ENFERMEDAD RENAL POLIQUSTICA AUTOSMICA DOMINANTE Poco despus de que dio un codazo en el costado durante un partido de basquetbol, de 35 aos

de edad, hombre sano tiene dolor severo, tipo clico abdominal seguido de hematuria macroscpica. Es hospitalizado, y una ecografa renal bilateral revela riones poliqusticos y el hgado quistes, previamente desconocidos por el paciente. La presin arterial es de 160/100 mm Hg. La concentracin de creatinina en suero es de 0,9 mg por decilitro (80 mmol por litro). El dolor desaparece en 2 das con analgsicos, reposo y lquidos, la hematuria macroscpica se resuelve en 4 das, aunque la hematuria microscpica persiste. Cmo debe ser el caso ms evaluados y gestionados? EL PROBLEMA CLNICO Autosmica dominante del rin poliqustico es un trastorno hereditario sistmica con principales manifestaciones renales y, en algunos casos, alteraciones en el hgado, el pncreas, el cerebro, los vasos sanguneos arteriales, o una combinacin de estos sites.1 La enfermedad afecta a aproximadamente 300.000 a 600.000 estadounidenses de ambos sexos, y sin predileccin racial. Cada hijo de un padre afectado tiene un 50% de probabilidades de heredar el gen mutado, que es completamente penetrante. Poliqustica autosmica dominante enfermedad renal surge como una mutacin espontnea en aproximadamente el 5% de los casos. Sin embargo, en cerca de una cuarta parte de los casos recin diagnosticados, los pacientes no reportan la historia de la enfermedad, lo que indica que muchos casos familiares no se detectan. Los pacientes afectados tienen numerosos quistes llenos de lquido en los riones, estos quistes pueden recoger la sangre despus de un traumatismo leve o grave o puede ser el sitio de la infeccin pigeno. En casos raros, una neoplasia maligna, aunque la incidencia de cncer renal entre los pacientes afectados no se incrementa, en comparacin con la incidencia en la poblacin general. Autosmica dominante del rin poliqustico comienza en eltero, pero signos de la enfermedad pueden no ser detectados por varias dcadas. Autosmica dominante del rin poliqustico es causada por mutaciones en cualquiera de los dos genes que codifican plasma atraviesa la membrana poliquistina 1 y 2 poliquistina (PKD1 y PKD2, respectivamente). Los polycystins regular el desarrollo tubular y vascular en los riones y otros rganos (hgado, cerebro, corazn y pncreas) 2 y que interactan para aumentar el flujo de calcio a travs de un canal catinico formado en el plasma membranas por poliquistina 2. Una mutacin de cualquiera de poliquistina puede interrumpir la funcin de la otra, lo que resulta en presentaciones clnicas similares. Sin

embargo, las mutaciones de PKD1 son ms frecuentes que las mutaciones de PKD2 (representa el 85% de los casos), son probabilidades de estar asociado con ms quistes renales, 3,4 y llevar a una insuficiencia renal en promedio 20 aos antes (mediana de edad en el momento de la muerte o el fracaso en etapa terminal, 53 y 69 aos, respectivamente) Segn el pensamiento actual, aunque cada clula en un individuo heterocigoto con autosmica dominante del rin poliqustico lleva una copia del gen mutado PKD junto con un alelo normal, los quistes renales se forman en slo una pequea fraccin de los tbulos, principalmente los conductos colectores. El pensamiento actual es que la formacin de quistes se produce despus de una clula epitelial sostiene un segundo gentica "hit" que compromete la funcin del alelo normal. Los quistes hepticos en ms del 80% de los pacientes con enfermedad autosmica dominante del rin poliqustico, y los quistes son generalmente ms grandes en las mujeres que en los hombres. La hipertensin a menudo se produce en la infancia y afecta a casi todos los pacientes en los que renal insufficiency desarrolla. Hematuria macroscpica y microscpica son frecuentes (presentes en el 60% de los pacientes en general). Los jvenes que participan en deportes de contacto pueden tener hematuria macroscpica como signo de presentacin de la enfermedad autosmica dominante polycystic kidney, pero esta complicacin tambin puede ocurrir sin trauma abdominal anterior. Infecciones Pielonefritis renal y quistes son problemas graves que requieren tratamiento antibitico agresivo. Aneurisma cerebral ocurre en aproximadamente el 8% de los pacientes, que es aproximadamente el doble de la prevalencia en los pacientes sin mutations12, antecedentes familiares de aneurisma aumenta la risk.13, 14 La insuficiencia renal que requieren terapia de reemplazo renal se produce en aproximadamente el 50% de los pacientes y se desarrolla tpicamente en la cuarta a sexta dcada de la vida. ESTRATEGIAS Y EVIDENCIA DIAGNSTICO En los adultos con antecedentes familiares positivos, el diagnstico de la enfermedad de herencia autosmica dominante del rin poliqustico es establecida por la evidencia radiolgica de bilaterales, quistes llenos de lquido renales. La ecografa detecta de forma fiable los quistes que son de 1 cm o ms de dimetro y es altamente sensible para el diagnstico en los adultos (Fig. 2B) .15 Criterios para el diagnstico incluyen por lo menos dos quistes uni o bilateral en personas menores de 30 aos de edad, en menos dos quistes en cada rin en personas de 30 a 59 aos de edad, y al menos cuatro quistes en los riones ada en personas de 60 aos de edad o older.16 en pacientes con quistes pequeos o pocos ndistinct, ponderada en T2 de resonancia

magntica (RM) es ms sensible y identifica los quistes renales tan pequeos como 3 mm de dimetro (Fig. 2A) .4 realzada con contraste de tomografa computarizada (TC) es igualmente sensible, sino que implica el uso de radiacin ionizante y yodado en lugar de un medio de contraste que contienen gadolinio. (fig.2C). La identificacin de los quistes hepticos asociados, quistes pancreticos, o ambas confirma el diagnstico de la enfermedad autosmica dominante del rin poliqustico. En los pacientes que no tienen una historia familiar de la enfermedad, se debe distinguir de otros trastornos renales qusticas en la base de radiolgico y las caractersticas clnicas (Tabla 1). MONITOREO DE PROGRESIN DE LA ENFERMEDAD El desarrollo de la hipertensin arterial significa progresin de la enfermedad y deben ser tratados agresivamente, con niveles objetivo de 130/80 mm Hg o menos en los adultos y los niveles iguales o inferiores al 75 por ciento en los nios. Una secuencia de mediciones de las concentraciones de creatinina srica se realizan rutinariamente en pacientes con enfermedad autosmica dominante del rin poliqustico, pero son medidas insensibles de la progresin de laenfermedad, especialmente en pacientes jvenes. La tasa de filtracin glomerular (TFG) por lo general se mantiene dentro el rango normal durante varias dcadas, a pesar de la ampliacin renal progresiva. Hiperfiltracin compensatoria en nefronas supervivientes inicialmente mantiene los niveles de creatinina srica en o cerca de los valores normales, cuando los niveles comienzan a aumentar sensiblemente superior al valor inicial, ms de 50% de parnquima funcionamiento ha sido destruida. Los estudios de imagen (ecografa, resonancia magntica o tomografa computarizada) son tiles en la estimacin del volumen renal, que aparece ser predictivo, a cualquier edad, de la subsiguiente tasa de progresin y el riesgo de insufficiency. The renal volumen combinado de los riones poliqusticos en adultos comnmente excede 1000 ml, en comparacin con los volmenes normales de 308 ml en mujeres y 404 ml en hombres. La tasa anual de aumento de volumen renal oscila desde menos del 1% a ms del 10% (Fig. 3). Los dos riones por lo general relativamente simtrica y ampliar en un rate estable; ampliacin unilateral es rara. La variacin en la tasa de la ampliacin en gran medida puede dar cuenta de la amplia gama de edades en las que la funcin renal falla. Volmenes combinados de rin superiores a 1500 ml se asocia con frecuencia a una disminucin TFG.

PRUEBAS GENTICAS Autosmica dominante del rin poliqustico puede ser causada por cientos de diferentes intragenic PKD1 y mutaciones PKD2. Dado que la prueba de genotipo actual puede identificar slo aproximadamente el 70% de las mutaciones patgenas conocidas, no es una herramienta til. LA DETECCIN DE ANEURISMA CEREBRAL Angiografa por resonancia magntica se recomienda para los pacientes que tienen antecedentes familiares de aneurisma o un derrame cerebral y para cualquier paciente con conocidos autosmica dominante del rin poliqustico que tiene dolor de cabeza de nueva aparicin o grave u otros sntomas preocupantes del sistema nervioso central o signs. En ausencia de antecedentes familiares de aneurisma, la deteccin no se recomienda para los pacientes asintomticos. TRATAMIENTO Actualmente no existen tratamientos que han demostrado en ensayos aleatorios para retardar la formacin de quistes o progresin de la enfermedad. Terapias recomendadas se adaptan a la edad de la paciente y a los signos y sntomas preocupantes. LA HIPERTENSIN Y LA HIPERTROFIA VENTRICULAR IZQUIERDA

La hipertensin est presente en 35% de los nios con enfermedad autosmica dominante del rin poliqustico y se asocia con engrosamiento anormal de la pared ventricular izquierda. El tratamiento, que se recomienda para los adultos con presin arterial superior a 130/80mm Hg y para los nios con presin arterial superior a la norma para el sexo y la edad (www.nhlbi.nih.gov / guidelines / hipertensin / childtbl.htm), incluye la restriccin de sal y terapia antihipertensiva. Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) o angiotensina II-bloqueadores del receptor de angiotensina (BRA) son los preferidos, ya que un anlisis retrospectivo ha demostrado que el tratamiento con estos agentes, en comparacin con otras terapias antihipertensivas, se asocia con la preservacin de la funcin renal en pacientes con autosmica dominante del rin poliqustico. Expansin del volumen plasmtico con frecuencia acompaa a la enfermedad y puede reducir los efectos del inhibidor de la ECA y la terapia ARB. Si la restriccin de sal y inhibidor de la ECA y la terapia ARB no disminuir la presin arterial suficientemente, puede ser necesario para

proporcionar un tratamiento con diurticos (tiazidas inicialmente, con el cambio a los diurticos de asa si las tiazidas no son eficaces). HEMATURIA Cuando hematuria macroscpica ocurre por primera vez, puede ser aterrador para el paciente. Estudios de TC o RM puede identificar hemorragia intraparenquimatosa o extrarrenal, hemorragia en el sistema colector del tracto urinario, o tumores slidos, los cuales son poco comunes. Renal debido a los cogulos de clico en el sistema de recogida puede ser grave. El reposo en cama, analgsicos e hidratacin suficiente para aumentar la tasa de flujo urinario a 2 a 3 litros por da se recomiendan; hematuria generalmente disminuye a niveles microscpicos en unos pocos das. Los pacientes deben ser instruidos en el auto-tratamiento para los episodios repetidos sencillos. El uso de anticoagulantes, incluyendo aspirina a dosis bajas, se debe evitar en la ausencia de una fuerte indicacin en pacientes con una historia de hematuria macroscpica. Todos los pacientes deben ser aconsejados para evitar los deportes en los que se pueden producir trauma abdominal (por ejemplo, el boxeo y el rugby). INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO Las mujeres son ms susceptibles a las infecciones de las vas urinarias que los hombres y tienen una mayor incidencia de infecciones parenquimatosas y quiste. Los coliformes son los patgenos ms comunes. Tratamiento de comunes las infecciones del tracto urinario en mujeres con enfermedad autosmica dominante del rin poliqustico es el mismo que en la poblacin general de mujeres con tal infections.11 En los hombres, la evaluacin radiolgica y urolgicos se indica. La pielonefritis aguda y la infeccin del quiste sintomtico requiere hospitalizacin, con cultivos de sangre y orina. Las fluoroquinolonas, administradas por va intravenosa hasta que la fiebre, dolor renal y leucocitosis Abate, se consideran los frmacos de eleccin para estas infecciones en mujeres y hombres. LAS PIEDRAS RENALES La litiasis renal es aproximadamente dos veces ms frecuente en pacientes con enfermedad autosmica dominante del rin poliqustico que en la poblacin general, y clculos de cido rico son ms comunes de clculos de oxalato de calcio. TC es sensible para identificar las piedras, y la gestin general, implica las mismas estrategias que en los pacientes sin enfermedad autosmica dominante del rin poliqustico.

DOLOR RENAL Flanco o dolor abdominal generalmente acompaa a la infeccin renal, hemorragia quiste, o piedras renales, sin embargo, el dolor grave tambin puede producirse en ausencia de otras complicaciones renales aparentes. Los pacientes con dolor crnico, implacable puede requerir la atencin de un especialista en manejo del dolor, los estudios no controlados han sugerido beneficios potenciales de los analgsicos, la estimulacin transcutnea, inyecciones de anestsicos locales y destechamientos quirrgica laparoscpica o abierta de los quistes. Denervacin renal laparoscpica fue recientemente demostrado reducir notablemente el dolor durante ms de 2 aos en 12 nios cuyo dolor fue controlado adecuadamente por los narcticos. Este tratamiento garantiza una mayor evaluacin, incluso en adultos. INSUFICIENCIA RENAL La edad normal en que etapa final de enfermedad renal se desarrolla en pacientes con enfermedad autosmica dominante del rin poliqustico, incrementado en 10 aos entre el perodo de 1985 a 1992 y el perodo de 1992 a 2001, se ha sugerido que esta mejora puede atribuirse a la aumento del uso de los inhibidores del sistema reninaangiotensina para el tratamiento de la hipertensin. Un ensayo controlado, la progresin de estudio Halt Enfermedad renal poliqustica (nmero ClinicalTrials.gov, NCT00283686), est llevando a cabo para determinar si el tratamiento con inhibidores de la ECA y los BRA, administrado solos o en combinacin, se reducir la tasa de aumento de volumen renal y ralentizar la disminucin de la TFG. Cuando se requiere dilisis, dilisis peritoneal o hemodilisis se puede utilizar. Sin embargo, las hernias abdominales, que son comunes en los pacientes con enfermedad autosmica dominante del rin poliqustico, puede complicar la dilisis peritoneal, mientras que el uso de la anticoagulacin con heparina para la hemodilisis puede ser problemtico en pacientes con hematuria. Los resultados del trasplante renal en pacientes con enfermedad autosmica dominante del rin poliqustico son generalmente similares a los resultados en los pacientes sin la identificacin disease.32 de donantes vivos relacionados deben incluir el uso de la funcin renal en T2 de resonancia magntica para descartar la enfermedad (Fig. 2A ). Si los resultados de la RM no son definitivos, las pruebas genticas se pueden realizar en el donante para buscar especficamente la mutacin del receptor, en el supuesto de que se ha identificado. MUJERES Las mujeres con enfermedad autosmica dominante del rin poliqustico puede tener masiva ampliacin qustica del hgado, 1 una complicacin atribuida al papel de los

estrgenos en la promocin del crecimiento de quistes. Los estrgenos exgenos y los embarazos repetidos son factores de riesgo de esta complicacin. Hepatomegalia masiva generalmente no se observa hasta la mediana edad. Es prudente evitar el uso de productos estrognicas en mujeres con quistes hepticos; si prescrito, se les debe dar en las dosis eficaces ms bajas, y la administracin transdrmica (que entrega menos hormona para el hgado que otras vas de administracin) puede ser preferible, aunque no ha sido formalmente estudiado en pacientes con enfermedad renal poliqustica. Si el agrandamiento del hgado reduce la calidad de vida, la hepatectoma parcial se puede realizar; buenos resultados se han reportado en la experiencia centros. Los embarazos en mujeres con enfermedad autosmica dominante del rin poliqustico que no tienen hipertensin o insuficiencia renal son generalmente sin complicaciones. Sin embargo, los riesgos de hipertensin severa y preeclampsia (y complicaciones asociadas) son superiores a los de la poblacin general cuando la presin sangunea elevada o insuficiencia renal est presente antes de la concepcin. REAS DE INCERTIDUMBRE CRIBADO Screening de nios asintomticos por medio de estudios radiolgicos o pruebas genticas actualmente no est defendido, ya ninguna intervencin ha demostrado ser eficaz en la prevencin de la formacin de quistes. Debido a la enfermedad de herencia autosmica dominante del rin poliqustico es heredado, el cribado debera ofrecerse a las personas que tengan 18 aos de edad o ms si esperan a tener hijos. El paciente debe entender que el conocimiento que l o ella tiene la enfermedad puede causar estrs y pueden dificultar la compra de seguros de vida. Sin embargo, en los Estados Unidos, la discriminacin en los seguros de salud, pero no es un seguro de vida y el empleo sobre la base de la informacin gentica est prohibida por la Ley de Discriminacin por Informacin Gentica de 2008. El diagnstico precoz en la edad adulta permite la posibilidad de una planificacin reproductiva, incluida la posibilidad de utilizar el diagnstico gentico preimplantacional y la seleccin de embriones para evitar la transmisin gentica. PREVENCIN DE LA PROGRESIN DE LA ENFERMEDAD Los estudios en animales de laboratorio con riones qusticos indican que la inflamacin renal tiene el potencial de acelerar la progresin de la enfermedad. Adems, los riones poliqusticos en los humanos pueden albergar microorganismos ocultos. Se necesitan estudios adicionales para determinar si la infeccin oculta desempea un papel en la iniciacin y el crecimiento de quistes. El AMP cclico (cAMP) aumenta la proliferacin

de clulas epiteliales en las paredes del quiste y aumenta la tasa de secrecin de lquido en quistes. Por lo tanto, los estmulos para la produccin de cAMP mayor debe ser evitado. Estos incluyen algunas hierbas, como forskolina, que se extrae de la raz de Coleus forskolii y se comercializa como un tratamiento potencial para numerosas condiciones, 41 y patentado "alimentos saludables" que no han sido evaluados cuidadosamente. El uso prolongado de agentes que incrementan la produccin de cAMP en las clulas del quiste (cafena, teofilina, agonistas -adrenrgicos, y la secretina) tambin es una preocupacin terica. Arginina vasopresina (AVP) es un potente activador de la adenilato ciclasa renal. En los roedores con diversos trastornos renales qusticos, la inhibicin farmacolgica de los receptores de AVP-V2 reduce el crecimiento renal y preserva la funcin renal. La utilidad de los inhibidores de la AVP-V2 para retrasar la progresin de la ampliacin y de la insuficiencia renal en pacientes con enfermedad autosmica dominante del rin poliqustico est siendo evaluado en un ensayo placebocontrolled (NCT00428948). Mantenimiento del peso corporal ideal, el ejercicio regular (preferiblemente caminar o nadar), y una dieta limitada en sal (aproximadamente 6 g de cloruro de sodio al da) y protena (no ms de 1 g por kilogramo de peso corporal por da) son recomendaciones prudentes, a pesar de que no hayan sido expresamente estudiado en pacientes con enfermedad renal poliqustica. TOMA DE AGUA En los seres humanos, la osmolalidad de la orina es muy superior a la del plasma (aproximadamente 285 mOsm por kilogramo) la mayora del tiempo, lo que refleja la accin sostenida de plasma AVP.45 Aunque los datos de los ensayos aleatorizados carecen, los pacientes con enfermedad autosmica dominante del rin poliqustico que tienen funcin renal normal (aclaramiento de creatinina, ms de 90 ml por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal) potencialmente podran beneficiarse de la ingesta de agua frecuente que sera suficiente para reducir los niveles plasmticos de AVP y disminuir la osmolalidad de la orina promedio, de acercarla a que de plasma. Para las personas con una produccin media de la orina (aproximadamente 1500 ml por da) y soluto (aproximadamente 900 mOsm por da), aproximadamente 3000 ml de agua consumida durante las horas de vigilia reducira los niveles promedio de AVP en plasma en aproximadamente la mitad. Esta cantidad de lquido es ampliamente recomendado para personas con clculos renales, pero deben ser prescritos con precaucin. La hiponatremia es una preocupacin en los pacientes que estn siguiendo dietas bajas en sal o tomando diurticos, 46 al igual que muchos pacientes con enfermedad autosmica dominante del rin poliqustico, y el monitoreo del nivel de sodio es prudente en estos pacientes. DIRECTRICES

No hay indicaciones de las sociedades profesionales para el tratamiento de pacientes con enfermedad autosmica dominante del rin poliqustico. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES La hematuria macroscpica despus de un traumatismo, como en el caso descrito en la vieta, es una caracterstica clsica de presentacin de la enfermedad autosmica dominante del rin poliqustico. Aproximadamente el 75% de estos pacientes tienen antecedentes familiares de la enfermedad, sin embargo, muchos no tienen manifestaciones abiertas hasta la tercera o cuarta dcada de la vida, cuando la hipertensin o el dolor abdominal puede ser el primer signo. En los pacientes con antecedentes familiares positivos, la identificacin de numerosos quistes en los riones confirma el diagnstico de la enfermedad autosmica dominante del rin poliqustico, en el caso descrito en la vieta, los hallazgos renales y quistes hepticos establecer el diagnstico. Con slo la terapia de apoyo, hematuria macroscpica suele remitir en pocos das. Los pacientes deben ser animados a evitar situaciones que conllevan un alto riesgo de trauma abdominal (por ejemplo, los deportes de alto impacto). La presin arterial debe mantenerse por debajo de 130 mmHg / 80. Si la terapia farmacolgica es necesaria, yo recomendara un inhibidor ACE o ARB, sobre la base de los limitados datos observacionales sugieren un beneficio de estos frmacos en la enfermedad poliqustica del rin, a la espera de datos de un ensayo aleatorio evaluar sus efectos en la progresin de la enfermedad. Adems, me gustara recomendar una dieta baja en sal (no ms de 6 g de cloruro de sodio al da) y protenas (1 g por kg) y tambin sugiere una ingesta suficiente de agua (y bebidas sin cafena) para la excrecin de 2 a 3 litros de orina por da (como un medio de reducir los niveles de AVP, que pueden estimular el crecimiento del quiste), aunque estos enfoques tienen ningn beneficio en pacientes con enfermedad renal poliqustica. Estimacin del volumen total del rin (por medio de ecografa o resonancia magntica) sugiere la medida en que la enfermedad ha progresado. El paciente debe ser aconsejado para informar a sus familiares de primer grado adultos del diagnstico y la deteccin se debe ofrecer a los mismos. Me gustara animar a los pacientes a participar en uno de los ensayos clnicos de blanco terapia para la enfermedad de herencia autosmica dominante del rin poliqustico. Sitios Web tiles para la educacin del paciente incluyen www.pkdcure.org, www.kidney.org y ww.nlm.nih.gov / medlineplus.