ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS

M JOS CZAR BERNAL Tecnologa Farmacutica Grupo 3 2009/2010

ESTABILIDAD: Es la capacidad que tiene un producto o p.a. de mantener por un determinado tiempo sus propiedades originales (fsico, qumicas, biolgicas y microbiolgicas) dentro de las especificaciones de calidad establecidas.

DISEAR, FABRICAR Y ELABORAR

Asegurar una buena conservacin a lo largo del tiempo FARMACUTICO

1. Causas de alteracin de medicamentos 2. Grado de estabilidad para predecir y fijar fecha caducidad 3. Mtodos de estabilizacin para proteger al medicamento de las causas de inestabilidad.

ESTUDIO DE ESTABILIDAD: Son aquellos estudios o serie de ensayos cuyos resultados permiten establecer el perodo de validez de un medicamento en su envase original y en las condiciones de almacenamiento rotuladas de un producto

PERIODO DE VALIDEZ O FECHA DE CADUCIDAD: Perodo durante el cual un medicamento, si se almacena correctamente, cumple con las especificaciones de calidad establecidas, mediante el correspondiente estudio de estabilidad acelerado y a tiempo real. Debe mantener un mnimo del 90% de p.a. sin que se aprecien modificaciones fsicas ni desarrollo microbiano en su FF.
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TIPOS DE INESTABILIDAD

QUMICA:

degradacin p.a Prdida de eficacia teraputica Productos de degradacin txicos

FSICA: alteracin propiedades fsicas y mecnicas del medicamento, incluyendo el aspecto de las formas de dosificacin

BIOFARMACUTICA: cambios en biodisponibilidad

BIOLGICA: desarrollo microbiano

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ESTABILIDAD

Permanencia o duracin en los medicamentos de todas las buenas cualidades, tanto teraputicas correspondientes a sus principios activos, como las coadyuvantes de una forma farmacutica correctamente realizada, o las organolpticas, que eviten la repugnancia de su empleo.

Junto a la permanencia de sus buenas cualidades debe asegurarse tambin la ausencia de propiedades nocivas que pudieran aparecer durante su conservacin.

CAUSAS DE ALTERACIN DE LOS MEDICAMENTOS

1. Incompatibilidad entre componentes de la formulacin

2. Condiciones ambientales

DESARROLLO MICROBIANO

TEMPERATURA:

OXGENO LUZ HUMEDAD

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CAUSAS DE ALTERACIN DE LOS MEDICAMENTOS

1. Incompatibilidad entre componentes de la formulacin

PREFORMULACIN

Frmacos incompatibles: Sustancia cida con alcalina CMO EVITARLA?: Sustancia catinica con aninica Granulados diferentes Sustancias oxidantes con reductoras Microencapsulacin por separado Formacin de complejos Soluciones de preparacin extempornea

Estado lquido

Estado slido

CAUSAS DE ALTERACIN DE LOS MEDICAMENTOS

2. Condiciones ambientales

Desarrollo microbiano: FF lquidas o slidas almacenadas en ambiente de alta humedad son un medio ideal para cto microbiano. Controlar n microorganismos iniciales Las preparaciones se pueden clasificar en 3 grupos atendiendo a su carga microbiana: 1.Exentas de microorganismos: inyectables, colirios y preparados oftlmicos, preparados para heridas profundas y quemaduras y desinfectantes quirrgicos. org/g: dermatolgicos, ticos, nasales y

2.Mximo de 100 vaginales.

3.Contaminacin controlada: 1. Slidos orales: mximo 10.000 org/g 2. Lquidos orales: mximo 1.000 org/g

CAUSAS DE ALTERACIN DE LOS MEDICAMENTOS

2. Condiciones ambientales

Humedad:

Accin hidrolizante Favorece reaccin oxidacin y crecimiento microbiano.

Origen: materias primas, proceso de fabricacin o medio ambiente.

CMO EVITARLA? Controlando la humedad del ambiente Uso de envases

Sustancias hidroscpicas Granulados Comprimidos efervescentes Ambiente de humedad controlada

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CAUSAS DE ALTERACIN DE LOS MEDICAMENTOS

2. Condiciones ambientales

Temperatura

Un aumento de T :

1.Acelera procesos degradativos 2.Afecta a las caractersticas fsico-qumicas del medicamento:

Fusin supositorios Evaporacin en preparados lquidos

Pero una disminucin de T: Sedimentacin de frmacos (solubilidad)

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T almacenamiento: 25C

CAUSAS DE ALTERACIN DE LOS MEDICAMENTOS

2. Condiciones ambientales

OXGENO
Radicales libres

Reacciones de oxidacin Catalizadas por: Luz Metales pesados Calor

Oxgeno disuelto (+ activo) Humedad residual en slidos Oxgeno disuelto en formas lquidas

CMO EVITARLA? Desplazando oxgeno disuelto( desplazamiento con nitrgeno o anhidrido carbnico) Uso de antioxidantes Uso de secuestrantes de metales pesados

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CAUSAS DE ALTERACIN DE LOS MEDICAMENTOS

2. Condiciones ambientales

LUZ

Reacciones de fotolisis = 200 400 nm.

Cataliza otras reacciones (Ej. Oxidacin)

CMO EVITARLA? Almacenar al abrigo de la luz Envases opacos: vidrio coloreado (topacio o mbar) Almacenamiento al abrigo de la luz

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MECANISMOS DE DEGRADACIN DE FRMACOS

1. Hidrlisis 2. Oxidacin 3. Descomposicin fotoqumica 4. Polimerizacin 5. Descarboxilacin 6. Reaccin de Maillard 7. Racemizacin 8. Descomposicin enzimtica
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MECANISMOS DE DEGRADACIN DE FRMACOS

Principios activos susceptibles de sufrirla: Grupos ster: (Atropina, AAS, benzocana) Grupos amidas: (Barbitricos) Grupos lactamas: (Acido L-ascrbico)

HIDRLISIS Catalizada por: H+ (catlisis acida) OH- (catlisis bsica) Otras especies acidas y bsicas

CMO EVITARLA? o Control de pH: Utilizar el pH ptimo de estabilidad. Limitaciones: solubilidad, actividad teraputica del p.a. y compatibilidad fisiolgica o Uso de disolventes: Disminuye la velocidad por incremento de la polaridad del medio. Ej :EtOH, Glicerina, Sorbitol, etc. o Formacin de complejos: Disminuye la velocidad por impedimento estrico o por incremento de polaridad o Inclusin del p.a. en micelas o Modificacin de la estructura del p.a.: Adicionando determinados grupos a la estructura: efecto estrico o polar. (Asegurar que las 14 propiedades farmacolgicas permanecen constantes)

MECANISMOS DE DEGRADACIN DE FRMACOS

OXIDACIN

Proceso de prdida de electrones por parte de la molcula. En la mayora de los casos esta perdida se produce con la participacin del oxigeno (Autooxidacin, irreversible, grasas y aceites porej.) P.a. susceptibles de sufrirla: La mayora de los fcos. se emplean en su forma reducida por lo que son susceptibles de sufrirla Esteroides y Antibiticos

CMO EVITARLA? 1. PROTECCIN DE LA LUZ: Envases opacos 2. ELIMINACIN DEL OXGENO: Inyectables: Desplazar el O por N o anhdrido carbnico Slidos: hermeticidad 3. EVITAR CONTACTO CON METALES PESADOS 4. EVITAR TEMPERATURAS ELEVADAS 5. ADICIN DE ANTIOXIDANTES: Reductores: tiourea, acido ascrbico Bloqueantes: tocoferoles, esteres del cido ascrbico Sinrgicos: cido ascrbico, cido ctrico Quelantes: sales EDTA

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MECANISMOS DE DEGRADACIN DE FRMACOS

DESCOMPOSICIN FOTOQUMICA

o Degradacin directa por parte de la luz.

oP.a. susceptibles de sufrirla: Hidrocortisona, prednisolona, acido ascrbico, acido flico

o A menor mayor es la energa asociada (200-400 nm)

o CMO EVITARLA? Proteger de la luz con envases opacos Almacenar en oscuridad Proteger el p.a. mediante micro encapsulacin o complejos de inclusin molecular

Control fotoltico: Ensayos en cmaras ultravioleta; estudio directo de fotodegradacin.

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Ej: Omeprazol

DESCARBOXILACIN

Liberacin de CO2 por parte de una molcula inestable

Se da en molculas con grupos atractores de electrones (Cl, vinilo)

Favorecido por pH extremo y T elavada POLIMERIZACIN

Unin de 2 o + molculas no forzosamente idnticas DESCOMPOSICIN ENZIMTICA

Degradacin producida por enzimas presentes en el producto o aportados por bacterias. REACCIN DE MAILLARD

Tiene lugar entre aa y azcares reductores tanto en solucin como en estado slido dando lugar a un color pardo por aparicin de melanoidinas RACEMIZACIN

Transformacin de un compuesto en su enantimero.

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Puede provocar cambios en el grado de actividad teraputica

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

La ICH ( International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use)

Establece formalmente en 1990 como un proyecto conjunto de los organismos reguladores y la industria

ICH

Su objetivo es unificar los diferentes reglamentos que regulan el desarrollo y registro de nuevos medicamentos en Europa, Japon y Estados Unidos

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ICH COMPONENTES

Los seis componentes de la ICH corresponden a los organismos reguladores de los medicamentos en EU, Japn y USA y a las principales asociaciones de industrias farmacuticas de estas mismas zonas:

* European Commission - European Union (EU) *European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA) * Ministry of Health, Labour and Welfare, Japan (MHLW) * Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA) * US Food and Drug Administration (FDA) * Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA) * Ademas de los miembros, existen organizaciones observadoras (con voz, sin voto) como la OMS, Health Canada o la Asociacion Europea de libre comercio (EFTA)

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ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

El xito de la ICH se fundamenta:

1. En el consenso con fundamentos cientficos entre las agencias reguladoras que lo forman y la Industria

2. En el compromiso de las segundas de implementar o incorporar como propias las guas y recomendaciones unificadas

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TIPOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

ACELERADA

Conseguir un incremento de la velocidad de degradacin qumica y los cambios fsicos de las sustancias mediante condiciones de almacenamiento extremas. El objetivo es predecir el periodo de validez en condiciones normales, reduciendo el tiempo de ensayo

TIEMPO REAL (LARGO PLAZO)

El objetivo es determinar el periodo de validez. Las condiciones son las previstas de conservacin del producto una vez comercializado (30C 2C y 65% 5%HR)

EN USO

Para aquellos medicamentos que se han de diluir o reconstituir antes de su utilizacin. Periodo de validez una vez reconstituido
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OBJETIVO DE LOS ENSAYOS ACELERADO

Prediccin caducidad, es decir, tiempo en el que el producto permanece estable, almacenado en determinadas condiciones de T y humedad.

Deteccin rpida de las alteraciones en las distintas formulaciones elaboradas con el mismo p.a. Permite seleccionar la que tenga mejores caractersticas.

Conocimiento rpido de la calidad del producto asegurando la no produccin de cambios inesperados durante el almacenamiento.
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PERIODO DE VALIDEZ

Perodo durante el cual un medicamento, si se almacena correctamente, cumple con las especificaciones de calidad establecidas, mediante el correspondiente estudio de estabilidad acelerado y a tiempo real

PERIODO DE VALIDEZ PROVISIONAL

Es aquel que se aprueba al otorgarse la Inscripcin en el Registro, a partir de los resultados obtenidos en los estudios acelerados y a tiempo real (mximo 2 aos)

PERIODO DE VALIDEZ DEFINITIVO

Es aquel que se aprueba en la etapa posregistro para confirmar o ampliar el periodo de validez provisional, a partir de los resultados obtenidos de estudios de estabilidad a largo plazo (mximo cinco aos)

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FECHA DE FABRICACIN

Mes y ao en el que se llev a cabo la fabricacin del producto

FECHA DE CADUCIDAD

Fecha hasta la cual se espera que el medicamento satisfaga las especificaciones de calidad. Aparece tanto en el envase primario como en el secundario

en que envase debe hacerse dicho estudio?

- En el envase primario que va a ser comercializado

- Si un medicamento se va a comercializar en ms de un envase, presentar un estudio para cada uno de ellos

- En el envase secundario cuando estuviera diseado para brindar una proteccin complementaria al producto (jeringas precargadas, en blister sellados)
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son las mismas condiciones de almacenamiento en todos los pases del mundo?

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CMARAS CLIMTICAS

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DISEO DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

SELECCIN DE LOTES Y TOMA DE MUESTRAS

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO

FRECUENCIA DEL ANALISIS

MTODOS ANALITICOS. ESPECIFICACIONES

ANLISIS DE DATOS

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SELECCIN DE LOTES Y TOMA DE MUESTRAS

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CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
CASO GENERAL Condiciones de almacenamiento 12 6 Perodo mnimo de tiempo (meses)

Tipo de estudio

Tiempo real 30C2C / 65%RH 5% RH 40C2C / 75%RH 5% RH CASOS ESPECIALES Condiciones de almacenamiento

Acelerado

Soluciones acuosas en contenedores semipermeables

Tipo de estudio

Perodo mnimo de tiempo (meses) 12

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Tiempo real

30C2C / 35%RH 5% RH 40C2C / 25%RH 5% RH

Acelerado

CASOS ESPECIALES

Frmacos que necesiten almacenarse en frigorfico

Tipo de estudio 5C3C 25C2C / 60%RH 5% RH 12 6

Condiciones de almacenamiento

Perodo mnimo de tiempo (meses)

Tiempo real

Acelerado

Frmacos que necesiten congelador para almacenaje

Tipo de estudio -20C5C

Condiciones de almacenamiento

Perodo mnimo de tiempo (meses) 12

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Tiempo real

FRECUENCIA DEL ANLISIS

ESTUDIO ACELERADO

tiempo 0, 3 y seis meses

ESTUDIO A TIEMPO REAL

tiempo 0, cada tres meses el primer ao, cada seis meses el segundo ao y posteriormente cada ao (0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 meses) tiempo 0, 3, 6 y doce meses

ESTUDIO INTERMEDIO

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ESPECIFICACIONES DE CALIDAD DEL MTODO ANALTICO

Contenido en p.a.: 95-105 % Mtodo de anlisis validado Mtodo analtico validado

Mtodo utilizado para identificacin, cuantificacin y determinacin de la pureza en p.a. de una FF

Normalmente HPLC, gases,...etc

1. TEST DE IDONEIDAD DEL SISTEMA

Sirve para calcular la repetitividad del mtodo, repitiendo una muestra 6 veces. Criterios de aceptacin variables.

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2. LINEALIDAD DEL SISTEMA

Variacin de reas respecto concentracin siguiendo regresin lineal: 0.999

3. RANGO DE CONCENTRACIN.

En los que el mtodo es lineal, ...etc

4. LMITE DE DETECCIN Y CUANTIFICACIN

5. PRECISIN Y EXACTITUD DEL MTODO

6. ESTABILIDAD Y ESPECIFICIDAD DEL MTODO

7. ROBUSTEZ DEL MTODO

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ANALISIS DE DATOS
AJUSTE CINTICO

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