Ttulo: Luz y oxgeno para curar emisin 91 (10/04/2011) temporada 15

Entrevista de Eduard Punset con Santi Nonell, qumico, investigador del Instituto Qumico de Sarri. Barcelona, 3 de febrero de 2011. Vdeo del programa:
http://www.redesparalaciencia.com/5029/redes/redes-91-luz-y-oxigeno-para-curar

La fotoqumica es la quintaesencia de dos mundos: el de las molculas y el de la luz, los pilares bsicos del Universo. Santi Nonell Eduard Punset: Estamos en el Instituto Qumico de Sarri, en Barcelona esta vez, que trabaja en conjuncin con la Universidad de Harvard en, bueno, se lo explicaremos a lo largo del programa, pero lo llaman la terapia fotodinmica. Y a m lo que me ilusiona de lo que estis haciendo Santi, es que entroncis con un hecho milenario, vamos de miles de millones de aos. Yo siempre me he preguntado cmo es posible que una cianobacterias hace dos mil trescientos millones de aos descubrieran la manera de vivir del cuento, vamos, de vivir de la energa que sacaban del sol, y las plantas es lo que hacen. Me gustara que aprovechramos esta hermosa oportunidad que tenemos de que le explicaras a nuestra audiencia un poco, las diferencias entre la fotosntesis, lo que las cianobacterias hicieron, descubrieron, la fotosntesis artificial, que t la has estudiado y practicado en Arizona, creo, luego me corriges, y luego la terapia fotodinmica. Cules son las diferencias? Por qu no me puedo confundir entre una cosa y otra?

Santi Nonell: Ah, a ver, fotosntesis natural nace de un problema que yo creo que es idntico al que tenemos ahora, y es la escasez de recursos, de nutrientes en ese mar primitivo donde vivan los primeros organismos. En algn momento los organismos piensan o encuentran que una solucin a la escasez es aprovechar una fuente de energa distinta de los nutrientes que podan tener cerca y obviamente la fuente ms cercana es el Sol. As que el gran invento de la historia

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es la fotosntesis, que en esencia lo que hace es almacenar la energa del sol en lo que llamaramos productos qumicos de alta tecnologa, hidratos de carbono, para ser utilizados en el momento en que la clula lo requiera para reproducirse, para moverse, para hacer su actividad, no?

Eduard Punset: Y eso lo hacen las cianobacterias, descubren una manera de almacenar, porque, si entiendo bien, el gran problema que tenis ahora, es que no hay manera de almacenar esta energa que podrais sacar del sol?

Santi Nonell: El problema es ms complejo. Yo creo que en primer lugar, comprendemos lo que hacen los organismos fotosintticos. Pero lo que no conocemos an es cmo hacer el mismo proceso, con la misma eficiencia, problema nmero uno, y en segundo lugar conseguir que los dispositivos artificiales sean igual de fotoestables, o sea, duren en el tiempo ms o tanto como un organismo natural. Luego esta el problema aadido de que esto es una energa muy difusa, es decir, los vatios por metro cuadrado pues son pocos, por tanto concentrar esta energa va a ser complejo, distribuir esta energa va a tener su coste.

Eduard Punset: Oye, cuntame ahora la tercera cosa que yo me gusta y nuestros telespectadores estoy seguro que tambin, diferenciar que es la fotosntesis normal, la fotosntesis artificial, y ahora la famosa fotodinmica que estis trabajando. Me decs, oye Eduardo, podemos poner remedio incluso a cnceres de tipo superficial que no estn muy profundamente ubicados, y eso lo podemos tratar con la luz, y con un frmaco y con el oxgeno. Qu quieres decir con eso? O sea, primero qu ponis un frmaco?

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Santi Nonell: A ver, quien hace esto son los mdicos y no los qumicos que estamos bastante lejos del tratamiento directo con pacientes. Pero al final los mdicos utilizan molculas capaces de hacer esta funcin. Vuelvo un momento a la fotosntesis, lo que la gente comprendemos es que cuando llega pues el rayo de luz, la planta, los pigmentos de la planta, fabrican... pues empiezan este proceso de fotosntesis, pero adems dan otros procesos y, por ejemplo, sabemos bien que si las plantas no tuvieran carotenos en los centros fotosintticos, la planta se quemara inmediatamente.

Eduard Punset: Con los rayos oxidantes, no?

Santi Nonell: Es decir, la clorofila adems de dar fotosntesis es capaz de hacer una terapia fotodinmica, lo que se llama la activacin del oxgeno, es decir, la clorofila acta de antena para la luz, captura energa del sol en forma de luz, y esta energa que ha capturado la transfiere a la molcula de oxgeno activndola. Este oxgeno activo es tremendamente reactivo, decimos que es diez mil millones de veces ms reactivo que el oxgeno normal que respiramos. De manera que donde se forme este oxgeno activo se produce un dao oxidativo que naturalmente es muy local, solamente donde estn los tres factores: el frmaco que absorbe la luz, la propia luz y oxgeno, all y solamente all, muy local, muy confinado, se va a dar el efecto. La terapia fotodinmica utiliza frmacos fotosensibilizantes. El trmino proviene de que su funcin es absorber la luz y traspasar la energa. De alguna manera actan como catalizadores. El frmaco no es activo, quien es activo es el oxgeno activado. Lo que hace el frmaco es conseguir que la luz active al oxgeno. El papel es de transmisor si quieres verlo as. As que este frmaco es fotosensibilizante. l no hace otra cosa que tomar luz, activar oxgeno y regresar, y esto es importante, regresar al punto de partida dispuesto a recibir un 3

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segundo fotn de luz para activar. Es decir, con una concentracin muy pequea de frmaco consigues muchos ciclos de oxidante, activacin de oxgeno y oxidacin de clulas. En terapia fotodinmica no basta con el frmaco. De hecho, los frmacos son inocuos en s, igual que la luz que es inocua, pero es la combinacin de los tres, con lo cual hay, digamos, una selectividad al cuadrado, no solo dnde est el frmaco, sino dnde ponemos la luz.

Eduard Punset: Y eso lo decide el mdico?

Santi Nonell: Claro, esto es el mdico que finalmente toma el rayo lser y ah pues consigue confinar bastante bien, y no quiero decir muy bien, pero bastante bien, confinar el efecto en la regin tratada.

Eduard Punset: Esa es, bueno, ese es el gran descubrimiento y es la gran diferencia con el tratamiento tradicional de los cnceres, no? Efectivamente, con la quimioterapia, arrasas con el tejido y te llevas por delante lo malo pero tambin lo bueno, y de ah los efectos secundarios tan grandes. Vuestra terapia, realmente, en este sentido, tiene una ventaja enorme con relacin a lo que hemos estado haciendo hasta ahora. Vuestra desventaja cul es?

Santi Nonell: Importante, que cuando se apaga la luz se apaga el efecto, y esto es la gran diferencia respecto de los frmacos convencionales. Es decir, en el momento que termina la luz, termina el efecto. Y si por ejemplo, hablamos de tratar pues una infeccin bacteriana localizada, se puede tratar helicobacter pylori por ejemplo, que es uno de los targets deseados, lo que vemos es que s que reducimos tremendamente la poblacin pero esas pocas bacterias que quedan se

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reproducen. As que ahora el gran reto es conseguir llevar la erradicacin selectiva ms all de adonde estamos en estos momentos.

Eduard Punset: S. Si yo te preguntara algo sobre el futuro de vuestras investigaciones, probablemente lo que me diras es que estis intentando ir mucho ms lejos de este tratamiento un poco superficial y para profundizar realmente en el tratamiento del cncer, o sea, oncolgicamente que tengis algo nuevo que aportar. Este es el futuro vuestro?

Santi Nonell: Tumores localizados, infecciones localizadas, la palabra clave es localizacin porque estamos hablando de un tratamiento que es local, que ha de ser local, yo casi dira que inherente a la manera como enviamos la luz. No podemos iluminar el cuerpo por dentro entero sino que no hay ms remedio que enfocar el rayo de luz. Si el tumor es voluminoso pues se injertan unas fibras pticas, difusores, intentan iluminar tanto como sea posible, pero claro, la luz penetra relativamente poco en los tejidos, y ese es el gran problema a resolver. Temas de futuro me hablas y yo creo que cientficamente, el gran problema va a ser eficiencia de los frmacos y sobre todo selectividad, los dos grandes objetivos. En el campo antimicrobiano, lo que ofrece la terapia fotodinmica es un mecanismo de muerte tan poco selectivo, decas t antes, hay tantos targets para el proceso qumico bsico de la fotooxidacin, lpidos de membrana, protenas, los cidos nucleicos, son tantos los targets, las posibles dianas, que materialmente no hay manera de que las clulas desarrollen mecanismos de resistencia. De hecho, si haces terapia fotodinmica sobre dos cepas de una misma especie, pienso en el estafilococo aureus, que es uno de los grandes super bichos que dicen, no? Una cepa resistente a meticilina, por ejemplo, y una cepa no resistente, la susceptibilidad a terapia fotodinmica es la misma. Estamos bastante convencidos de que la oportunidad es clara, pero nos encontramos con que no hay investigacin clnica que lleve a la probacin de molculas que en el laboratorio son

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tremendamente potentes, pero que no conseguimos verlas aprobadas por falta de inversin de la industria.

Eduard Punset: Cuando hablbamos de los frmacos decamos que uno de los grandes problemas es que si no penetraba en la clula no serva de nada.

Santi Nonell: La mayora de los frmacos convencionales, de todo lo que es la quimioterapia, requiere que el frmaco llegue a su diana, y normalmente esta diana es intracelular. En algunos casos tambin se ataca la pared externa, la membrana externa, pero lo que es seguro es que en terapia fotodinmica, antimicrobiana me refiero ahora, penetrar en la clula no es necesario.

Eduard Punset: Santi, cuando hablas de que hace falta un tipo determinado de frmaco, tambin me dices que hace falta un determinado tipo de luz. Qu quieres decir exactamente?

Santi Nonell: Mira, si me permites, te lo muestro con un ejemplo y va a ser ms fcil. Llevo aqu una bombillita, bueno es un Led, que emite luz blanca. Esto que todos los nios han visto toda la vida de que si pones tu mano delante de una luz blanca... de qu color la ves?

Eduard Punset: Pues rosado.

Santi Nonell: Rojo-rosado. Esto lo que est diciendo, es que de todos los colores que est emitiendo esta fuente blanca, solamente la luz roja atraviesa el dedo, es decir, la luz roja es la que penetra 6

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ms en el interior de los tejidos y por tanto es la luz que preferimos utilizar para activar un frmaco que pusiramos aqu.

Eduard Punset: Oye, fantstico. Vamos a ver, los lseres, me corriges, los lseres para vehicular luz empezaron a utilizarse en los aos sesenta pero vuestro laboratorio fue el primero que incorpor el uso del lser como un elemento normal de una terapia determinada en este caso.

Santi Nonell: Bueno, fuimos, yo dira, fuimos de los primeros realmente aqu porque el lser nos permite tener un gran control sobre la reaccin qumica, es decir, el lser emite pulsos de luz, flashes tremendamente cortos, y esto significa pero en millonsimas de segundo, o sea en milsimas de millonsimas de segundo, muy cortos, de manera que tenemos el origen, la excitacin de una molcula, y esta molcula empieza a hacer sus reacciones. Hablamos de fotoqumica inducida por lser.

Eduard Punset: Claro, o sea que el lser lo que permite es hacer instantnea la radiacin y el efecto, el impacto negativo.

Santi Nonell: Un gran control del tiempo, de los tiempos en los que suceden las reacciones qumicas. Empezamos en el momento que queremos, la sincronizamos con otros acontecimientos y naturalmente la detenemos en el momento en que apagamos la luz.

Eduard Punset: Dejando de lado el objetivo, digamos, ms... de mayor inters probablemente para la cultura popular y para el hombre de la calle, de nuestra terapia fotodinmica, cuando hablamos de 7

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problemas oncolgicos, moleculares, lo que es seguro es que tiene vuestra terapia una aplicacin evidente en la cosmtica. Explcame bien eso porque no lo he entendido tampoco muy bien, podis graduar en el tiempo la duracin de la asimilacin de una luz exagerada o de una radiacin demasiado potente.

Santi Nonell: Estamos hablando ahora no de terapia fotodinmica sino de fotoprotectores progresivos.

Eduard Punset: Esto.

Santi Nonell: Hasta ahora hemos hablado de luz como agente curativo. Naturalmente la luz tiene el otro lado y, especialmente, la radiacin ultravioleta que es el efecto daino, y sabemos bien que la exposicin prolongada a radicacin ultravioleta produce a la larga pues problemas dermatolgicos y de otro estilo, en el peor de los casos cnceres, melanomas o no melanomas. Est claro que alrededor de este conocimiento y porque vivimos ms o menos expuestos a la radiacin del sol, se han desarrollado todos los fotoprotectores. Y nuestra generacin se quem cuando ramos pequeos mucho ms que nuestros hijos sin ninguna duda.

Eduard Punset: Yo me acuerdo de comienzos de los aos sesenta, que padre era mdico en Salou, y empezaban a llegar los turistas y se quemaban todos, venan all, bueno, con quemaduras increbles, y dices cmo es posible.

Santi Nonell: Se queman an porque, a pesar de que existen fotoprotectores y que estn funcionando muy bien, pues hay gente que no los quiere aplicar porque quiere un bronceado, es decir, est 8

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siempre la dicotoma entre protegerse-salud y pues tener aspecto saludable, tener aspecto bronceado, que es un tema seguramente de modas pero que es real. Los fotoprotectores progresivos que hemos desarrollado conjuntamente con una empresa, lo que hacen es reconocer que no todas las partes del cuerpo se exponen a la misma dosis de radiacin ultravioleta. Es muy distinto pues la nariz que algo pues que est ms oculto. Y a lo largo del da la relacin ultravioleta B, ultravioleta A, va cambiando, y a lo lago del da las condiciones ambientales van cambiando, as que razonamos que puede ser interesante disponer de un fotoprotector que se adapte a las condiciones ambientales, que se adapte a la radiacin que realmente llegue a cada centmetro de piel.

Eduard Punset: Y eso lo habis conseguido ya?

Santi Nonell: Y esto se ha conseguido, s.

Eduard Punset: Una cosa interesantsima en este aspecto es vuestra relacin con el mundo o con el sector industrial. En Espaa sabes que cuando hablas con cientficos Norteamericanos, se hacen cruces de ver el abismo que suele separar a la comunidad cientfica el sector industrial Vosotros desde el Instituto, del IQS, en esto habis conseguido fcilmente imbricaros con el sector industrial.

Santi Nonell: S. Esto est realmente en los genes del IQS y el investigador normal recibe permanentemente la pregunta de muy bien, pero esto para qu sirve?. Esta es la pregunta que al cientfico le incomoda porque piensas que hay conocimiento que va a rendir en 20, 30, en 50 aos pero que tiene que generarse porque al final pues va creciendo, pero en todo caso es una pregunta 9

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legtima y es correcto estar en contacto con el mundo industrial, primero porque necesitas siempre, como dira yo, complicidades; segundo porque, es lo que contaba antes de los frmacos fotodinmicos, hay yo dira centenares de molculas activas, pero hasta que alguien diga apuesto por ellas e invierto lo que hay que invertir para hacer los ensayos clnicos que se requieren, etc., no saldrn del laboratorio.

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