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Rivaroxaban et tests de biologie mdicale V1 Octobre 2012

RIVAROXABAN ET TESTS DE BIOLOGIE MEDICALE


Ce texte est une mise au point dOctobre 2012, dont le contenu sera revu en fonction de lavancement des connaissances Rdacteurs : Isabelle Gouin-Thibault1, Pierre Si2
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Laboratoire dHmatologie/Hmostase, Groupe Hospitalier Htel Dieu-Cochin, Universit

Paris Descartes, Paris, France


2

Laboratoire dHmatologie/Hmostase, CHU Toulouse, Toulouse, France

Relecteurs pour la commission pharmacologie et thrapeutique du Groupe dEtudes sur lHmostase et la Thrombose (GEHT) et pour le Groupe dIntrt en Hmostase Priopratoire (GIHP) : Pierre Albaladejo (Anesthsie-Ranimation, Grenoble) Delphine Borgel (Hmostase/Hmatologie Biologique, Paris), Xavier Delavenne (Pharmacologie, Saint- Etienne), Emmanuel de Maistre (Hmostase/Hmatologie Biologique, Dijon), AnneMarie Fischer (Hmostase/Hmatologie Biologique, Paris), Claire Flaujac

(Hmostase/Hmatologie Biologique, Paris), Pascale Gaussem (Hmostase/Hmatologie Biologique, Paris), Anne Godier (Anesthsie-Ranimation, Paris), Yves Gruel

(Hmostase/Hmatologie Biologique, Tours), Silvy Laporte (Pharmacologie, Saint-Etienne), Dominique Lasne (Hmostase/Hmatologie Biologique, Paris), Thomas Lecompte

(Hmatologie, Genve), Patrick Mismetti (Pharmacologie clinique, Saint- Etienne), Pierre Morange (Hmostase/Hmatologie Biologique, Biologique, Reims), Gilles Marseille), Pernod Philippe (Mdecine Nguyen vasculaire,

(Hmostase/Hmatologie

Grenoble), Virginie Siguret (Hmostase/Hmatologie Biologique, Paris), Sophie Susen (Hmostase/Hmatologie Biologique, Lille)

Rivaroxaban et tests de biologie mdicale V1 Octobre 2012

Effet du rivaroxaban sur les tests dhmostase Le rivaroxaban est un inhibiteur direct et puissant du facteur Xa libre ou li au sein du complexe prothrombinase. Ainsi, il modifie la plupart des tests bass sur la mesure dun temps de coagulation, quil sagisse des tests usuels dhmostase ou de ceux effectus lors de la recherche dun facteur de risque de thrombose dtectable par examen de biologie mdicale. Lors de la ralisation dune exploration de lhmostase dans une situation critique (en cas dhmorragie, daccident thromboembolique ou en pri-opratoire), il est difficile de dissocier leffet du mdicament de celui dune ventuelle pathologie associe de la coagulation. Si leffet est relativement modeste aux concentrations pharmacologiques usuelles, notamment distance de la prise, il peut tre majeur en cas de surdosage et rendre trs difficile linterprtation des rsultats de lexploration de lhmostase.

Temps de Quick (TQ) / taux de prothrombine (TP), temps de cphaline avec activateur (TCA) Il existe une relation linaire entre la concentration plasmatique du rivaroxaban et lallongement du TQ (qui correspond une diminution du TP). La relation effet-concentration varie en fonction de la thromboplastine utilise pour la mesure du TQ. Aux concentrations pharmacologiques usuelles, leffet est relativement modeste et infrieur celui des antagonistes de la vitamine K (AVK) doses usuelles (pour un INR cible 2,5). Le rivaroxaban allonge modrment le TCA (ratio 1,5-2,5 aux concentrations

pharmacologiques), et de faon non linaire, avec un inflchissement de la pente pour les concentrations trs leves. Ici encore, la sensibilit du test varie suivant le ractif utilis. Aux concentrations pharmacologiques, leffet est moindre que celui de lhparine non fractionne dose curative (pour le traitement initial dune TVP EP).

Mesure des facteurs de coagulation La mesure de lactivit coagulante des facteurs base sur la ralisation dun TQ (facteurs II, V, VII et X) ou dun TCA (facteurs VIII, IX, XI et XII) peut tre affecte par le rivaroxaban avec une sous-estimation du taux des facteurs. Nanmoins, ces mesures se faisant avec du plasma dilu, seules les concentrations de rivaroxaban voisines de la Cmax attendue (~200 ng/mL) ou au-del, peuvent conduire leur sous-estimation. Il est donc recommand de raliser ces mesures avec des chantillons prlevs juste avant la prise du mdicament, linterfrence aux concentrations usuelles du Cmin tant ngligeable. Si cela nest pas possible ou en cas de doute, il est suggr de tenter de rduire cette interfrence en ralisant la mesure des facteurs avec des dilutions de plasma au-del de celles habituellement utilises et/ou avec un ractif connu pour sa faible sensibilit au rivaroxaban. 2

Rivaroxaban et tests de biologie mdicale V1 Octobre 2012 En cas de surdosage (concentration de rivaroxaban au del des valeurs usuelles, > 400 ng/ml), une sous-estimation significative des facteurs est probable, mme avec ces variantes mthodologiques Le rivaroxaban ninhibant pas la thrombine, il ne modifie pas le temps de thrombine, ni la mesure du fibrinogne par la mthode de Clauss. La mesure du fibrinogne drive du TQ ne doit pas tre utilise chez un patient trait par rivaroxaban.

Mesure des paramtres de coagulation par mthode immunologique Le rivaroxaban ninterfre pas avec la mesure antignique de paramtres tels que les Ddimres, PDF, facteurs, inhibiteurs de la coagulation Concernant la concentration plasmatique des D-dimres, sa mesure immunologique nest pas perturbe par la prsence de rivaroxaban, mais elle peut tre diminue par la prise de rivaroxaban comme de tout autre anticoagulant.

Mesure de lactivit anti-Xa. La mesure de lactivit anti-Xa (HNF ou hparine de bas poids molculaire HBPM) na pas dintrt pour ladaptation thrapeutique, mais elle peut tre utile pour dtecter la prsence du rivaroxaban (suspicion de prise dun mdicament anticoagulant oral de nature inconnue, contrle de lobservance) ou, linverse, son limination complte avant un acte invasif, en labsence de mesure spcifique disponible (vide infra). Lactivit anti-Xa (HNF ou HBPM) exprime en units dhparine est leve (>> 1 UI/mL) aux concentrations

pharmacologiques de rivaroxaban, et elle ne doit pas tre rendue en tant que telle. A linverse, une activit anti-Xa (HNF ou HBPM) infrieure la limite de dtection (<0,1 UI/mL) indique une prsence rsiduelle trs faible de rivaroxaban. Pour viter toute confusion les rsultats doivent tre exprims sous une forme adquate par rapport la question clinique pose : activit anti-Xa indtectable, compatible avec une concentration rsiduelle trs faible de rivaroxaban, infrieure 30 ng/mL (par exemple) (vide infra).

Recherche dun anticoagulant circulant de type lupique/anticorps cardiolipine et antibta2-GPI En prsence de rivaroxaban, tous les tests de coagulation recommands pour la recherche dun anticoagulant de type lupique, notamment les TCA sensibiliss et le dRVVT (diluted Russell Viper Venom), sont allongs. Lallongement porte la fois sur lpreuve de dtection et lpreuve de confirmation (correction par un plasma tmoin ou par les phospholipides), ce qui peut modifier le ratio et conduire une fausse positivit.

Rivaroxaban et tests de biologie mdicale V1 Octobre 2012 Le rivaroxaban ninterfre pas avec la recherche des anticorps anti-cardiolipine et antibta2GPI par ELISA. Activit anticoagulante de lantithrombine, des protines C et S, tude de la rsistance la protine C active La mesure de lactivit de lantithrombine par des tests bass sur linhibition du facteur Xa nest pas recommande chez un patient trait par rivaroxaban. Elle conduit une surestimation du taux dantithrombine pouvant ainsi masquer un dficit. Si ncessaire, un test bas sur linhibition de la thrombine pourra tre utilis. La mesure de lactivit anticoagulante des protines C et S par mthode chronomtrique est affecte par le rivaroxaban. Cela conduit une surestimation des valeurs qui peut masquer un authentique dficit. Une mthode chromognique sera prfre pour la mesure de la protine C (avec le risque de mconnatre certains dficits qualitatifs). Une mesure de la protine S libre antignique pourra tre ralise (avec le risque de mconnatre certains dficits qualitatifs). La recherche dune rsistance la protine C active ne peut tre interprte du fait de lallongement des temps de coagulation pour les deux preuves du test. Ltude gnotypique (facteur V Leiden) doit donc se substituer ltude phnotypique. La recherche du polymorphisme 20210 A/G du facteur II ou de toute autre particularit dtecte par gnotypage nest pas affecte par le rivaroxaban. Ainsi, la recherche dune rsistance la protine C active, dun dficit en antithrombine, protine C et S ou dun anticoagulant circulant de type lupique devra prfrentiellement tre envisage distance du traitement par rivaroxaban. Si elle est indispensable sous traitement, le biologiste devra tre inform du mdicament reu afin den tenir compte pour le choix des mthodes et linterprtation des rsultats. Le prlvement sera ralis le plus possible distance de la dernire prise (en pratique 12 24 h aprs celle-ci). Evaluation de la fonction rnale Avant toute prescription de rivaroxaban, lvaluation de la fonction rnale par la formule de Cockcroft et Gault doit tre ralise puisque la posologie varie en fonction du degr dinsuffisance rnale. Mme si dautres formules sont dsormais recommandes pour lvaluation du dbit de filtration glomrulaire telles que, MDRD ou CKD-EPI et sont a priori considres comme de meilleurs estimateurs de la fonction rnale, la formule de Cockcroft et Gault prsente dans le cas des anticoagulants, 2 avantages essentiels : cest la formule qui a t utilises dans les tudes pour 1) slectionner les patients (exclusion si < 30 mL/min), 2) ajuster les posologies (15 mg / jour en dessous de 50 mL/min au lieu de 20 mg/ j au dessus de 50 mL/min dans la fibrillation atriale, 3) pour 4

Rivaroxaban et tests de biologie mdicale V1 Octobre 2012 valuer limpact de la fonction rnale sur le risque hmorragique et

thromboembolique, avec la formule de Cockcroft, les valeurs de clairance de la cratinine au del de 75 ans sont systmatiquement plus basses que les valeurs obtenues avec la formule de MDRD. Ainsi les ajustements posologiques et les prcautions demplois selon la fonction rnale seront plus frquents avec la formule de Cockcroft. Ceci devrait permettre une prescription du rivaroxaban plus scuritaire notamment chez les sujets gs. Pour ces raisons, cest donc la formule de Cockcroft et Gault qui doit tre utilise pour la prescription du rivaroxaban. Dans la mesure o cette fonction rnale peut varier au cours du temps chez un mme malade, il est recommand de la surveiller annuellement dans les cas simples ou pluriannuellement chez les patients risque. Mesure de la concentration plasmatique du rivaroxaban par son activit

anticoagulante La mesure de la concentration de rivaroxaban partir de son activit anticoagulante nest pas ncessaire pour la majorit des patients. Cependant, cette mesure peut tre considre dans un certain nombre de situations : patient fragile (sujet g ou enfant, petit poids,), altration de la fonction rnale ou hpatique, polymdication de nature conduire un surdosage, ou situation critique : hmorragie, accident thromboembolique ou en priopratoire. Dans ce dernier cas (plus prcisment intervention chirurgicale ou autre acte invasif considr comme non ralisable sous traitement AVK), une question pose est relative la vrification que la concentration rsiduelle de rivaroxaban est compatible avec la ralisation du geste invasif. Cette concentration nest actuellement pas prcisment connue, mais une estimation possible est de lordre de 30 ng/mL.

Tests globaux Le TQ qui est un test usuel de coagulation facilement ralisable, disponible dans tous les laboratoires et peu coteux, pourrait tre utilis pour estimer lactivit anticoagulante du rivaroxaban. Nanmoins, sa sensibilit est assez faible, trs variable en fonction des ractifs et dpend aussi du couple ractif-appareil. De plus, sa non spcificit rend difficile son interprtation en cas de pathologie de lhmostase associe. Les mmes rserves valent pour le TCA, qui de plus a une sensibilit encore moindre au rivaroxaban que le TQ.

Rivaroxaban et tests de biologie mdicale V1 Octobre 2012 Ainsi, nous ne considrons pas que le TQ ou le TCA puissent tre utiliss pour estimer de faon fiable lactivit anticoagulante du rivaroxaban. Nanmoins, un allongement important du TQ, compte tenu de sa sensibilit faible, doit faire voquer un surdosage mais ne permet gure de le quantifier ; lassociation dun TQ et dun TCA dans les limites des valeurs de rfrence (TP 70% et TCA 1,20), correspond trs probablement des concentrations de rivaroxaban de lordre de 50 ng/mL ou moins. Lexpression en INR accrot la variabilit inter-laboratoires du TQ et, bien quune adaptation de lINR ait t propose en cas de traitement par rivaroxaban, elle nest pas ralisable en pratique. Il faut rserver lutilisation de lINR la surveillance des traitements par AVK pour laquelle il a t conu il y a des annes. Fait capital, la zone thrapeutique dINR entre 2 et 3 tablie pour les AVK ne sapplique pas au rivaroxaban.

Tests spcifiques Plusieurs trousses bases sur la mesure de lactivit anti-Xa chromognique sont commercialises (Diagnostica Stago, Hyphen Biomed, Instrumentation Laboratory,

Technoclone). La mesure ncessite une configuration, des calibrants et des contrles spcifiques. Les rsultats, exprims en concentrations dites pondrales (ng/mL), sont obtenus partir dune droite de calibration tablie laide de plasmas titrs surchargs en rivaroxaban. Cette mesure de lactivit anti-Xa du rivaroxaban, facilement ralisable, nest actuellement disponible que dans les laboratoires spcialiss et nest pas inscrite pour linstant la nomenclature des actes de biologie mdicale. Il convient de prendre en considration ladquation du seuil de mesure, la limite de quantification, la reproductibilit et la prcision de la mesure dans la zone des basses concentrations en vue dune intervention chirurgicale ou autre acte invasif. Linterprtation du rsultat ncessite la connaissance de lheure de prlvement par rapport lheure dadministration, la concentration maximale (Cmax) se situant 2 4 h aprs la prise du mdicament.

Pour dtecter un surdosage, une mesure de lactivit anticoagulante rsiduelle (Cres), juste avant la prise du comprim suivant, est prconise. Cependant, peu de donnes sont disponibles quant aux valeurs attendues et aux seuils de surdosage chez les patients traits. Les valeurs (moyenne gomtrique et minimum-maximum) du Rsum des Caractristiques du Produit sont pour un patient trait 20 mg par jour : Cmax 215 ng/mL (22-535) et Cres 32 ng/mL (6-239). On notera limportante variabilit inter-individuelle de ces valeurs.

Rivaroxaban et tests de biologie mdicale V1 Octobre 2012

Tableau rcapitulatif de leffet du rivaroxaban sur les tests usuels dhmostase

Test
de Prothrombine (TP)
dpendante du ractif

Effet

Temps de Quick (TQ), Taux Allongement du TQ, diminution du TP, sensibilit trs

Temps de Cphaline avec Allongement dpendant du ractif, peu sensible Activateur (TCA) Fibrinogne
Mthode de Clauss : pas deffet Fibrinogne driv du TQ : sous-estimation de la concentration

Temps de thrombine Mesures de

Pas deffet des taux de facteurs forte

lactivit Sous-estimation

coagulante des facteurs Mthodes immunologiques D-dimres Activit de lantithrombine

concentration de rivaroxaban, dpendante du ractif Pas deffet direct sur la mesure

Ractifs bass sur activit anti-Xa : surestimation Ractifs bass sur activit anti-IIa : pas deffet

Activit anticoagulante des Surestimation des taux protines C et S Venin de Vipre Russell Allongement des temps de coagulation : faux positifs dilu (dRVVT) Test de rsistance la Allongement des temps de coagulation : sur-estimation protine C active
du ratio

Mutation Q506 du facteur V Pas deffet et 20210A du gne de la prothrombine Anticorps anticardiolipine Pas deffet

et anti-bta2GPI (ELISA)

Rivaroxaban et tests de biologie mdicale V1 Octobre 2012 Indications et posologies du Xarelto

Indication
Prvention des accidents vasculaires crbraux et embolies systmiques chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire et prsentant 1 ou plusieurs facteurs de risque Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et prvention des rcidives sous forme de TVP et dembolie pulmonaire suite une TVP aigu chez ladulte Prvention des thromboemboliques veineux chez les patients adultes bnficiant dune intervention chirurgicale programme de la hanche ou du genou

Posologie
20 mg en 1 seule prise par jour 15 mg en 1 seule prise par jour pour les patients avec insuffisance rnale modre (clairance de la cratinine de 30 49 mL/min)

15 mg 2 fois par jour pendant les 3 premires semaines puis : 20 mg en une seule prise par jour, ou 15 mg en une seule prise par jour pour les patients avec insuffisance rnale modre (clairance de la cratinine de 30 49 mL/min) vnements 10 mg en 1 seule prise par jour

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