DM2 Incretinas

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Diabetes tipo 2: Tratamiento con incretinas
Adela Rovira Loscos

Jefe del Servicio de Endocrinologa y Nutricin Instituto de Investigaciones Sanitarias de la Fundacin Jimnez Daz. Madrid
3,8 CRDITOS
Actividad acreditada por la Comisin Nacional de Formacin Continuada del Sistema Nacional de Salud con
3,8 crditos
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Diabetes tipo 2: Tratamiento con incretinas
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SISTEMA INCRETINA: NUEVOS FRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS ..................................................................................................... 5 GLP-1: FISIOLOGA Y ACCIONES ............................................................................................ 7

Acciones..................................................................................................................... 8 Bibliografa ............................................................................................................... 10 Puntos clave ....................................................................................................... 13
GLP-1 EN LA DIABETES MELLITUS ........................................................................................ 14

Secrecin de GLP-1 en los pacientes con DM tipo 2 ....................... 14 Actividad insulinotrpica del GLP-1 en los pacientes con DM tipo 2 .. 14 Otros efectos del GLP-1 en la diabetes ..................................................... 15 Bibliografa ............................................................................................................... 16 Puntos clave ....................................................................................................... 16
IMPORTANCIA DE LA OBESIDAD/SOBREPESO EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2....................................................................................... 17

Obesidad en la fisiopatologa de la diabetes ...................................... 18 Relacin del tratamiento de la obesidad con la diabetes .............. 18 Relacin del tratamiento de la diabetes con la obesidad .............. 19 Bibliografa ............................................................................................................... 20 Puntos clave ....................................................................................................... 21
IMPORTANCIA DE LA HIPOGLUCEMIA EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 ...................................................................................................................... 22

Clasificacin de la hipoglucemia en la diabetes mellitus ............... 22 Frecuencia de hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 ........................................................................................................ 22 Relacin entre grado de control glucmico e hipoglucemia ......... 23 Factores que pueden predisponer al desarrollo de hipoglucemia .................................................................................................... 24 Bibliografa ............................................................................................................... 24 Puntos clave ....................................................................................................... 25
TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 CON ANLOGOS DEL GLP-1 .................................................................................................................................... 26

Exenatida ................................................................................................................... 27 Liraglutida.................................................................................................................. 27
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Bibliografa ............................................................................................................... 28 Puntos clave ....................................................................................................... 29
TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 CON INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDILPEPTIDASA- 4 ............................................................................................ 30

Efectos de los inhibidores de DPP-4............................................................ 30 Indicaciones ............................................................................................................. 31 Efectos secundarios de los inhibidores de DPP-4................................. 33 Bibliografa ............................................................................................................... 33 Puntos clave ....................................................................................................... 34
ALGORITMOS DEL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2: UBICACIN DE LAS INCRETINAS........................................................................................................................ 35

Consenso ADA/EASD (American Diabetes Association/ European Association for the Styudy of Diabetes) ............................... 35 Gua NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) ................................................................................................................. 36 Gua de la Asociacin Americana de Endocrinlogos Clnicos (ACE) ............................................................................................................................ 36 Gua de prctica clnica de la Asociacin Canadiense de Diabetes (CDA) 2008 .................................................................................. 36 Gua Global para la Diabetes tipo 2 de la Federacin Internacional de Diabetes (IDF) ...................................................................... 37 Gua del Grupo de Estudio de la Diabetes Mellitus en Atencin Primaria (GEDAPS) ........................................................................... 37 Bibliografa ............................................................................................................... 38 Puntos clave ....................................................................................................... 38
Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas
WEBS DE INTERS ..................................................................................................................... 39
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Sistema incretina: nuevos frmacos para el tratamiento de la diabetes mellitus

Adela Rovira
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Fundacin Jimnez Daz. Madrid.
esde comienzos de los aos 20 del siglo pasado comenzaron a publicarse los resultados experimentales de la accin hipoglucemiante de la administracin intravenosa de extractos de intestino delgado a animales diabticos que mantenan reserva funcional pancretica. Este efecto se atribuy a la existencia de sustancias en el intestino que aumentaban la secrecin de insulina. Estas sustancias se denominaron incretinas, y no ha sido hasta finales del siglo XX que se han podido caracterizar. Actualmente, se sabe que hay varias hormonas con accin incretina, siendo las ms potentes el glucagon-like peptide 1 (GLP-1) y el glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP). Los estudios realizados sobre la va incretina han puesto en evidencia que tienen una menor eficacia en los pacientes con diabetes mellitus. Esta menor eficacia se debe a una menor secrecin del GLP-1 y a una disminucin de la accin del GIP en la diabetes. El tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 supone un continuo reto para el profesional. Por una parte, nos encontramos con la hipoglucemia como factor limitante para el uso de ciertos frmacos como las sulfonilureas, glinidas e insulina, por otra parte nos enfrentamos con la ganancia de peso que producen ciertos frmacos hipoglucemiantes como la insulina, las sulfonilureas, las glinidas y las tiazolidindionas y no podemos olvidar la evidencia de que la mayora de los frmacos presentan una falta de eficacia hipoglucemiante con el paso del tiempo. Hemos dejado atrs la escala lenta y sucesiva de tratamientos y hemos pasado a un manejo enrgico de la hiperglucemia desde su inicio. Elegimos frmacos en monoterapia o en combinacin con mayor perfil de seguridad y facilitando el cumplimiento teraputico. La importancia que ha adquirido el GLP-1 como tratamiento potencial de la diabetes mellitus tipo 2, ha hecho que en los ltimos aos se hayan desarrollado diferentes estrategias para paliar el dficit de esta hormona. En la figura 1 se esquematiza la estrategia para potenciar las acciones de GLP-1, bien con pptidos anlogos al GLP-1 que se unen a su receptor o bien aumentando la vida media del GLP-1 endgeno. En ambas situaciones se tiene en cuenta la enzi-
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ma DPP-4 que inactiva el GLP-1 en 1-2 minutos. Los anlogos del GLP-1 son resistentes a la accin de esta enzima y los inhibidores de la enzima actan directamente sobre ella alargando la vida media del GLP-1 endgeno. Disponemos ya en nuestra farmacopea de anlogos de GLP-1 y de inhibidores de DPP-4 y prximamente dispondremos de nuevas molculas pertenecientes a estas familias de hipoglucemiantes. Tenemos evidencia de la eficacia de estos frmacos en la diabetes tipo 2 con una reduccin de la HbA1c entre 0,5 y 1,5% segn se empleen en monoterapia o combinados y segn el grado de hiperglucemia de partida.
Figura 1. Estrategias que inducen una activacin de los efectos del GLP-1. GLP-1 R: receptor del GLP-1
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GLP-1: Fisiologa y acciones

Elda Castro, Eva Cruces y ngeles Gonzalo
l llamado efecto incretina surge de estudios realizados en los aos 60, en los cuales se pone de manifiesto que la ingesta de glucosa oral genera una respuesta de liberacin de insulina mayor que la que se produce tras la administracin intravenosa de glucosa, a pesar de que la glucemia alcanzada es superior en este segundo caso. Este efecto incretina implica que la ingesta de glucosa estimula la liberacin de hormonas incretinas en el intestino y que estas hormonas potencian la secrecin de insulina ms all de la producida por la propia glucosa absorbida. Se han descrito dos incretinas principales: GLP-1 (glucagon-like peptide) y GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide). GPL-1 es una hormona peptdica de 30 aminocidos, derivada del gen del proglucagn, localizado en el brazo largo del cromosoma 2. Este gen codifica no slo GLP-1, sino adems glucagn y otros pptidos derivados del proglucagn. El glucagn es el principal producto de postprocesamiento de la transcripcin de proglucagn en el pncreas endocrino, y GLP-1, GLP-2 y glicentina (enteroglucagn) son los principales productos en las clulas L enteroendocrinas (1-6). GLP-1 se expresa principalmente en las clulas L localizadas en el intestino distal (leon y colon), en las clulas pancreticas, as como en varias reas cerebrales (hipotlamo, hipfisis, ncleos del tracto solitario, ncleos reticulares) (6-15). Su accin se realiza a travs de la estimulacin de receptores de membrana expresados en el tracto gastrointestinal, pncreas endocrino (clulas y ), pulmn, riones, corazn y a nivel cerebral (hipotlamo, ncleo del tracto solitario, rea postrema) (15-19). La unin del GLP-1 a su receptor de membrana en la clula , activa el monofosfato de adenosina cclico (AMPc) a travs de la estimulacin de la protena G, que a su vez estimula la va PKA, lo que incrementa la concentracin intracelular de calcio, desencadenando la liberacin de vesculas maduras que contienen insulina por exocitosis (20-22). Este efecto insulinosecretor es dependiente de la concentracin de glucosa. Las concentraciones plasmticas de GLP-1 y GIP son muy bajas en ayunas y aumentan a los 15-30 minutos de la ingesta, pero sus niveles activos disminuyen muy rpidamente por la inactivacin enzimtica realizada por el enzima DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4), siendo su vida media muy corta. La DPP-4 es una enzima muy expresada en el organismo, tanto en forma libre como unida a membranas celulares de la mayor parte de los tejidos como el aparato gastroin-
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testinal, hgado, riones, linfocitos y clulas endoteliales. La DPP-4 inactiva a GLP-1 y GIP al separar dipptidos de sus extremos aminos y dando lugar a la formacin de pptidos inactivos ms cortos (23-27).
ACCIONES (FIGS. 1 Y 2)
Efectos sobre la secrecin de insulina
El GLP-1 estimula la secrecin de insulina inducida por la glucosa en respuesta a la ingestin de alimentos, tanto en sujetos sanos como en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM tipo 2). Por debajo de una glucemia de aproximadamente 65 mg/dl casi no existe estimulacin de insulina por parte del GLP1 en seres humanos, lo que evita en principio la aparicin de hipoglucemias. Tambin, se ha demostrado que estimula la transcripcin del gen de insulina y todos los pasos de la biosntesis de la insulina en las clulas aisladas. Tanto GLP-1 como GIP mejoran algunos aspectos de la funcin de las clulas , como se ha demostrado en estudios con animales e in vitro. En seres humanos se ha demostrado que la infusin de GLP-1 o de un anlogo de GLP-1 o el tratamiento con inhibidores de la DPP-4, mejora los parmetros de la funcin de la clula y disminuye la proporcin entre proinsulina e insulina. In vitro, el GLP-1 regula al alza la expresin de genes esenciales para la funcin de las clulas como el transportador de glucosa 2 (GLUT 2) y la glucocinasa (28-32).
Estimula la secrecin de insulina: potencia la secrecin de insulina inducida por la glucosa estimula todos los pasos de la biosntesis de insulina regula positivamente la expresin del gen de insulina regula positivamente la expresin de genes implicados en la funci n de la clula beta (GLUT2, glucokinasa..) Aumenta la masa de las clulas Beta: induce mitosis promueve la diferenciacin de clulas ductales progenitoras a clulas beta inhibe la apoptosis de clulas beta
GLP-1
Mejora la sensibilidad a la insulina Aumenta la utilizacin de la glucosa
Regula la secrecin de glucagn
Disminuye la ingesta de alimento Enlentece el vaciamiento gstrico
Figura 1. Efectos pleiotrpicos del GLP-1.
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Figura 2. Las incretinas desempean un papel clave en la regulacin de la glucosa en el periodo postprandial.
Efectos sobre la secrecin de glucagn

El GLP-1 es capaz de suprimir la secrecin de glucagn tras la ingesta, tanto en sujetos sanos como en pacientes con DM tipo 2. Este efecto es glucosa dependiente, por lo que es poco probable que altere el efecto contrarregulador del glucagn en respuesta a la hipoglucemia. El efecto inhibitorio es probablemente mediado indirectamente por va de la liberacin de la insulina y va de la secrecin de la somatostatina. Sin embargo, un efecto directo de GLP-1 no se excluye por completo, ya que los receptores del GLP-1 se expresan en las clulas del pncreas. El efecto inhibitorio sobre la secrecin de glucagn, parece representar un mecanismo importante para la regulacin de los niveles elevados de glucosa en sangre (32-35).
Efectos trficos y protectores sobre la clula

El GLP-1 ejerce un efecto trfico sobre la masa celular pancretica. Estimula la proliferacin y neognesis de clulas en el conducto pancretico humano, si bien el mecanismo por el cual se produce no es bien conocido. El GLP-1 inhibe la muerte programada (apoptosis) de las clulas en roedores e in vitro. El GIP estimula la proliferacin y supervivencia de las clulas en roedores e in vitro. An no se dispone de datos clnicos en seres humanos que demuestren efectos de las incretinas sobre la proliferacin y supervivencia de las clulas (36-41).
Efecto sobre el tracto gastrointestinal

GLP-1 ejerce efectos inhibitorios sobre la secrecin y la motilidad gastrointestinal, especialmente sobre el vaciado gstrico. La administracin de GLP-1, a dosis fisiolgicas en voluntarios sanos, produjo un enlentecimiento del vaciado gstrico y de la absorcin de la glucosa dosis dependiente, con la consiguiente reduccin de la concentracin de glucosa plasmtica postprandial (42, 43).
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Efecto sobre la ingesta de alimentos
El GLP-1 reduce la ingesta calrica y aumenta la saciedad; estos efectos estn relacionados probablemente con mecanismos centrales. Esto se ha demostrado en sujetos normales, obesos y en pacientes con DM tipo 2 (44-46).
Efectos sobre el corazn

En clulas cardiacas como cardiomiocitos, clulas del endocardio, clulas del endotelio microvascular y clulas del msculo coronario se expresan receptores para GLP-1. El GLP-1 puede mejorar la disfuncin endotelial en pacientes con DM tipo 2 con enfermedad coronaria estable. Adems, ejerce un efecto protector directo sobre la isquemia miocrdica, mejorando la fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo en ratones sometidos a reperfusin isqumica (47, 48).
Otros efectos
El GLP-1 puede controlar la resorcin sea. Se ha descrito que el GIP puede tener un efecto importante en la regulacin del remodelamiento seo, si bien la importancia de estos hallazgos en humanos no est clara (49). El GLP-1 es un potente estimulador de la secrecin de somatostatina de islotes aislados humanos. Este efecto es independiente de las concentraciones de glucosa (4, 32). Otras acciones relacionadas con la homeostasis de la glucosa han sido: abolir el aumento de triglicridos plasmticos postprandiales, suprimir el aumento relacionado con la comida y el ayuno de cidos grasos no esterificados en sujetos normales y en pacientes con DM tipo 2 (50). Se han detectado receptores de GLP-1 en mltiples clulas del sistema inmune (48). En la pasada dcada, algunos estudios en ratas sugieren que GLP-1 puede ser protector tanto del sistema nervioso central como del sistema nervioso perifrico, previniendo la degeneracin neuronal y disminuyendo los dficit funcionales (4).
Bibliografa
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Puntos Clave
El GLP-1 es una hormona pleiotrpica con acciones sobre la secrecin de insulina y glucagn, el vaciamiento gstrico y ncleos hipotalmicos produciendo saciedad y reduciendo la ingesta de alimentos. El GLP-1 parece preservar la masa de clulas beta del islote pancretico, favorece la neognesis de clulas beta y disminuye su apoptosis. La secrecin de insulina inducida por GLP-1 es dependiente de glucosa y no se produce con glucemias menores de 65 mg/dl La inhibicin de la secrecin de glucagn producida por GLP-1 es glucosa dependiente y no se produce con niveles bajos de glucosa.
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GLP-1 en la diabetes mellitus

Cristina Martn y Alicia Estrella
as incretinas son unas hormonas producidas en el tracto gastrointestinal que participan en el control glucmico. Dichas hormonas aumentan tras la ingesta de alimentos y estimulan la secrecin de insulina (1). La primera incretina identificada fue el polipptido insulinotropo glucosa dependiente o GIP sintetizado por las clulas K del intestino delgado proximal (2). La segunda incretina identificada fue el pptido similar al glucagn o GLP-1 producido por las clulas L enteroendocrinas del leon distal y el colon (3,4). En la diabetes mellitus tipo 2 (DM tipo 2) se ha descrito una reduccin significativa del efecto incretina (5-7). En los individuos sanos, el GLP-1 y el GIP son responsables del 50-70% de la respuesta insulnica postprandial, mientras que en los pacientes con DM tipo 2 esta contribucin puede ser menor del 20% (7). Las razones todava deben estudiarse mejor pero este hecho ha dado pie a especular si los defectos en la secrecin o accin de GIP y GLP-1 pueden ser en parte responsables del desarrollo de la DM tipo 2 (6,8).
Secrecin de GLP-1 en los pacientes con DM tipo 2
Varios estudios han sealado que existe una disminucin de los niveles postprandiales de GLP-1 en los paciente con DM tipo 2 (6,9,10). Este defecto ocurre slo en el periodo postprandial tardo (2-3 horas), mientras que los niveles en el periodo postprandial inmediato son normales (6,7,10). Otros estudios, en cambio, no han encontrado defectos en su secrecin (11). Globalmente se considera que existe una reduccin moderada de los niveles de GLP-1 en pacientes con DM tipo 2 (6,7).
Actividad insulinotrpica del GLP-1 en los pacientes con DM tipo 2

La secrecin de insulina estimulada por GLP-1 est bastante preservada en los pacientes con DM tipo 2, a diferencia de lo que ocurre con la actividad de GIP que est reducida en la diabetes (8, 10, 12). Sin embargo, se ha visto que el efecto insulinotrpico del GLP-1 s se ve afectado por los niveles de glucemia, de tal modo que en condiciones de hiperglucemia este efecto se reduce hasta en un 26% (6, 10). Asimismo, el aumento agudo de la glucemia puede interrumpir parcialmente el desarrollo del efecto incretina (7). A pesar de este hecho, est claro que la administracin intravenosa de GLP-1 normaliza la hiperglucemia de los pacientes con DM tipo 2 y esto ha llevado a su uso en el tratamiento farmacolgico de la enfermedad (7).
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La disminucin del efecto incretina tambin se ha visto en pacientes con otros tipos de diabetes como la DM secundaria a pancreatitis crnica, DM tipo 1 de reciente diagnstico, DM tipo LADA y DM tipo MODY 3 (8,13). El defecto principal, tambin en estos casos, est en el GIP (13).
Otros efectos del GLP-1 en la diabetes

Cabe destacar la inhibicin que produce el GLP-1 sobre la secrecin de glucagn al actuar de forma inhibitoria sobre las clulas . Este efecto est preservado tanto en la DM tipo 2 como en la DM tipo 1. La administracin del GLP-1 en pacientes diabticos tiene un claro efecto inhibitorio sobre las clulas pero se desconoce si las clulas alfa expresan receptores de GLP-1 y si la inhibicin ocurre de otra forma (14). Los otros efectos del GLP-1, como inhibicin de la motilidad gstrica, retraso del vaciamiento gstrico, disminucin del trnsito en el intestino delgado, inhibicin de la secrecin cida y los efectos sobre la ingesta alimentaria tambin estn preservados en la DM (3,6). En base a estudios in vitro se ha propuesto adems que el GLP-1 es capaz de preservar la funcin y masa de clulas beta, debido a que estimula la proliferacin y replicacin de la clula y a su efecto antiapopttico sobre las mismas (3, 4). Sin embargo, esto todava no ha sido probado en humanos. Como se dijo anteriormente, la disminucin global del efecto incretina en los pacientes con DM ha llevado a varios grupos a preguntarse si esta disminucin predispone al desarrollo de DM tipo 2. La respuesta ms probable es que no. En apoyo de esta respuesta estn los datos obtenidos de pacientes con gran probabilidad de desarrollar DM tipo 2, como son los familiares de primer grado y las mujeres con diabetes gestacional pasada, en los que el efecto incretina est totalmente preservado (7,10). La disminucin del efecto incretina en la DM tipo 2 podra deberse a varios factores, entre ellos a una disminucin en la capacidad mxima de secrecin de insulina inducida por la disfuncin de la clula o a la subregulacin del receptor de GIP que ocasiona la hiperglucemia (7). Por lo tanto, la reduccin del efecto incretina en los pacientes con diabetes parece ser ms bien un epifenmeno de la hiperglucemia crnica, independiente de defectos primarios en las incretinas, y no la causa de la diabetes (6,7).
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Bibliografa
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Puntos Clave
El efecto incretina est reducido en la diabetes mellitus Las acciones del GLP-1 estn conservadas en la diabetes mellitus
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Importancia de la obesidad/ sobrepeso en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

Carmen Aragn y Olga Snchez-Vilar
a obesidad es un exceso de grasa corporal. El porcentaje de grasa corporal a partir del que se considera a un individuo obeso es del 30% para las mujeres y del 20% para los hombres. La medicin de la grasa corporal es compleja y no existe un mtodo patrn estndar. El ndice de masa corporal (IMC) (peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) es el indicador adoptado por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) para clasificar a los individuos en funcin de su grasa corporal, dado que existe una buena correlacin entre el porcentaje de grasa corporal y el IMC. Se considera obesidad todo IMC superior a 30 Kg/m2 (Tabla 1). En Espaa la prevalencia de obesidad segn la ltima Encuesta Nacional de Salud publicada en 2006 es de 15,56%, aproximadamente la mitad que en Estados Unidos. La obesidad interviene en la fisiopatologa de la DM tipo 2 y su tratamiento puede mejorar el control de la misma e incluso curarla, pero muchos de los frmacos empleados en el tratamiento de DM tipo 2 se asocian a la ganancia ponderal creando un crculo vicioso que los nuevos tratamientos de la DM tipo 2 tratan de romper.
Tabla 1
Categoras de ndice de masa corporal (IMC)

CATEGORA Peso insuficiente Peso normal Sobrepeso grado I Sobrepeso grado II Obesidad grado I Obesidad grado II Obesidad grado III (mrbida) Obesidad grado IV (supermrbida) IMC (Kg/m2) < 18,5 18,5-24,9 25-26,9 27-29,9 30-34,9 35-39,9 40-49,9 >50
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Obesidad en la fisiopatologa de la diabetes
La base de la fisiopatologa de la DM tipo 2 est en la resistencia a la insulina (RI) a la que se puede aadir un grado variable de dficit en la produccin de la misma. La obesidad es un factor de riesgo para DM tipo 2 porque puede producir RI. Cuando el organismo se ve expuesto a un exceso de energa ste se almacena en forma de triglicridos en los adipocitos que se hipertrofian dando lugar a la obesidad (1). El crecimiento exagerado de los adipocitos desencadena por distintos mecanismos una respuesta inflamatoria con liberacin de citoquinas que producen RI. Adems, estos mismos adipocitos sufren una hiperplasia y se extienden ms all del tejido celular subcutneo, su localizacin habitual, produciendo un aumento de la grasa visceral. La grasa visceral sigue el retorno venoso esplcnico, con lo cual el hgado va a ser expuesto a las adipoquinas, molculas con accin endo y paracrina producidas por el adipocito (Tabla 2) y a los cidos grasos libres (AGL), que se depositan en el msculo e hgado produciendo RI. La obesidad produce una disminucin de la secrecin de adiponectina, que es una citoquina con propiedades antiinflamatorias e insulinsensibilizante, a favor de la produccin de IL-6, TNF-, angiotensingeno y resistina, que producen resistencia a la insulina (2).
Relacin del tratamiento de la obesidad con la diabetes

La reduccin de un 5-10% del peso corporal en pacientes con sobrepeso/obesidad mejora la resistencia a la insulina y los factores de riesgo cardiovascular asociados (3). El pilar fundamental del tratamiento de la obesidad es la modificacin de los estilos de vida (hbitos de alimentacin y ejercicio fsico) que predisponen a la acumulacin de energa en forma de depsitos grasos. Cuando la modificacin del estilo de vida fracasa pueden emplearse frmacos antiobesidad y si stos tambin lo hacen, puede recurrirse a ciruga baritrica. A continuacin se exponen los efectos de las diferentes estrategias de tratamiento de la obesidad en la diabetes.
Tabla 2
Adipoquinas
ADIPOQUINAS PROINFLAMATORIAS TNF- (resistencia a la insulina) IL-6 (resistencia a la insulina) PAI-1 (hipertensin) Angiotensingeno (alteracin de la fibrinolisis) ADIPOQUINAS INSULINSENSIBILIZANTES Adiponectina (sensibilizador a la insulina, antiateroesclertico) Leptina (inhibidor del apetito)
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Modificacin del estilo de vida La modificacin del estilo de vida puede mejorar el control de la diabetes y disminuir la resistencia a la insulina, como ha demostrado el estudio Look-AHEAD (4) (Action for Health in Diabetes). En una ramificacin de este estudio se determinaron los parmetros relacionados con la RI (glucemia basal, AGL o distribucin del tejido adiposo, etc.) antes y despus de una reduccin en la ingesta (500 Kcal/da) y un incremento en la actividad fsica (>175 minutos/semana) en un grupo de pacientes con DM tipo 2, sin modificar el tratamiento farmacolgico. Al final del estudio se demostr una disminucin estadsticamente significativa del peso y de la glucemia basal. Adems, tambin disminuy significativamente el depsito de grasa visceral y el grado de resistencia a la insulina. Frmacos antiobesidad En la actualidad el nico frmaco autorizado para el tratamiento de la obesidad es orlistat, un inhibidor de la lipasa intestinal. Rimonabant (inhibidor selectivo de los receptores CB1 del sistema endocannabinoide) y sibutramina (inhibidor de la recaptacin de serotonina y otros neurotransmisores) han sido retirados del mercado farmacutico recientemente por efectos adversos graves. El estudio XENDOS demostr que la combinacin de orlistat con modificacin del estilo de vida reduca la incidencia de diabetes comparado con modificacin del estilo de vida y placebo (9% vs 6,2%) (5). Anteriormente el estudio Latinoamericano de orlistat (6) objetiv una disminucin de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) en pacientes tratados con este frmaco frente a placebo (disminucin del -0,610,15 vs -0,220,14%) y ms recientemente otro estudio ha obtenido datos similares en cuanto a disminucin de HbA1c incluso en ausencia de prdida de peso (7). Ciruga baritrica La ciruga baritrica est indicada cuando el IMC es superior a 40 Kg/m2 o superior a 35 Kg/m2 si se asocia a DM u otras comorbilidades. El metanlisis de Buchwald de 2009 evidenci la remisin del 78,1% de los casos de diabetes (8) tras la ciruga baritrica y el estudio de casos y controles de Adams en 2007, una reduccin de la mortalidad relacionada con DM (0,4/10.000 vs 3,4/10.000) (9). Debe tenerse en cuenta que para obtener los mejores resultados es imprescindible una buena eleccin del candidato a ciruga baritrica, contando con equipos multidisciplinares.
Relacin del tratamiento de la diabetes con la obesidad

Una de las consecuencias del tratamiento de la diabetes es la ganancia de peso. Esto se debe, en parte, a la disminucin de las prdidas calricas que
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produce el estado hiperglucmico asociado a insulinopenia absoluta o relativa. Pero adems, algunos frmacos empleados en el tratamiento de la diabetes producen ganacia de peso (Tabla 3). La insulina y los frmacos insulinosecretagogos como las sulfonilureas y las glinidas producen ganancia de peso en la mayora de los pacientes debido al efecto lipogentico de la insulina. Las tiazolidindionas aumentan el peso por sus efectos directos sobre la adipognesis, adems pueden producir retencin hdrica. Los frmacos hipoglucemiantes que tienen un efecto neutro sobre el peso son la metformina, los inhibidores de las alfa-glucosidasas intestinales y los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4. Los nicos frmacos hipoglucemiantes, comercializados en el momento actual, que reducen el peso son los anlogos del GLP-1 debido a su efecto frenador sobre la ingesta de alimentos.
Tabla 3
Efectos de las diferentes terapias para la DM tipo 2 en el peso

GANANCIA PONDERAL Insulina* Sulfonilueas Glinidas Tiazolidindionas EFECTO NEUTRO Metformina Inhbidores de la DPP-4 Inhibidores de las alfagluscosidasas PRDIDA PONDERAL
Anlogos de GLP-1
* Excepto insulina detemir con efecto neutro o prdida ponderal
Bibliografa
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Puntos Clave
La obesidad interviene en la fisiopatologa de la diabetes tipo 2 porque induce resistencia a la insulina. Los diferentes frmacos disponibles para el tratamiento de la diabetes tipo 2 pueden provocar variaciones ponderales. Prdidas de peso moderadas de entre un 5 y un 10% pueden contribuir a mejorar el grado de control de la diabetes. La base del tratamiento de la obesidad es la modificacin de los estilos de vida.
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Importancia de la hipoglucemia en el tratamiento de la diabetes mellitus (DM) tipo 2

Edurne Lecumberri Pascual y Mara Jos de la Cruz Fernndez
n los pacientes con diabetes mellitus (DM) la hipoglucemia se define como cualquier episodio de disminucin en las concentraciones de glucemia (en presencia o no de sntomas) que exponen al sujeto a un potencial dao (1). Los pacientes con diabetes deben tener precaucin ante la posibilidad de poder presentar un episodio de hipoglucemia si objetivan cifras de glucemia capilar por auto-monitorizacin 70 mg/dl, aunque este punto ha sido muy debatido.
Clasificacin de la hipoglucemia en la diabetes mellitus

La Sociedad Americana de Diabetes (ADA) (1) ha clasificado la hipoglucemia en: 1) Hipoglucemia severa: cuando se precisa de la ayuda de terceras personas para solventarla. En la mayora de las ocasiones no disponemos de la determinacin de glucemia capilar, pero la recuperacin neurolgica al normalizarse las cifras de glucemia en plasma es suficiente evidencia. 2) Hipoglucemia sintomtica documentada: situacin en la que los sntomas tpicos de hipoglucemia son acompaados de cifras de glucemia capilar 70 mg/dl. 3) Hipoglucemia asintomtica: medicin de glucemia capilar 70 mg/dl sin sntomas caractersticos de hipoglucemia. 4) Hipoglucemia sintomtica probable: presencia de sntomas de hipoglucemia sin acompaarse de medicin de glucemia capilar que la confirme. 5) Hipoglucemia relativa: situacin en la que el paciente con diabetes presenta sntomas de hipoglucemia, pero la determinacin de glucemia capilar objetiva cifras > 70 mg/dl.
Frecuencia de hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2

La hipoglucemia es menos frecuente en personas con DM tipo 2 que en tipo 1, sin embargo, teniendo en cuenta que la DM tipo 2 es muy prevalente y que la mayora de estos pacientes acaban necesitando insulina, la mayora de los episodios de hipoglucemia se dan en pacientes con DM tipo 2 y tienen carcter yatrognico. De entre los frmacos utilizados para el tratamiento de la DM, son los secretagogos de insulina (sulfonilureas, metiglinidas) de vida media ms larga, ta-
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les como glibenclamida, los que ms frecuentemente producen hipoglucemia (2). La hipoglucemia es relativamente infrecuente en los pacientes tratados con insulina en las fases iniciales de la DM tipo 2 (3,4). Por otro lado, disponemos de otros antidiabticos que no provocan secrecin de insulina, como la metformina, los inhibidores de la alfa-glucosidasa (acarbosa, miglitol) y las tiazolidindionas (pioglitazona, rosiglitazona) y los frmacos que actan por la va del GLP-1 como los anlogos de GLP-1 (exenatida, liraglutida) y los inhibidores de DPP-4 (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina), que inducen secrecin de insulina dependiente de la glucosa, por lo que, por norma general, no son causantes de hipoglucemia, aunque su asociacin con insulina o con sulfonilureas puede aumentar el riesgo (3). En la Tabla 1 se muestra la asociacin de hipoglucemia en relacin con el tipo de frmaco hipoglucemiante.
Relacin entre grado de control glucmico e hipoglucemia

Se conoce que el mejor control glucmico se asocia a un aumento en la incidencia de hipoglucemia en pacientes con DM tipo 2. En los tres ltimos grandes estudios de control metablico intensivo (ACCORD, ADVANCE, VADT) (5-7) realizados en sujetos con DM tipo 2, la hipoglucemia fue ms frecuente en los pacientes tratados de manera intensiva (HbA1C entre 6,4% y 6,9%), y en el estudio ACCORD se objetivaron ms muertes en los pacientes del brazo de tratamiento intensivo. Aunque el exceso de mortalidad no pudo ser explicado de manera directa por la mayor presencia de hipoglucemias sintomticas, se pien-
Tabla 1
Frmacos utilizados en monoterapia en la DM tipo 2 y su relacin con el desarrollo de hipoglucemia (3-8)

FRMACO Insulina Sulfonilureas Glinidas Metformina Tiazolidindionas Inhibidores de las alfaglucosidasas Inhibidores de la DPP-4 Anlogos de GLP-1 INDUCEN HIPOGLUCEMIA BAJO RIESGO DE HIPOGLUCEMIA
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sa que las hipoglucemias no detectadas pudieron ser la causa del desarrollo de arritmias, que pudiera haber contribuido al mayor aumento de mortalidad cardiovascular. Un problema importante es la presencia de hipoglucemias de madrugada, que pueden pasar inadvertidas o detectarse de forma tarda y no corregirse a tiempo. Las tasas de mortalidad por hipoglucemias en pacientes con DM tipo 2 son desconocidas, pero han sido documentadas (3,8).
Factores que pueden predisponer al desarrollo de hipoglucemia

Se conoce que el riesgo de hipoglucemia est relacionado con la duracin de la enfermedad y con la edad avanzada (9). Las personas mayores tienen ms sntomas de neuroglucopenia (mareo, debilidad, confusin) que los adrenrgicos (temblor, palpitaciones). En ancianos, la presencia de hipoglucemias leves-moderadas se ha asociado a mayor riesgo de fracturas, mientras que los episodios de hipoglucemia severa que requieren hospitalizacin estn asociados a mayor riesgo de demencia. Adems de la edad, existen muchos factores de riesgo para el desarrollo de hipoglucemias: prdida de las respuestas contrarreguladoras como consecuencia de la evolucin de la DM (3,10), dosis excesivas de insulina (o del frmaco secretagogo), ayuno prolongado, ejercicio, aumento de la sensibilidad a la insulina, disminucin de la produccin heptica de glucosa (p.ej. alcohol), disminucin del aclaramiento del frmaco por insuficiencia renal (insulina, frmacos secretagogos), tratamiento intensivo, frmacos antihipertensivos (ARA II, IECA, betabloqueantes) (11).
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Puntos Clave
La hipoglucemia es uno de los factores limitantes en el tratamiento intensivo de la diabetes La utilizacin de frmacos que pueden provocar hipoglucemia debe hacerse con cautela, sobre todo en los pacientes ms frgiles Las cifras de glucemia iguales o menores de 70 mg/dl deben alertar al paciente del peligro de una posterior reduccin de dichas cifras y por tanto tomar las medidas oportunas. Los nuevos frmacos que actan por la va de las incretinas tienen una seguridad alta, ya que tienen bajo riesgo de producir hipoglucemia.
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Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 con anlogos del GLP-1

Jos Ignacio Lara Capelln y Katty Manrique
as clulas L del intestino delgado producen GLP-1 en respuesta a nutrientes, estando sus niveles reducidos en pacientes con DM tipo 2 (1). Los efectos de GLP-1 en humanos ya han sido comentados. Estos efectos han hecho muy atractivo su utilizacin en el tratamiento de la DM tipo 2, sin embargo, su perfil farmacocintico supone una desventaja importante. La molcula es degradada rpidamente a metabolitos inactivos o incluso antagonistas a travs de un enzima ubicuo llamado dipeptidil peptidasa tipo 4 (DPP-4). Se han desarrollado dos aproximaciones teraputicas diferentes, la primera es la utilizacin de anlogos de GLP-1 (incretn mimticos) resistentes a DPP-4 y la segunda el desarrollo de agentes que inhiben DPP-4 aumentado los niveles endgenos de la hormona. Las diferencias entre los 2 grupos se muestran en la Tabla 1. En este captulo solamente revisaremos los anlogos de GLP-1. En la actualidad en nuestro pas solamente se ha comercializado un anlogo de GLP-1 la exenatida (Byetta en plumas precargadas de 5 y 10 g), prximamente se comercializar un segundo producto, liraglutida. Se estn desarrollando otras molculas como exenatida en una formulacin semanal (exenatide LAR), albiglutida y taspoglutida (2).
Tabla 1
Diferencias entre anlogos de GLP-1 e inhibidores de DPP-4

Anlogos de GLP-1 Estimulacin secrecin de insulina glucosa dependiente Supresin de la secrecin de glucagn Retraso del vaciamiento gstrico Reduccin de apetito Prdida de peso Va de administracin S S S S S Subcutnea S S No No No Oral Inhibidor DPP-4
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Exenatida
Es un componente natural de la saliva del monstruo de Gila, resistente a la degradacin por DPP-4. Comparte una analoga del 53% con GLP-1 unindose a su receptor. Aumenta la secrecin de insulina de una forma glucosa dependiente, suprime la elevacin inapropiada de glucagn, enlentece el vaciamiento gstrico y favorece la prdida de peso (3). Varios estudios han mostrado su eficacia en el control glucmico, a la dosis de 5 10 g 2 veces al da frente a placebo, en las DM tipo 2 no bien controladas con dosis mximas de sufonilureas y/o metformina o en tratamiento con glitazonas (4-7). Los datos de un metanlisis muestran un descenso medio de HbA1c entorno a 1% consiguiendo el objetivo de HbA1c < 7% en el 45% de los pacientes, frente a el 10% con placebo (8). Tambin tiene un efecto significativo sobre la prdida de peso, habindose demostrado, en un estudio, una perdida media de peso a 3 aos de 5,3 Kg (9). La prdida de peso se ve acompaada por mejora en los valores de presin arterial (PA) y en el perfil lipdico. Tiene una eficacia sobre el control glucmico similar a insulina glargina cuando se asocia al tratamiento con metformina y/o sulfonilureas en pacientes con DM tipo 2 con no buen control, con la ventaja adicional de la prdida de peso (10). En la actualidad no est aprobado el uso conjunto con insulina. Las dosis utilizadas son 5 y 10 g 2 veces al da. En nuestro pas solamente existe la indicacin de utilizacin en asociacin a metformina y/o sulfonilureas cuando con estos tratamientos no se consigue el objetivo teraputico. Los efectos secundarios de exenatida son principalmente gastrointestinales, nuseas, vmitos y diarreas, que suelen ir disminuyendo con la utilizacin del frmaco. Otros efectos adversos gastrointestinales son: dispepsia, distensin abdominal y dolor abdominal. Se han descrito casos de pancreatitis aguda, algunas necrotizantes o hemorrgicas. No hay suficientes datos para determinar su verdadera frecuencia. Otros efectos adversos son: mareo, dolor de cabeza, hiperhidrosis y fallo renal agudo. La utilizacin conjunta con metformina no provoca hipoglucemias, pero s pueden aparecer cuando se asocia a sulfonilureas (5).
Liraglutida
Un segundo anlogo de GLP-1, es la liraglutida. Varios estudios han demostrado su eficacia en monoterapia frente a sulfonilureas o en combinacin con metformina, sulfonilureas, metformina ms sulfonilureas y tiazolidindionas ms metformina (11). En estos trabajos se ha observado una reduccin de HbA1c algo superior al 1%, consiguiendo en un 51% de los pacientes valores de HbA1c < 7%. Produce, al igual que exenatida, una reduccin significativa de peso. Los efectos adversos son tambin similares a exenatida, siendo los ms frecuentes nuseas, vmitos y diarreas. Se han descrito algunos casos de pancreatitis agu-
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da. El riesgo de hipoglucemia es bajo y aparece principalmente en la utilizacin conjunta con sulfonilureas. Las dosis utilizadas son 0,6, 1,2 y 1,8 mg en una nica dosis diaria, a diferencia del anterior. En fases muy avanzadas se encuentra la formulacin retardada de exenatida (exenatida LAR). Su eficacia, en los ensayos realizados, parece al menos similar a exenatida, con la ventaja de su administracin subcutnea semanal (12). Efectos adicionales encontrados con la utilizacin de anlogos de GLP-1 son mejora del perfil lipdico, reduccin de los valores de triglicridos y aumento de los valores de HDL-col, y reduccin de las cifras de PA (13).
Bibliografa
(1) Dungan K, Buse JB. Glucagon-Like Peptide 1-Based Therapies for Type 2 Diabetes: A Focus on Exenatide. Clinical Diabetes 2005;23:56-6. (2) Davidson JA. Advances in therapy for type 2 diabetes; GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors. Cleve Clin J Med. 2009;76 (Suppl 5): S28-38.
type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27: 2628-35. (6) Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J, Zhuang D, Kim DD, Fineman MS, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care 2005;28: 1083-91. (7) Zinman B, Hoogwerf BJ, Durn Garca S, Milton DR, Giaconia JM, Kim DD, et al. The effect of adding exenatide to a thiazolidinedione in suboptimally controlled type 2 diabetes. Ann Intern Med 2007;146: 477-85. (8) Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. JAMA 2007;298:194-206. (9) Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, Guan X, Bowlus CL, Holcombe JH, et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin 2008; 24:275-86. (10) Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, Mihm
(3) Kolterman OG, Buse JB, Fineman MS, Gaines E, Heintz S, Bicsak TA, et al. Synthetic exendin-4 (exenatide) significantly reduces postprandial and fasting plasma glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:30829. (4) DeFronzo RA, Ratner RE, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2005;28:1092-100. (5) Buse JB, Henry RR, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD; Exenatide-113 Clinical Study Group. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with
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MJ, Widel MH, Brodows RG; GWAA Study Group. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med 2005;143:559-69. (11) Montanya E, Sesti G. A review of efficacy and safety data regarding the use of liraglutide, a once-daily human glucagon-like peptide 1 analogue, in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2009; 31:2472-88. (12) Drucker DJ, Buse JB, Taylor K, Kendall DM, Trautmann M, Zhuang D, et al. DURATION-1 Study Group. Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes: a randomised, open-label, non-inferiority study. Lancet 2008; 372:1240-50. (13) Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, Guan X, Bowlus ChL, Holcombe JH, et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin 2008;24:275-86.
Puntos Clave
Los anlogos de GLP-1 suponen una importante ayuda en el tratamiento de la DM tipo 2 en pacientes obesos por su efecto adicional sobre la prdida de peso.
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Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 con inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4

Elena Lpez-Mezquita y Adela Rovira
n los ltimos aos, tal y como se ha reflejado anteriormente, se ha puesto de manifiesto el papel del sistema incretina en la regulacin de la homeostasis de la glucemia. Las principales incretinas GLP-1 y GIP son producidas por las clulas intestinales y aumentan rpidamente tras la ingesta de alimentos. Ambas incretinas tienen una vida media muy corta, debido a su rpida inactivacin por la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), que separa los dos aminocidos de la porcin N terminal de ambos pptidos. Como se ha comentado en el captulo de las incretinas en la diabetes, la secrecin de GLP-1 tras la ingesta de alimentos se encuentra disminuida en la diabetes, pero su actividad insulinosecretagoga se mantiene intacta, a diferencia del GIP, que su actividad se encuentra reducida en la diabetes aunque su secrecin parece no alterarse. Entre los nuevos frmacos que se han desarrollado en los ltimos aos se encuentran los inhibidores de DPP-4, que aumentan la concentracin circulante de las hormonas incretinas endgenas. Restauran los niveles fisiolgicos de GLP1 y es bsicamente este efecto el responsable de la eficacia de estos frmacos en la diabetes, consiguiendo una reduccin de la HbA1c entre 0,5 y 1% (1). En estos momentos en Espaa estn comercializados tres inhibidores de la DPP-4, vildagliptina, sitagliptina y saxagliptina, y en ensayos clnicos se encuentra la alogliptina y linagliptina (2-5). Estos frmacos se administran por va oral, tienen una rpida absorcin que es independiente de la ingesta de alimentos y tienen una biodisponibilidad mayor del 65%. La sitagliptina y la vildagliptina se metabolizan por vas diferentes al citocromo p450, dando lugar a metabolitos inactivos, presentado una eliminacin renal de 79 y 85% respectivamente. La biotransformacin de saxagliptina est mediada principalmente por citrocromo p450 a un metabolito activo que tambin es inhibidor selectivo de DPP-4, aunque la mitad de potente que saxagliptina. Su eliminacin renal es del 75% (6).
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Efectos de los inhibidores de DPP-4 (Fig. 1)

Secundario al aumento de la concentracin de GLP-1 endgeno tiene lugar
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una serie de efectos que dan lugar a una mejora del perfil metablico en los pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 2 secundaria a: 1. La liberacin de insulina por las clulas con respuesta dependiente de glucosa. Dicho efecto ocurre despus de las comidas y durante el ayuno mejorando tanto el perfil postprandial como el basal (1). 2. La inhibicin de la produccin de glucagn por las clulas del pcreas, lo que contribuye a la reduccin de la hiperglucemia (7). 3. En estudios experimentales se ha sugerido la posibilidad de que los inhibidores de la DPP-4 tuvieran efectos sobre la apoptosis de la clula beta enlenteciendo su destruccin y, por tanto, preservando la funcin pancretica (8). Sin embargo, son necesarios ms estudios que confirmen esta hiptesis. Debido a los dos primeros efectos mencionados ms arriba, estos frmacos tienen bajo riesgo de producir hipoglucemia, ya que su accin insulino-secretagoga y frenadora de glucagn depende de las concentraciones circulantes de glucosa (1). La eficacia de los diferentes inhibidores de DPP-4 sobre la reduccin de HbA1c parece que es similar, segn diferentes estudios publicados (1,5,9). Son prcticamente neutros respecto al peso corporal (9). Entre los efectos extrapancreticos, los inhibidores de DPP-4 parece que pueden disminuir la hipertrigliceridemia postprandial (10).
Indicaciones
Existen estudios que avalan la seguridad y eficacia de su uso, bien como monoterapia o en combinacin con otros agentes hipoglucemiantes (9). Estos frmacos
Figura 1. Los inhibidores de DPP-4 potencian la actividad incretina.
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estn indicados en pacientes con DM tipo 2 y no deben utilizarse en diabetes tipo 1, diabticas embarazadas, lactantes y nios o adolescentes. Las indicaciones se encuentran en las fichas tcnicas respectivas (11-13) y podemos resumirlas en:
Monoterapia Se ha aprobado para sitagliptina cuando existe intolerancia o contraindicacin a metformina, a la dosis de 100 mg/d. Combinacin Doble terapia: Cuando con dosis mxima tolerada de metformina, sulfonilurea o tiazolidindiona no se alcanzan objetivos glucmicos. Est aprobado tambin el uso de sitagliptina con insulina. En caso de asociacin con sulfonilurea o insulina ser preciso disminuir la dosis de estos frmacos (en el caso de sitagliptina y saxagliptina) o disminuir la dosis de DPP-4 (en el caso de vildagliptina), por el contrario si se asocia a metformina o tiazolidindionas se mantendrn la dosis que se estaban empleando. Triple terapia: en combinacin con metformina y tiazolidindiona cuando el tratamiento dual con estos frmacos no proporcione un adecuado control; en combinacin con sulfonilurea y metformina cuando el tratamiento dual con estos agentes no consigue buen control. Esta indicacin est aprobada para sitagliptina.
Tabla 1
Inhibidores de DPP-4 comercializados

PRINCIPIO NOMBRE COMERCIAL GALVUS Vildagliptina JALRA

ACTIVO
POSOLOGA 50 mg 50 mg 50 mg 50/1000 mg 50/850 mg 50/1000 mg 50/850 mg 50/1000 mg 50/850 mg 100 mg 100 mg 100 mg 50/1000 mg 50/1000 mg 50/1000 mg 5 mg
DOSIS DIARIA
50 mg/12 horas
XILIARX
EUCREAS Vildagliptina/ Metformina
ZOMARIST ICANDRA JANUVIA
Sitagliptina Sitagliptina/ Metformina Saxagliptina
XELEVIA
100 mg/24 horas
TESAVEL
JANUMET EFFICIB
VELMETIA ONGLYZA
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5 mg/24 h
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Efectos secundarios de los inhibidores de DPP-4
Estos frmacos son bien tolerados, los efectos secundarios que se han descrito son poco frecuentes y tienen un buen perfil de seguridad (1,5,9). Los inhibidores de la DPP-4 son muy especficos de esta enzima y, en general, apenas tienen efecto sobre otras dipeptidil peptidasas. Los efectos secundarios que se han descrito con sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina son: 1. Efectos gastrointestinales: nuseas, diarrea, flatulencia, vmitos, dolor abdominal. Se han referido casos postcomercializacin de pancreatitis con el empleo de sitagliptina, por lo que debera usarse con precaucin en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Con el uso de vildagliptina se han objetivado elevacin de las transaminasas con dosis de 100 mg al da en una sola toma, por lo que este frmaco se administra en dosis de 50 mg cada 12 h. Es necesaria la monitorizacin de la funcin heptica durante los primeros meses. En la ficha tcnica de saxagliptina no se han referido casos de pancreatitis ni de elevacin de transaminasas a la dosis de 5 mg/d. 2. Efectos neurolgicos: cefaleas. 3. Efectos metablicos: hipoglucemias, ms con el uso combinado con sulfonilurea. 4. Efectos respiratorios: nasofaringitis. 5. Reacciones adversas adicionales: angioedema, erupcin y urticaria. En relacin con sitagliptina se ha referido a la aparicin de problemas exfoliativos cutneos como el sndrome de Stevens-Johnson. Estos frmacos no requieren ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal leve, (aclaramiento de creatinina > 50 ml/min), dado que la experiencia es limitada y no se recomienda con insuficiencia renal moderada-grave. Estn contraindicados en caso de cetoacidosis diabtica, insuficiencia heptica, alcoholismo, problemas que puedan ocasionar hipoxia tisular. Su seguridad y eficacia no ha sido establecida en nios, embarazadas y lactantes. No tenemos an datos de la seguridad a largo plazo, aunque recientes meta-anlisis retrospectivos de los ensayos clnicos de vildagliptina (14) y saxagliptina (15) no han identificado ninguna alerta de seguridad cardiovascular. Se estn realizando estudios controlados a largo plazo para conocer la seguridad cardiovascular con sitagliptina (16) y saxagliptina (17).
Bibliografa
(1) Neumiller JJ, Wood L, Campbell RK. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Pharmacotherapy 2010;30:46384.
2. Miller S, St Onge EL. Sitagliptin: dipeptidyl peptidase IV inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. Ann Pharmacother 2006;40:1336-43. 3. Ahren B. Vildagliptin: an inhibitor of dipeptidyl peptidase-4 with antidiabetic pro-
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perties. Expert Opin Investig Drugs 2006; 15:431-42. 4. Dhillon S, Weber J. Saxagliptin. Drugs 2009;69:2103-14. (5) Gerich J. DPP-4 inhibitors: what may be the clinical differenciators? Diab Res Clin Pract 2010, doi:10.1016/j.diabres.2010.07.06 (6) Scheen AJ. Pharmacokinetics of dipeptidylpeptidase-4 inhibitors. Diabetes, Obes Metab 2010;12:648-58. (7) Ahrn B, Landin-Olsson M, Jansson PA, Svensson M, Holmes D, Schweizer A. Inhibition of dipeptidyl-peptidase-4 reduces glycemia, sustains insulin levels and reduces glucagon levels in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2078-84. (8) Mudaliar S, Henry RR. Effects of incretin hormones on beta-cell mass and function, body weight, and hepatic and myocardial function. Am J Med 2010;123:519-27. (9) Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. JAMA 2007;298:194-206. testinal triglyceride-rich lipoprotein particles in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2006;49:2049-57. (11) Ficha tcnica de Sitagliptina (12) Ficha tcnica de Vildagliptina (13) Ficha tcnica de Saxagliptina (14) Schweizer A, Dejager S, Foley JE, Couturier A, Ligueros-Saylan M, Kothny W. Assessing the cardio-cerebrovascular safety of vildagliptin: meta-analysis of adjudicated events from a large Phase III type 2 diabetes population. Diabetes Obes Metab 2010;12:485-94. (15) Frederich R, Alexander JH, Fiedorek FT, Donovan M, Berglind N, Harris S, et al. A systematic assessment of cardiovascular outcomes in the saxagliptin drug development program for type 2 diabetes. Postgraduate Med 2010;122:16-27. (16) http://www.clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT00790205?term=%22 TECOS%22&rank=1 (17) http://www.clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT01107886?term=SAVOR&ran k=1
(10) Matikainen N, Mnttri S, Schweizer A, Ulvestad A, Mills, Dunning BE, et al. Vildagliptin therapy reduces postprandial in-
Puntos Clave
Los frmacos inhibidores de DPP-4 presentan las siguientes ventajas:
Eficacia en el control glucmico en monoterapia (sitagliptina) y en combinacin con otros hipoglucemiantes. Toma independiente de las ingestas. Prcticamente neutros con respecto al peso corporal. Bajo riesgo de hipoglucemias (aumento si uso concomitante con sulfonilureas o insulina). Posible mejora de la funcin de la clula .
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Algoritmos del tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2: ubicacin del tratamiento con incretinas
Maite Ortega y Roberto Domnguez
l gran aumento de incidencia de diabetes mellitus (DM) tipo 2 en los ltimos aos en todo el mundo y las estimaciones peridicamente publicadas acerca de su importante aumento en las prximas dcadas han acelerado el desarrollo y comercializacin de nuevos frmacos hipoglucemiantes. Las diferentes sociedades cientficas encargadas del desarrollo de guas de prctica clnica y algoritmos de tratamiento para la DM tipo 2 han realizado modificaciones de los mismos en los ltimos dos aos, basadas en nuevas evidencias cientficas e introduciendo los nuevos frmacos que actan por la va del GLP-1. En el momento de la eleccin del frmaco hipoglucemiante el mdico debe tener en cuenta factores como el grado de hiperglucemia, riesgo de hipoglucemias, efectos secundarios, contraindicaciones, posibilidad de adherencia al tratamiento, edad del paciente, complicaciones micro y macrovasculares, expectativa de vida, etc. Las diferentes guas de prctica clnica y algoritmos de consenso suponen una herramienta muy til para tomar decisiones sobre la eleccin de frmacos, teniendo en cuenta todos estos factores. Todas las guas clnicas del tratamiento de la DM tipo 2 concuerdan en el primer paso del tratamiento basado en la intervencin sobre el estilo de vida y la asociacin de metformina, valorando en un plazo de 3 meses la eficacia de estas medidas. Cuando en el momento del diagnstico de la DM tipo 2 la hiperglucemia es intensa y existen sntomas, las guas indican tomar medidas teraputicas enrgicas que suelen incluir la insulina. Las diferentes guas que en este momento tenemos, presentan algunas diferencias sobre los siguientes pasos a seguir cuando no se han conseguido los objetivos del tratamiento, una vez establecido el primer paso. En este captulo nos ceiremos al posicionamiento de las diferentes guas clnicas en relacin a los frmacos relacionados con la va de las incretinas.
Consenso ADA/EASD (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes)
En su algoritmo publicado en diciembre de 2008 (1) se incluye el uso de
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exenatida como segundo escaln de tratamiento dentro del grupo de terapias menos validadas, en asociacin a metformina y las modificaciones del estilo de vida. Aunque el algoritmo no incluye el uso de los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4), consideran adecuada su indicacin en pacientes seleccionados.
Gua NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence)

En la ltima actualizacin de mayo de 2009 (2), se considera el uso de los inhibidores de la DPP-4 como segundo frmaco asociado a metformina o sulfonilurea (SU). Su asociacin a metformina queda reservada para los casos en los que existe riesgo de hipoglucemia o intolerancia/contraindicacin a las SU y la asociacin con SU para los casos de intolerancia/contraindicacin a metformina. Esta gua considera tambin la triple terapia con inhibidores de la DPP-4 como tercer frmaco, asociado a metformina y SU cuando no se ha conseguido un control ptimo y no se considera apropiado el uso de insulina. En cuanto al anlogo de GLP- 1, exenatida, se considera su uso en triple terapia, asociado a metformina y SU en pacientes obesos con control metablico inadecuado. El mantenimiento de la triple terapia con exenatida se reserva para aquellos pacientes que presenten una reduccin de al menos un punto en la HbA1c, y una prdida de peso de al menos el 3% sobre el peso inicial a los 6 meses.
Gua de la Asociacin Americana de Endocrinlogos Clnicos (AACE)

Publicada en septiembre/octubre 2009 (3) tiene rasgos diferenciales respecto a las dems. Considera el uso de los inhibidores de la DPP-4 como primer escaln en el tratamiento de la DM tipo 2 bien en monoterapia si la HbA1c est entre 6,5 y 7,5% o bien asociado a metformina si la HbA1c est entre 7,6 y 9,0%. Tambin consideran como primer escaln teraputico el uso de inhibidores de DPP-4 en triple terapia, asociada a metformina y sulfonilureas en pacientes con DM tipo 2 con HbA1c >9,0% asintomticos y que no estuvieran con tratamiento hipoglucemiante previo. En esta gua se plantean algoritmos variados con mltiples opciones de tratamiento cuando fracasa el primer escaln teraputico. Los inhibidores de la DPP-4 se encuentran preferentemente incluidos en terapia de asociacin dual y en triple terapia, aventajando su posicin a las glitazonas y a las sulfonilureas.
Gua de prctica clnica de la Asociacin Canadiense de Diabetes (CDA). 2008

Plantea utilizar los inhibidores de DPP-4 en asociacin con metformina cuando con sta en monoterapia no se ha alcanzado el objetivo de control o en triple terapia, asociado a metformina y a cualquiera de los dems hipoglucemiantes orales disponibles cuando fracasa el segundo escaln de tratamiento (4). Cuando se public esta gua el anlogo de GLP-1, exenatida, no estaba an en el mercado canadiense por lo que no est incluido en la misma.
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Gua Global para la Diabetes tipo 2 de la Federacin Internacional de Diabetes (IDF)
Se public en el ao 2005 y, por tanto, no incluye frmacos del grupo de las incretinas. En el ao 2008 este organismo internacional desarroll la Gua para el control de la glucosa postprandial (5) basndose en la evidencia que existe hasta el momento acerca de la hiperglucemia postprandial y su asociacin con las complicaciones de la diabetes, tanto a travs de su contribucin a la HbA1c como de forma independiente en el desarrollo de retinopata, neuropata y nefropata diabtica. En ella describen como frmacos a tener en cuenta tanto los inhibidores de la DPP-4 como los anlogos de GLP-1, aunque no especifica el momento en el que consideran que deberan ser introducidos o sus posibles asociaciones con otros frmacos.
Gua del Grupo de Estudio de la Diabetes Mellitus en Atencin Primaria (GEDAPS)

En el ao 2009, este grupo de estudio espaol publica el algoritmo del tratamiento de la DM tipo 2 (6), considerando los inhibidores de la DPP-4 como uno de los frmacos a asociar cuando han fracasado las medidas higinico-dietticas y la metformina. Propone la utilizacin de exenatida, en algunos casos seleccionados como alternativa a la insulina, en pacientes con ndice de masa corporal mayor o igual a 35 kg/m2 en asociacin a metformina y/o SU. Los detalles ms importantes de cada algoritmo se detallan en la tabla 1.
Tabla 1
Resumen de indicaciones de inhibidores de la DPP-4 y anlogo de GLP-1

Inhibidores de la DPP-4 ADA/EASD NICE Casos seleccionados Doble terapia asociado a MET o SU Triple terapia acociado a MET y SU Monoterapia si Hba1c 6-7% Doble terapia asociado a MET o TZD si Hba1c 7-8% Doble terapia asociado a MET Triple terapia Incluido en la gua Doble terapia con MET Anlogo GLP-1 Asociado a metformina Triple terapia acociado a MET y SU
AACE
Doble terapia con MET, SU o TZD Triple terapia con MET y SU o TZD No comercializado en la fecha de publicacin Incluido en la gua Asociado a MET y/o SU
CDA IDF GEDAPS
ADA: Asociacin Americana de Diabetes; EASD: Asociacin Europea para el Estudio de la Diabetes; NICE: Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clnica; AACE: Asociacin Americana de Endocrinlogos Clnicos; CDA: Asociacin Canadiense de Diabetes; IDF: Federacin Internacional de Diabetes; GEDAPS: Grupo de Estudio de la Diabetes Mellitus en Atencin Primaria. DPP-4: dipeptidilpeptidasa-4; MET: metformina; SU: sulfonilureas, TZD: tiazolidindionas
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El Mdico
Bibliografa
(1) Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, et al. Medical Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Diabetes Care 2008;31:1-11. (2) NICE clinical guideline 87 (update of NICE clinical guideline 66). The management of type 2 diabetes. May 2009. Disponible en: www.nice.org.uk (3) AACE/ACE Consensus Statement. Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Consensus Panel on Type 2 Diabetes Mellitus: An Algorithm for Glycemic Control. Endocr Pract 2009;15:54059. (4) Canadian Diabetes Association 2008 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada. Can J Diabetes 2008;32 (suppl 1):1-215. (5) Gua para el control de la glucosa postprandial 2008. Disponible en: www.idf.org (6) Algoritmo de tratamiento de la DM 2. GEDAPS 2009. Disponible en: www.redgedaps.org.
Puntos Clave
Los frmacos incretinmimticos aportan una nueva herramienta en el tratamiento de nuestros pacientes diabticos. Tanto los inhibidores de la DPP-4 como los agonistas del GLP-1 ayudan a mejorar el control glucmico con cierto grado de seguridad, ya que tienen bajo riesgo de hipoglucemias. Adems, los anlogos de GLP-1 nos ayudan en el control del peso de los pacientes diabticos obesos.
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Webs de inters
http://www.naos.aesan.msps.es http://www.msc.es/estadEstudios/estadisticas/encuestaNacional/home.htm http://www.nice.org.uk http://www.idf.org http://www.redgedaps.org
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ESDCDI0014 ONGY1010WCIN

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ACTUALIZACIONES

Diabetes tipo 2: Tratamiento con incretinas

Adela Rovira Loscos

GLP-1 EN LA DIABETES MELLITUS ........................................................................................ 14

IMPORTANCIA DE LA OBESIDAD/SOBREPESO EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2....................................................................................... 17

IMPORTANCIA DE LA HIPOGLUCEMIA EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 ...................................................................................................................... 22

TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 CON ANLOGOS DEL GLP-1 .................................................................................................................................... 26

Exenatida ................................................................................................................... 27 Liraglutida.................................................................................................................. 27

Bibliografa ............................................................................................................... 28 Puntos clave ....................................................................................................... 29

TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 CON INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDILPEPTIDASA- 4 ............................................................................................ 30

ALGORITMOS DEL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2: UBICACIN DE LAS INCRETINAS........................................................................................................................ 35

Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas

WEBS DE INTERS ..................................................................................................................... 39

Sistema incretina: nuevos frmacos para el tratamiento de la diabetes mellitus

Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas

GLP-1: Fisiologa y acciones

Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas

Mejora la sensibilidad a la insulina Aumenta la utilizacin de la glucosa

Regula la secrecin de glucagn

Disminuye la ingesta de alimento Enlentece el vaciamiento gstrico

Figura 1. Efectos pleiotrpicos del GLP-1.

Efectos sobre la secrecin de glucagn

Efectos trficos y protectores sobre la clula

Efecto sobre el tracto gastrointestinal

Efectos sobre el corazn

Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas

Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas

GLP-1 en la diabetes mellitus

Secrecin de GLP-1 en los pacientes con DM tipo 2

Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas

Actividad insulinotrpica del GLP-1 en los pacientes con DM tipo 2

Otros efectos del GLP-1 en la diabetes

Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas

Importancia de la obesidad/ sobrepeso en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

Categoras de ndice de masa corporal (IMC)

Relacin del tratamiento de la obesidad con la diabetes

Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas

Relacin del tratamiento de la diabetes con la obesidad

Efectos de las diferentes terapias para la DM tipo 2 en el peso

Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas

* Excepto insulina detemir con efecto neutro o prdida ponderal

Importancia de la hipoglucemia en el tratamiento de la diabetes mellitus (DM) tipo 2

Clasificacin de la hipoglucemia en la diabetes mellitus

Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas

Frecuencia de hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2

Relacin entre grado de control glucmico e hipoglucemia

Frmacos utilizados en monoterapia en la DM tipo 2 y su relacin con el desarrollo de hipoglucemia (3-8)

Factores que pueden predisponer al desarrollo de hipoglucemia

Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 con anlogos del GLP-1

Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas

Diferencias entre anlogos de GLP-1 e inhibidores de DPP-4

Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 con inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4

Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas

Efectos de los inhibidores de DPP-4 (Fig. 1)

Figura 1. Los inhibidores de DPP-4 potencian la actividad incretina.

Inhibidores de DPP-4 comercializados

Diabetes tipo 2: tratamiento con incretinas

EUCREAS Vildagliptina/ Metformina

ZOMARIST ICANDRA JANUVIA

Sitagliptina Sitagliptina/ Metformina Saxagliptina

100 mg/24 horas