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FARMACOTECNIA

Autores: Farm. Vernica Saino, Dr. Santiago Palma y Dr. Daniel Allemandi

Molculas proteicas de uso farmacutico


Introduccin
Las Protenas Farmacuticas (PF) son aquellas protenas que el organismo debera producir y que, por alguna patologa dada es incapaz de hacerlo. Por este motivo es una necesidad de la Industria Farmacutica producir y formular dichas sustancias moleculares. Las protenas estn compuestas por cadenas de aminocidos. Para poseer actividad farmacolgica, esta secuencia de aminocidos debe formar una estructura tridimensional establecida. Estas sustancias presentan dificultades especiales en cuanto a su formulacin (ver tabla 1). En funcin de estas caractersticas, las protenas deben ser formuladas en formas farmacuticas lquidas para ser administradas por va parenteral. Por otra parte, el aseguramiento de la calidad de estas molculas es esencial para garantizar un efecto teraputico ptimo y minimizar los efectos de induccin de respuestas inmunolgicas no deseadas. Se ha demostrado que la eleccin del excipiente adecuado es de vital importancia, es decir, es imprescindible y necesario conocer las vas de degradacin de la protena a formular para poder manipularla de manera correcta y para elegir los excipientes adecuados. Por ejemplo, si hablamos de obtener una PF liofilizada tendre-

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mos que evaluar si es necesario utilizar alguna sustancia crioprotectora.

Tabla1

Fuentes de las protenas farmacuticas


En la actualidad, casi todas las protenas utilizadas en teraputica o que estn en fase de desarrollo se generan mediante la tecnologa del ADN recombinante de los hibridomas (biotecnologa o productos biotecnolgicos). Como ejemplos, pueden citarse insulina humana, eritropoyetina, anticuerpos monoclonales, citosina e interferones. Todas estas sustancias se producen en cultivos celulares procariticos o eucariticos, que varan desde Escherichia Coli a clulas de mamferos, como las de ovario de hmster chinos o en animales transgnicos. La mayora de los frmacos proteicos son molculas obtenidas mediante biotecnologa, pero existen algunas protenas de gran importancia teraputica que se aslan de la sangre del hombre o de los animales. Dentro de este grupo podemos citar la albmina, ciertos factores de la coagulacin de la sangre (como el Factor VIII, que se obtiene a partir de la sangre de donantes voluntarios) y antisueros de pacientes o animales, como el caballo o la oveja.

Dificultades en el diseo de formas farmacuticas conteniendo protenas


Las protenas son molculas grandes y sensibles a la degradacin debido a la gran cantidad de grupos funcionales presentes en su estructura. Su estructura, estabilizada mediante uniones fsicas relativamente dbiles, puede alterarse con facilidad y de manera irreversible La degradacin enzimtica (especialmente en el tracto gastrointestinal) ocurre con gran rapidez Su capacidad de penetracin a travs de los epitelios es muy baja, salvo que existan molculas transportadoras adecuadas

Formulacin de las protenas farmacuticas para su administracin parenteral


Las PFs son muy inestables y cualquier error que cometa el formulador pondr en juego la eficacia y la seguridad del producto. Hay que tener en cuenta los dbiles enlaces de las protenas, encargados de su estructura tridimensional; ya que un cambio en dicha estructura conlleva a la prdida del efecto teraputico. Los aminocidos son susceptibles a las reacciones de degradacin; por lo que es imprescindible tomar las precauciones y medidas necesarias para su formulacin.

Inestabilidad Fsica La velocidad de degradacin depende, entre otros factores, de las condiciones ambientales, por lo que el formulador debe seleccionar con gran cuidado las condiciones ptimas para obtener una PF estable. Por ejemplo, las temperaturas elevadas pueden desnaturalizar las protenas que se encuentran en solucin acuosa, as como tambin las temperaturas bajas inducen a la desestabilizacin. Los monmeros proteicos pueden adsorberse a las paredes del envase como as tambin autoagregarse con la agitacin por lo que sera necesario utilizar un antiagregante. Inestabilidad Qumica: Dada la gran cantidad de aminocidos implicados, resulta difcil evitar por completo todas las reacciones de degradacin qumica, como lo es la desaminacin, la reduccin, la oxidacin, etc. El formulador debe considerar las vas de degradacin qumica en cada caso. La eleccin incorrecta de excipientes puede producir tambin reacciones de degradacin especficas. Por ejemplo, a menudo se utilizan azcares como excipientes, pero los azcares reductores pueden reaccionar con los grupos amino primarios libres de la molcula proteica (incluso en estado slido) para for-

mar ciertos productos de reaccin. Por lo tanto, las formulaciones que contienen protenas no deben tener azcares reductores (p. ej., la lactosa). Eleccin de excipientes: En la tabla 2 se muestran los excipientes utilizados en las formas farmacuticas parenterales que contienen protenas. No siempre son necesarios todos los ingredientes enumerados, por ejemplo, la solubilidad en el agua de muchas protenas farmacuticas es suficiente, sobre todo cuando se trata de molculas muy glicosiladas. En estos casos no es necesario aadir sustancias que aumenten la solubilidad. Por otra parte, cuando se desea mejorar la solubilidad, lo primero que hay que considerar son las condiciones de pH adecuadas. La solubilidad de las protenas depende de su carga neta. En general, y al igual que sucede con los frmacos de bajo peso molecular, las molculas proteicas que no tienen carga (pH igual al punto isoelctrico, p.i.e.) son las menos solubles en agua. Por lo tanto, la eleccin de condiciones de pH alejadas del p.i.e. puede favorecer la disolucin de la protena. Los tensioactivos como los polisorbatos 20 y 80 o el dodecil sulfato sdico pueden ser utilizados para evi2005-N 42 NUESTRAFarmacia

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Tabla 2

Excipientes utilizados en las formas farmacuticas parenterales y sus funciones


EXCIPIENTE Potenciadotes de la solubilidad Antiadsorbentes/bloqueantes de la agregacin Tampones Conservantes Antioxidantes Estabilizadores durante la conservacin (lioprotectores) Compuestos osmticos FUNCION Incrementar la solubilidad de las protenas Reducir la adsorcin y evitar la agregacin. Estabilizar el pH Inhibicin del crecimiento de grmes Evitar la oxidacin Conservacin de la integridad en la forma seca Asegurar la isotona Acido ascrbico, sulfitos, cistena Azcares no reductores. Ej.: Manitol. Azcar, NaCl Fosfato. citrato Fenol, alcohol benclico Albmina, Tensioactivos EJEMPLOS Aminocidos, Tensioactivos

tar la agregacin. Estas sustancias impiden la adsorcin de las protenas a las superficies de contacto (aire/agua y envase/agua), evitando as el cambio de configuracin de la protena inducido por la superficie. La albmina srica humana tiene una fuerte tendencia a adsorberse a la superficie de contacto, por lo que puede aadirse a las formulaciones de protenas teraputicas como agente antiagregante. Para evitar la oxidacin pueden utilizarse agentes quelantes as como sulfitos segn sea la protena con la que se est trabajando. Existen ocasiones en las que es necesario agregar conservantes como alcohol benclico y/o fenol, especialmente cuando se trata de viales para administraciones mltiples para evitar el crecimiento de microorganismos. Es muy frecuente que algunas soluciones de protenas farmacuticas, por ejemplo los anticuerpos monoclonales, se liofilicen en viales para evitar su degradacin. En estos casos suelen utilizarse lioprotectores (por ejemplo: azcares no reductores), que sustituyen el agua como agentes estabilizadores de la protena en cuestin.

Por ltimo, es importante destacar la importancia de la isotonicidad de las formulaciones para uso parenteral.

Vas de administracin alternativas


La administracin oral no es posible debido a que existe una alta actividad proteoltica en el TGI, adems por esta va es imposible evitar el efecto del primer paso heptico. Por este motivo es de primera eleccin la administracin parenteral. No obstante, no hay que descartar otras vas como la nasal, pulmonar y rectal. Va nasal: es de fcil acceso, rpida captacin y eficacia demostrada. Un buen ejemplo es la calcitonina nasal, protena reguladora del metabolismo seo. Va pulmonar: acceso relativamente fcil, captacin rpida, eficacia demostrada y al igual que la administracin nasal, evita el efecto del primer

paso heptico. La insulina es el ejemplo de sta formulacin, pero an est en fase de estudio y no se encuentra en el mercado. Va rectal: es de fcil acceso, evita parcialmente el efecto del primer paso heptico pero tiene la desventaja de la baja biodisponibilidad de las protenas.

Conclusin
La importancia de los frmacos proteicos es cada vez mayor y es de esperar que tanto su nmero como su impacto en el mercado aumenten. La biotecnologa permite disear y sintetizar protenas activas. La tarea de los cientficos dedicados a las formulaciones farmacuticas consiste en hacer que la sustancia pura se encuentre en una formulacin que pueda suministrarse con seguridad a los pacientes y que produzca unos beneficios teraputicos ptimos.

Referencias
1 M. E. Aulton, editor. Pharmaceutics. Churchill Livingstone. Second Edition. 2002. 2 Guyton, editor. Tratado de Fisiologa Mdica. Mc. Graw Hill, Interamericana. Novena Edicin. 1996. 3 Weda A. and Sller P., editors. Handbook of Pharmaceutical Excipients. American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press. Second Edition. 1994.

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