EL DICLOROACETATO EN LA TERAPIA DEL CNCER Javier Bascones Solorzano y Eloy Benito SanchoAlumnos 1er curso Grado en Medicina, UPV/EHU.

jbascones@hotmail.comelobes5@hotmail.com

INTRODUCCIN

El tema elegido versa acerca del uso de Dicloroacetato como frmaco efectivo contra elcncer. Si bien el tema era completamente desconocido para nosotros, chocaron deforma transcendente varias noticias de prensa que afirmaban se trataba de una curaefectiva para el cncer no desarrollada simplemente por motivos econmicos.http://www.vanguardia.com.mx/investigadorese ncuentrancuraparaelcancerperonoesnegocioparafarmaceutic asyquizanuncavealaluz-724971.htmlLa sola afirmacin de estos hecho supondra la cura definitiva ante una muerteinminente de millones de personas, con lo cual, este tipo de informacin no se deberatratar de forma tan escandalista.A raz de estos datos hemos empezado a tener curiosidad por este tipo de frmaco y sumtodo de actuacin, que tiene mecanismos de actuacin recientemente estudiados enclase.Nuestro artculo tratar de responder a la siguiente pregunta: Podra ser elDicloroacetato un tratamiento efectivo en el futuro contra el cncer? MATERIAL Y TODOS Nuestra bsqueda ha comenzado desde una base de informacin bsica y muy accesiblecomo son libros de texto

de diferentes materias como Bioqumica y Biologa celular,para continuar adentrndose en campos ms especializados constituidos por la lecturade diversos artculos de revisin y ensayos clnicos.En libros de texto (y un artculo recomendado en clase) hemos buscado las alteracionesmetablicas del cncer y su comparacin en clulas normales.Artculo recomendado en clase: Dang CV & Semenza GL, 1999. Oncogenic alterationsof metabolism. TIBS 24: 68-72

Hemos realizado la bsqueda en funcin de un primer artculo que lemos de la revistaBRITISH JOURNAL OF CANCER (1).En los artculos nos hemos introducido en la relacin del cncer con la supresin de laapoptosis, que se explica por medio del efecto Warburg.SEARCH DETAILS de DICLOROACETATO Y CANCER:(("dichloroacetate"[MeSH Terms] OR "dichloroacetate"[All Fields]) AND("neoplasms"[MeSH Terms] OR "neoplasms"[All Fields] OR "cancer"[All Fields]))AND ("loattrfree full text"[sb] AND (English[lang] OR Spanish[lang]) AND"2009/06/03"[PDat] : "2011/06/02"[PDat])Por ltimo hemos encontrado una pgina web,www.clinicaltrials.gov,donde se datanlos estudios clnicos que se estn llevando a cabo actualmente y la situacin en la queestn

La expresin del factor HIF tiene consecuencias en el metabolismo de la glucosa, queante la falta de oxgeno

facilita la gliclisis anaerobia y la produccin de lactato. Lavasculognesis aporta el oxgeno y los nutrientes al tejido, sin embargo, los tejidostumorales continan haciendo una gliclisis anaerobia ( Efecto Warburg ), ya que estaacta como un mecanismo de resistencia a la apoptosis. Lo que supone una adaptacininicial a la hipoxia, constituye una ventaja a la expansin tumoral tras la vasculognesis.La gliclisis anaerobia, al contrario que la oxidacin completa de la glucosa por el ciclode Krebs y la cadena transportadora de electrones, no produce especies reactivas deoxgeno (ROS) dentro de la mitocondria y no altera el potencial de la membranamitocondrial. Esto supone una ventaja para el tejido tumoral, ya que los ROS y lapolarizacin de la membrana mitocondrial abren los poros de transicin mitocondrial(MTP). La apertura de estos poros supone la salida del citocromo C y del factorinductor de la apoptosis (AIF) , producindose la apoptosis.El producto final de la gliclisis anaerobia es el cido lctico. La acumulacin de estelactato (acidosis lctica ) facilita tambin el crecimiento del tumor. El cido lcticodestruye las protenas de la matriz extracelular aumentando la movilidad y expansin delas clulas tumorales.2. FUNCIONAMIENTO DE LA PIRUVATO DESHIDROGENASA QUINASAUna de las funciones del HIF es favorecer la transcripcin de la piruvatodeshidrogenasa quinasa (PDK). La funcin de esta enzima es la regulacin del complejo piruvato deshidrogenasa (PDH) . A pesar de que PDH se regulaalostricamente (Acetil-Coa, NADH, ATP) se activa por fosforilacin.La actividad de PDK

favorece la desactivacin de PDH, evitando as la transformacinde Piruvato a Acetil-Coa. Este paso es un punto clave en la regulacin del metabolismoaerbico de la glucosa, ya que si no entra el piruvato en forma de AcetilCoa no sepodr dar el ciclo de Krebs ni la cadena transportadora de electrones.

3. EL DICLOROACETATOEl Dicloroacetato (DCA), est compuesto qumicamente con la frmula CHCL 2 COOH.Es un cido en el que dos de los tres tomos de H han sido reemplazados por tomos deCloro. No se produce en la naturaleza. Se trata de un compuesto preparado por lareduccin de cido tricloroactico.El Dicloroacetato es un inhibidor de la Piruvato Deshidrogenasa Kinasa de lamitocondria. Bloqueando la encima provoca un decrecimiento en la formacin deLactato, haciendo que el piruvato vare su ruta de Gluclisis anaerobia a gluclisisaerobia oxidndose completamente en la Mitocondria. Los resultados generales quepodemos obtener con el DCA son:La induccin de apoptosis.El detrimento de la proliferacin celular.Y, aunque an queda por demostrar su funcin en seres humanos, parece ser queinhibe el crecimiento tumoral sin aparente toxicidad.Sin embargo el DCA no solo se est utilizando en la teraputica contra el cncer, sinoque ya est siendo utilizado en otro tipo de patologas, siendo la ms reseable ladenominada Acidosis Lctica.Se conoce que el cido lctico es un producto terminal del metabolismo

anaerbico dela glucosa, que, en condiciones normales, los niveles sricos alcanzan las 2 mEq/L omenos. La mayor parte del lactato se elimina de forma muy eficaz por el hgado y seutiliza en la gluconeognesis o para obtener energa. Si se producen incrementosconsiderables de las cifras de lactato srico con disminucin del metabolismo deconversin de lactato a piruvato se instala un cuadro de acidosis metablicaComo decimos el in DCA estimula la actividad de la piruvato deshidrogenasainhibiendo la Piruvato deshidrogenasa kinasa ( que a su vez, inhibe la enzima PDH),esto hace que decrezca la produccin de lactato, debido a que el piruvato existente va aser sustrato de la PDH formando Acetil-CoA que se oxidar totalmente en lamitocondria para dar mayor rendimiento en ATP.

Sin embargo, habiendo estudiado varios ensayos, se ha observado que mientras losprimeros informes de casos y datos pre-clnicos sugirieron que el DCA podra ser eficazpara la acidosis lctica, tras los ensayos controlados no se han encontrado beneficiosclnicos de DCA para la acidosis lctica, adems los pacientes utilizados en los ensayosclnicos eran incapaces de seguir el DCA como una medicacin de estudio debido a latoxicidad progresiva. Posibles resultados en el tratamiento del cncer: Las clulas cancerosas generalmente utilizan la gluclisis en lugar de la respiracin(fosforilacin oxidativa ) para la obtencin de energa , como resultado de la hipoxiaque existe en los tumores y el mal funcionamiento de las mitocondrias. Por lo general,las clulas daadas se matan a travs de la apoptosis , un mecanismo de auto-destruccin que implica la mitocondria, pero este mecanismo falla en las clulascancerosas.Una fase de un estudio publicado en enero de 2007 por investigadores de la Universidadde Alberta, que haban probado DCA en clulas cancerosas de ratones, encontraronque el DCA haba restaurado la funcin mitocondrial, lo que provocaba la restauracinde la

apoptosis, promoviendo a las clulas cancerosas a autodestruirse y reducir eltumor.Sin embargo, los ensayos clnicos en humanos no tienen an el progreso adecuado paraconsiderarlos fiables.4.

4. ESTUDIOS CLNICOS DEL DICLOROACETATOSon 6 los estudios que actualmente se estn realizando o que han sido realizados hacepoco :El primer estudio est desarrollndose an en la universidad de California, usandoDCA en pacientes que previamente se han tratado de cncer de pulmn o de cncerde mama en estadio IV.

El segundo estudio est en una fase desconocida ya que no ha sido verificado en dosaos (Servicios Mdicos de Alberta), y tiene como sujetos pacientes con tumoresrecurrentes o metastticos tratndose con Dicloroacetato.El tercer estudio est an reclutando participantes, va a ser desarrollado por laUniversidad de Florida y va a tratar de analizar el papel del DCA en pacientes contumores Cerebrales.-

El cuarto estudio es quiz el ms relevante, y el nico completo hasta elmomento , ha sido desarrollado por la Universidad de Alberta (Canad), y haversado acerca de la seguridad y la eficacia del DCA en el tratamiento del CncerCerebral. Est en Fase II, es decir, ya se ha utilizado en humanos. El quinto estudio, cuya informacin, al igual que el segundo, no ha sido verificadaan, es tambin desarrollado por los Servicios Mdicos de Alberta, y combina el usode Radioterapia y Temozolomida con DCA en pacientes de nuevo diagnostico deGlioblastoma (Tumor Cerebral). El sexto y ltimo estudio, est, actualmente reclutando participantes, va a serdesarrollado por la Universidad de Stanford en el tratamiento con DCA de Cnceresrecurrentes de Cabeza y Cuello. DISCUSIN Los estudios anteriores sealan a la piruvato quinasa (PDK) como una diana teraputicacontra el efecto Warburg de los tejidos oncolgicos. Frenando la gliclisis anaerobiapodra conducir a estas clulas a la apoptosis y desaparicin del tumor. Se hacomprobado que el DCA inhibe a esta enzima, por lo que se corrobora la posibleefectividad de este frmaco.Esta terapia podra ser efectiva contra numerosos tipos de cncer, sin embargo, seprecisa de estudios experimentales para comprobarlo. Experimentalmente, los estudiosms significativos de la Universidad de Alberta, sealan que podra ser efectivo contraun tipo de cncer, el glioblastoma. Este constituye un cncer cerebral que podraconsiderarse como aquel que produce mayor tasa de mortalidad.

Adems en la lnea de investigacin de dicha universidad canadiense tambin se estnhaciendo ensayos clnicos en otros pases y contra otros tipos de cncer, los mssignificativos se estn produciendo en EEUU, donde, observados los primerosresultados quieren anticiparse en un posible descubrimiento precoz. CONCLUSIONES En el proceso de creacin de nuevos tratamientos contra el cncer existen numerosasdianas o blancos teraputicos que podran suponer campos de investigacin. Entre ellospodemos considerar importante a la piruvato deshidrogenasa como molcula de estudio.El dicloroacetato consiste en un frmaco que acta sobre el metabolismo glucdico delas clulas cancerosas, sin aparente dao sobre las clulas sanas (aunque existenestudios que no parecen tener estos resultados). Para comprobar la efectividad,seguridad y toxicidad de los frmacos se hacen los ensayos clnicos farmacuticos.Estos ensayos en humanos requieren tiempo y dinero, ya que para la investigacin enpersonas hay que pasar las barreras ticas que aseguran la salud de los participantes enel ensayo.La alta tasa de mortalidad del cncer hace que la investigacin de nuevas terapias sea degran importancia. El descubrimiento del DCA como un posible tratamiento del cncerha provocado que medios de comunicacin ajenos al mbito cientfico publiquenartculos divulgativos sin demasiado conocimiento de causa.El problema de estas publicaciones no es que den esperanza a millones de personas, elproblema consiste en que las personas, sin todava comprobar la eficacia, ni la toxicidaddel frmaco, acudan a la automedicacin pensando en que no tienen nada que perder.En concreto, la aparicin del DCA como una "posible cura contra el cncer" ha causadoen EEUU que muchas personas, sin esperar resultados de ensayos clnicos, seautomediquen. Este fenmeno tambin ha llegado

a internet, donde se han creado forosy pginas web donde hablan del uso del DCA como tratamiento.El uso de la investigacin cientfica como escndalo meditico adems de perjudicar ala propia investigacin pone en riesgo la vida de muchas personas. BIBLIOGRAFA 1. ED Michelakis, L Webster and JR Mackey. Dichloroacetate (DCA) as apotential metabolic-targeting therapy for cancer, British Journal of Cancer(2008) 99, 989 9942. Jason Y.Y. Wong, Gordon S. Huggins, Marcella Debidda, Nikhil C. Munshi,Immaculata De Vivo. Dichloroacetate Induces Apoptosis in Endometrial CancerCells. Gynecol Oncol. 2008 June ; 109(3): 394 402.3. Jingtao Tong, Ganfeng Xie, Jinxia He, Jianjun Li, Feng Pan, Houjie Liang.Synergistic Antitumor Effect of Dichloroacetate in4. Combination with 5-Fluorouracil in Colorectal Cancer. Journal of Biomedicineand Biotechnology (2011)5. Pankaj Seth, Aaron Grant, Jian Tang, Elena Vinogradov, Xioaen Wang, RobertLenkinski et al. On-target Inhibition of Tumor Fermentative Glycolysis asVisualized by Hyperpolarized Pyruvate. Neoplasia (2011) 13, 60 716.

Mara Snchez-Arag , Margarita Chamorro and Jos M. Cuezva. Selection of cancer cells with repressed mitochondria triggers colon cancer progression.Carcinogenesis vol.31 no.4 pp.567 576, 20107. Dang CV & Semenza GL, 1999. Oncogenic alterations of metabolism. TIBS 24:68-78. 8.Biochemistry (3rd Edition) by Christopher K. Mathews9. Molecular Biology of the Cell, 3rd edition, Bruce Alberts, Dennis Bray, JulianLewis, Martin Raff, Keith Roberts, and James D Watson.10. www.wikipedia.com11. www.clinicaltrials.gov12. www.ualberta.ca13. http://www.dca.med.ualberta.ca/