos cadenas polipeptdicas (A y B) de 20.000 y 34.000 daltons, respectivamente, y unidas por un puente disulfuro, siendo sta la forma fisiolgica o nativa. Bernick y Barlow demostraron en cultivos celulares que la aparicin de UK era precedida por la de un proenzima inactivo, proUK, de cadena nica y 54.000 daltons de peso molecular. Posteriormente se comprob que la pro-UK era convertida en la forma activa por la accin de la plasmina que hidroliza el enlace peptdico Lis158-159Isol dando lugar a la UK de doble cadena, tambin denominada HMW-UK (44). Ms tarde, utilizando distintos mtodos experimentales (45), se han descrito dos formas de UK con pesos moleculares de 54.000 (HMW-UK) y 36.000 (LMW-UK) daltons. Se ha comprobado que la HMW-UK es la forma nativa mientras que la de bajo peso molecular (LMW-UK) es el resultado de la degradacin proteoltica de la UK nativa por la uropepsina de la orina o durante su proceso de purificacin. En general, las preparaciones comerciales de UK contienen ambas en proporciones diferentes, de acuerdo con el mtodo usado para su purificacin y a pesar de las diferencias observadas in vitro, ambas formas de UK tienen similar eficacia "in vivo" (46).

Mecanismo de accin: La UK acta activando al Glu-plasmingeno por rotura de un enlace peptdico Arg561-Val562 y produciendo los cambios estructurales necesarios para la formacin de Glu-plasmina, una enzima proteoltica tripsina-"like", la cual degrada a la fibrina y a otras protenas plasmticas (47). Al igual que la SK es un activador no fibrinespecfico por lo que provoca un estado ltico sistmico. La administracin de UK produce una disminucin rpida de la concentracin plasmtica de plasmingeno y de forma paralela aumentan los niveles circulantes de plasmina. Cuando alcanza concentraciones elevadas, adems de fibrinolisis, puede producir alteraciones de la coagulacin al reducir los niveles plasmticos de fibringeno y de los factores V y VIII de la coagulacin, y provoca la formacin de productos de degradacin del fibringeno. Actualmente ningn agente tromboltico tiene capacidad para lisar el cogulo sin producir efectos sistmicos.

Farmacocintica: La cintica plasmtica de la UK es biexponencial con una semejante fase inicial (vida media de 4 minutos) para ambas formas y una vida media final ms corta para la forma HMW-UK, aproximadamente de 10-20 minutos (48). El metabolismo de la UK no est bien estudiado en el hombre, pero parece que la mayor parte se metaboliza en el hgado y una proporcin pequea es eliminada por la orina en su forma activa. Al contrario de lo que sucede con la SK, existe una relacin directa entre la dosis de UK administrada y el efecto farmacolgico inducido, de tal manera que puede establecerse una correlacin lineal entre la actividad tromboltica plasmtica y la dosis de UK. Esta estrecha relacin es debida probablemente a su mecanismo de accin y a la ausencia de anticuerpos neutralizantes. Efectos secundarios: Al igual que la SK su principal efecto secundario es la hemorragia. La UK carece de propiedades antignicas en humanos por lo que su administracin no produce anticuerpos neutralizantes ni reacciones de hipersensibilidad a diferencia de la SK. Esto supone que el tratamiento puede ser repetido en cortos espacios de tiempo. Las preparaciones de UK pueden tener propiedades adversas ya que existe una actividad tromboplstica residual incluso en las preparaciones altamente purificadas, lo que provoca un estado transitorio de hipercoagulabilidad, caracterizado por una elevacin de la concentracin del factor VIII y un aumento del tiempo de tromboplastina parcial al inicio de la infusin. Sin embargo, a pesar de su efecto potencial sobre el sistema de coagulacin, no se han observado efectos secundarios debidos a este estado transitorio de hipercoagulabilidad (49). 4.2 AGENTES TROMBOLTICOS DE 2 GENERACIN Es un grupo de trombolticos de los cuales el mejor estudiado y conocido es el t-PA. Este grupo tambin incluye otros como los derivados acilados del complejo activado SK-plasmingeno (APSAC) y la UK de cadena nica (pro-UK scu-PA). La caracterstica fundamental de estos frmacos (t-PA y scu-PA) es la posibilidad terica de lograr una trombolisis selectiva. Debido a su especificidad por la fibrina (Fig.4), debe ser posible el uso de estos agentes para la lisis selectiva de fibrina y, por consiguiente evitar el aumento en los niveles de plasmina circulantes que conllevan a la digestin del fibringeno y otras protenas del organismo. Estudios en humanos demostraron que la especificidad por la fibrina de estos frmacos no es absoluta y que dosis teraputicas efectivas causan un grado variable de fibrinogenolisis, siempre menor que el observado tras la administracin de SK. En definitiva, se pretenda reducir la incidencia y/o severidad de complicaciones hemorrgicas, pero esto, actualmente an no se ha conseguido. 4.2.1 Activador tisular del plasmingeno (t-PA): La existencia de un activador tisular del plasmingeno fue demostrada en 1947 por Astrup y Permin (50) y, ms tarde, Todd observ que la actividad de esta sustancia se localizaba en las clulas endoteliales vasculares, pero hasta 1983 no se obtuvo la prueba definitiva de que el tPA se sintetizaba en clulas endoteliales (51). En 1980 se identific el t-PA en clulas de melanoma y un ao ms tarde se purific dicho enzima de cultivo de dichas clulas. El aislamiento del cdigo complementario del DNA, su localizacin en el cromosoma 8, su introduccin en el genoma de clulas ovricas de hamster y su posterior expresin en cultivos de estas clulas, ha facilitado la produccin a gran escala de este frmaco, as como mediante tcnicas de ingeniera gentica. Estructura qumica: El t-PA es una enzima producida de manera natural por las clulas endoteliales vasculares del hombre y se considera el mediador endgeno clave en la activacin del plasmingeno intravascular (52). Es una glicoprotena de 68.000 daltons de Pm y

constituda por 530 aminocidos. Es sintetizada y secretada primariamente como molcula de cadena nica (sct-PA, Alteplase), dividindose posteriormente en una doble cadena (tct-PA, Duteplase) unidas por un nico puente disulfuro debido a la rotura del enlace Arg278-Ile279 por la accin de una serie de protenas endgenas tales como la plasmina, kalicreina tisular y factor X activado. Esta doble cadena contiene una cadena pesada A con un Pm de 36.000 daltons y 278 aminocidos derivada de la parte amino-terminal y una cadena ligera B con un Pm de 32.000 daltons y la secuencia de aminocidos 279-530 del extremo carboxi-terminal. Estructuralmente, la regin amino-terminal se compone de varios dominios homlogos a otras protenas: a) los residuos del 1 al 43 son homlogos a los de la fibronectina, denominado dominio "finger"; b) los residuos comprendidos entre las aminocidos 44 y 91 son homlogos a los del factor de crecimiento epidrmico (dominio EGF); y c) los residuos del 92 al 173 y del 180 al 261 son homlogos a las regiones "kringle" del plasmingeno. La regin "kringle-2" junto con el dominio "finger" son esenciales para la unin con la fibrina mientras que el dominio EGF es el que permite la fijacin a las clulas hepticas para su posterior aclaramiento. La regin carboxi-terminal (279-530) es homloga a la de otras protenas sricas y contiene la regin responsable de la actividad cataltica compuesta por los siguientes aminocidos: His322, Asp371 y Ser478 (53). Ante la presencia de fibrina, no han sido observadas marcadas diferencias entre la actividad de las dos variantes de t-PA (54). Mecanismo de accin: La fibrinolisis fisiolgica es regulada por una serie de interacciones moleculares entre el t-PA, plasmingeno,PAI-1, alfa2-antiplasmina y fibrina. En ausencia de fibrina, el t-PA activa pobremente el plasmingeno por tratarse de un agente fibrinespecfico. Sin embargo, al formarse la fibrina, el t-PA y plasmingeno se unen al cogulo y, de forma ordenada y secuencial, se produce la activacin del plasmingeno. El t-PA tiene una gran especificidad por la fibrina, lo que supone un gran aumento de su actividad enzimtica en presencia de fibrina y esto parece ser el resultado de un cambio conformacional tanto en el t-PA como en el plasmingeno producido tras la unin a la fibrina. El t-PA y el plasmingeno se unen a la fibrina directamente gracias a la presencia de los dominios "kringle". El plasmingeno tiene cinco dominios "kringle", teniendo una alta afinidad por la fibrina el primero de ellos. El t-PA posee dos dominios "kringle" y el segundo junto con el dominio "finger" es esencial para la unin con la fibrina (55). La alta afinidad del t-PA por el plasmingeno en presencia de fibrina permite la activacin eficaz de la fibrina del cogulo, mientras que no se produce en plasma una eficaz activacin del plasmingeno. A diferencia de la plasmina libre, que es rpidamente inhibida por la alfa2antiplasmina, la plasmina formada sobre la superficie de la fibrina tiene sus lugares de unin de lisina (LBS) y su lugar activo ocupado, por lo que es lentamente inactivada por la alfa2antiplasmina (vida media de 10 a 100 seg comparada con la de la plasmina libre que es de 0,1 seg). La cadena sencilla de t-PA una vez en la superficie de la fibrina es rpidamente convertida a cadena doble (56). La relativa especificidad del t-PA sobre la fibrina parece aumentar la velocidad con la que este agente consigue la recanalizacin coronaria respecto a otros agentes no fibrinespecficos, adems de aumentar la capacidad para lisar cogulos relativamente antiguos (57). Por el contrario, esta temprana tasa de recanalizacin se ha acompaado por una mayor incidencia de reoclusiones, 13% frente al 8% con respecto a los agentes no fibrinespecficos (58). Al parecer este aumento de la tasa de reoclusiones esta relacionada con la escasa depleccin de fibringeno que se provoca (59) ya que, a dosis convencionales, los niveles de fibringeno srico apenas disminuyen un 50% de su valor, con una elevacin mnima de los productos de

degradacin del fibringeno. Otras propiedades del t-PA son la activacin del sistema del complemento y activacin de plaquetas in vivo. Farmacocintica: La farmacocintica del t-PA puede ser explicada por un modelo bicompartimental (60), compuesto por un compartimento central, el plasmtico, y otro perifrico. En estudios experimentales en animales se ha visto una rpida acumulacin y degradacin en el hgado, y una lenta velocidad de eliminacin del t-PA del plasma en animales que haban sufrido una hepatectoma funcional. Se ha demostrado que el t-PA es eliminado casi exclusivamente por el hgado al ser reconocido a nivel del dominio EGF, aunque no puede excluirse la contribucin de otros mecanismos fisiolgicos en su eliminacin, como puede ser el catabolismo pulmonar a pesar de que su significacin sea muy escasa (61). La vida media inicial del t-PA recombinante en sujetos sanos es de 5-6 minutos, siendo la vida media final de aproximadamente 64 minutos (62). Efectos secundarios: El efecto secundario ms comn, al igual que ocurre con otros agentes trombolticos, es el riesgo de hemorragia, siendo ste prcticamente el mismo que para la SK o la UK, a pesar de que el t-PA es bastante fibrinespecfico. La incidencia de hemorragia es menor cuando se utiliza en el tratamiento del IAM comparado con otras enfermedades como la trombosis venosa, ya que la duracin del tratamiento en este ltimo caso es mayor. La incidencia observada de hemorragia cerebral con dosis de 100 mg, es del 0,4 % que asciende al 1,3 % cuando la dosis aumenta; mientras que la frecuencia de sangrado gastrointestinal es del 5 %, hemorragia genito-urinaria del 4 %, equimosis del 1 %, y hemorragia retroperitoneal, gingival y epistaxis < del 1%. Las hemorragias menores a nivel de los lugares de puncin venosa o arterial son frecuentes, situndose entre un 25-50 % (63). No se han descrito reacciones inmunolgicas ni alrgicas graves, aunque s se han observado algunos casos de hipersensibilidad leve como prurito o urticaria (63). Otros efectos secundarios pueden ser nuseas y vmitos, hipotensin arterial y fiebre, aunque no se sabe hasta que punto son debidos al tratamiento o son atribuibles al propio IAM (57). 4.2.2 Complejo activador SK-plasmingeno acilado (APSAC): Es un complejo equimolecular no covalente formado por SK y plasmingeno humano (lisplasmingeno), cuyo centro cataltico ha sido acilado de forma reversible por un derivado panisol (p-amidinofenil-p-anisate). Dicha molcula es inactiva y se halla protegida de los inhibidores circulantes hasta que sufre la deacilacin. Este frmaco tiene una serie de ventajas tericas: a) mayor vida media (90-100 minutos), lo cual permite su administracin en bolo (64); b) es un frmaco no fibrinespecfico aunque presenta mejor unin a la fibrina y acumulacin en el trombo, por lo que causa menor fibrinogenolisis que la SK; c) menor incidencia de reacciones adversas secundarias al tratamiento: las reacciones alrgicas, incluyendo el shock anafilctico, ocurren con la misma frecuencia, mientras que la hipotensin es menos frecuente que tras el tratamiento con SK (65). 4.3 AGENTES TROMBOLTICOS DE 3 GENERACIN Este grupo est compuesto por una serie de agentes trombolticos que intentan mejorar las caractersticas de sus predecesores de 1 y 2 generacin. La mayora de estos agentes no son utilizados en la clnica, ya que estn en fase experimental y casi todos son obtenidos por ingeniera gentica. Son pocos los trombolticos de 3 generacin que han comenzado a

utilizarse en ensayos clnicos con humanos, despus de extensos estudios de experimentacin "in vitro" y con animales y que actualmente comienzan a utilizarse en la clnica diaria. 4.3.1 Reteplasa (r-PA): Es un activador del plasmingeno cuyo diseo se bas en el activador natural del plasmingeno de tipo tisular y es elaborado por tcnicas genticas de recombinacin en E. coli (66). Consiste en una molcula de cadena nica que contiene 355 aminocidos correspondiente a las secuencias de codificacin del 1 al 3 y del 176 al 527 aminocidos del tPA nativo. Su expresin en E.coli produce una protena no glicosilada que se acumula dentro de las clulas en forma de cuerpos de inclusin inactivos que tienen que ser replegados in vitro y purificados para restaurar su estructura nativa (67). El gen de la reteplasa no tiene la secuencia de ADN complementario que codifica los tres dominios N-terminales ("finger", EGF y "kringle-1") que se encuentran en el t-PA nativo, pero mantiene los dominios "kringle-2" y proteasa srica en forma funcional (67), lo que le infiere una serie de caractersticas diferenciales con respecto al t-PA nativo. Mecanismo de accin y farmacocintica: La reteplasa es un activador del plasmingeno recombinante no glicosilado y sus diferencias estructurales con la alteplasa le confieren una vida media ms larga (18 minutos frente a 3-6 minutos del t-PA), con dos consecuencias derivadas: primera, se necesita menos dosis de frmaco para mantener niveles teraputicos, y segunda, puede administrarse en forma de "bolus" intravenoso, iniciando ms rpidamente la trombolisis y consiguiendo, por tanto, una reperfusin ms precoz. Comparada con t-PA, la reteplasa tiene menos afinidad por la fibrina debido a carecer del dominio "finger", el cual es una regin homloga a la fibronectina y proporciona al t-PA su alta afinidad de unin a la fibrina (68). Aunque es deseable que la molcula presente una cierta especificidad por la fibrina, ya que disminuye la plasminemia, una afinidad muy alta puede comportar una concentracin elevada del fibrinoltico en la superficie del cogulo de fibrina, como ocurre con el t-PA, lo que conlleva una menor penetracin en el cogulo. La r-PA al presentar afinidad reducida, ve favorecida su penetracin en el interior del cogulo, especialmente, cuando su administracin es en forma de "bolus", lo que genera picos elevados de concentraciones plasmticas que favorecen la penetracin y difusin en el cogulo (67). La reteplasa presenta aproximadamente un 20-30 % de la potencia plasminogenoltica "in vitro" de la t-PA, determinada mediante ensayos estndar (67). La reteplasa , al igual que la alteplasa, se unen a la plasmina a nivel del enlace Arg275-Ile276, lo que indica que las dos molculas presentan los mismos dominios proteasa y "kringle-2", perdiendo de la misma manera su actividad cuando se incuban con el PAI-1. Por otro lado, la r-PA es menos efectiva que la alteplasa en la lisis de cogulos plasmticos ricos en plaquetas y trombos antiguos (69). Las propiedades farmacocinticas de la reteplasa se han estudiado en ratas, conejos, perros y primates (67). El aclaramiento heptico representa una cantidad mucho menor del aclaramiento plasmtico total en la reteplasa que en la alteplasa en todas las especies estudiadas. La reteplasa es eliminada principalmente por rin. Efectos secundarios: Los efectos adversos y la seguridad de la reteplasa se ha evaluado ampliamente en diversos ensayos clnicos (INJECT, RAPID-1, RAPID-2 y GUSTO III). La hemorragia interna puede producirse a nivel intracraneal, retroperitoneal, gastrointestinal, genitourinario o respiratorio, mientras que el sangrado externo o superficial, se da en zonas de discontinuidad cutnea y, normalmente, tiene relacin con procedimientos invasivos. La incidencia global de sangrado en pacientes que recibieron r-PA (doble bolo de 10 U + 10 U) en el estudio INJECT (70), RAPID-1 (71) y RAPID-2 (72) fue del 21,1 %. Este porcentaje fue similar al de SK y alteplasa (tabla IV).

El sangrado intracraneal constituye la mayor preocupacin en cuanto a la seguridad en el uso de los agentes trombolticos. La incidencia global fue del 0, 7 % para la reteplasa. La incidencia global de accidentes vasculares cerebrales (isqumicos + hemorrgicos) en los 3.805 pacientes tratados con r-PA en los tres ensayos clnicos controlados fue del 1,1 %. No hubo diferencias significativas en las tasas globales de accidentes vasculares cerebrales entre r-PA y SK en el estudio INJECT (1,23 % frente a 1 %) (tabla V).

En cuanto a las complicaciones cardiovasculares, en el estudio INJECT se registr un nmero significativamente menor (p<0,05) de pacientes tratados con r-PA que presentaron insuficiencia cardaca congestiva y/o shock cardiognico que los tratados con SK. La incidencia de hipotensin, edema pulmonar, fibrilacin auricular o flutter y asistolia, fue significativamente inferior en pacientes tratados con r-PA, sufriendo al menos una complicacin cardiovascular el 60 % de los tratados con r-PA y el 63 % de los tratados con SK. Las diferencias entre reteplasa y alteplasa observadas en los estudios RAPID-1 y RAPID-2 no fueron significativas para ninguno de los efectos cardiovasculares. La incidencia de complicaciones alrgicas en el estudio INJECT fue menor para el grupo de r-PA (1,1 %) que para el de la SK (2 %). 5. TERAPIA TROMBOLTICA: APLICACIONES CLNICAS Una gran cantidad de trabajos han sido publicados en relacin a la terapia tromboltica, aproximadamente, 3.000 referencias al revisar la literatura mdica publicada entre los aos 1991-1995 (BIOMEDNET). Los niveles de evidencia y grado de recomendacin segn el mtodo de David L. Sackett (Medicina Basada en la Evidencia) referentes a terapetica tromboltica se exponen en la tabla VI.

5.1 INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO: Es la indicacin clnica mejor establecida del tratamiento tromboltico. Numerosos estudios realizados con un gran nmero de enfermos ("mega-trial") han evidenciado una reduccin significativa en cuanto a mortalidad intrahospitalaria de un 30-40 % en pacientes tratados con trombolisis por va intravenosa. Sin embargo, la falta de reperfusin coronaria completa (grado TIMI-3) en un 25 % de los pacientes tratados, la evidencia de reoclusin en el 6-16 % y la incidencia media de hemorragia intracraneal en un 0,5 %, hace que ste sea un campo en el que se sigue investigando muy intensamente. La mayora de los autores proponen tres estrategias para mejorar los resultados de la terapia tromboltica en el IAM: a) tratamiento ms precoz; b) uso de agentes trombolticos eficaces en combinacin con mejores frmacos antitrombticos (el estudio GUSTO IV est investigando la asociacin de tromboltico a bajas dosis con una anti-integrina -antagonista de los receptores glicoprotena IIb/IIIa-, y el estudio HERO-2 estudia actualmente la combinacin de estreptoquinasa con una hirudina); y c) disminucin de la incidencia de complicaciones hemorragias, utilizando frmacos ms seguros y mejor conocidos, junto con una cuidadosa seleccin de enfermos en cuanto a estimacin del riesgo hemorrgico. De esta manera, la trombolisis en IAM no debe ser intentada en los casos en que el riesgo de hemorragia sea elevado o bien, el beneficio esperado sea irrelevante o inferior al potencial riesgo hemorrgico. El meta-anlisis FTT (Fibrinolytic Therapy Trial) (94)- con un total de 58.600 casos, recopilacin de estudios clnicos aleatorios y controlados sobre fibrinolisis de ms de 1.000 enfermos y publicados antes de 1994- observ que el beneficio es muy limitado en las siguientes situaciones: a) no existencia de elevacin del segmento ST; b) ms de seis horas de evolucin; c) edad avanzada; y d) shock cardiognico. En concreto, encontr que en los casos en los que el ECG slo muestra descenso del ST, la mortalidad es mayor que en casos similares a los que se administr placebo (14 muertes ms con trombolisis por cada 1.000 pacientes tratados). En este estudio, el beneficio medio global de tratar con trombolisis

en IAM fue de 18 muertes evitadas por cada 1.000 pacientes tratados y el riesgo de hemorragia fue un exceso de 7,3 por cada 1.000 pacientes tratados. Al plantearse la necesidad de trombolisis, lo primero es verificar rigurosamente el listado de contraindicaciones (Tabla VII). En presencia de insuficiencia renal o heptica crnicas existe riesgo relativo de hemorragia condicionado por las alteraciones en la coagulacin inducidas por la propia enfermedad, pero los agentes trombolticos no representan una contraindicacin absoluta, ya que son inactivados en la circulacin sangunea y no son afectados por la uremia.

Aunque suscribimos el aforismo de que es poco importante qu tromboltico usar, es ms importante administrarlo lo antes posible, de tal forma que la verdadera ganancia de msculo cardaco y de vidas est en reducir los tiempos de administracin del tromboltico: los tiempos llamada-aguja, que debera ser inferior a los 60 minutos, y puerta-aguja (desde la llegada al hospital hasta el inicio de trombolisis), este ltimo no debera consumir ms de 20 minutos en los enfermos con prioridad I (indicacin indudable). En este sentido, desde hace unos aos se mantiene abierta una base de datos de gran utilidad y diseada por el equipo de UCI del hospital Carlos Haya de Mlaga, ARIAM (Anlisis del Retraso en IAM), empleada adems como registro de cardiopata isqumica en muchas unidades coronarias de nuestro pas, aunque fue elaborada en un principio con el objetivo de analizar los distintos tiempos de trombolisis. El proceso de decisin de trombolisis y seleccin del agente tromboltico debe realizarse en la prctica en base a los condicionantes siguientes planteados por el FTT (94), sirviendo la Tabla VIII de orientacin:

1. Tiempo de evolucin del IAM: a) < 6 horas: perodo ptimo; b) 6-12 horas: beneficio relativo ( menor distorsin de la geometra ventricular por apertura de la arteria lesionada ?). 2. IAM de alto riesgo: a) localizacin Anterior de la lesin-necrosis o imagen ECG de bloqueo de rama izda.; b) diabetes mellitus; c) Killip II-III; d) FC > 100 lat/min y/o TA sistlica < 100 mmHg; y d) infarto previo. 3. Riesgo alto de hemorragia con trombolisis: a) edad > 65 aos; b) antecedente de hipertensin arterial; y c) peso < 70 kgs. Dosificaciones de trombolticos en IAM recomendadas por la 4 Conferencia Consenso de Terapia Antitrombtica del ACCP (96): SK: 1.500.000 UI administradas en infusin i.v. continua en 60 minutos. Tratamiento antitrombtico coadyuvante: Aspirina oral (160-325 mg/da) y heparina de bajo peso molecular (HBPM) a dosis profilcticas de TVP. ALTEPLASA (t-PA) en pauta acelerada: 15 mg en bolus seguidos de 0,75 mg/kg en 30 minutos y, a continuacin 0,5 mg/kg en 60 minutos (mximo total: 100 mg). Tratamiento coadyuvante: Aspirina oral (160-325 mg/da) y heparina no fraccionada 75 U/kg en bolus al inicio del t-PA y 1.000-1.200 U/hora i.v. durante 48 horas, ajustando dosis segn resultado del TPTA (1,5-2 veces el control). APSAC (aniestreplasa): 30 U en 5 minutos. Tratamiento antitrombtico coadyuvante: Aspirina oral (160-325 mg/da) y heparina de bajo peso molecular (HBPM) a dosis profilcticas de TVP. Los problemas que nos plantean a pie de cama los actuales frmacos trombolticos son, principalmente: a) protocolos de infusin complejos, particularmente, para el t-PA en pauta acelerada, con requerimientos de bomba de infusin y, al menos, canalizacin de dos vas venosas en cada paciente; b) la recanalizacin deseada (TIMI-3) es tarda (> 90 minutos) y slo se obtiene en el 50% de los casos; y c) riesgo de hemorragia intracraneal para el t-PA y de hipotensin arterial severa para la SK.

Por ello, caractersticas clnicas deseables para un nuevo agente tromboltico son: a) vida media ms larga, permitiendo su administracin en bolus; b) obtencin ms rpida de recanalizacin grado TIMI-3, y en mayor nmero de casos; c) minimizacin del ndice de complicaciones hemorrgicas; y d) costo razonable. Desde 1996 disponemos de reteplasa en nuestro pas, que cumple con algunas de las premisas anteriores de excelencia -(a) y (b)-. La dosis recomendada en IAM es la siguiente: -RETEPLASA (r-PA): 10 MU en bolus y otras 10 MU en bolus transcurridos 30 minutos. Tratamiento coadyuvante: Aspirina oral (160-325 mg/da) y heparina no fraccionada 5.000 U en bolus y 1.000 U/hora i.v. durante 48 horas, ajustando dosis segn resultado del TPTA. Hasta ahora la mxima atencin ha sido dirigida a impacto en la mortalidad, rapidez y grado de reperfusin y tasa de efectos adversos de los distintos trombolticos. Sin embargo, acciones poco comprendidas de estos frmacos y, sin duda, de importancia en sus efectos globales son: a) induccin de reoclusin por la actividad procoagulante en distinta medida de los frmacos trombolticos; b) reacciones en el tejido reperfundido e interacciones locales con neutrfilos activados, liberacin de radicales libres, prostaciclinas y anafilotoxinas; y c) influencia en factores de dinmica vascular, tales como la viscosidad, a nivel de microcirculacin. 5.2 TROMBOEMBOLISMO PULMONAR: La terapia tromboltica ha sido recomendada desde los aos 80 para el tratamiento del tromboembolismo pulmonar (TEP) agudo y masivo, aunque esta indicacin de la FDA no haya sido completamente aceptada (73). En EE UU tan slo un 10% de pacientes con TEP reciben tratamiento fibrinoltico, mientras que en Europa este porcentaje es mayor. Actualmente, con los mtodos diagnsticos incruentos a nuestra disposicin -ecocardiografa, Doppler venoso y gammagrafa V/Q-, se puede prescindir de la arteriografa pulmonar en la mayora de los casos (85), por lo que el diagnstico de la enfermedad resulta ms fcil y con menor riesgo hemorrgico al reducirse la invasividad, por lo que el tratamiento tromboltico tiende a generalizarse. Tambin es verdad que no se ha demostrado reduccin de la mortalidad frente a heparina en los estudios controlados que se han realizado (por otra parte escasos y con reducido corto nmero de sus pacientes), por lo que su uso debe ser individualizado en funcin de las caractersticas del enfermo y de la experiencia del equipo mdico que le atiende en este tipo de tratamiento. Sin embargo, el tratamiento tromboltico tiene una serie de ventajas "probadas" en pacientes con TEP: a) acelera la lisis del trombo lo que mejora ms rpidamente la disfuncin del ventrculo derecho; b) la reperfusin del parnquima pulmonar es ms precoz, conduciendo a menor alteracin en la difusin a largo plazo. Ventajas "posibles" son: a) disminuye las recurrencias emblicas; b) reduce el desarrollo de hipertensin pulmonar crnica; y c) preserva la integridad de las vlvulas venosas perifricas con menor incidencia de sndrome postflebtico. As, en la actualidad, la indicacin ms aceptada es el tratamiento de pacientes con TEP masivo y hemodinmica inestable, siempre que no exista contraindicacin para instaurar dicho tratamiento; algunos autores en base a su experiencia, preconizan un uso ms amplio de la terapia fibrinoltica (83). Dosificaciones: La FDA ha aprobado el uso de tres regmenes trombolticos para el tratamiento del TEP: SK: 250.000 UI en bolus durante 30 min. + 100.000 UI /h durante 12-24 horas en infusin iv contnua (aprobado en 1977).

UK: 4.400 UI /kg en bolus durante 10min. + 4.400 UI/kg/h durante 12-24 horas en infusin iv contnua (aprobado en 1978). t-PA: 100 mg en 2 horas en infusin contnua (aprobado en 1990). En los tres regmenes, iniciar heparina no fraccionada al trmino del tromboltico. Estudios experimentales y clnicos (87) han sugerido que la administracin de t-PA en muy corto tiempo, poda ser una alternativa ms segura e igualmente eficaz que la infusin en dos horas de t-PA, sobre todo en pacientes en shock. Sin embargo, los estudios BAPE (Bolus Alteplase Pulmonary Embolism) (89) y un multicntrico francs (90) han encontrado que las complicaciones hemorrgicas severas tambin ocurran a pesar de su administracin en "bolus" (0,6 mg/kg en 15 minutos) (89). A diferencia de lo que ocurre en pacientes con IAM, los enfermos que sufren una embolia pulmonar tienen un mayor perodo ventana, < 15 das, dentro del cual se ha demostrado que el tratamiento tromboltico puede ser efectivo (83, 97). En un estudio aleatorio y controlado de pacientes con TEP documentado por angiografa pulmonar se objetiv como tanto la infusin de rt-PA por va perifrica intravenosa como la administracin local (arteria pulmonar) tenan similares tasas de lisis del trombo, de hemorragia y de induccin de estado ltico sistmico. Por tanto, la administracin local de rt-PA no tiene ventajas sobre la administracin intravenosa perifrica (84) 5.3 TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA: Respecto a la trombosis venosa profunda (TVP) el tratamiento tromboltico en esta enfermedad tiene una serie de ventajas "tericas" con respecto al tratamiento anticoagulante, particularmente en lo que se refiere a la prevencin del sndrome post-flebtico - lisis del trombo y restauracin del flujo circulatorio venoso con reduccin del dao de las vlvulas venosas-, lo cual potencialmente puede disminuir el riesgo de hipertensin venosa. En contraposicin a lo anterior, no se ha demostrado que el tratamiento tromboltico disminuya la mortalidad ni las recidivas de TVP, por lo que el papel de la terapia tromboltica en el tratamiento de la TVP es controvertido. Muchos estudios han sido publicados, pero son meramente descriptivos y tan slo unos pocos de los que comparan el tratamiento tromboltico con tratamiento anticoagulante (heparina) son prospectivos, controlados y aleatorios (nivel I-II). En la prctica totalidad de los estudios el tratamiento tromboltico se ha asociado con una reduccin significativa en el tamao del trombo en un tercio de los casos con ms rpida disminucin de los sntomas. En la mayora de los estudios realizados con SK la dosis ms utilizada ha sido la siguiente: dosis bolus de 250.000 UI y un mantenimiento de 100.000 UI/h en infusin i.v. durante 2-3 das. Recientemente, dosis ms elevadas de SK e infusiones intravenosas de ms corta duracin han sido propuestas para el tratamiento de la TVP. Hay varios estudios descriptivos que administran dosis de 1.500.000 UI durante 6 horas en infusion i.v. contnua y repiten esta dosis durante los siguientes cinco das, obtenindose una lisis completa del trombo en el 73 % de los pacientes tratados (74). En 1994, Grimm y colaboradores publicaron un estudio observacional sobre TVP comparando SK, UK y t-PA (75). Segn sus resultados, el ms seguro y efectivo fue el que empleaba altas dosis de SK durante un menor espacio de tiempo: 250.000 UI en bolus seguidas de 1.500.000 UI administradas i.v. en 6 horas durante los siguientes cuatro das. Goldhaber et al (77) realizaron un estudio observacional utilizando una nueva pauta de administracin de UK que consista en administrar un bolus de 1.000.000 UI durante tres das, acompaado de heparina entre los intervalos de administracin. El estudio incluy slo a 25

pacientes y se evidenci lisis del trombo al finalizar el tratamiento en 13 pacientes (52%) y, en cambio, extensin de la trombosis en otros tres casos. A la vista de estos resultados, estos autores concluyeron que este regimen de UK no ofreca ninguna ventaja sobre otros regmenes trombolticos. Dos estudios aleatorios han comparado t-PA a distintas dosis y tiempo de administracin, utilizando sucesivas flebografas para verificar la lisis del trombo en repetidas venografas como criterio de eficacia del tratamiento. El primero fue publicado por Turpie et al (78), comparando dos regmenes de rt-PA (1: 0,5 mg/kg durante 4 horas; 2: 0,5 mg/kg durante 8 horas y repetido al da siguiente), ambos con infusin de heparina, con otro grupo de pacientes tratados con placebo y heparina. El total de pacientes que recibi t-PA fue de 41 (12 la 1 pauta y 29 la 2) frente a 42 del grupo placebo y heparina. Hubo diferencia en la lisis de los trombos a favor de los enfermos tratados con t-PA, pero no entre los distintos regmenes de administracin (p=0.11), y la evolucin a sndrome postflebtico se redujo en los enfermos en los que se obtuvo lisis > 50% del trombo. Sin embargo, sus resultados son superponibles a los obtenidos en otros estudios con SK. Goldhaber et al (79) tambin realizaron un estudio randomizado incluyendo a 65 pacientes que presentaban trombosis venosa profunda: 35 fueron tratados con t-PA (0,05 mg/kg/h durante 24 horas y una dosis mxima de 150 mg.), 17 pacientes recibieron la misma dosis de rt-PA ms una infusin de heparina i.v. y, finalmente, otros 12 pacientes recibieron tan slo heparina i.v. La lisis completa o reduccin > 50% del trombo ocurri en el 20% de los tratados con t-PA, en el 29% de los tratados con t-PA + heparina y en ninguno de los tratados solamente con heparina. A la vista de estos resultados parece no existir diferencias en cuanto a este regimen de administracin de t-PA y los anteriormente comentados de Turpie con dosis altas en cortos perodos de tiempo (4 y 8 horas). Posteriormente, se han realizados otros estudios con la intencin de concretar la dosis ptima de t-PA que produzca un mayor beneficio clnico con los menores efectos secundarios posibles (80, 81, 82). En estos estudios se puso de manifiesto correlacin directa entre dosis/duracin de la infusin de t-PA y el grado de lisis del trombo obtenido, pero complicaciones hemorrgicas ocurrieron aproximadamente en el 50% de los casos y, como era de esperar, los regmenes con dosis menores e infusiones cortas t-PA tuvieron menor incidencia. La recomendacin actual, segn la literatura, es reservar trombolisis (SK t-PA) para las siguientes situaciones: a) pacientes en los cuales est comprometida la viabilidad de la extremidad (gangrena venosa); b) trombosis masivas con intenso dolor e inflamacin; c) pacientes jvenes con TVP proximal y extensin hacia vena ilaca, preferentemente con menos de 72 horas de evolucin. 5.4 ICTUS ISQUMICO AGUDO: La gran mayora de los ACVA isqumicos, aproximadamente el 80%, son producidos como consecuencia de un proceso oclusivo aterotrombtico o tromboemblico (98), por lo que en teora la recanalizacin expeditiva de la arteria cerebral ocluida podra limitar la extensin de la lesin. Histricamente, los trombolticos fueron usados a finales de los aos 50 para el tratamiento de ACVA isqumicos y se realizaron numerosos estudios con reducido nmero de pacientes sin objetivar ventajas debido al aumento de complicaciones hemorragias, por lo que dejaron de usarse. Sin embargo, estudios clnicos y experimentales, empleando controles angiogrficos, demostraron que la recanalizacin de oclusiones agudas en el territorio carotdeo y vertebrobasilar pueden ser obtenidas con trombolisis, sobre todo cuando se administra en infusin intra-arterial y dentro de las tres primeras horas del ACVA (98).

Una revisin de los estudios clnicos publicados hasta 1992 y realizada por Wardlaw et al (92) concluy con que eran necesarios estudios clnicos controlados y con un amplio nmero de enfermos antes de afirmar que la terapia tromboltica deba ser recomendada para el tratamiento de ACVAs isqumicos e, igualmente, Del Zoppo et al (92) concretaron que era importante definir el grupo de pacientes que se beneficiara de esta terapia, as como el mejor frmaco y su dosis ptima con menores efectos secundarios.

En los ltimos aos se han publicado cinco ensayos clnicos -prospectivos, controlados y aleatorios- con resultados controvertidos. Tres de ellos se realizaron con SK - MAST-E (99), ASK (100) y MAST-I (101)- empleando dosis similares a las usadas en IAM, con aspirina y/o heparina concomitantemente y en enfermos, la mayora, con ms de tres horas de evolucin del ictus. Los tres estudios se suspendieron antes de su finalizacin debido a la alta incidencia de mortalidad ( tres veces ms que en el grupo placebo) y hemorragia intracraneal ( seis veces ms que con placebo) que presentaron los enfermos tratados, dando al traste con la utilizacin de SK en ACVA isqumico. Los dos estudios restantes -ECASS (102) y NINDS (103) fueron realizados con t-PA y sin diagnstico por angiografa. En el ECASS se reclutaron 511 pacientes dentro de las 6 horas del comienzo del ictus y con estudio de TAC pre-tratamiento; la mortalidad y evolucin a hemorragia cerebral (19,4 %) fue ms comn en los tratados con t-PA (1,1 mg/kg en 60 minutos), especialmente en los pacientes con signos de infarto cerebral en la TAC de ingreso. El estudio NINDS (103), con un diseo en dos fases, seleccion pacientes con menos de tres horas de evolucin del ACVA, excluyendo aquellos pacientes con un dficit neurolgico leve o con rpida recuperacin neurolgica. La dosis de t-PA utilizada fue de 0,9 mg/kg hasta una dosis total no superior a 90 mg, administrndose el 10% en forma de bolus y el resto en un perodo de 90 minutos, no se administraron antiagregantes ni heparina en las primeras 24 horas y se monitoriz de manera exhaustiva la tensin arterial. En una primera fase se trat de valorar la respuesta inicial al tratamiento en 291 pacientes y, en una segunda fase, se valor la evolucin de otros 333 pacientes a tres meses con tres escalas de evaluacin neurolgica. Los resultados no encontraron diferencias significativas en cuanto a mortalidad a las 24 horas ni a los tres meses con el grupo placebo, aunque s se registr una completa recuperacin neurolgica en el primer da del 16,8 % en el grupo de los pacientes tratados con t-PA. En la valoracin a los tres meses, present una recuperacin completa del dficit neurolgico el 20% de los pacientes con placebo frente al 31% de los que recibieron t-PA, y pudieron desarrollar vida independiente el 38% del grupo placebo y el 50% del grupo de t-PA. La incidencia de hemorragia intracraneal fue mayor en el grupo tratado con t-PA (6,4 %), pero de menor cuanta que la registrada en el estudio ECASS (19,4 %), sin duda debido al tratamiento ms precoz, a las menores dosis de tromboltico, no utilizacin de antiagregantes y a la monitorizacin cuidadosa de la tensin arterial. En la actualidad se admite que la trombolisis es parte principal del tratamiento de emergencia de la mayora de los pacientes con ictus isqumico, y que se dispone de un frmaco (t-PA) que consigue notoriamente mejorar el pronstico y recuperacin de estos enfermos (104). Bsicamente, los criterios de inclusin de canditados a trombolisis son los utilizados en el estudio NINDS: a) edad entre 18 y 80 aos; b) clnica de ictus isqumico con dficit neurolgico significativo; c) tiempo de comienzo < 180 minutos; d) TAC sin contraste que confirme ACVA isqumico; y e) ausencia de contraindicacin de tratamiento tromboltico. Algunos autores han recomendado realizar pruebas diagnsticas vasculares mnimamente invasivas - ecografa-Doppler transcraneal y del cuello, angiografa con TAC o RNM previamente a la trombolisis, a fin de excluir patologas no obstructivas (por ej.: diseccin arterial), o con clnica aparentemente similar al ictus (migraa complicada, trastornos

funcionales, convulsiones, etc) o por material no trombtico (cristales de colesterol, fragmentos de mixoma o de calcificaciones, etc) y con ello, aumentar la seguridad y especificidad del tratamiento (105). Sin embargo, la actitud ms unnime repite la historia de la trombolisis en el IAM: tratar de evitar prdidas de tiempo y no restringir este tratamiento a centros con alta tecnologa. De esta forma, lo ms prioritario es realizar un gran esfuerzo educacional a fin de generar un cambio radical en los hbitos de manejo, hasta ahora ms bien pasivos, de estos enfermos a nivel de equipos de emergencia 061, reas de urgencias, de neurologa y de cuidados intensivos, que conduzca a un acceso hospitalario precoz, con prioridad para realizar TAC y con facilidad de ingreso en las UCIs. Con este propsito la SAMIUC ha formado un grupo multidisciplinario de estudio de esta patologa (grupo EVASCAN), cuyo primer objetivo ha sido tratar de conocer la magnitud del problema en nuestra comunidad mediante la creacin de un registro de enfermedad cerebro-vascular aguda en los servicios de cuidados crticos y urgencias. 5.5 OCLUSIN AGUDA DE ARTERIA PERIFRICA: La oferta terapetica en oclusiones agudas de las extremidades incluye desde ciruga (trombectoma o by-pass), embolectoma con catter con Fogarty, anticoagulacin nicamente, a tratamiento tromboltico. Las ventajas de este ltimo al disolver el trombo y restaurar con rapidez el flujo sanguneo son indudables para evitar la amputacin del miembro afecto, a pesar de precisar con frecuencia ser complementada en lesiones residuales con procedimientos intervencionistas endovasculares o mnimamente invasivos. Sin embargo, existen pocos estudios aleatorios y prospectivos sobre tratamiento tromboltico en arteriopata perifrica aguda. Un estudio prospectivo publicado en 1994 -STILE - con aleatorizacin, trombolisis (t-PA UK) frente a ciruga, en 393 pacientes con oclusin arterial tromboemblica de las extremidades, fue interrumpido prematuramente por ineficacia y alta incidencia de hemorragia en el grupo asignado a trombolisis (106). As, su utilizacin se ha contemplado nicamente en los casos en los que el riesgo quirrgico era muy elevado o en enfermos con embolismos muy distales y, por tanto, inaccesibles a la embolectoma. Un estudio - TOPAS- (107) muy reciente ha devuelto actualidad a este tratamiento y perfilado sus indicaciones. Multicntrico y prospectivo, con participacin de 113 hospitales europeos y americanos, reuni un total de 548 pacientes con oclusin arterial tromboemblica de < 14 das de evolucin, que fueron aleatorizados a ciruga vascular o trombolisis de inicio. El agente tromboltico usado fue UK recombinante administrado a travs de catter intra-arterial lo ms cerca posible de la obstruccin de la siguiente forma: 4.000 UI/minuto durante las primeras cuatro horas y, a continuacin, 2.000 UI/minuto durante un mximo de 48 horas. Se administr concomitantemente heparina, pero sin bolus inicial y a bajas dosis. Si se confirmaba la resolucin de la obstruccin con arteriografa, se paraba la infusin y se proceda a realizar angioplastia o ciruga, si era necesario, en las lesiones residuales. Hubo recanalizacin en el 80 % de los casos con UK y disolucin completa del trombo en el 68 %. No hubo diferencias significativas en la mortalidad y/o necesidad de amputacin a los seis meses y al ao del episodio (74,8% de los pacientes con UK y 69,9% con ciruga con buena evolucin). Hemorragia mayor ocurri en el 12,5% del grupo de UK y en el 5,5% del grupo de ciruga inicial; cuatro pacientes con UK sufrieron hemorragia cerebral. Los autores concluyeron que la administracin de UK recombinante intra-arterial reduce la necesidad de ciruga mayor sin un aumento en el riesgo de amputacin o muerte. Una publicacin (108) derivada del anterior estudio, identifica mediante anlisis multivariable a la extensin del trombo como factor predictivo del resultado con uno u otro tratamiento, de tal forma, que obstrucciones provocadas por trombos grandes (> 30 cm de longitud) evolucionan, segn este estudio, mejor con trombolisis que con ciruga (ausencia de amputacin o mortalidad al ao: 69% con trombolisis frente a 61% con ciruga). Pero en extremidades con

alguna de estas caractersticas - dolor en reposo, livideces o cianosis-, la evolucin en cuanto a mortalidad o amputacin fue desfavorable, independientemente del tratamiento efectuado. 5.6 MISCELNEA: En esta parte se exponen varias patologas en las que han sido utilizados frmacos tromholticos, si bien, dado que la mayora de los estudios clnicos, aunque numerosos, han sido observacionales, de series cortas de casos recogidos de forma retrospectiva o de casos anecdticos (estudios me: mi experiencia), el grado de recomendacin de uso es, hoy en da, reservado. 5.6.1 Trombosis prtesis valvular: La mayora de las obstrucciones de una prtesis cardaca se deben a trombosis, frecuentemente por inadecuada anticoagulacin, junto con un componente de oclusin por crecimiento excesivo de tejido fibrtico. El tromboltico slo puede resolver la obstruccin debida al trombo y, por ello, la ciruga bajo CEC es, aparentemente, ms resolutiva. Los autores han utilizado generalmente t-PA o SK con duracin variable, e incluso UK a bajas dosis (110), guindose por recomendaciones de consensos (111), tales como reciente comienzo de la obstruccin, confirmacin con ecocardiografa-Doppler, dificultades en la accesibilidad a un servicio de ciruga cardaca o en pacientes clase funcional III-IV (NYHA) con alto riesgo quirrgico. La intervencin, en cambio, es de eleccin en pacientes clase I-II (NYHA), con facilidades de ciruga, visualizacin de trombos mviles y cuando la trombolisis haya sido ineficaz. Llamativamente, en las series con mayor nmero de casos, la restauracin de la funcin de la prtesis con trombolisis se consigue en un alto porcentaje de casos (6089%) (109, 110, 111, 112, 113) y la mortalidad ocurre aproximadamente en un 10% por complicaciones hemorrgicas o emblicas. Recientemente, el hospital de la Santa Creu i St Pau ha publicado los resultados de trombolisis en 19 pacientes consecutivos con 22 episodios de trombosis valvular, usando 1.500.000 UI de SK o 100 mg de t-PA, ambos en 90 minutos, consiguiendo resolucin en el 82 %, que fue inmediata y completa en el 59 % de los casos. Tres de diez pacientes con evidencia ecogrfica (TE) de trombos auriculares sufrieron embolismo perifrico durante la trombolisis, lo que implica plantear ciruga de eleccin en estos casos (109). 5.6.2 Hemorragia intraventricular: El psimo pronstico de esta patologa ha promovido el uso de diferentes medidas, principalmente dirigidas a la evacuacin de la sangre y al control de la PIC. La introduccin local de un agente tromboltico a travs de un catter intraventricular provocara la lisis de los cogulos. favoreciendo el drenaje y, consecuentemente, disminuira la PIC; de la misma manera, disolvera posibles cogulos situados en el III y IV ventrculos, lo que evitara la evolucin a hidrocefalia hipertensiva posthemorrgica (114). Las publicaciones son de casos aislados, tanto en neonatos (115) como en adultos (116). La indicacin propuesta en el primer caso es el desarrollo de ventriculomegalia progresiva post-hemorragia intraventricular detectada con ecografa y la dosis usada fue de 20.000 UI/da de SK durante 4 das a un ritmo de 0,5 cc/hora (115). En adultos han sido usados t-PA, SK y, sobre todo, UK con la siguiente dosificacin: 10.000 UI cada 12 horas, manteniendo pinzado el drenaje tras su administracin durante 45-90 minutos, y esta dosis se puede repetir hasta el total aclarado del LCR; en la publicacin consultada de la UCI del hospital Ntra. Sra. de Arnzazu de San Sebastin, durante 12 das en un caso y cinco en el otro; en ambos casos se consigue una recuperacin neurolgica casi completa (116).

5.6.3 Trombosis secundaria a implante de marcapaso definitivo: Tan precozmente como en la primera semana del implante se inicia un encapsulamiento del o de los electrocatteres por el endotelio y crecimiento de tejido fibroso, incorporndose stos a la ntima de la vena, predominantemente en la unin cava superior-aurcula donde, por la curvadura del electrocatter, existe un estrecho contacto con la pared de la vena, producindose a este nivel lesin e inflamacin del endotelio. Esta reaccin, que es habitual con casi todos los electrocatteres, puede evolucionar a trombosis venosa comprometiendo a las venas cava superior, subclavia, axilar e innoninada, dependiendo la aparicin de sntomas de su agudeza, extensin, grado de obstruccin y localizacin. La incidencia de trombosis venosa asintomtica asociada a marcapaso definitivo ha sido establecida en el 31-50 % de los casos, cursando nicamente un 3 % de los implantes con clnica de oclusin venosa (117). La trombosis es ms frecuente con marcapaso doble cmara con dos electrodos y la aparicin de clnica de oclusin, principalmente, edema en el miembro superior, suele ser en los tres primeros meses del implante, entendindose que el desarrollo progresivo de una extensa y eficaz circulacin colateral evita la interrupcin del drenaje venoso del miembro ipsilateral. El problema es comn a los desfibriladores transvenosos y tambin a los reservorios subcutneos utilizados para quimioterapia. El tratamiento convencional, que incluye elevacin del brazo afecto, infusin de heparina i.v. o administracin de heparina de bajo peso molecular a dosis altas (por ej: enoxaparina, 1 mg/kg cada 12 horas, s.c., durante 7-15 das), consigue la remisin de la mayora de las trombosis sintomticas, debiendo valorarse continuar con anticoagulacin oral durante 2-3 meses. El estudio flebogrfico, con contraste yodado o con istopo TC99m, seguido de trombolisis, habitualmente se restringen a empeoramiento de la clnica o aparicin de recidivas. Sin embargo, el hecho de trombolisis ms eficaz cuanto ms precozmente se aplique, ha llevado a plantear esta opcin terapetica al inicio de la clnica, sobre todo cuando sta es aparatosa (cianosis, sndrome de vena cava superior, etc). El tromboltico ms utilizado es el tPA a dosis de 100 mg en 2 horas, por va sistmica (118). Un procedimiento de angioplastia y/o colocacin de stent deben valorarse ante un sndrome de vena cava superior cuando existen lesiones obstructivas localizadas en vena cava, innominada o tronco braquioceflico, as como alternativa a la trombolisis en casos de contraindicacin de sta, o ante su ineficacia o recanalizacin incompleta con lesiones residuales (119). 5.6.4 Derrame pleural multiloculado: La instilacin intrapleural de un tromboltico ha sido utilizada desde hace ms de 20 aos para conseguir el desbridamiento de hemotrax y empiemas loculados. La eficacia de una toracocentesis mejora enormemente con la introduccin del tubo de drenaje guiada con ecografa, TAC o fluoroscopia, y con la administracin de un agente tromboltico intracavitario si existe drenaje incompleto por organizacin de la coleccin y/o obstruccin del tubo por cogulos. La serie ms extensa ha sido publicada por Moulton et al (120) enrolando a 118 pacientes con derrame pleural complicado (no resueltos de forma conservadora y, por tanto, candidatos a drenaje) de los cuales el 67 % fueron empiemas. La decisin de usar de forma coadjuvante instilacin de UK se tom tras constatar una evacuacin incompleta de la coleccin tras 48 horas de toracocentesis con catter de drenaje (12F-16F) bien situado y aspiracin cerrada a 20 cm H2O. Se administr tromboltico en 98 casos (83 %) de la siguiente forma: 250.000 UI de UK se disolvieron en 250 ml 100 ml de salino 0,9%, con una concentracin final de 1.000 UI/ml 2.500 UI/ml, respectivamente. Se administraron por el catter entre 20 y 250 ml segn el tamao de la cavidad, clampndose el catter durante 1-4 horas durante las cuales se

movilizaba al paciente a fin de facilitar la distribucin y mezcla del tromboltico coin el lquido pleural. La instilacin se realiz de una a cuatro veces al da, hasta que el drenaje de la coleccin fue completo. Con este procedimiento resolvieron el 94 % de los casos, el tiempo medio de permanencia del drenaje fue de 6,3 das y la dosis media de UK utilizada por caso de 466.000 UI. Y lo ms importante, no hubo complicaciones. Este protocolo puede tambin utilizarse en el drenaje de colecciones o abscesos intra-abdominales. Bibliografa
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