PRZYPADKI KLINICZNE

Forum Nefrologiczne 2008, tom 1, nr 3, 147151 Copyright 2008 Via Medica ISSN 18993338

www.fn.viamedica.pl

Jolanta Gozdowska
Klinika Medycyny Transplantacyjnej i Nefrologii, Instytut Transplantologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Przygotowanie i przeszczepienie nerki u pacjenta wysoko immunizowanego

STRESZCZENIE Immunizacja pacjentw zakwalifikowanych do przeszczepienia nerki, wyraona wysokim odsetkiem PRA, wie si z wydueniem czasu oczekiwania na przeszczepienie narzdu oraz z wysokim ryzykiem jego odrzucenia. Problem ten dotyczy w szczeglnoci pacjentw wysoko immunizowanych z PRA > 80%. Zaprezentowany opis przypadku dotyczy 34-letniej pacjentki oczekujcej przez 4 lata na pierwsze przeszczepienie nerki z maksymalnym PRA wynoszcym 100%, ktra zostaa zakwalifikowana do odczulania duymi dawkami immunoglobuliny ludzkiej, w wyniku czego stopie immunizacji uleg obnieniu i z powodzeniem przeszczepiono jej nerk od dawcy zmarego. Forum Nefrologiczne 2008, tom 1, nr 3, 147151 Sowa kluczowe: immunizacja, odczulanie, immunoglobulina ludzka, przeszczepianie nerek

WSTP Warunki optymalne pomidzy dawc i biorc obejmuj: zgodno grup gwnych krwi (AB0), najmniejsz niezgodno w HLA klasy I loci A i B oraz klasy II locus DR, nieobecno u biorcy przeciwcia limfocytotoksycznych PRA ( panel reactive antibodies ), a take ujemny wynik prby krzyowej z ostatni i historyczn surowic. Okoo 30% oczekujcych na przeszczepienie nerki klasyfikowanych jest jako uczuleni (PRA > 20%). Poowa z nich osiga PRA > 80% (wysoko uczuleni). Czas oczekiwania tych chorych na przeszczepienie wydua si do ponad 3 lat [1]. Wysoko immunizowani oczekujcy na przeszczepienie to potencjalni biorcy, u ktrych w surowicy krwi wykrywa si tzw. preformowane przeciwciaa. Powstaj one w wyniku ekspozycji na obce antygeny HLA: na skutek wielokrotnych przetocze krwi; podczas ciy; podczas wczeniejszych przeszczepie narzdu lub narzdw;

w przebiegu uoglnionych infekcji bakteryjnych i wirusowych; po szczepieniach ochronnych, ktre mog nasila wytwarzanie alloprzeciwcia [2]. Wedug danych Centrum Organizacyjno-Koordynacyjnego ds. Transplantacji Poltransplant odsetek pacjentw wysoko immunizowanych (PRA > 80%) w Polsce w 2007 roku wynosi 1,62% (n = 26) wszystkich pacjentw znajdujcych si na licie biorcw (n = 1621). redni czas oczekiwania na przeszczepienie wynosi 5 lat i 3 miesice. Najduszy zanotowany czas pozostawania pacjenta na Krajowej Licie Biorcw wynosi 18 lat i 5 miesicy. Celem odczulania pacjentw wysoko immunizowanych jest skrcenie czasu oczekiwania na przeszczepienie nerki oraz zmniejszenie ryzyka odrzucania przeszczepionego narzdu poprzez eliminacj alloprzeciwcia [3]. W tym celu stosuje si: immunoglobulin ludzk (IgG) 1 lub 2 g/kg mc.; mae dawki globuliny anty-CMV 100 150 mg/kg mc.; przeciwciaa anty-CD 20 (Rituximab);

vvWysoko

immunizowani oczekujcy na przeszczepienie to potencjalni biorcy, u ktrych w surowicy krwi wykrywa si tzw. preformowane przeciwciaacc

Adres do korespondencji: dr med. Jolanta Gozdowska Klinika Medycyny Transplantacyjnej i Nefrologii Instytut Transplantologii WUM ul. Nowogrodzka 59 02006 Warszawa tel.: (0 22) 502 12 32 faks: (0 22) 502 21 26 e-mail: jola-md@prokonto.pl

147

vvPreparaty immunoglobulin powinny by podawane powoli, przez kilka godzin. Standardowa dawka wynosi 2 g/kg mc. do maksymalnej, jednorazowej 140 gcc

plazmaferez; immunoadsorpcj; immunosupresj: indukcj przeciwciaami poliklonalnymi (ATG lub tymoglobulina) lub przeciwciaami monoklinalnymi (anty IL-2-R) oraz leczenie podtrzymujce obejmujce glikokortykosteroidy, takrolimus i mykofenolan mofetilu (GKS+Tac+MMF). Odczulanie duymi dawkami immunoglobulin zostao wprowadzone przez Glotza i upowszechnione przez Jordana [4, 5]. Immunoglobuliny modyfikuj komrkowe i humoralne mechanizmy odpowiedzi immunologicznej. Preparaty immunoglobulin powinny by podawane powoli, przez kilka godzin. Standardowa dawka wynosi 2 g/kg mc. do maksymalnej, jednorazowej 140 g [5]. W Klinice Medycyny Transplantacyjnej i Nefrologii opracowano program Optymalizacja leczenia pacjentw wysoko immunizowanych oczekujcych na przeszczepienie nerki poprzez podawanie duych dawek immunoglobulin, ktry zosta zaakceptowany i sfinansowany ze rodkw Narodowego Programu Medycyny Transplantacyjnej Polgraft na lata 20062009. Do leczenia zakwalifikowano dorosych pacjentw wysoko immunizowanych (PRA > 80%) ze schykow niewydolnoci nerek znajdujcych si na Krajowej Licie Oczekujcych. Terapia odczulajca polegaa na podaniu wleww immunoglobuliny ludzkiej w dawce 1g/kg mc. po zabiegu dializy, raz w miesicu przez 4 kolejne miesice. Po zakwalifikowaniu pacjenta do przeszczepienia protok immunosupresyjny obejmowa: terapi indukcyjn takrolimus w dawce 0,1 mg/kg doustnie + mykofenolan mofetilu w dawce 1 g doustnie + 6-godzinny doylny wlew surowicy antytymocytarnej ATG w dawce 3 mg/kg + bolus metylprednizolonu (500 mg i.v.) w trakcie operacji; po przeszczepieniu: 1. ATG 3 mg/kg doylny wlew 6-godzinny przez 7 dni pod kontrol liczby komrek CD3; 2. MMF 1 g p.o. 2 razy dziennie; 3. metylprednizolon 250 mg i.v. w pierwszym dniu po operacji i 125 mg i.v. w drugim dniu po operacji, a nastpnie prednizon 0,3 mg/kg lub 20 mg/d. przez 15 dni; 4. takrolimus pod kontrol stenia leku we krwi penej (15 ng/ml w cigu pierwszego miesica, 10 ng/ml w cigu drugiego miesica, a nastpnie 5 ng/ml).

W celu wykrywania subklinicznego ostrego odrzucania oraz odrzucania humoralnego (zogi fragmentu dopeniacza C4d w kapilarach okoocewkowych) zaplanowano protokolarne biopsje nerki po 1, 3, 6 i 12 miesicach od przeszczepienia. OPIS PRZYPADKU Trzydziestoczteroletnia kobieta w V stadium przewlekej choroby nerek, prawdopodobnie w przebiegu przewlekego kbuszkowego zapalenia nerek (rozpoznanie bez biopsji), leczona nerkozastpczo metod powtarzalnych hemodializ, wysoko immunizowana (PRA = 100%), zostaa zakwalifikowana do terapii duymi dawkami immunoglobuliny ludzkiej. WYWIAD W dziecistwie pacjentka chorowaa na czste anginy, z tego powodu wykonano u niej tonsillektomi. Objawy choroby nerek pod postaci biakomoczu nienerczycowego pojawiy si w 1998 roku podczas pierwszej ciy i nasiliy si w trakcie drugiej ciy w 2002 roku. Od tego czasu dynamicznie narastay parametry nerkowe. Nie wykonywano biopsji nerki. Stosowano jedynie leczenie objawowe. Choroba nerek osigna V stadium w 2003 roku, rozpoczto wwczas hemodializoterapi. Zabiegi odbyway si 3 razy w tygodniu, trway 4,5 godz. Przebiegay bez wikszych powika, okresowo stwierdzano spadki cinienia ttniczego podczas zabiegw w zwizku z duym przyrostem masy ciaa w okresie midzy hemodializami. W 2004 roku pacjentka zostaa zgoszona i zakwalifikowana do przeszczepienia nerki. Pierwsze oznaczenie PRA z 4 kwietnia 2004 roku wynosio 77%. W kolejnych latach PRA osigno 100%. Pacjentce nie przetaczano preparatw krwiopochodnych, ktre mogyby by przyczyn wzrostu stopnia immunizacji. W badaniu przedmiotowym stwierdzono dobry stan oglny chorej. Wzrost 163 cm, masa ciaa 75,5 kg, BMI 25, HR 72/min, cinienie ttnicze 120/80 mm Hg. Z odchyle od stanu prawidowego: gardo stan po usuniciu migdakw podniebiennych, przetoka ttniczo-ylna na lewym przedramieniu, blizna po ciciu cesarskim w linii porodkowej brzucha. W badaniach dodatkowych: grupa krwi A Rh dodatni, stwierdzono obecno przeciw-

148

Forum Nefrologiczne 2008, tom 1, nr 3

cia typu zimnego o swoistoci anty Lea z ukadu Lewis, PRA z 28 sierpnia 2007 roku = 88%, markery serologiczne WZW typu B i C ujemne, bez niedokrwistoci (Hb 12,1 g/dl, HT 38,4%, erytrocyty 4,34 G/l), bez zaburze gospodarki lipidowej, cukrzycy, a take bez zaburze biakowych. Gospodarka wapniowo-fosforanowa bya prawidowo kontrolowana. Pacjentka znalaza si w grupie 10 pacjentw wysoko immunizowanych, zakwalifikowanych do leczenia duymi dawkami immunoglobuliny ludzkiej. Zgaszaa si do Kliniki Medycyny Transplantacyjnej i Nefrologii Instytutu Transplantologii na podanie leku w dawce 1 g/kg mc. (75 g) w dniach: 22 stycznia, 18 lutego, 19 marca oraz 15 kwietnia 2008 roku. Podczas wleww immunoglobuliny ludzkiej nie obserwowano powika wczesnych ani pnych. Po zakoczeniu terapii pacjentka zostaa umieszczona na Krajowej Licie Biorcw jako urgens w celu zwikszenia szansy na przeszczepienie nerki. W dniu 28 czerwca 2008 roku wytypowano j do przeszczepienia nerki w Instytucie Transplantologii; PRA przed przeszczepieniem wynosio 63%. Pomidzy dawc a biorc wystpiy 3 niezgodnoci. Po wykluczeniu przeciwwskaza do przeszczepienia nerki podano immunosupresj indukcyjn: wlew IgG 1,0 g/kg mc. i.v. (75 g), ATG 200 mg i.v., MMF 1,0 g p.o., takrolimus 7,0 mg p.o. Zabieg przebiega bez powika, podczas operacji pojawia si diureza, osigajc wielko 3000 ml w drugiej dobie pooperacyjnej. Stenie kreatyniny systematycznie obniao si, osigajc warto 1,2 mg/dl w 10. dobie po zabiegu. Kontynuowano leczenie ATG, podajc cznie 4 dawki po 200 mg i.v. pod kontrol CD3 oraz prednizon, MMF i takrolimus, monitorujc ich stenie we krwi. W 26. dobie po przeszczepieniu wykonano protokolarn biopsj nerki przeszczepionej, w ktrej stwierdzono cechy ostrego odrzucania komrkowego rdmiszowego i naczyniowego IIA wedug klasyfikacji z Banff05. Badanie immunohistochemiczne na obecno zogw C4d wypado ujemnie. Zastosowano wlew IgG w dawce 1,0 g/kg mc. (75 mg) oraz 3 pulsy 500 mg metylprednizolonu. Przez cay okres obserwacji stenie kreatyniny utrzymywao si na poziomie 1,11,5 mg/kg. Pacjentka zostaa wypisana ze szpitala w 32. dobie po przeszczepieniu nerki ze steniem kreatyniny 1,1 mg/dl (klirens kreatyniny wg C-G 79,8 ml/min/1,73 m2). W 57. dobie po przeszczepieniu wykonano kolejn biopsj protokolarn, w ktrej co zaskakujce zostay opisane zmiany spe-

Rycina 1. Stenie kreatyniny podczas 3-miesicznej obserwacji po przeszczepieniu nerki

niajce kryterium ostrego odrzucania naczyniowego IIA wedug klasyfikacji z Banff05. Podobnie do wyniku pierwszej biopsji, nie stwierdzono obecnoci zogw C4d w kapilarach okoocewkowych. Pacjentka otrzymaa 3 wlewy metylprednizolonu (250 mg), zwikszono take dawk immunosupresji podstawowej (MMF do 2 1250 mg). Skutkiem intensyfikacji leczenia immunosupresyjnego byo wystpienie posocznicy z drg moczowych o etiologii Escherichia coli. Pacjentka bya hospitalizowana przez okres 10 dni. Stenie kreatyniny przejciowo wzroso do 1,5 mg/dl, a po kilku dniach antybiotykoterapii (meropenem) obniyo si do 1,1 mg/dl (ryc. 1). Pomimo wysokiego ryzyka odrzucenia przeszczepionego narzdu zmniejszono dawk prednizonu z 15 mg do 12,5 mg, a nastpnie do 10 mg, mykofenolanu mofetilu z 2 1250 mg do 2 750 mg i takrolimusa z 2 3 mg do 2 2 mg. Aktualnie miny 3 miesice od przeszczepienia nerki, ktrej czynno jest prawidowa (stenie kreatyniny 0,9 mg/dl, klirens kreatyniny wedug C-G 97,5 ml/min/1,73 m2). Planowane jest wykonanie kolejnej biopsji protokolarnej, po 3 i 6 miesicach od przeszczepienia nerki ze wzgldu na nadal wysokie ryzyko jej odrzucenia. DYSKUSJA Odczulanie duymi dawkami immunoglobulin zostao wprowadzone przez Glotza i upowszechnione przez Jordana [9, 10]. Immunoglobuliny modyfikuj komrkowe i hu-

Jolanta Gozdowska, Przygotowanie i przeszczepienie nerki u pacjenta wysoko immunizowanego

149

Tabela 1. Kliniczne zastosowanie preparatw immunoglobulin w transplantologii 1. W celu redukcji wysokiego miana preformowanych przeciwcia anty-HLA u uczulonych chorych oczekujcych na zabieg przeszczepienia nerki od dawcy zmarego 2. W celu przygotowania zabiegu przeszczepienia nerki od dawcy ywego w przypadku dodatniego wyniku testu cytotoksycznego bd w przypadku niezgodnoci w ukadzie grup gwnych krwi 3. Leczenie ostrego odrzucania humoralnego 4. Leczenie niektrych infekcji wirusowych po transplantacji

moralne mechanizmy odpowiedzi immunologicznej. Zawarte w nich przeciwciaa antyidiotypowe zmniejszaj cytotoksyczno alloprzeciwcia, hamuj wytwarzanie przeciwcia antyHLA i indukuj dugotrwa immunosupresj lub eliminacj reaktywnych limfocytw T i B. Poprzez interakcj z receptorem Fc na komrkach prezentujcych antygen blokuj aktywacj limfocytw T. Hamuj take aktywno skadowych dopeniacza C3b i C4b, sekrecj i aktywno cytokin, proliferacj i aktywacj limfocytw T i B, aktywacj komrek endotelium oraz zwikszaj apoptoz limfocytw B. Preparaty immunoglobulin powinny by podawane powoli przez kilka godzin. Standardowa dawka stosowana ze wskaza wymienionych w tabeli 1 wynosi 2 g/kg mc. do maksymalnej, jednorazowej 140 g (tab. 1) [5]. Metod odczulania z zastosowaniem duych dawek immunoglobulin upowszechnili Jordan i wsp. [6]. Efektywno odczulania oceniano testem in vitro, ktry polega na dodawaniu immunoglobulin i dopeniacza do mieszaniny surowicy biorcy i limfocytw dawcy. Pacjentom, u ktrych w wykonanym tecie wystpio zahamowanie cytotoksycznoci, podawano immunoglobuliny we wlewie doylnym w dawce 2 g/kg mc. Jeli pacjent posiada dawc rodzinnego, otrzymywa jeden wlew immunoglobulin podczas dializy. Jeli prba krzyowa wypadaa ujemnie, w cigu 24 72 godzin wykonywano przeszczepienie nerki. U pacjentw oczekujcych na narzd od dawcy zmarego podawano 4 wlewy immunoglobulin przez 4 kolejne miesice. Wlew leku w tej samej dawce podawano po 30 dniach od zabiegu. Wrd 45 pacjentw przygotowywanych t metod wykonano 42 przeszczepienia (93%): 26 od dawcw ywych i 16 od dawcw zmarych, w tym u 3 pacjentw przeszczepiono serce i nerk, a u 1 wtrob i nerk. Ostre odrzucanie wystpio u 31% biorcw. Trzech pacjentw (7%) stracio przeszczep w przebiegu ostrego, humoralnego odrzucenia. Dwuletnie przeycie biorcy i przeszczepu wynosio

odpowiednio: 97,6% i 89,1%. Ci sami badacze w randomizowanym badaniu klinicznym z podwjnie lep prb (NIH IG02), ktre przeprowadzono w latach 19972000, podawali immunoglobuliny (IgG) lub placebo 101 dializowanym pacjentom z PRA > 50% (dawka IgG 2 g/kg mc. 1 przez 4 kolejne miesice) [7]. Trzydzieci pi procent pacjentw z grupy IgG i 17% pacjentw z grupy placebo miao przeszczepion nerk, gwnie od dawcw zmarych. Dwuletnie przeycie przeszczepw wynosio odpowiednio 80% i 75%. W badaniu opublikowanym w 2006 roku. Jordan i wsp. [8] przedstawili wyniki odczulania immunoglobulinami 77 pacjentw dializowanych ze rednim PRA=83%. Badanie przeprowadzono w latach 20022005. Przeszczepieniu poddano 67 pacjentw (87%): 42 otrzymao narzd od dawcy ywego i 25 od dawcy zmarego. Trzyletnie przeycie pacjentw i przeszczepionych nerek wynioso odpowiednio 97,5% i 87,1%. Ostre odrzucanie wystpio u 28% biorcw, 5 pacjentw utracio przeszczepiony narzd. W indukcji stosowano tymoglobulin lub Zenapax, a w leczeniu dugotrwaym takrolimus, MMF oraz prednizon. Akalin i wsp. [9] wykazali skuteczno mniejszych dawek immunoglobulin. Pacjentom uczulonym z dodatni prb krzyow CDC z limfocytami B i dodatnim testem wykonywanym metod cytometrii przepywowej autorzy podawali 3 wlewy IgG w dawce 100 mg/kg mc. w dniu transplantacji i co 2. dzie po zabiegu, cznie z indukcj tymoglobulin stosowan przez 5 dni. W Klinice Medycyny Transplantacyjnej i Nefrologii WUM zastosowano zredukowane do 1 g/kg mc. dawki immunoglobuliny ludzkiej ze wzgldu na jej wysoki koszt. W przypadku opisanej pacjentki uzyskano obnienie stopnia immunizacji (redukcja PRA ze 100% do 66%), co pozwolio na dobr dawcy i przeszczepienie nerki. Nie uchronio to chorej od wystpienia reakcji ostrego odrzucania, ktr rozpoznano dziki biopsjom protokolarnym.

150

Forum Nefrologiczne 2008, tom 1, nr 3

Stan kliniczny i wyniki bada dodatkowych (USG, badania laboratoryjne) nie wskazyway na toczcy si proces odrzucania. W ocenie histopatologicznej nie stwierdzono humoralnego komponentu odrzucania, ktra wyraa si obecnoci zogw C4d w kapilarach okoocewkowych. WNIOSKI Stosowanie duych dawek immunoglobuliny ludzkiej do odczulania pacjentw wy-

soko immunizowanych jest bezpieczn i skuteczn metod zwikszajc szans uczulonego pacjenta na przeszczepienie nerki. Leczenie to nie chroni jednak przed wystpieniem reakcji ostrego odrzucania przeszczepionego narzdu. Dlatego wane jest przestrzeganie protokou obejmujcego wykonywanie biopsji i, jeli to moliwe, oznaczanie poziomu przeciwcia przeciwko dawcy (DSA, donor specyfic antybody). Wysokie koszty immunoglobuliny ludzkiej oraz bada immunologicznych ograniczaj moliwoci ich stosowania.

vvWysokie koszty

immunoglobuliny ludzkiej oraz bada immunologicznych ograniczaj moliwoci ich stosowaniacc

1. Terasami P.I. Humoral theory of transplantation. Am. J. Transplant. 2003; 3: 665673 2. Boratyska M. Transplantacja nerki wysoko uczulonym biorcom. Post. Hig. Med. Dosw. 2005; 59: 377385. 3. Durlik M. Management of highly sensitized patients deceased donor. Ann. Transplant. 2006; 2: 3234. 4. Glotz D., Antonie C., Julia P. i wsp. Desensitization and subsequent kidney transplantation of patients using intravenous immunoglobulins (IVIg). Am. J. Transplant. 2002; 2 (8): 758760. 5. Glotz D., Antonie C. Intravenous immunoglobulins and transplantation for patients with anti-HLA antibodies. Transpl. Int. 2004; 17: 18. 6. Jordan S.C., Vo A., Bunnapradist S. i wsp. Intravenous immunoglobulins treatment inhibits crossmatch positivity and allows for successful transplantation of incompatible or-

gans in living-donor and cadaver recipients. Transplantation 2003; 76 (4): 631636. 7. Jordan S.C., Tyan D., Stablein D. Evaluation of intravenous immunoglobulin as an agent to lower allosensitization and improve transplantation in highly sensitized adult patients with end-stage renal disease: report of NIH IG02 trial. J. Am. Soc. Nephrol. 2004; 15: 32563262. 8. Jordan S.C., Vo A.A., Peng A., Toyoda M., Tyan D. Intravenous gammaglobulin (IVIG): a novel approach to improve transplant rates and outcomes in highly HLA-sensitize patients. Am. J. Transplant. 2006; 6: 459466. 9. Akalin E., Ames S., Sehgal V. i wsp. Intravenous immunoglobulin and thymoglobulin facilitate kidney transplantation in complement-dependent cytotoxicity B-cell and flow cytometry T- or B-cell crossmatch-positive patients. Transplantation 2003; 76: 14441447.

Pimiennictwo

Jolanta Gozdowska, Przygotowanie i przeszczepienie nerki u pacjenta wysoko immunizowanego

151