You are on page 1of 16

PSYCHOLOGIA ETOLOGIA GENETYKA

tom 25, 2012 iSSn 1508-583X STrony 4156

mariuSz panczyk

Wydzia nauki o zdroWiu, WarszaWski uniWersytet medyczny, WarszaWa

wobec oSigni neurogenomiki i biologii SyStemw


StreSzczenie
Genom czowieka skada si z blisko 30 tys. genw, ktre koduj informacje potrzebne do rozwoju ludzkiego mzgu, zbudowanego z 1011 neuronw, poczonych ze sob w sie za pomoc 1015 synaps. Neurogenomika funkcjonalna bada sposb, w jaki genom jako cao przyczynia si do ewolucji oraz rozwoju struktur i funkcji systemu nerwowego. Praca ludzkiego mzgu determinowana jest z jednej strony przez uwarunkowane genetycznie cechy biologiczne, z drugiej natomiast przez czynniki rodowiskowe. Oba zespoy czynnikw, oddziaywajce w okrelonym czasie, ksztatuj w dynamiczny sposb funkcjonowanie mzgu. Pomimo redukcjonistycznego charakteru bada nad mechanizmami molekularnymi, jakie zachodz w procesie rozwoju i adaptacji mzgu, wczenie takich danych do wielowymiarowej analizy w ramach biologii systemw pozwala uzyska bardziej holistyczny obraz badanego zjawiska.

rozwj wSpczeSnej pSychologii

development of modern pSychology in the context of


achievementS in neurogenomicS and SyStemS biology

abStract:
Human genome consists of almost 30 thousand genes encoding information necessary for the development of human brain built of 1011 neurons interconnected into a network by means of 1015 synapses. Functional neurogenomics investigates how genome as a whole influences evolution and development of structures and functions of nervous system. Operation of human brain is on the one hand determined by genetically conditioned biological features and environmental factors on the other. Both groups of factors, affecting at a given time, dynamically shape brain functioning. Despite the reductionist character of research in molecular mechanisms that take place in the development and adaptation of the brain, including such data into multidimensional analysis of system biology, allows to obtain a more holistic picture of the researched phenomenon.

WProWaDzenie

Rewolucja w biologii molekularnej umoliwia naukowcom prowadzcym dotychczas badania szczegow analiz molekularn poszczeglnych elementw systemu komrkowego jedynie na poziomie caego ukadu. Nadal jednak ogromnym wyzwaniem pozostaje moliwo przenoszenia

41

mariuSz Panczyk

wynikw analizy genw na poziom bada nad interakcjami pomidzy elementami komrkowymi, a take relacji, jakie zachodz w obszarze funkcjonowania mzgu rozumianego jako system biologiczny. Taka integracja wiedzy z rnych dziedzin i perspektyw jest szczeglnie wana w neurobiologii. Potencja, jaki daje dynamiczna analiza zmian aktywnoci genw w zmieniajcych si warunkach, w poczeniu z wiedz na poziomie organizacji tych genw, okrelana jako funkcjonalna genomika systemw molekularnych, pozwoli na bardziej zintegrowane spojrzenie na funkcjonowanie systemu nerwowego. Wielu wspczesnych psychologw ma formalne wyksztacenie medyczne lub przynajmniej rozeznanie w zakresie nauk przyrodniczych. Silne zwizki midzy psychologi a naukami biologicznymi nie s jednak domen ostatnich kilkudziesiciu lat. Zarwno William James, zwolennik funkcjonalizmu w psychologii, jak i Wilhelm Wundt, uwaany za twrc psychologii eksperymentalnej, studiowali medycyn. Rwnie Iwan Pawow, badajcy odruchy i zachowania zwierzt (behawioryzm, warunkowanie reaktywne) oraz fizjologi ukadu nerwowego, uzyska stopie doktora w zakresie nauk przyrodniczych (Canli 2007). Znacznie wolniejszy, ni na przykad w dziedzinie biologii nowotworw, rozwj neuronauk wie si z ogromnym zrnicowaniem systemu nerwowego, nieporwnywalnie bardziej zoonego ni ukady tkanek nieneuronowych. Problem stanowi rwnie ograniczenie moliwoci stosowania techniki klonowania czy metod molekularnej analizy tkanki mzgowej. Obecnie analiza taka oparta jest w wikszoci przypadkw na badaniach materiau post mortem (Coppola, Geschwind 2006; Nelson, Hempel, Sugino 2006; Mirnics, Pevsner 2004). Mimo utrudnie genomika funkcjonalna ma ju klika osigni w zakresie bada nad rnicowaniem si neuronw (Cahoy i in. 2008; Heiman i in. 2008), synaptogenez (Emes i in. 2008), biomarkerami i mechanizmami rozwoju niektrych chorb mzgu (Nagasaka i in. 2005; Nishimura i in. 2007; Lim i in. 2006; Mirnics i in. 2000), globaln analiz funkcjonaln mzgu zwierzt (Wang, Williams, Manly 2003). Wskazane projekty badawcze dowodz, e w najbliszej przyszoci na rozwj neuronauk duy wpyw bd miay wielkoskalowe analizy oparte m.in. na genomice czy proteomice oraz interdyscyplinarnych narzdziach integracji danych: bioinformatyce i biologii systemw.
PoliMorFizM a rniCe MiDzyosobniCze W zaChoWaniu CzoWieka

42

Genetyka behawioralna nadaje takie samo znaczenie zarwno czynnikom genetycznym, jak i rodowiskowym, wskazujc na indywidualny zestaw cech genetycznych kadej jednostki (Plomin, Asbury, Dunn 2001). Obser-

rozWJ WsPczesneJ Psychologii WoBec osigni neurogenomiki i Biologii systemW

wowane rnice indywidualne zoonych cech osobniczych wynikaj ze wzajemnego oddziaywania czynnikw genetycznych i rodowiskowych. Badacze pracujcy w ramach midzynarodowych projektw typu Human Genome Project1, The 1000 Genomes Project2 oraz International HapMap Project3 i Programs for Genomic Applications NHLBI-PGA4 zwrcili uwag na due rnice indywidualne w sekwencji ludzkiego genomu, bdce wynikiem polimorfizmu genetycznego (International HapMap Consortium 2007; Lee, Kohane, Butte 2003). Polimorfizm genetyczny to regularne i jednoczesne wystpowanie w tej samej populacji dwch lub wicej genotypw. Mona go rwnie zdefiniowa jako wystpowanie w danym locus wicej ni jednego allela, co odpowiada za wystpowanie rnych wariantw sekwencji DNA (Medical Subject Headings 2012). Analizujc midzypopulacyjne oraz midzyosobnicze rnice w genomie czowieka, naley bra pod uwag wystpowanie obok polimorfizmu rwnie zmian o charakterze mutacji. Do niedawna rnicujc polimorfizm i mutacje, podnoszono kryterium czstoci wystpowania, przyjmujc dla polimorfizmu czsto wiksz ni 1%. Jednak badania grupy The 1000 Genomes Project wskazuj, e okoo 5% opisanych polimorfizmw wystpuje z czstoci mniejsz ni 1% (1000 Genomes Project Consortium 2010). Spord kilku typw spotykanych w genomie najczciej wystpujcym jest polimorfizm pojedynczych nukleotydw (Single Nucleotide Polymorphism SNP), w ktrym dochodzi do wymiany jednego nukleotydu na inny. Szacuje si, e w ludzkim genomie istnieje ponad 10 mln SNPs (1 SNP na 300 par zasad) (1000 Genomes Project Consortium 2010). W genomie spotykany jest take polimorfizm zmiennej liczby tandemowych powtrze (Variable Number Tandem Repeats VNTR): powtrzenia od 1 do 5 par zasad (polimorfizm mikrosatelitarny) oraz od 6 do 100 par zasad (polimorfizm minisatelitarny). Trzecim rodzajem polimorfizmu jest insercja (wstawienie) i delecja (wypadnicie) jednego lub kilku nukleotydw. Takich zmian w genomie opisano okoo 3 mln (1000 Genomes Project Consortium 2010). Bardziej zoonym typem zmian sekwencji w genomie jest polimorfizm liczby kopii (Copy Number Variation/Variants CNV), w ktrym obserwujemy zmienn liczb segmentw DNA o dugoci od kilku tysicy do kilku milionw par zasad (Marcinkowska, Kozowski 2011). Tak due zrnicowanie midzyosobnicze genomu czowieka, dotyczce w wielu przypadkach genw kodujcych receptory, transportery bonowe czy te enzymy zwizane z metabolizmem, w znacznym stopniu wpywa na obserwowane rnice fenotypowe (Kirov 2010; Scherer, Dawson 2011). Wrd
1 2 3 4

http://genomics.energy.gov (dostp: 28.02.2012 r.). http://www.1000genomes.org (dostp: 28.02.2012 r.). http://snp.cshl.org (dostp: 28.02.2012 r.). http://www.nhlbi.nih.gov/resources/pga (dostp: 28.02.2012 r.).

43

mariuSz Panczyk

44

wielu bada klinicznych dotyczcych polimorfizmu genetycznego transporterw dla neuroprzekanikw i receptorw dla dopaminy czy serotoniny s przykady, ktre wskazuj na ich potencjalne znaczenie w diagnozie pacjenta z zaburzeniami funkcjonowania mzgu. Jednake przedstawiony poniej, krtki przegld kilku metaanaliz dotyczcych tych bada nie wskazuje jednoznacznie na wpyw analizowanych zmian polimorficznych na zoone zachowania. Kluger i wsp. przeprowadzili metaanaliz 20 bada (n = 3907) nad znaczeniem polimorfizmu VNTR genu dla receptora dopaminy (dopamine D4 receptor DRD4) w rozwoju osobowoci o temperamencie typu poszukiwanie nowoci. Przegld ten wskaza na due zrnicowanie poszczeglnych wynikw bada pierwotnych, w zalenoci od analizowanej grupy etnicznej (Kluger, Siegfried, Ebstein 2002). Podobn metaanaliz wykonali Munaf i wsp. w kontekcie wpywu genu transportera serotoniny (5-HT transporter 5-HTT) na rozwj osobowoci typu unikanie szkd (51 bada, n = 3872). Rwnie i w tym przypadku poszczeglne wyniki bada byy bardzo zrnicowane, a nawet prowadziy do przeciwstawnych wnioskw (Munaf i in. 2009). Metaanaliza 13 bada klinicznych (n = 2723) powiconych relacji midzy polimorfizmem genu dla katechol-O-metylotransferazy (COMT) a skonnoci do zachowa samobjczych rwnie nie przyniosa jednoznacznych rozstrzygni. Sprzeczne wyniki bada pierwotnych (od OR = 0,830,90 do OR = 1,062,17) day w konsekwencji sumaryczn warto ilorazu szans na poziomie 1,09. Wynik ten praktycznie wyklucza zwizek midzy badanym polimorfizmem a analizowanym zachowaniem (Tovilla-Zrate i in. 2011). Autorzy wszystkich powyszych analiz podkrelaj, e badania asocjacyjne powinny uwzgldnia zoono uwarunkowa majcych wpyw na dany fenotyp. Uzyskane wyniki metaanalizy s zalene midzy innymi od jakoci wybranych bada pierwotnych, a take od homogennoci czonych bada np. pod wzgldem jednorodnoci etnicznej analizowanych populacji czy te innych kryteriw pozostajcych w zwizku z danym fenotypem. Dla przykadu: autorzy metaanlizy badania zwizku midzy polimorfizmami genu dla monoaminooksydazy-A (MAO-A) a zaburzeniami nastroju wskazali, e na pewne zaburzenia nastroju maj wpyw trzy badane polimorfizmamy MAO-A w zalenoci od grupy etnicznej (rasa kaukaska lub azjatycka) oraz pci (Fan i in. 2010). Mimo pewnych niezgodnoci w uzyskiwanych wynikach bada rnych autorw, naley podkreli, e zmienno osobnicza genomu, czyli polimorfizm niektrych genw, wpywa na ksztatowanie si zoonych zachowa. Wiele bada nad zmiennoci polimorficzn genomu czowieka ma due znaczenie z klinicznego punktu widzenia i moe w rnym stopniu dotyczy pracy psychologa z pacjentem: choroba Alzheimera, schizofrenia, zaburzenia nastroju, ADHD, zespoy lkowe, zaburzenia dwubiegunowe, uzalenie-

rozWJ WsPczesneJ Psychologii WoBec osigni neurogenomiki i Biologii systemW

nia, autyzm i inne (Plomin, McGuffin 2003; Austin, Honer 2007). Rwnie badania nad procesami poznawczymi, inteligencj, rozwojem przywizania czy agresj mog w najbliszej przyszoci dostarczy wartociowych narzdzi, wspierajcych te obecnie stosowane w diagnozie i terapii psychologicznej (Allen i in. 2005; Gosso i in. 2006; Harlaar i in. 2005).
GenetyCzne ProFiloWanie PaCjenta

Stworzenie indywidualnego profilu zmian polimorficznych (np. mapowanie SNP), umoliwiajcego oszacowanie ryzyka rozwoju okrelonej choroby lub zaburzenia, pozwolioby na ewentualne wprowadzenie terapii prewencyjnej i/lub zmiany stylu ycia w celu minimalizacji ryzyka lub w przypadku ujawnienia si niekorzystnych cech poprawy efektywnoci stosowanych metod terapeutycznych. Nowoczesne techniki analizy caego genomu, jak chociaby mikromacierze (microarray), umoliwiaj typowanie nawet 500 tys. SNPs w pojedynczym eksperymencie (Heinrichs, Look 2007). Co wicej, wykorzystanie metod sekwencjonowania caego genomu przy zastosowaniu technologii NGS (Next Generation Sequencing) zwiksza zakres analiz, przy jednoczesnym skrceniu czasu potrzebnego na wykonanie prac. Ogromny postp w tej dziedzinie sprawi, e trwajce 10 lat analizy w ramach Human Genome Project dziki wykorzystaniu metody NGS mona by dzi przeprowadzi 30 razy szybciej (Mardis 2011). Kluczowym etapem bada nad profilowaniem jest przygotowanie listy biomarkerw, czyli wytypowanie tych polimorfizmw spord caej puli genomowej, ktre s zwizane z interesujc nas cech fenotypow. Badanie zalenoci midzy dziedzicznymi wariantami okrelonych genw a rozwojem i przebiegiem chorb jest czci nowoczesnej genetyki medycznej, ktra opiera si na analizie zwizku midzy okrelon sekwencj genetyczn a obserwowanym fenotypem (zaleno cecha genetyczna fenotyp). Przykadem zoonych zmian i wzajemnych zalenoci midzy genami jest podoe choroby Alzheimera. Do 2001 roku opublikowano okoo 450 prac opisujcych wyniki bada asocjacyjnych nad genetycznym podoem tej choroby, ktre pozwoliy na wytypowanie w sumie 150 potencjalnych genw. W kolejnej dekadzie liczba bada wzrosa trzykrotnie, potwierdzajc okoo 40 genw wpywajcych na patogenez tego schorzenia (w tym APOE, ACE, CHRNB2, CST3, ESR1, GAPDHS, IDE, MTHFR, NCSTN, PRNP, PSEN1, TF, TFAM i TNF). Ponadto niektre warianty wskazanych genw mog mie zwizek z dziaaniem protekcyjnym, co oznacza, e ich obecno zmniejsza ryzyko zachorowania (iloraz szans 0,670,92). Znaczenie zyskuje rwnie zwizek wystpowania poszczeglnych wariantw genetycznych z wczesn lub pn postaci choroby (Bertram i in. 2007). Naley jednak podkreli, e rola tych genw w rozwoju i przebiegu cho-

45

mariuSz Panczyk

roby Alzheimera nie jest decydujca. Zoono jej patogenezy komplikuje dodatkowo fakt, e typowane warianty genetyczne wystpuj w obrbie grupy genw lecych zarwno na tym samym chromosomie, jak i na rnych. Dopiero wzajemne sprzenie tych wariantw genetycznych z jednej strony pozwala okreli predyspozycje do rozwoju choroby (marker predykcyjny), z drugiej za moe by rdem wiedzy o przebiegu podjtego leczenia (marker prognostyczny). Badanie sprzenia rnych wariantw genetycznych, ktre tworz tzw. haplotyp, pozwala na identyfikacj zoonych markerw genetycznych, ktrych warto kliniczna jest wiksza ni pojedynczych determinantw. Haplotyp mona zdefiniowa jako wsplnie dziedziczon grup alleli pooonych w rnych loci chromosomu. W innym ujciu moe to by zestaw wspdziedziczonych (czyli dziedziczonych jako zbir spronych ze sob alleli) SNPs, pooonych na jednej chromatydzie. Ekspresja fenotypu danej choroby wie si z wystpieniem okrelonego zespou cech genetycznych pozostajcych w ukadzie sprzonym (tzw. niezrwnowaone sprzenie) (Roses 2000). Identyfikacja wariantw genetycznych zlokalizowanych w tym samym haplotypie pozwala na wyodrbnienie puli znacznikw z caego genomu, ktre mog by biomarkerami zidentyfikowanymi jako istotne dla wystpowania danego fenotypu. Analiza haplotypowa wymaga wsparcia ze strony technik matematycznych (bioinformatyka), jednak warto diagnostyczno-terapeutyczna prognozowania jest tu znaczenie wiksza ni w przypadku analizy pojedynczego biomarkera. Poniewa wikszo cech fenotypowych zwizanych z zachowaniem czowieka jest zoona, to indywidualne traktowanie kadego pacjenta wymaga podejcia holistycznego ju na poziomie genomu. Obecnie diagnozy czy terapii nie mona opiera jedynie na pojedynczych prognostykach ani predyktorach. Opracowanie skuteczniejszej ni dotychczas interwencji lub terapii patologicznych aberracji z pewnoci bdzie atwiejsze przy rwnoczesnym zestawieniu danych z wywiadu psychologicznego oraz wynikw indywidualnej analizy genomu.
GenoM transkryPtoM ProteoM

46

Od lat pidziesitych XX wieku biolodzy molekularni badali pojedynczy gen lub mae grupy genw. Dzi dane dotyczce poszczeglnych genw s najczciej interpretowane w kontekcie caego genomu. Ten szerszy aspekt analizy odnosi si rwnie do caej biologii i biochemii komrki. Wobec intensywnego rozwoju bada molekularnych rozumienie pojedynczego szlaku biochemicznego czy procesu wewntrzkomrkowego przestao wystarcza. Prawdziwym wyzwaniem staa si biologia systemw, ktra wie szlaki i procesy w sie opisujc funkcjonowanie ywej komrki, a nawet caego

rozWJ WsPczesneJ Psychologii WoBec osigni neurogenomiki i Biologii systemW

organizmu (Geschwind, Konopka 2009). Genomika analizuje w sposb systematyczny i caociowy genom organizmu, a wic bierze pod uwag zarwno sekwencj genw (genomika strukturalna), jak i ich funkcj (genomika funkcjonalna) (Medical Subject Headings 2012). Za pomoc zaawansowanych technik laboratoryjnych oraz narzdzi bioinformatycznych moliwe jest okrelenie zalenoci i interakcji wewntrz genomu. Ponadto odpowiednio zaplanowane eksperymenty pozwalaj okreli wpyw wybranych czynnikw na aktywno ekspresyjn poszczeglnych genw. Takie holistyczne spojrzenie na funkcjonowanie mzgu od poziomu subkomrkowego do poziomu caego ukadu nie powinno pozostawa bez wpywu na tradycyjny model badawczy stosowany przez psychologw. Wielu psychologw w swoich badaniach wykorzystuje obserwacje oparte na analizie blinit adopcyjnych w celu okrelenia wpywu dziedziczenia oraz czynnikw rodowiskowych na rozwj osobniczy (Plomin, Colledge 2001). Wyniki bada prowadzonych na modelach zwierzcych wskazuj na istnienie mechanizmu molekularnego, okrelanego jako programowanie epigenetyczne, ktre odpowiada za zmian ekspresji genw pod wpywem dowiadcze yciowych (Weaver i in. 2004). Potwierdza to sensowno stosowania rodkw psychologicznych i pedagogicznych w terapii. Z punktu widzenia rozwoju psychologii, ktra wykorzystuje narzdzia wypracowane w oparciu o poznane mechanizmy biologiczne, istotne jest wiksze zaangaowanie w badania z zakresu procesw epigenetyki, w tym m.in.: imprinting genomowy, wyciszanie genw (metylacja i inne formy fizjologicznej modyfikacji aktywnoci genw), inaktywacja chromosomu X, modyfikacje histonw i heterochromatyny jdrowej. Procesy te maj szczeglne znaczenie dla bada nad mechanizmami interakcji midzy czynnikami rodowiskowymi i genetycznymi (Canli i in. 2006). W przyszoci nowe rozwizania w tym zakresie bd zapewne cile powizane z rozwojem analizy epigenomicznej oraz nieinwazyjnych technik badawczych (Medical Subject Headings 2012). Genom jest zbiorem informacji genetycznej danego organizmu, jednak sam nie moe przekazywa tej informacji komrce. Wykorzystanie informacji biologicznej zawartej w genomie wymaga skoordynowanej aktywnoci enzymw i innych biaek, ktre bior udzia w zoonych reakcjach biochemicznych prowadzcych do ekspresji genomu. Genom czowieka skada si z okoo 30 tys. genw (International Human Genome Sequencing Consortium 2001), z czego prawdopodobnie od do caej puli ulega specyficznej ekspresji w mzgu (Colantuoni i in. 2000). Porednikiem informacji genetycznej w procesie ekspresji jest transkryptom, czyli zbir czsteczek RNA, w tym przede wszystkim mRNA (informacyjny RNA), tRNA (transferowy RNA) i rRNA (rybosomalny RNA), a take siRNA (interferencyjne RNA) i miRNA (mikro RNA). Zarwno RNA kodujcy

47

mariuSz Panczyk

biaka, jak i ten nieulegajcy translacji peni funkcje regulatorowe, majc wpyw na przebieg transkrypcji. Proces transkrypcji zachodzi w wyniku wybirczego oddziaywania wielu rnych biaek na okrelone regiony genomu. Poniewa biaka te zwane czynnikami transkrypcyjnymi s rwnie kodowane przez geny, wzajemna interakcja w ptli ...-gen-biako-gen-biako-... pozwala wyrazi okrelon odpowied molekularn na wielokrotnie oddziaujce czynniki rodowiskowe. W ten sposb reakcja molekularna na zmieniajce si warunki wyraa si w ekspresji genw i jest adekwatna do czstotliwoci i czasu trwania tych oddziaywa. Kocowym efektem przekazywania informacji, czyli ekspresji genw, jest proteom powstajcy w procesie translacji. Proteom to zestaw wszystkich biaek komrki, ktry warunkuje jej fenotyp. Dua rnorodno typw komrek nerwowych w centralnym ukadzie nerwowym ssakw ma odzwierciedlenie w specyficznym profilu ekspresyjnym tych komrek. Dlatego te przy tym samym zestawie genw zarwno transkryptomy, jak i proteomy poszczeglnych komrek nerwowych rni si w zalenoci od lokalizacji i funkcji penionej w mzgu.
bioloGia systeMW oD PojeDynCzeGo Genu Do systeMu

48

Cechy ujawniajce si fenotypowo s odzwierciedleniem aktywnoci proteomu, zalenego od transkryptomu, ktry z kolei warunkowany jest aktywnoci genomu. Badacze zajmujcy si caociow analiz systemow bior pod uwag kilka poziomw, zbierajc dane wsptworzce moliwie peny obraz zalenoci midzy analizowanymi elementami systemu (ryc. 1). Nowa idea biologii systemw w najprostszej postaci czy w sobie dane ilociowe i jakociowe pozyskane z analiz ekspresji genw (genomika funkcjonalna) z danymi pochodzcymi z bada nad organizacj i zrnicowaniem genomu (genomika strukturalna). Integracja danych z mapowania SNP i mapowania regulatorw ekspresji genw umoliwia tworzenie korelatw i wyodrbnianie podgrup pacjentw o okrelonych fenotypach klinicznych. Fenotypy te zale od aktywnoci ekspresyjnej wybranych genw lub ich grup oraz obecnoci markerw polimorficznych. Zoona cecha, jak jest zachowanie, zaley od funkcjonowania duej liczby genw. Zaangaowanie ich w powstanie okrelonej cechy fenotypowej, majcej charakter ilociowy, wymaga zastosowania odpowiedniej metody badawczej. Fenotyp taki przejawia si z ogromnym zrnicowaniem nasilenia, przechodzc w sposb pynny pomidzy skrajnymi moliwociami. Metoda QTL (Quantitative Trait Loci), stosowana midzy innymi w genetyce zachowa, pozwala na zidentyfikowanie genu gwnego, odpowiedzialnego w najwikszym stopniu za warto przyjmo-

rozWJ WsPczesneJ Psychologii WoBec osigni neurogenomiki i Biologii systemW

Rycina 1. Idea biologii systemw, jako wielowymiarowa analiza oparta o dane z jednowymiarowych poziomw
rdo: Geschwind, Konopka 2009.

wan przez cech ilociow (pozostae geny stanowi dla niego tylko to). Innym podejciem badawczym jest poszukiwanie biomarkerw, o ktrych bya mowa w czci powiconej profilowaniu pacjenta. W przypadku bada wykorzystujcych profilowanie ekspresyjne moe mie zastosowanie metoda okrelana jako ekspresyjny locus cechy ilociowej (expression Quantitative Trait Loci eQTL). Jest to szczeglny przypadek QTL, w ktrym poszukuje si locus zaangaowanego w zmieniony poziom transkryptu lub poziom ekspresji genu. Bardzo obiecujce s badania, w ktrych eQTL zestawia si z analiz danych na poziomie metabolizmu (metabolomika to badanie zestawu wszystkich metabolitw tkanki czy wyspecjalizowanej grupy komrek) lub z analiz strukturaln caych chromosomw (Chen i in. 2008). Takie podejcie analityczne otwiera nowe perspektywy bada, na przykad nad biologi autyzmu (van der Zwaag i in. 2009). Uzyskanie profilu ekspresyjnego okrelonej tkanki mzgu wymaga zastosowania wielkoskalowych technik, takich jak mikromacierze ekspresyjne rnych typw lub seryjna analiza ekspresji genw (Serial Analysis of Gene Expression SAGE). Stosunkowo now technik analizy transkryptomu jest metoda sekwencjonowania RNA (RNA-Seq), ktra nie ogranicza si tylko do ilociowej analizy ekspresji, ale pozwala na bardziej dogbne badanie dynamicznych zmian zachodzcych na poziomie transkryptu (Wang, Gerstein, Snyder 2009). Jest to szczeglnie wane w neurobadaniach, gdzie znaczenie ma poznanie nie tylko globalnego profilu ekspresyjnego, lecz przede wszystkim wzajemnych relacji midzy ekspresj rnych grup genw a neuroanatomiczn lokalizacj tkanki, ktrej dotyczy analiza. Ostatnio opublikowane wyniki bada nad systemow analiz mzgu podu czowieka pozwoliy na stworzenie pierwszej mapy ekspresyjnej zawierajcej korela-

49

mariuSz Panczyk

cje midzy ekspresj genw a pochodzeniem tkanki z okrelonych struktur neuroanatomicznych (Johnson i in. 2009). Podstawowym elementem funkcjonalnym systemu nerwowego jest transmisja synaptyczna. Odpowiednie ksztatowanie si aktywnoci synaptycznej to kluczowy czynnik w modulowaniu okrelonych funkcji w rnych regionach mzgu pod wpywem dowiadczania jednostki (Flavell, Greenberg 2008). Zarwno w ramach bada podstawowych, jak i prowadzonych na gruncie klinicznym w obrbie neuroplastycznoci mzgu istotny jest sposb, w jaki przebiega adaptacja systemu synaptycznego do zmieniajcych si warunkw. Poniewa badania genomiczne nie pozwalaj na prowadzanie analizy na poziomie organelli komrkowych, jedynym selektywnym narzdziem jest analiza proteomu. Badacze zidentyfikowali du liczb (ponad tysic) biaek specyficznych dla synaps nerwowych (Croning i in. 2009). Przeomowe badania opublikowane przez Emesa i wsp. (2008), opisujce proteomy synaps 19 gatunkw, wskazuj na zwizek midzy stopniem zrnicowania organizacji anatomicznej i funkcjonalnej kory mzgowej a ewolucyjn rnorodnoci na poziomie proteomu (Emes i in. 2008). czenie danych z analiz protemicznych i z ekspresji genw w ujciu systemowym bdzie nieocenionym narzdziem wykorzystywanym w pracach nad synaptogenez, czy te oglnie neurogenez, ktra jak dowodz badania jest zjawiskiem zachodzcym w mzgu przez cae ycie (Gould i in. 1999). W obecnej chwili trudno jednoznacznie wskaza moliwy bezporedni wpyw wynikw powyszych bada na nauki biomedyczne i spoeczne. Wspomaganie procesw poznawczych, uczenia si, terapii uzalenie czy rehabilitacji pacjentw po urazach mzgu moe by w przyszoci obszarem wykorzystania efektw takich bada. Rwnie prowadzenie celowanej terapii rozumianej nie tylko jako interwencja farmakologiczna, lecz take jako terapia genowa bdzie wymagao trafnej diagnozy opartej na indywidualnym i wielopoziomowym profilowaniu, w tym rwnie z zastosowaniem narzdzi typowych dla psychologii. Z punktu widzenia biologii systemw ujcie interdyscyplinarne wymaga poczenia informacji zebranych podczas wywiadu psychologicznego opartego o teorie silnie zakorzenione w biologii funkcjonowania mzgu (neuropsychologia kliniczna) z danymi pochodzcymi z analizy genomu i/lub proteomu.
PoDsuMoWanie

50

Aby przysze pokolenia psychologw mogy w peni wykorzysta potencja, jaki nios odkrycia nauk biologicznych, naley w wikszym ni obecnie stopniu powici uwag genetyce molekularnej. Wobec rozwoju obu dziedzin coraz bardziej podane bdzie rozumienie podstawowych koncepcji i narzdzi analizy strukturalnej i funkcjonalnej genw oraz moliwo-

rozWJ WsPczesneJ Psychologii WoBec osigni neurogenomiki i Biologii systemW

ci manipulowania nimi na poziomie molekularnym. Interdyscyplinarno wspczesnej nauki sprawia, e wiedza i umiejtnoci z zakresu genetyki molekularnej powinny by dostpne dla specjalistw spoza wskiego grona badaczy zajmujcych si neuronaukami eksperymentalnymi. Dziki wsppracy w zespoach interdyscyplinarnych zarwno biolodzy molekularni, jak i psycholodzy mog tworzy takie modele ludzkich zachowa, ktre bd miay praktyczne zastosowanie kliniczne. Przewidywalne korzyci dla przyszej psychologii mog by nastpujce: (1) lepsze rozumienie mechanizmw kierujcych ludzkim zachowaniem, dziki znajomoci wpywu czynnikw rodowiskowych i genetycznych na funkcjonowanie mzgu; (2) moliwo przewidywania zachowa, mogca mie rwnie znaczenie w obszarze stanowienia przepisw prawnych czy prowadzenia dziaa marketingowych; (3) moliwo modyfikowania zachowa poprzez eliminowanie tych niepodanych, np. o charakterze kryminogennym, lub wzmacniania takich, ktre s istotne z punktu widzenia terapii i rehabilitacji pacjenta; (4) rozwj metod wsparcia psychoterapeutycznego pacjentw poddawanych leczeniu metodami terapii genowej, na przykad takiej, ktra prowadzi do odnowy struktur mzgu utraconych w wyniku rozwoju chorb neurodegeneracyjnych. Przysze zastosowania osigni biologii molekularnej w obszarze psychologii czy nauk spoecznych, a take w medycynie budz jednak kontrowersje natury etycznej. Prawo do dysponowania informacj o wasnym genomie bdzie na pewno wymagao zmian w zakresie przepisw dotyczcych ochrony danych osobowych oraz dostpu do informacji medycznej (zapobieganie dyskryminacji genetycznej i stygmatyzacji). Informacja genetyczna kadego czowieka musi bezwarunkowo podlega ochronie przed nieuprawnionym wykorzystaniem (Kaczmarkiewicz-Fass 2004). Rozumienie mechanizmw, umiejtno przewidywania i ewentualna zmiana zachowa czowieka bd wymagay od psychologw stosowania narzdzi pozwalajcych indywidualizowa diagnoz i terapi. Realizacja tak optymistycznych zaoe w przyszoci wymaga jednak rozwizania wielu problemw natury etycznej, a take zrewidowania samego podejcia naukowego. Zrozumienie mechanizmw prowadzcych do ekspresji zoonych fenotypw, poczwszy od biologii neuronw, a skoczywszy na kognitywnych i behawioralnych profilach neuropsychiatrycznych jednostek chorobowych, wymaga zbudowania nowych fundamentw. Jedn z najistotniejszych spraw jest wprowadzenie nowej typologii chorb i zaburze opartej na osigniciach genomiki, a podobnej do tej, jaka obecnie jest wdraana w onkologii i wynikajca z bada molekularnych nad biologi nowotworw. Taka nowa klasyfikacja wymaga rwnie opracowa z zakresu ontologii. Chodzioby tu przede wszystkim o stworzenie schematw poj i relacji w ramach rozbudowy sieci semantycznej, ktra byaby atwo

51

mariuSz Panczyk

implementowalna do zastosowa informatycznych i moliwie atwo modyfikowalna w miar rozwoju biologii systemw i innych statystycznych czy komputerowych analiz in silico (Bilder i in. 2009). Standaryzacji wymagaj rwnie metody stosowane do ilociowego pomiaru zoonych fenotypw zwizanych z zaburzeniami funkcjonowania mzgu. Znormalizowane kliniczne fenotypy mogyby by wykorzystane cznie z danymi pozyskanymi z bada biomarkerw, ekspresji genw czy danych epigenetycznych oraz tych, ktre pochodz z wywiadu psychologicznego, do okrelania wsplnych elementw patogenezy niektrych chorb. Przykadem mog by wyniki bada sugerujce powizania midzy autyzmem a chorobami autoimmunologicznymi i infekcyjnymi (Rzhetsky i in. 2007). Pod wieloma wzgldami obserwowana w ostatniej dekadzie rewolucja w dziedzinie bada molekularnych, jak nigdy wczeniej w historii nauk biomedycznych, zmusza do wypracowania wsplnego jzyka midzy przedstawicielami rnych dyscyplin naukowych. Wzrasta take potrzeba moliwie atwego i publicznego dostpu do biomedycznych baz danych gromadzcych wiedz w ujciu interdyscyplinarnym. Wielu badaczy jest przekonanych, e nowe podejcie w badaniach naukowych umoliwi testowanie licznych hipotez w kontekcie systemowej interpretacji dotyczcej dziaania mzgu czowieka, co wydaje si realne w najbliszych latach. literatura cytowana
1000 Genomes Project Consortium. (2010). A map of human genome variation from population-scale sequencing. Nature, 467, 10611073. Allen E.G., Sherman S., Abramowitz A., Leslie M., Novak G., Rusin M., Scott E., Letz R. (2005). Examination of the effect of the polymorphic CGG repeat in the FMR1 gene on cognitive performance. Behavior Genetics, 35, 435445. Austin J.C., Honer W.G. (2007). The genomic era and serious mental illness: A potential application for psychiatric genetic counseling. Psychiatric Services: A Journal of the American Psychiatric Association, 58, 254261. Bertram L., McQueen M.B., Mullin K., Blacker D., Tanzi R.E. (2007). Systematic meta-analyses of Alzheimer disease genetic association studies: The AlzGene database. Nature Genetics, 39, 1723. Bilder R.M., Sabb F.W., Cannon T.D., London E.D., Jentsch J.D., Parker D.S., Poldrack R.A., Evans C., Freimer N.B. (2009). Phenomics: The systematic study of phenotypes on a genome-wide scale. Neuroscience, 164, 3042. Cahoy J.D., Emery B., Kaushal A., Foo L.C., Zamanian J.L., Christopherson K.S., Xing Y., Lubischer J.L., Krieg P.A., Krupenko S.A., Thompson W.J., Barres B.A. (2008). A transcriptome database for astrocytes, neurons, and oligodendrocytes: A new resource for understanding brain development and function. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience, 28, 264278.

52

rozWJ WsPczesneJ Psychologii WoBec osigni neurogenomiki i Biologii systemW

Canli T. (2007). The emergence of genomic psychology. European Molecular Biology Organization Reports, 8, 3034. Canli T., Qiu M., Omura K., Congdon E., Haas B.W., Amin Z., Herrmann M.J., Constable R.T., Lesch K.P. (2006). Neural correlates of epigenesis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 103, 1603316038. Chen Y., Zhu J., Lum P.Y., Yang X., Pinto S., MacNeil D.J., Zhang C., Lamb J., Edwards S., Sieberts S.K., Leonardson A., Castellini L.W., Wang S., Champy M.F., Zhang B., Emilsson V., Doss S., Ghazalpour A., Horvath S., Drake T.A., Lusis A.J., Schadt E.E. (2008). Variations in DNA elucidate molecular networks that cause disease. Nature, 452, 429435. Colantuoni C., Purcell A.E., Bouton C.M., Pevsner J. (2000). High throughput analysis of gene expression in the human brain. Journal of Neuroscience Research, 59, 110. Coppola G., Geschwind D.H. (2006). Microarrays and the microscope: Balancing throughput with resolution. The Journal of Physiology, 575, 353359. Croning M.D., Marshall M.C., McLaren P., Armstrong J.D., Grant S.G. (2009). G2Cdb: The Genes to Cognition database. Nucleic Acids Research, 37, D846 D851. Emes R.D., Pocklington A.J., Anderson C.N., Bayes A., Collins M.O., Vickers C.A., Croning M.D., Malik B.R., Choudhary J.S., Armstrong J.D., Grant S.G. (2008). Evolutionary expansion and anatomical specialization of synapse proteome complexity. Nature Neuroscience, 11, 799806. Fan M., Liu B., Jiang T., Jiang X., Zhao H., Zhang J. (2010). Meta-analysis of the association between the monoamine oxidase-A gene and mood disorders. Psychiatric Genetics, 20, 17. Flavell S.W., Greenberg M.E. (2008). Signaling mechanisms linking neuronal activity to gene expression and plasticity of the nervous system. Annual Review of Neuroscience, 31, 563590. Geschwind D.H., Konopka G. (2009). Neuroscience in the era of functional genomics and systems biology. Nature, 461, 908915. Gosso M.F., de Geus E.J., van Belzen M.J., Polderman T.J., Heutink P., Boomsma D.I., Posthuma D. (2006). The SNAP-25 gene is associated with cognitive ability: Evidence from a family-based study in two independent Dutch cohorts. Molecular Psychiatry, 11, 878886. Gould E., Tanapat P., Hastings N.B., Shors T.J. (1999). Neurogenesis in adulthood: A possible role in learning. Trends in Cognitive Sciences, 3, 186192. Harlaar N., Butcher L.M., Meaburn E., Sham P., Craig I.W., Plomin R. (2005). A behavioural genomic analysis of DNA markers associated with general cognitive ability in 7-year-olds. Journal of Child Psychology and Psychiatry, and Allied Disciplines, 46, 10971107. Heiman M., Schaefer A., Gong S., Peterson J.D., Day M., Ramsey K.E., Surez-Farias M., Schwarz C., Stephan D.A., Surmeier D.J., Greengard P., Heintz N. (2008). A translational profiling approach for the molecular characterization of CNS cell types. Cell, 135, 738748. Heinrichs S., Look A.T. (2007). Identification of structural aberrations in cancer by SNP array analysis. Genome Biology, 8, 219224.

53

mariuSz Panczyk

54

International HapMap Consortium. (2007). A second generation human haplotype map of over 3.1 million SNPs. Nature, 449, 851861. International Human Genome Sequencing Consortium. (2001). Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature, 409, 860921. Johnson M.B., Kawasawa Y.I., Mason C.E., Krsnik Z., Coppola G., Bogdanovi D., Geschwind D.H., Mane S.M., State M.W., Sestan N. (2009). Functional and evolutionary insights into human brain development through global transcriptome analysis. Neuron, 62, 494509. Kaczmarkiewicz-Fass M. (2004). Zagadnienia etyczne zwizane z badaniami genetycznymi w psychiatrii. Nowiny Lekarskie, 73, 321328. Kirov G. (2010). The role of copy number variation in schizophrenia. Expert Review of Neurotherapeutics, 10, 2532. Kluger A.N., Siegfried Z., Ebstein R.P. (2002). A meta-analysis of the association between DRD4 polymorphism and novelty seeking. Molecular Psychiatry, 7, 712717. Lai E., Riley J., Purvis I., Roses A. (1998). A 4-Mb high-density single nucleotide polymorphism-based map around human APOE. Genomics, 54, 3138. Lee K., Kohane I.S., Butte A.J. (2003). PGAGENE: Integrating quantitative gene-specific results from the NHLBI programs for genomic applications. Bioinformatics, 19, 778779. Lim J., Hao T., Shaw C., Patel A.J., Szab G., Rual J.F., Fisk C.J., Li N., Smolyar A., Hill D.E., Barabsi A.L., Vidal M., Zoghbi H.Y. (2006). A proteinprotein interaction network for human inherited ataxias and disorders of Purkinje cell degeneration. Cell, 125, 801814. Marcinkowska M., Kozowski P. (2011). Wpyw polimorfizmu liczby kopii na zmienno fenotypow czowieka. Postpy Biochemii, 57, 240248. Mardis E.R. (2011). A decades perspective on DNA sequencing technology. Nature, 470, 198203. Medical Subject Headings: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh (dostp: 28.02.2012 r.). Mirnics K., Middleton F.A., Marquez A., Lewis D.A., Levitt P. (2000). Molecular characterization of schizophrenia viewed by microarray analysis of gene expression in prefrontal cortex. Neuron, 28, 5367. Mirnics K., Pevsner J. (2004) Progress in the use of microarray technology to study the neurobiology of disease. Nature Neuroscience, 7, 434439. Munaf M.R., Freimer N.B., Ng W., Ophoff R., Veijola J., Miettunen J., Jrvelin M.R., Taanila A., Flint J. (2009). 5-HTTLPR genotype and anxiety-related personality traits: A meta-analysis and new data. American Journal of Medical Genetics, 150B(2), 271281. Nagasaka Y., Dillner K., Ebise H., Teramoto R., Nakagawa H., Lilius L., Axelman K., Forsell C., Ito A., Winblad B., Kimura T., Graff C. (2005) A unique gene expression signature discriminates familial Alzheimers disease mutation carriers from their wild-type siblings. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 102, 1485414859. Nelson S.B., Hempel C., Sugino K. (2006). Probing the transcriptome of neuronal cell types. Current Opinion in Neurobiology, 16, 571576.

rozWJ WsPczesneJ Psychologii WoBec osigni neurogenomiki i Biologii systemW

Nishimura Y., Martin C.L., Vazquez-Lopez A., Spence S.J., Alvarez-Retuerto A.I., Sigman M., Steindler C., Pellegrini S., Schanen N.C., Warren S.T., Geschwind D.H. (2007). Genome-wide expression profiling of lymphoblastoid cell lines distinguishes different forms of autism and reveals shared pathways. Human Molecular Genetics, 16, 16821698. Plomin R., Asbury K., Dunn J. (2001). Why are children in the same family so different? Nonshared environment a decade later. Canadian Journal of Psychiatry. Revue Canadienne de Psychiatrie, 46, 225233. Plomin R., Colledge E. (2001). Genetics and psychology: Beyond heritability. European Psychologist, 6, 229240. Plomin R., McGuffin P. (2003). Psychopathology in the postgenomic era. Annual Review of Psychology, 54, 205228. Roses A.D. (2000). Pharmacogenetics and the practice of medicine. Nature, 405, 857865. Rzhetsky A., Wajngurt D., Park N., Zheng T. (2007). Probing genetic overlap among complex human phenotypes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 104, 1169411699. Scherer S.W., Dawson G. (2011). Risk factors for autism: Translating genomic discoveries into diagnostics. Human Genetics, 130, 123148. Tovilla-Zrate C., Jurez-Rojop I., Ramn-Frias T., Villar-Soto M., Pool-Garca S., Medelln B.C., Genis Mendoza A.D., Narvaez L.L., Humberto N. (2011). No association between COMT val158met polymorphism and suicidal behavior: Meta-analysis and new data. BMC Psychiatry, 11, 151. Wang J., Williams R.W., Manly K.F. (2003). WebQTL: Web-based complex trait analysis. Neuroinformatics, 1, 299308. Wang Z., Gerstein M., Snyder M. (2009). RNA-Seq: A revolutionary tool for transcriptomics. Nature Reviews. Genetics, 10, 5763. Weaver I.C., Cervoni N., Champagne F.A., DAlessio A.C., Sharma S., Seckl J.R., Dymov S., Szyf M., Meaney M.J. (2004). Epigenetic programming by maternal behavior. Nature Neuroscience, 7, 847854. Van der Zwaag B., Franke L., Poot M., Hochstenbach R., Spierenburg H.A., Vorstman J.A., van Daalen E., de Jonge M.V., Verbeek N.E., Brilstra E.H., van tSlot R., Ophoff R.A., van Es M.A., Blauw H.M., Veldink J.H., Buizer-Voskamp J.E., Beemer F.A., van den Berg L.H., Wijmenga C., van Amstel H.K., van Engeland H., Burbach J.P., Staal W.G. (2009). Gene-network analysis identifies susceptibility genes related to glycobiology in autism. PLoS One, 4, e5324.

You might also like