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tecidos perifericos

Revista Brasileira de Anestesiologia - Opioids and the immune system: clinical relevance

Revista Brasileira de Anestesiologia

Print version ISSN 0034-7094

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Rev. Bras. Anestesiol. vol.62 no.5 Campinas Sept./Oct. 2012

http://dx.doi.org/10.1590/S0034-70942012000500010

ARTIGO DE REVISO

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Opioides e o sistema imunolgico: relevncia clnica

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Joo Batista Santos Garcia, TSAI; Mirlane Guimares de Melo CardosoII; Maria Cristina Dos-SantosIII
I Doutor; Professor Adjunto, Disciplinas de Anestesiologia, Dor e Cuidados

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Bookmark Paliativos, Universidade Federal do Maranho (UFMA); Responsvel pelo Ambulatrio de Dor do Hospital Universitrio da UFMA e pelo Servio de | More Terapia Antilgica do Instituto Maranhense de Oncologia Aldenora Belo (Imoab); Presidente da Sociedade Brasileira para o Estudo da Dor (Sbed) no Permalink binio 2011-2012 II Doutora; Professora Adjunta, Disciplina de Farmacologia, Universidade Federal do Amazonas; Anestesiologista; Certificado de Atuao na rea de Dor; Responsvel pelo Servio de Terapia da Dor e Cuidados Paliativos da Fundao Centro de Controle de Oncologia do Amazonas III Doutora; Professora Associada, Disciplina de Imunologia, Departamento de Parasitologia; Coordenadora 20082012 do Programa de Ps-graduao em Imunologia Bsica e Aplicada (ICB/Ufam), Instituto de Cincias Biolgicas, Universidade Federal do Amazonas

Correspondncia para

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVO: O crescente uso de opioides para o tratamento da dor uma realidade em vrios pases. Com o aumento do uso aparecem questionamentos menos usuais, como a influncia dos opioides nas respostas imunolgicas. O presente estudo tem como objetivo detalhar a resposta imunolgica explorando as influncias dos efeitos dos opioides sobre a resposta inflamatria em situaes experimentais e clnicas, bem com sua importncia para a prtica diria. CONTEDO: Aps reviso de artigos publicados em revistas indexadas no Medline, foi descrita a resposta imunolgica de forma geral, especialmente em seu aspecto celular. Aps essa abordagem, foram identificados os mecanismos de liberao dos opioides endgenos e a modulao da resposta imune aos opioides exgenos na dor aguda e crnica, sempre finalizando com as implicaes clnicas e sua aplicabilidade na rotina de atendimento. CONCLUSES: Embora vrios estudos apontem para um efeito imunodepressor dos opioides, a relevncia clnica dessas observaes continua incerta e serve apenas como um prerrequisito para que novas investigaes nessa rea sejam conduzidas. Recomendaes definitivas para a aplicao de opioides, nas mais variadas situaes da prtica clnica em relao s consequncias imunolgicas desses frmacos, ainda no podem ser dadas at o momento presente. Unitermos: ANALGSICOS, Opioides; DOR; SISTEMA IMUNOLGICO.

INTRODUO

Dados da literatura mundial demonstram que o consumo de opioides vem crescendo nas ltimas dcadas de forma importante. Muitos de seus efeitos primariamente nos sistemas orgnicos so diversos e no completamente conhecidos. Atualmente, identificamos um grande interesse em elucidar as influncias do uso dos opioides nas respostas imunolgicas no manejo de pacientes com dor1. Trabalhos sobre as interaes entre o crebro e o sistema imune revelaram conexes bidirecionais entre os sistemas: neural, endcrino e imunolgico. O sistema nervoso central (SNC) regula o sistema imunolgico pelas vias neuronais e neuroendcrinas; por sua vez, o sistema imunolgico que inervado pelo sistema nervoso simptico sinaliza o crebro por meio das vias neurais e humorais. Clulas do sistema imunolgico expressam receptores para hormnios provenientes de diversos eixos e para numerosos neurotransmissores e mediadores bioqumicos excitatrios (glutamato, substncia P, fatores de crescimento) e inibitrios (opioides, cido gamaaminobutrico/GABA e glicina)1,2. O presente artigo se prope a detalhar a resposta imunolgica explorando as influncias dos efeitos dos opioides sobre a resposta inflamatria em situaes experimentais e clnicas, bem como sua importncia para a prtica diria.

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VISO GERAL DA RESPOSTA IMUNOLGICA

A resposta imunolgica realizada pela colaborao dos componentes pertencentes aos sistemas imunolgicos: Inato (SII) e Adaptativo (SIA). O SII constitui a primeira linha de defesa do organismo, pois reconhece rapidamente o patgeno devido presena de Receptores de Reconhecimento de Padres (PRR), presentes nas membranas plasmticas, no citosol, endossoma, lisossomo ou endolisossoma das clulas imunes, que se ligam s estruturas presentes nos patgenos denominadas de padres moleculares associados aos patgenos (PAMP) desencadeando a resposta inflamatria e direcionando a resposta imune adaptativa. As clulas da imunidade inat no se dividem, no formam clones e no produzem clulas de memria. No entanto, uma forma de memria imunolgica tem sido atribuda para algumas clulas da imunidade inata, como mastcitos5 e Natural Killer

Quando o organismo infectado, os patgenos so reconhecidos pelas clulas dendrticas, presentes no epitlio, que exercem a funo de apresentadoras de antgenos aos linfcitos T virgens, do SIA, nos rgos linfoides secundrios. As clulas fagocticas, como macrfagos, neutrfilos e as clulas dendrticas, possuem PRR que se ligam diretamente aos seus respectivos PAMP, presentes nas paredes dos patgenos, ou podem reconhec-los de maneira indireta, por meio da ligao de seus receptores de membrana com as protenas sricas ou salivares, os PRR solveis (Protena C reativa, protena ligadora de manose - MBL) ou opsoninas (C3b, C4b, MBL - componente do Sistema Complemento), que se ligaram ao patgeno. Os macrfagos, os mastcitos, as clulas dendrticas, os linfcitos T :, os neutrfilos, as clulas epiteliais da mucosa, as clulas endoteliais, dentre outras, expressam outra famlia de receptores que interagem com os PAMP, denominados de receptores do tipo Toll (TLR), que esto envolvidos com a sinalizao intracelular para a transcrio de citocinas e de outras molculas indutoras da resposta imune e inflamatria. Esses receptores so protenas transmembrnicas do tipo I compostas por ectodomnios contendo uma regio rica em leucina que medeia o reconhecimento do PAMP; um domnio transmembrnico; e um domnio intracelular TIR (Toll-interleukin 1 receptor), responsvel pela traduo dos sinais. Atualmente, para camundongos foram descritos 12 e para humanos, 10 receptores do tipo Toll funcionais. Esses receptores podem ser encontrados expressos na membrana celular (TLR1, 2, 4, 5 e 6) para reconhecer componentes da parede microbiana, como lipdeos, lipoprotenas e protenas; ou presentes em vesculas intracelulares (TLR3, 7, 8 e 9), como endossoma, lisossoma, endolisossoma e retculo endoplasmtico, para detectar cidos nucleicos oriundos da degradao de patgenos. Na clula dendrtica, a interao de seus receptores do tipo Toll com os PAMP correspondentes desencadeia uma srie de reaes, tais como: a produo de PRR envolvidos com a fagocitose; a produo de citocinas prinflamatrias (ou produo de interferon do tipo I); a expresso de molculas coestimuladoras na membrana e a maturao dessas clulas dendrticas virgens. Portanto, quando ocorre essa interao inicia-se no apenas a resposta inflamatria aguda, mas tambm o direcionamento de uma resposta mais especfica - a do SIA - contra o patgeno invasor2,4.

A ativao do SIA ocorre com a apresentao do agente invasor pelas clulas dendrticas aos linfcitos T auxiliares virgens (Th). Os macrfagos, os linfcitos B, os linfcitos T : e, esporadicamente, as clulas epiteliais desempenham a funo de apresentadoras de antgenos aos linfcitos T efetores. Na sequncia, as clulas dendrticas residentes capturam, englobam, o agente invasor e, logo aps, migram para os rgos linfoides secundrios. Nesse trajeto, as clulas dendrticas iniciam o processamento dos peptdeos patognicos em suas vesculas citoplasmticas e a sntese das protenas do complexo principal de histocompatibilidade de classes II (MHC ou CHP ou, em humanos, HLA) no retculo endoplasmtico. Ainda, no citoplasma ocorre a fuso da vescula que contm os peptdeos processados com a que possui as molculas de MHC de classe II. Nesse momento, os peptdeos so encaixados na fenda do MHC II, formando os complexos peptdeo-MHCII, que sero exteriorizados na membrana, para que os peptdeos sejam reconhecidos pelos linfcitos T CD4+ correspondentes. Os linfcitos TCD4+ virgens (Th0) que reconhecem os peptdeos na fenda do MHC de classe II, aps receber o estmulo das molculas coestimuladoras de membrana e a influncia das citocinas, sofrem expanso clonal e se diferenciam em clulas efetoras Th1, Th2 ou Th17, na presena de IL-12 e INF-; IL-4 e IL-2; ou TGF-, IL-6 e IL21, respectivamente. Essa diferenciao depende do agente invasor e dessas citocinas, liberadas pela clula dendrtica ou presentes no microambiente onde ocorreu a apresentao do antgeno7.

Os linfcitos B expressam, na superfcie da membrana, imunoglobulinas que atuam como receptores de antgenos. Portanto, cada linfcito B, semelhante aos linfcitos T, constri, na linhagem somtica, seu prprio stio de reconhecimento do eptopo, o qual estar presente em todas as imunoglobulinas produzidas pelas clulas B oriundas de um mesmo clone. Os linfcitos B, presentes nos rgos linfoides secundrios, que reconhecem os eptopos do agente invasor, na estrutura de toxinas ou na superfcie das clulas dendrticas foliculares e que recebem estmulo dos linfcitos T auxiliares, tambm sofrem expanso clonal. As clulas produzidas diferenciam-s em plasmcitos e produzem e secretam as imunoglobulinas, que auxiliam na neutralizao e eliminao do invasor7.

OPIOIDES ENDGENOS E O SISTEMA IMUNOLGICO

Receptores opioides perifricos H alguns anos, estudos passaram a mostrar que os opioides no apenas tinham uma ao em receptores cerebrais e da medula espinal, mas tambm em neurnios sensoriais perifricos, o que levou a um detalhamento da via de atuao dessas substncias fora do sistema nervoso central (SNC)8,9.

O estmulo doloroso inflamatrio nos tecidos perifricos considerado um gatilho para a regulao de receptores opioides em neurnios sensoriais adultos. A resposta inflamatria acompanhada pela proliferao de receptores opioides nos terminais sensoriais perifricos, atravs da ruptura de uma barreira perineural que facilita o acesso dessas substncias aos seus receptores e, em baixo pH, pode aumentar o efeito agonista por interferir na interao dos receptores opioides com as protenas G10,11, responsveis pela sinalizao desses frmacos. Durante a inflamao, h uma regulao ascendente de receptores opioides no corno dorsal da medula espinal e, consequentemente, h um aumento do transporte axonal de receptores para a periferia, estimulado por citocinas (IL-1, IL-6 e TNF-) e pelo fator de crescimento neuronal, provenientes do local da inflamao. As citocinas so protenas produzidas e liberadas por todas as clulas, exceto os eritrcitos, que apresentam ao pleiotrpica agindo em vrias clulas-alvo e com mltiplas aes biolgicas sobrepostas por sua ligao a receptores especficos, de alta afinidade, presentes na membrana celular. As citocinas, ento, regulam o crescimento e a proliferao das clulas gliais, modulam a atividade dos peptdeos opioides endgenos e ativam o eixo hipotlamopituitria-adrenal (HPA). Todo esse processo resulta em uma alta densidade de receptores opioides nos terminais nervosos perifricos, que contribuem para a eficcia antinociceptiva dos opioides nos tecidos inflamados. Nos estgios iniciais (primeiras horas) da resposta inflamatria, h uma contribuio tanto dos receptores opioides centrais quanto dos perifricos; entretanto, nos estgios mais tardios (vrios dias), a analgesia endgena mediada predominantemente por receptores perifricos, tornando-se, ento, mais prevalente com a durao e intensidade da inflamao8,12. Opioides endgenos

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A descoberta de receptores opioides em neurnios sensoriais gerou a pesquisa de peptdeos ligantes endgenos nos tecidos com processos inflamatrios. Atualmente conhecemse trs famlias desses peptdeos, que so expressos e regulados em granulcitos, macrfagos e linfcitos, tanto em roedores quanto em humanos. Cada famlia se origina de um gene distinto e de um dos trs precursores proteicos - a proopiomelanocortina (POMC), a proencefalina (PENK) e a prodinorfina - em que so processados a endorfina, a encefalina e a dinorfina, respectivamente. Esses peptdeos exibem diferentes afinidades pelos receptores opioides: (endorfina e

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respectivamente. Esses peptdeos exibem diferentes afinidades pelos receptores opioides: (endorfina e encefalina), (encefalina e endorfina) e (dinorfina) e so detectados em vrias clulas imunes13.

Tornou-se claro a partir de modelos animais que, concomitantemente com os efeitos proinflamatrios e prolgicos mediados por uma mirade de mediadores liberados nos tecidos lesados, h mecanismos endgenos que contrarregulam a dor e a inflamao. Consistentemente, em experimentos com cncer sseo, bem como em humanos submetidos a cirurgias de joelho, a injeo local de antagonistas de opioides nos locais inflamados causou exacerbao do quadro lgico14. Isso indica fortemente que peptdeos opioides endgenos so continuadamente liberados e tm uma ao de combate dor.

Em estudos com ratos, demonstrou-se que nos leuccitos atrados e migrados em direo ao local de leso tecidual e que contm opioides endgenos h uma coexpresso de receptores de quimiocinas e de bradicinina. Quando h depleo de granulcitos, imunossupresso ou bloqueio de quimiocinas e neurocininas, h uma redu significante da antinocicepo15-17. Em contrapartida, h uma melhoria da analgesia quando se transferem linfcitos alognicos ou leuccitos polimorfonucleares (PMN) nos casos de imunossupresso18,19. Outros locais de produo de opioides endgenos so conhecidos, tais como as adrenais, a hipfise e os neurnios aferentes; entretanto, no tm a mesma relevncia do que as clulas produtoras dos locais de inflamao20. Implicaes clnicas

Receptores opioides esto presentes em terminais perifricos de neurnios sensoriais e so capazes de produzir analgesia. Peptdeos opioides so produzidos por clulas sinoviais, mastcitos, linfcitos, neutrfilos e moncitos que migram para os locais de leso21,22. O bloqueio de receptores da regio intra-articular de joelhos de humanos, com a administrao local de naloxona, resultou em aumento significante da dor ps-operatria Analisados conjuntamente, esses dados sugerem que em situaes de stress os opioides so tonicamente liberados nos tecidos inflamados e ativam receptores perifricos opioides capazes de atenuar a dor. Isso constitu um novo conceito de controle intrnseco da dor que envolve mecanismos tradicionalmente usados pelas clulas do sistema imunolgico para responder aos seus agressores. Tambm prov novas questes em dor associada a um comprometimento do sistema imunolgico, como em pacientes com cncer e outras afeces. O aumento da produo, migrao e liberao de opioides endgenos a partir das clulas imunes pode ser uma nova opo para o desenvolvimento de agentes que atuem perifericamente e sejam destitudos dos efeitos centrais indesejveis dos opioides exgenos.

OPIOIDES EXGENOS E O SISTEMA IMUNOLGICO

A administrao de opioides pode afetar o sistema imunolgico de vrias formas; entretanto, muitas dvidas cercam esse fenmeno, tais como qual a melhor maneira de mensur-las, qual o valor de ensaios com a proliferao e funcionalidade de linfcitos e das demais clulas imunes; ou com a avaliao da comunicao entre as clulas; ou com a expresso de receptores envolvidos no reconhecimento e na apresentao de antgenos; ou ainda em relao ao balano de citocinas, alm da necessidade de entender qual o significado biolgico de tais mudanas. Adicionalmente, a maioria dos estudos sobre o assunto com organismos no submetidos dor, o que pode alterar a interpretao dos resultados24. Mecanismos de imunomodulao induzidos por opioides

H dois mecanismos diferentes de imunomodulao pelos opioides, um in vitro e outro in vivo. No primeiro caso, o experimentos tm demonstrado que a morfina e outros opioides prejudicam a funo quimiotxica e fagoctica de neutrfilos e moncitos e reduzem as respostas efetoras de linfcitos B e T, bem como aumentam a apoptose de linfcitos e clulas fagocticas25-27. Os estudos in vivo demonstraram ainda um efeito indireto dos opioides, especialmente da morfina, envolvendo reduo da funo de clulas NK e da atividade proliferativa linfoctica em resposta a mitgenos, supresso de citocinas inflamatrias, alm da ativao do sistema nervoso simptico que promove elevados nveis de noradrenalina e est relacionada imunodepresso28,29. Esses efeitos parecem estar relacionados regulao descendente da protena cinase C, a aes mediadas pela somatostatina, ao engajamento de enzimas proapoptticas e alterao da liberao de xido ntrico30-33. Administrao aguda de opioides e o sistema imunolgico Vrios estudos em animais mostram que a morfina administrada agudamente tem efeito imunossupressor, mesmo em doses bem diversas, que variam de 5 a 50 mg.kg-1 34-38. Em humanos h menos estudos, mas os resultados so consistentes com a imunodepresso. Entretanto, em relao aos outros opioides, esse quadro muda, pois com o fentanil o efeito transitrio e inexistente com a buprenorfina e o tramadol39,40. Os opioides sintticos possivelmente exibam esse efeito por sua interao mais fraca com os receptores opioides presentes nos leuccitos. Um aspecto importante dos casos agudos o fato de o estmulo doloroso estar relacionado por si s com a imunossupresso (pela liberao de cortisol), alterando a recuperao de eventos agressivos, como os procedimentos cirrgicos. Pacientes em recuperao ps-cirrgica apresentam reduo importante da atividade proliferativa linfocitria, da imunidade mediada por clulas, alm da alterao no balano dos linfcitos T 41,42 Essas repercusses so to maiores quanto maior a cirurgia e a intensidade da dor. Da, o emprego dos opioides pode ser considerado benfico.

Em um estudo analisando a presena de pneumonia em pacientes idosos submetidos a revascularizao do miocrdio, a anlise multivariada mostrou uma associao entre a doena e doses elevadas de morfina, apesar do nmero do grupo ser pequeno, com intervalo de confiana largo43. Outros autores observaram, em contrapartida, que pequenas doses de morfina (15 mcg.kg-1.h-1) por via endovenosa protegeram pacientes alcolatras de desenvolverem pneumonia aps operaes para cncer44. Esses estudos mostram claramente dados contraditrios em relao ao imunolgica dos opioides no perioperatrio. Administrao crnica de opioides e o sistema imunolgico

Em animais, o estudo do uso crnico de opioides tem sido feito atravs de injees repetidas em vrios perodos de tempo ou de dispositivos implantveis, comumente usados para avaliao de tolerncia e dependncia. Injees dirias de doses maiores de morfina (30-50 mg.kg-1) suprimiram a atividade de clulas do tipo NK (ACLNK), que no foi observado nos controles em ratos45. Em outro estudo, injees subcutneas de 40 mg.kg de morfina durante 24 horas resultaram em prejuzo da atividade de macrfagos e, aps trs dias, houve bacteremia, bem como crescimento bacteriano em lquido peritoneal, fgado, bao, rins, corao e pulmo. Esses efeitos foram bloqueados quando se administrou naloxona, antagonista puro dos opioides, antes de cada dose de morfina, o que implica um mecanismo dependente do receptor opioide46. Outros autores, usando modelos animais parecidos, sugerem que o hospedeiro fica mais suscetvel a alguns tipos de infeces e at a disseminao metasttica de doenas neoplsicas47,48. Em contrapartida, num interessante trabalho feito com ratos que tinham hiperalgesia importante associada a melanoma, o pr-tratamento com morfina reduziu de forma significant a propagao tumoral metasttica, demonstrando um efeito benfico da morfina no caso do tratamento da dor de origem oncolgica49.

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Em humanos, estudo feito com doses de morfina oral que variaram de 90 a 150 mg durante 36 a 60 horas resultou em significante supresso da atividade citotxica celular dependente de anticorpos (ADCC) em comparao com controles; entretanto, em relao ACLNK no foi observada diferena significante entre os grupos50.

No foram encontrados trabalhos que examinem o papel da exposio aos opioides em relao piora de indicadores em indivduos infectados que estejam em unidades de terapia intensiva51. Em pacientes hospitalizado com queimaduras, autores observaram algum tipo de prejuzo, como menor tempo para a primeira infeco; entretanto, esse resultado no pode ser generalizado, em virtude da dificuldade de replicao do modelo do estudo e da grande possibilidade de vis52. No estudo Neopain, um grande nmero de pacientes foi aleatrio para receber doses liberais de morfina versus doses mnimas em prematuros intubados em ventilao mecnica. O objetivo do estudo no foi examinar complicaes infecciosas, mas outras complicaes, como hemorragia ventricular e bito, e os autores no relataram diferenas entre os grupos em relao ao aparecimento de infeco53. Relevncia clnica

Embora vrios estudos apontem para um efeito imunodepressor dos opioides, a relevncia clnica dessas observaes continua incerta e serve apenas como um prerrequisito para que novas investigaes nesta rea sejam conduzidas. Recomendaes definitivas para a aplicao de opioides, nas mais variadas situaes da prtica clnica em relao s consequncias imunolgicas desses frmacos, ainda no podem ser dadas at o momento presente. Como cada substncia parece ter um efeito diferente, estudos adicionais com outros opioides alm da morfina, devem ser feitos. Ainda, subpopulaes especficas, tais como imunodeprimidos e pacientes em estado crtico, tambm devem ser objeto de pesquisa.

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Correspondncia para: Dr. Joo Batista Santos Garcia Avenida So Marcos, Lote 4, Quadra C Edifcio Varandas do Atlntico, apto. 502 Ponta d'Areia 65077-310 - So Lus, MA, Brasil E-mail: jbgarcia@uol.com.br Submetido em 28 de agosto de 2011. Aprovado para publicao em 19 de janeiro de 2012.

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