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Autores: Farm. Vernica Saino, Dr. Santiago Palma y Dr. Daniel Allemandi
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Tabla1
Inestabilidad Fsica La velocidad de degradacin depende, entre otros factores, de las condiciones ambientales, por lo que el formulador debe seleccionar con gran cuidado las condiciones ptimas para obtener una PF estable. Por ejemplo, las temperaturas elevadas pueden desnaturalizar las protenas que se encuentran en solucin acuosa, as como tambin las temperaturas bajas inducen a la desestabilizacin. Los monmeros proteicos pueden adsorberse a las paredes del envase como as tambin autoagregarse con la agitacin por lo que sera necesario utilizar un antiagregante. Inestabilidad Qumica: Dada la gran cantidad de aminocidos implicados, resulta difcil evitar por completo todas las reacciones de degradacin qumica, como lo es la desaminacin, la reduccin, la oxidacin, etc. El formulador debe considerar las vas de degradacin qumica en cada caso. La eleccin incorrecta de excipientes puede producir tambin reacciones de degradacin especficas. Por ejemplo, a menudo se utilizan azcares como excipientes, pero los azcares reductores pueden reaccionar con los grupos amino primarios libres de la molcula proteica (incluso en estado slido) para for-
mar ciertos productos de reaccin. Por lo tanto, las formulaciones que contienen protenas no deben tener azcares reductores (p. ej., la lactosa). Eleccin de excipientes: En la tabla 2 se muestran los excipientes utilizados en las formas farmacuticas parenterales que contienen protenas. No siempre son necesarios todos los ingredientes enumerados, por ejemplo, la solubilidad en el agua de muchas protenas farmacuticas es suficiente, sobre todo cuando se trata de molculas muy glicosiladas. En estos casos no es necesario aadir sustancias que aumenten la solubilidad. Por otra parte, cuando se desea mejorar la solubilidad, lo primero que hay que considerar son las condiciones de pH adecuadas. La solubilidad de las protenas depende de su carga neta. En general, y al igual que sucede con los frmacos de bajo peso molecular, las molculas proteicas que no tienen carga (pH igual al punto isoelctrico, p.i.e.) son las menos solubles en agua. Por lo tanto, la eleccin de condiciones de pH alejadas del p.i.e. puede favorecer la disolucin de la protena. Los tensioactivos como los polisorbatos 20 y 80 o el dodecil sulfato sdico pueden ser utilizados para evi2005-N 42 NUESTRAFarmacia
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Tabla 2
tar la agregacin. Estas sustancias impiden la adsorcin de las protenas a las superficies de contacto (aire/agua y envase/agua), evitando as el cambio de configuracin de la protena inducido por la superficie. La albmina srica humana tiene una fuerte tendencia a adsorberse a la superficie de contacto, por lo que puede aadirse a las formulaciones de protenas teraputicas como agente antiagregante. Para evitar la oxidacin pueden utilizarse agentes quelantes as como sulfitos segn sea la protena con la que se est trabajando. Existen ocasiones en las que es necesario agregar conservantes como alcohol benclico y/o fenol, especialmente cuando se trata de viales para administraciones mltiples para evitar el crecimiento de microorganismos. Es muy frecuente que algunas soluciones de protenas farmacuticas, por ejemplo los anticuerpos monoclonales, se liofilicen en viales para evitar su degradacin. En estos casos suelen utilizarse lioprotectores (por ejemplo: azcares no reductores), que sustituyen el agua como agentes estabilizadores de la protena en cuestin.
Por ltimo, es importante destacar la importancia de la isotonicidad de las formulaciones para uso parenteral.
paso heptico. La insulina es el ejemplo de sta formulacin, pero an est en fase de estudio y no se encuentra en el mercado. Va rectal: es de fcil acceso, evita parcialmente el efecto del primer paso heptico pero tiene la desventaja de la baja biodisponibilidad de las protenas.
Conclusin
La importancia de los frmacos proteicos es cada vez mayor y es de esperar que tanto su nmero como su impacto en el mercado aumenten. La biotecnologa permite disear y sintetizar protenas activas. La tarea de los cientficos dedicados a las formulaciones farmacuticas consiste en hacer que la sustancia pura se encuentre en una formulacin que pueda suministrarse con seguridad a los pacientes y que produzca unos beneficios teraputicos ptimos.
Referencias
1 M. E. Aulton, editor. Pharmaceutics. Churchill Livingstone. Second Edition. 2002. 2 Guyton, editor. Tratado de Fisiologa Mdica. Mc. Graw Hill, Interamericana. Novena Edicin. 1996. 3 Weda A. and Sller P., editors. Handbook of Pharmaceutical Excipients. American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press. Second Edition. 1994.
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