Biotransformacin

Modificacin que sufre todo xenobitico en su paso a travs del organismo

Biotransformacin

Objetivo: transformarlos en compuestos ms hidrosolubles que puedan ser excretados. En trminos generales, las reacciones de biotransformacin generan metabolitos inactivos, ms polares e hidrosolubles para su eliminacin. Sin embargo, en algunos casos se generan metabolitos con mayor actividad biolgica, ms reactivos y en consecuencia con propiedades txicas

Biotransformaciones
Transformaciones enzimticas de los xenobiticos en el organismo, resultando otro(s) producto(s). Los XBs que son objeto de estas transformaciones y acaban degradndose se denominan BIODEGRADABLES. Se pueden efectuar en varios rganos: piel, intestino, rin, pulmn, hgado, etc. Biotransformaciones mediante reacciones enzimticas localizadas especialmente en lo microsomas hepticos, con la importante participacin de las isoenzimas Cit P450.

Biotransformacin

Un XB en el organismo:
Biotransformacin

Puede eliminarse sin alteracin. Pro-txicos, txico o no Experimenta transformaciones que facilitan la eliminacin. Experimenta modificaciones estructurales que aumenten o disminuyan su cualidad txica

Sustancia (XB)

Responsables: Enzimas metabilizantes de XBs

Los XB en el organismo:
Biotransformacin: es el conjunto de
Biotransformacin

transformaciones enzimticas que sufre un XB dentro de un organismo.

Un XB en el ambiente:
Biodegradacin es el resultado de
todas las biotransformaciones que le suceden a un XB en un entorno ambiental concreto.

T-6

Biotransformacin

Todos los organismos tienen un conjunto de enzimas que les otorgan su capacidad metabolizadora o biotransformadora. Los organismos tienen diferente capacidad Biotransformadora

Ejemplos

de Reacciones de Biotransformacin:

Biotransformacin

T-6

Biotransformaciones del malation

Biotransformacin

El insecticida organofosforado paration es biotransformado y/o degradado de forma diferente en insectos que en mamferos

a veces se consigue la degradacin.

Biotransformacin

Biodegradacin del ciclohexano

Otros compuestos no de degradan y se convierten en PERSISTENTES, lo que permite su Bioacumulacin

PERSISTENCIA: El tiempo que permanece un XB en el medio manteniendo su estructura y su actividad biolgica.

BIOTRANSFORMACIN O

BIOACUMULACIN
concentracin plasmtica (g/ml)

Biotransformacin

equilibrio

Fases del proceso farmacocintico

Para los XBs no siempre est asegurada la transformacin y la eliminacion

tiempo (horas)

absorcin

Biotransformacin y excrecin

Filtracin y Reabsorcin en
los Procesos renales
Filtracin glomerular: -proceso unidireccional para molculas pequeas; depende directamente de la fraccin de droga libre; - Tasa de filtracin glomerular normal: 125-130 mL/min. Secrecin tubular activa: -Requiere de sistemas transportadores saturables y depende del flujo plasmtico renal 425-650 mL/min. Reabsorcin tubular: -Puede ser pasiva o activa Est Influida por el pH urinario. Potenciada para las molculas no ionizadas y liposolubles.

Bioacumulacin

REABSORCIN PASIVA

Bioacumulacin

El rin excreta sustancias hidrosolubles por filtracin en los tbulos. En los tbulos se producen procesos de reabsorcin La REABSORCIN PASIVA de sustancias lipoflicas desde los tubulos renales hacia la sangre es el mecanismo que explica en parte la

BIOACUMULACIN de
XBs en los organismos

BIOCONCENTRACIN
FBC , Factor de bioconcentracion: medida de la
Bioacumulacin

capacidad de un compuesto para acumularse en un tejido despus de su absorcin desde el medio circundante.

FBC o BCF: es la relacin calculada o experimentalmente determinada, entre la concentracin del XB en el organismo y la del medio circundante.

BIOACUMULACIN
Los organismos que viven en un medio acuoso contaminado absorben los XBs que pueden acumular en mayor concentracin que la del medio. Este fenmeno de bioconcentracin puede hacer que la [XBs] vaya incrementndose a lo largo de las cadenas alimentarias en un proceso de BIOACUMULACIN.

Bioacumulacin

BAF o FBA: es la relacin calculada o experimentalmente determinada, entre la concentracin del XB en el organismo y la del medio acuoso del inicio de la cadena alimentaria.

BIOMAGNIFICACIN
Cuando este proceso de bioacumulacin se mantiene y amplifica a lo largo de las cadenas trficas, de forma que la concentracin de [XBs] en lo alto de la pirmide es muy superior a la del medio circundante se est produciendo un proceso de BIOMAGNIFICACIN.

Bioacumulacin

FBM: es la relacin calculada o experimentalmente determinada, entre la concentracin del XB en el organismo a considerar y la del medio acuoso donde se establece la cadena trfica.

Circulacin de PCBs

Bioacumulacin

Los XBs liposolubles sufren un proceso de Biomagnificacin a lo largo de las cadenas trficas

Bioacumulacin

EL FLUJO DE ENERGA en la Biosfera hace que se establezcan diferentes cadenas trficas, que hacen que los compuestos (XBs) circulen y se ACUMULEN

BIOMAGNIFICACIN de DDT a travs de una cadena trfica

Bioacumulacin

Biomagnificacin de DDT en un ecosistema acutico

Fitoplancton .025 ppm Zooplancton .123 ppm Peces pequeos 1.04 ppm Peces grandes 4.83 ppm Aves 124 ppm Huevos en nido 124 ppm

Bioacumulacin Biotransformacin

Los XBs no degradables o persistentes:

- se acumulan en los organismos - en ellos sufren biotransformaciones - que modifican su reactividad y su toxicidad

Activacin o desactivacin

Biotransformacin

Detoxicacin
Las biotransformaciones que conllevan un descenso de la actividad biolgica de los XBs son reacciones de detoxicacin o bioinactivaciones. Desactivacin de grupos funcionales Desactivacin de electrfilos Desactivacin de nuclefilos Detoxicacin de radicales libres

Biotransformacin

La oxidacin se considera detoxicacin: nitratos < nitritos, arsenatos < arsenitos. La detoxicacin de compuestos lipoflicos requiere su conversin a polares (entrada de grupos funcionales) y despus aumentar su hidrosolubilidad.

Bioactivacin
Bioactivacin es toda biotransformacin que produce un compuesto ms txico o ms reactivo. En general:
Biotransformacin

Formacin de electrfilos Formacin de nuclefilos Fprmacin de radicales libres Formacin de reactivos red-ox La introduccin de grupos ms polares aumenta la hidrosolubilidad y, a veces, la reactividad, lo que genera metabolitos reactivos Hidroxilacin de aminas aromticas, formacin de epoxis, etc.

Bioactivaciones
Algunas reacciones de Bioactivacin frecuentes:
Biotransformacin

N-hidroxilacin de aminas primarias Epoxidacin de hidrocarburos policclicos Formacin de derivados azo-benceno Oxidacin de PCBs y de PCDD coplanares La formacin de compuestos electrfilos que puedan unirse al DNA o a protenas. Las oxidaciones por enzimas como Cyt P450, FMO, PGS, etc pueden producir metabolitos reactivos.

BioINactivacin de
organofosforados
Los derivados oxo de los organo-tiofosforados suelen ser mas reactivos y mas txicos. La hidrlisis por esterasas suelen desactivarlos.

Biotransformacin

.- la oxidacin activa y la hidrlisis desactiva

activacin

desactivacin

Activacin o Bioinactivacin?
-la hidroxilacin de AMINAS AROMTICAS: En el anillo -detoxicacin En el N -activacin
Biotransformacin

Las aminas comprenden algunos de los compuestos biolgicos ms importantes que se conocen. Las aminas funcionan en los organismos vivos como biorreguladores, neurotransmisores, en mecanismos de defensa y en otras funciones. Debido a su alto grado de actividad biolgica muchas aminas se emplean como medicamentos. A continuacin, se muestran las estructuras y los usos de algunas aminas biolgicamente activas (adrenalina, noradrenalina, dopamina, serotonina, anfetamina, novocana, acetilcolina, cido nicotnico, piridoxina, histamina).

Otros Ejemplos de bio-activaciones

Fenoles: forman radicales quinnicos, que reaccionan con las protenas Nitritos: forman metahemoglobina (Fe3+) con las aminas forman nitrosaminas, que son cancergenos. Las biotransformaciones tambin afectan a la ABSORCIN DE LOS XBS: el Hg es metilado por bacterias y el CH3-Hg es mucho mas liposoluble, acumulable y bioactivo.

Biotransformacin

Bioactivaciones ??
A veces reacciones desactivantes consiguen aumentar la reactividad de algunos XBs
Biotransformacin

Los derivados dihalogenados se conjugan con glutation y pueden generar sulfonios reactivos, o incluso radicales libres

Bioactivaciones ??
Los glucurnicos son conjugados con glucurnico y son facilmente excretables.

Biotransformacin

Los glucurnicos a veces antes de su excreccin pueden hidrolizarse por las glucuronidasas. Los conjugados de metabolitos txicos (N-OHaminas) que se hidrolicen generarn metabolitos reactivos.

Fases de la biotransformacin

Biotransformacin

Fase 1:
Compuesto txico puede convertirse en uno menos txico o en otro ms txico que el original. Las reacciones qumicas incluyen: oxidacin, reduccin e hidrlisis.

Fases de la biotransformacin
Biotransformacin

Fase 1:
Transformacin en otros compuestos mas polares. El compuesto txico puede convertirse en uno menos txico o en otro ms txico que el original. Las reacciones enzimticas incluyen: oxidacin, reduccin e hidrlisis.

Reacciones de Fase I
R. Fase I: (=funcionalizacin) introducen o exponen un grupo funcional del Xb original (oxidasas, reductasas, hidrolasas)

Biotransformacin

Ox: Alcohol DHasa - Aldehdo Dhasa - Aldehdo Oxidasa - CYP P450Monooxigenasas FAD - Monoamino oxidasa - mieloperoxidasa Oxido Ntrico Sintetasa - S-oxidasa - Xantina oxidasa - Amidasas

Red: Azoreductasas - Nitroreductasas - N-oxido reductasa Hid: Aril esterasas - Carboxil esterasas - Colinesterasa - Epox Hidratasa

Biotransformacin

Biotransformacin

Fase 2
Son reacciones de conjugacin. Se unen covalentemente al compuesto: cido glucurnico, sulfatos, glutation, AA, o acetatos. Los compuestos polares formados altamente conjugados son generalmente inactivos y eliminados.

BIOTRANSFORMACIONES de fase II
Biotransformacin

Fase II: biosntesis= reacciones de conjugacin realizadas por transferasas. Transfieren diversos compuestos (cido glucurnico, sulfatos, glutatin, aminocidos, acetato) a los metabolitos, algunos de los cuales han sido generados por enzimas de Fase I

Glutatin transferasa - N-aciltransferasa - N-,O- y S metiltransferasa