CLNICAS MDICAS DE NORTEAMRICA

SAUNDERS

Med Clin N Am 90 (2006) 1265 1277

Abordaje clnico al fracaso del tratamiento antibitico

David Schlossberg, MD, FACPa,b,*
aTemple bTuberculosis

University School of Medicine, 3401 North Broad Street, Philadelphia, PA 19140, USA Control Program, Department of Health, 500 South Broad Street, Philadelphia, PA 19146, USA

A veces, los antibiticos fallan o parecen fallar, y el mdico debe determinar las causas de esta respuesta subptima. Sin embargo, antes de concluir que un antibitico ha fallado, es importante recordar que aunque los antibiticos tengan su efecto deseado, la respuesta del paciente puede no ser inmediata. Muchos pacientes inmunocompetentes muestran cierta respuesta clnica a un tratamiento antibitico adecuado en 24 a 48 horas, aunque detrs de la respuesta clnica global pueden quedar varios parmetros objetivos del proceso infeccioso. Por ejemplo, los pacientes con fiebre maculosa de las Montaas Rocosas con frecuencia se encuentran mejor en 24-48 horas, pero la fiebre puede no empezar a remitir hasta despus de otros 2 o 3 das. De forma similar, los pacientes con neumona con frecuencia presentan un descenso de la temperatura y de la toxicidad en los primeros das despus de instaurar los antibiticos, pero la radiografa de trax puede no reflejar inmediatamente la mejora del paciente y, realmente, puede parecer que empeora, antes de mejorar finalmente. Una observacin similar describe el lquido cefalorraqudeo durante el tratamiento de la meningitis bacteriana, que puede empeorar transitoriamente (es decir, manifestar una mayor leucocitosis), aunque el paciente est mejorando. Algunos parmetros clsicos de infeccin tienen una presentacin atpica. Por ejemplo, los pacientes con una infeccin grave pueden desarrollar leucopenia en vez de leucocitosis, mientras que otros presentan hipotermia en vez de fiebre. Estos pacientes respondern al tratamiento de la infeccin con un aumento real del recuento de leucocitos o de la temperatura. Por tanto, al evaluar la respuesta al tratamiento antibitico, el mdico debe considerar principalmente el sentido de bienestar y los sntomas del paciente, como cefalea, mialgias generalizadas y debilidad. Pueden quedar signos objetivos de infeccin que no

*320 Orchard Way, Merion, PA 19066. Direccin electrnica: dschloss@ix.netcom.com 1265

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deben interpretarse errneamente como un fracaso de la respuesta. A este respecto, es fundamental evaluar al paciente, no los parmetros analticos. No obstante, algunos pacientes no responden al tratamiento antibitico, y en esta revisin se explicar un mtodo para afrontar este fracaso real o percibido, como indica el logaritmo (fig. 1).

Simuladores no infecciosos de infeccin

Los tejidos corporales tienen un repertorio limitado de respuestas a la lesin, y numerosas enfermedades no infecciosas pueden parecer una infeccin y no responder al tratamiento antibitico hasta que se establece el diagnstico correcto. El sndrome de respuesta inflamatoria sistmica, una respuesta a la lesin tisular, se define como una alteracin en dos de los cuatro parmetros de temperatura, frecuencia cardaca, frecuencia respiratoria y recuento leucocitario. Muchas enfermedades que producen fiebre con manifestaciones generalizadas, como vasculitis, hipersensibilidad farmacolgica, hipertermia maligna, sndrome neurolptico maligno, crisis tiroidea e insuficiencia suprarrenal simulan eficazmente una sepsis, definida como un sndrome de respuesta inflamatoria sistmica debida a una infeccin [1]. Los sndromes localizados tambin parecen diversos procesos infecciosos. Por ejemplo, dermatitis por contacto, reacciones medicamentosas, celulitis eosinoflica, artritis, infiltracin maligna, fiebre mediterrnea familiar, paniculitis, picaduras de insectos, flebitis y quistes de Baker infectados pueden parecer una celulitis [2]; una embolia pulmonar, aspiracin, hemorragia, hipersensibilidad pulmonar, tumor, vasculitis y neumopata drepanoctica pueden manifestarse con un infiltrado pulmonar y fiebre similares a una neumona; diversos procesos del sistema nervioso central, como reacciones medicamentosas, vasculitis, neoplasias malignas, hemorragia, sarcoidosis y crisis convulsivas pueden parecer una meningitis; la pancreatitis y la isquemia intestinal pueden parecer infecciones abdominales; la gastroenteritis es sugerida por toxinas, enfermedad inflamatoria intestinal e hipertiroidismo, y una artritis pigena como parte del diagnstico diferencial de artritis reumatoide, tumores sinoviales y gota. Las listas anteriores son slo parciales, pero muestran la capacidad de muchas enfermedades estriles de parecer una infeccin.

Procesos infecciosos no tratables especficamente con antibiticos

Algunas infecciones no responden al tratamiento antibitico porque no tienen un tratamiento especfico. Estas infecciones incluyen la mayora de infecciones vricas, especialmente las infecciones de las vas respiratorias superiores y la meningitis vrica, y enfermedades inducidas por toxinas, como el shock txico estafiloccico. Algunas infecciones parecen responder al tratamiento antimicrobiano por la actividad antiinflamatoria de frmacos como la azitromicina.

Infecciones tratables con respuesta incompleta

Con frecuencia, despus de tratarse la infeccin, parece que el paciente responde, pero sigue teniendo fiebre (cuadro 1). Estos pacientes con frecuencia se encuentran y parecen

Buena respuesta Componente quirrgico: desbridar tejido necrtico, aliviar la obstruccin, drenar acmulos, eliminar material extrao, comprobar absceso metastsico

Simulador no infeccioso de infeccin o infeccin no tratable

Iniciar antibitico An febril, pero clnicamente estable o mejorado

Mala respuesta Fiebre medicamentosa, TVP, flebitis i.v., IVU, lcera de decbito infectada, EP, aspiracin, atelectasias Empeora clnicamente

Infeccin tratable

ABORDAJE CLNICO AL FRACASO DEL TRATAMIENTO ANTIBITICO

Antibitico equivocado: resistencia, necesidad de actividad letal, necesidad de cobertura adicional, sobreinfeccin, etc.

Antibitico correcto, pero no llega al foco: malabsorcin, dosis inadecuada, lugar protegido, etc.

El antibitico llega al lugar, pero la actividad local es inadecuada: pH, dosis baja, poca penetracin tisular, interaccin farmacolgica, etc.

Actividad local adecuada, pero paciente inmunodeprimido: neutropenia, administracin de corticoides, etc.

Paciente inmunocompetente: revaluar desde el principio del algoritmo; considerar la respuesta paradjica y el punto sin retorno slo por exclusin

Fig. 1. Algoritmo para el fracaso antibitico. Abt: antibitico; EP: embolia pulmonar; i.v.: intravenoso; IVU: infeccin de las vas urinarias; TVP: trombosis venosa profunda.

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estar mejor, y se mantienen clnicamente estables, pero algunos parmetros de la infeccin, como la fiebre o la leucocitosis, siguen estando alterados. El abordaje clnico de estos pacientes debe incluir: 1) la bsqueda de un componente quirrgico de la enfermedad, y 2) la exclusin de un grupo de complicaciones de la infeccin subyacente. Estas complicaciones no estn relacionadas fisiopatolgicamente con la infeccin bsica y, por tanto, son un proceso separado (cuadro 1).

Cuadro 1. Infecciones tratables con respuestas incompletas Componente quirrgico Drenar el absceso Aliviar la obstruccin Desbridar el tejido desvitalizado Identificar focos intravasculares Eliminar el material protsico Otras complicaciones Fiebre medicamentosa Foco infeccioso intravenoso Trombosis venosa profunda Embolia pulmonar Infeccin de las vas urinarias Atelectasias Aspiracin lcera de decbito infectada Insuficiencia suprarrenal Infarto de miocardio Infeccin concomitante no sospechada Exacerbacin de una enfermedad subyacente por la infeccin

Componentes quirrgicos
Los posibles componentes quirrgicos incluyen el drenaje de los abscesos, el alivio de la obstruccin, el desbridamiento del tejido desvitalizado, la eliminacin del material extrao y la exclusin de focos de infeccin intravasculares persistentes. El absceso puede complicar muchas infecciones, ya sea desde el principio o con necrosis tisular posterior. Muchos abscesos requieren un drenaje quirrgico, que cada vez ms se realiza por va percutnea. Algunos abscesos, como los abscesos pulmonares, habitualmente se drenan solos y no requieren ciruga. Otros son excepciones a la regla general y suelen resolverse slo con tratamiento mdico. Entre ellos se incluyen los abscesos tuboovricos, los abscesos hepticos y la cerebritis (la fase precoz, preacmulo del absceso cerebral). Pero la regla general sigue siendo que debe drenarse el pus y debe repetirse la bsqueda de un absceso en pacientes con infecciones que pueden ir acompaa-

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das de un absceso, pero que no se resuelven satisfactoriamente. A veces, una bacteriemia precoz puede dar lugar a la formacin de un absceso metastsico que no se evidenci al inicio de la enfermedad. Lugares ocultos clsicos de estos abscesos son bazo, hgado, lugares subdiafragmticos y msculo esqueltico, especialmente el psoas y el muslo, y sobre todo en pacientes inmunodeprimidos. Aunque estos pacientes suelen estar clnicamente estables, ocasionalmente un paciente puede presentar bacteriemia por el absceso o parecer sptico, con hemocultivos negativos, por los componentes de la pared celular bacteriana que se liberan al torrente sanguneo. En la colecistitis, la colangitis, la pielonefritis y la neumona se produce una obstruccin que debe aliviarse. Segn el grado de obstruccin, entre otros factores, algunos de estos pacientes pueden estabilizarse aunque sigan con fiebre. Otros seguirn enfermos hasta que se alivie la obstruccin de forma urgente. A este respecto, con frecuencia es penoso ver una reticencia quirrgica a operar a un paciente que est demasiado enfermo para resistir la ciruga; por el contrario, estos pacientes pueden no seguir respondiendo hasta que se alivie la obstruccin. Los procedimientos temporales en estos pacientes pueden salvarles la vida. Por ejemplo, la nefrostoma puede derivar el flujo urinario en pacientes con una infeccin proximal por un clculo ureteral. De forma similar, la colecistectoma puede realizarse con anestesia local a la cabecera del enfermo para aliviar la obstruccin de las vas biliares en la colecistitis, y el drenaje percutneo o la colangiopancreatografa retrgrada endoscpica puede descomprimir el sistema biliar en pacientes con colangitis. Es fundamental desbridar el tejido desvitalizado para que se recuperen las infecciones de partes blandas, y no debe retrasarse esperando que el paciente mejore. De forma anloga, algunas infecciones por material extrao, como vas intravenosas, marcapasos, sondas urinarias, lentes de contacto, aparatos ortopdicos, prtesis articulares, vlvulas cardacas artificiales, dispositivos intrauterinos, prtesis vasculares y derivaciones de dilisis, pueden necesitar la retirada del material protsico para que se resuelva la infeccin. Estas prtesis permiten que los microorganismos se adhieran y, en algunos casos, produzcan una biopelcula, una matriz de polisacridos extracelular que protege a las bacterias a travs de factores fisiolgicos y mecnicos [3]. Habitualmente, estos pacientes responden al tratamiento, pero es necesario retirar el material protsico para erradicar la infeccin y evitar la recada. Sin embargo, si el material extrao est en el torrente sanguneo (p. ej., una va central o una prtesis valvular), estos pacientes seguirn estando enfermos y requerirn la retirada inmediata de la prtesis. Un grupo final de componentes quirrgicos de la infeccin incluyen la infeccin intravascular persistente. Esto puede deberse a una endocarditis refractaria o a complicaciones de la endocarditis, como un absceso del anillo vascular o un absceso de la pared. Otras infecciones endovasculares incluyen aneurismas micticos que complican la bacteriemia y la infeccin de un aneurisma preexistente. El ejemplo clsico de esto ltimo es la bacteriemia persistente por salmonela en un paciente con un aneurisma artico conocido, con el cogulo del aneurisma infectado por salmonela. Salmonella tambin puede infectar placas aterosclerticas y focos de trombosis venosa. Igual que sucede en las infecciones intravasculares descritas anteriormente, estos pacientes pueden seguir estando enfermos, y necesitan la extirpacin quirrgica urgente del foco infeccioso del torrente sanguneo.

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Otras complicaciones
Otras complicaciones indirectas de la infeccin subyacente incluyen fiebre medicamentosa, infeccin del lugar intravenoso, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infeccin urinaria, atelectasia, aspiracin, lcera de decbito, insuficiencia suprarrenal, infarto de miocardio, infeccin concomitante no sospechada y exacerbacin de una enfermedad subyacente por la infeccin. Es fcil pasar por alto una fiebre medicamentosa porque los pacientes con frecuencia no presentan exantema ni eosinofilia, ocasionalmente desarrollan fiebre muy alta o han tomado el frmaco causal durante largo tiempo. Claves tiles para la fiebre debida a una alergia medicamentosa son una bradicardia relativa y una linfocitosis atpica. Aunque algunos frmacos son causas relativamente frecuentes de fiebre medicamentosa, como las sulfamidas y los -lactmicos, debe suponerse que cualquier frmaco puede causar fiebre medicamentosa, con la posible excepcin de la digoxina. La posicin de una va intravenosa, ya sea central o perifrica, puede ser el origen de la fiebre. El diagnstico se evidencia cuando el lugar est enrojecido, con un drenaje purulento. La va debe retirarse inmediatamente y consultarse al cirujano para considerar la reseccin o incisin y drenaje del segmento venoso infectado. Sin embargo, algunos pacientes desarrollan infeccin en el lugar de la insercin de una va permanente, sin inflamacin evidente, y estos focos pueden causar fiebre y bacteriemia. Adems, aunque se retire la va, no deben olvidarse los lugares previos. Si no se observa eritema ni drenaje, una ecografa puede detectar un rea de flebitis que puede requerir reseccin. La trombosis venosa profunda puede complicar la evolucin de un paciente hospitalizado encamado. Esta flebitis puede causar fiebre por s misma o por una embolia pulmonar. Si la flebitis es de la pantorrilla, la ecografa es relativamente insensible en ausencia de signos fsicos de flebitis. Adems, la flebitis puede ser plvica y an ms difcil de detectar clnicamente; esto es ms probable que se produzca en las mujeres durante el posparto o que se han sometido a ciruga o infeccin plvica, o en hombres con infeccin o ciruga de la prstata. Las mujeres con tromboflebitis plvica sptica con frecuencia mejoran cuando se aade heparina al rgimen antibitico. Muchas complicaciones pulmonares producen fiebre. Embolia pulmonar, aspiracin y atelectasia son riesgos en el paciente enfermo hospitalizado; pueden desarrollarse lceras de decbito durante el ingreso o ya estar presentes cuando el paciente ingresado procede de una residencia de ancianos. Es fcil subestimar una lcera de decbito. lceras de decbito con un aspecto relativamente benigno pueden ser el origen de una bacteriemia, y la retirada de la escara que cubre una lcera de decbito a veces, y para sorpresa de todos, muestra un acmulo purulento. Otra complicacin indirecta de la infeccin es un infarto de miocardio, acompaado con frecuencia de fiebre, que complica el estrs de la infeccin en un paciente predispuesto. La insuficiencia suprarrenal puede producir fiebre e hipotensin en un paciente tratado con corticoides, pero cuya dosis de corticoides no se ha aumentado despus del estrs de la ciruga o del ingreso por neumona. Adems, la afectacin suprarrenal con varios grados de hipofuncin suprarrenal puede complicar una infeccin diseminada por Neisseria meningitidis, Mycobacterium tuberculosis, histoplasma y citomegalovirus (especialmente en sida avanzado). Un tipo diferente de fracaso antibitico aparente es

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un proceso dual, como se observa en el paciente con artritis pigena y gota aguda simultneas; los antibiticos para la artritis pigena no disiparn los sntomas de la inflamacin acompaante inducida por los cristales. Por ltimo, una infeccin puede exacerbar una enfermedad subyacente, como sucede en un paciente con drepanocitosis cuya neumona desencadena un sndrome pulmonar agudo.

Infeccin tratable que no responde clnicamente

Como se observa en el algoritmo (v. fig. 1), el grupo de infecciones tratables que clnicamente no responden puede deberse a la prescripcin del antibitico equivocado, un antibitico que no llega al foco infeccioso, una actividad local inadecuada del antibitico, inmunodepresin, una respuesta paradjica o un punto sin retorno (cuadro 2). Cuadro 2. Infeccin tratable que no responde Antibitico equivocado Necesidad de tratamiento letal Necesidad de cobertura adicional Resistencia primaria Resistencia secundaria Sobreinfeccin Antibitico que no llega al foco infeccioso Malabsorcin Administracin intramuscular en pacientes diabticos o hipotensos Lugares protegidos (sistema nervioso central, ojo, prstata) Actividad local inadecuada Dosis inadecuada Efecto del pH local Interaccin farmacolgica Microorganismos en fase estacionaria Embarazo Actividad dependiente de la concentracin frente a dependiente del tiempo Inmunodepresin Respuestas paradjicas Punto sin retorno

El antibitico equivocado
Se puede prescribir un antibitico equivocado a un paciente que necesita un tratamiento bactericida. Muchos mdicos creen que se necesita una actividad bactericida para

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tratar la endocarditis especialmente la endocarditis enteroccica y la infeccin del sistema nervioso central, y muchos tambin prefieren el tratamiento bactericida para la osteomielitis y en pacientes con neutropenia. Todos estos estados clnicos representan defensas locales inadecuadas. Sin embargo, estas reglas tienen muchas excepciones, y la base in vitro de la distincin entre bactericida y bacteriosttico no siempre est clara; algunos bacteriostticos clsicos muestran actividad bactericida en ciertas circunstancias [4]. Otro tipo de cobertura antibitica equivocada se produce cuando se dejan sin tratar otros patgenos de una infeccin polimicrobiana. Por ejemplo, un proceso intraabdominal requiere cobertura frente a anaerobios, adems de gramnegativos aerobios y estreptococos; microorganismos muy exigentes, como los anaerobios, pueden no crecer en el cultivo y su presencia puede deducirse a partir de microorganismos visualizados en la tincin de Gram, pero que no han crecido, o por situaciones clnicas en las que se esperara su presencia. Un tema relacionado es la necesidad de una cobertura combinada. Por ejemplo, para erradicar los enterococos de una vlvula cardaca, debe aadirse vancomicina o penicilina a un aminoglucsido; el tratamiento antibitico nico para estas infecciones al final fallar. El tratamiento antibitico tambin puede estar equivocado si el laboratorio no consigue identificar un microorganismo o en el antibiograma o si el laboratorio no seala la disparidad in vitro-in vivo que se produce con algunos microorganismos. Por ejemplo, la salmonela puede parecer sensible a los aminoglucsidos in vitro, pero la experiencia clnica ha enseado a utilizar estos frmacos para tratar la salmonelosis. De forma similar, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina puede parecer sensible a las cefalosporinas in vitro, pero las cepas resistentes a la meticilina no responden a las cefalosporinas, independientemente de los antibiogramas in vitro. Tambin puede desarrollarse resistencia durante el tratamiento, especialmente si se utilizan dosis subinhibidoras de antibiticos o si se encuentra una resistencia inducible. Un ejemplo de esto ltimo es la resistencia de los estafilococos a la clindamicina inducida durante el tratamiento, que puede predecirse por una prueba de zona D en estafilococos resistentes a la eritromicina y sensibles a la clindamicina. Se ha propuesto que los laboratorios realicen rutinariamente estas pruebas para estafilococos y estreptococos -hemolticos de grupo A, B y G [5]. Esta resistencia que se desarrolla durante el tratamiento puede producir el fracaso de la infeccin primaria o una recada por una cepa resistente, despus de una mejora inicial. Un fenmeno relacionado es la sobreinfeccin por microorganismos resistentes que aparecen bajo la presin de seleccin del antibitico prescrito. Por ltimo, ciertas bacterias que antes eran sensibles al tratamiento emprico tradicional se han vuelto resistentes; la prevalencia y el grado de esta resistencia varan geogrficamente, de forma que los patrones locales deben actualizarse constantemente. En muchos casos, debe asumirse la resistencia hasta que se conozca la sensibilidad. Ejemplos notables de este cambio incluyen Streptococccus pneumoniae, cuya resistencia a la penicilina tiene una gran importancia en la meningitis; la infeccin estafiloccica extrahospitalaria, que ahora puede deberse a S. aureus resistente a la meticilina; Neisseria gonorrhoeae, que es cada vez ms resistente a las fluoroquinolonas; y cepas de Campylobacter, que son cada vez ms resistentes a las fluoroquinolonas en la diarrea del viajero adquirida en el Sudeste asitico.

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Antibiticos que no llegan al foco infeccioso

Los antibiticos pueden no llegar al foco infeccioso. La malabsorcin del antibitico puede deberse a una patologa intestinal primaria o a una superposicin de leo, isquemia intestinal o edema o puede seguir a la interaccin con alimentos y frmacos. Por tanto, las fluoroquinolonas se absorben poco con anticidos que contienen magnesio o aluminio; productos que contienen hierro, calcio o cinc, o sucralfato. Las tetraciclinas se absorben poco con anticidos o productos lcteos; el ketoconazol se absorbe mejor con un pH bajo, lo que explica su poca absorcin con anticidos y alimentos. Los antituberculosos, especialmente la rifampicina (quizs porque muestra una destruccin dependiente de la concentracin; vase a continuacin), pero tambin la isoniazida y el etambutol, pueden absorberse tarde o de forma incompleta, disminuyendo las concentraciones sricas y conduciendo a fracasos teraputicos y resistencia. Estos fracasos y resistencias se han documentado en pacientes infectados por VIH en Estados Unidos y en pacientes VIH positivos y negativos de otros pases, independientemente de los alimentos o de otros factores, e indica la importancia de monitorizar las concentraciones sricas en pacientes seleccionados [6,7]. En pacientes con diabetes o hipotensin se produce un tipo diferente de malabsorcin despus de la administracin intramuscular, con niveles sricos inadecuados. Un antibitico puede no llegar al foco infeccioso por localizaciones anatmicas protegidas, especialmente el sistema nervioso central, el ojo y la prstata. A diferencia del resto del cuerpo, estas tres reas tienen capilares no fenestrados, de forma que los antibiticos no pueden pasar entre las clulas endoteliales para alcanzar lugares extravasculares, sino que pasan directamente a travs de las clulas. Esto es posible si el antibitico es liposoluble, como cloranfenicol, rifampicina, metronidazol, quinolonas, doxicilina y trimetroprima. Sin embargo, los antibiticos poco liposolubles (p. ej., -lactmicos, aminoglucsidos y vancomicina) penetran poco en estos sitios protegidos [8]. La presencia de una inflamacin aguda puede facilitar la entrada de frmacos poco liposolubles, de forma que muchos antibiticos sirven para tratar eficazmente una prostatitis aguda. Sin embargo, an se prefieren las fluoroquinolonas y la trimetoprima-sulfametoxazol para la prostatitis crnica, porque los -lactmicos penetran poco en ausencia de inflamacin. En infecciones del sistema nervioso central, las penicilinas y las cefalosporinas de tercera generacin en dosis altas pueden superar la poca penetracin de estos frmacos en caso de inflamacin del sistema nervioso central. Sin embargo, aunque el paciente mejore deben mantenerse las dosis altas porque al disminuir la inflamacin disminuye la penetracin de estos frmacos. Adems, ante el uso complementario de dexametasona en pacientes adultos con meningitis neumoccica, la reduccin deseada de la inflamacin tambin puede reducir la penetracin del antibitico, con posibilidad de producir un fracaso teraputico. En estos pacientes, una mala respuesta o la presencia de un microorganismo muy resistente debe instar a repetir la puncin lumbar para comprobar la adecuacin de la respuesta [9]. Debido a la poca penetracin de los aminoglucsidos y la vancomicina en el sistema nervioso central, estos frmacos se han administrado por va intratecal o intraventricular para el tratamiento de la meningitis y la ventriculitis, respectivamente. En el tratamiento de

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la endoftalmitis, la inyeccin intravtrea de antibiticos es la base del tratamiento, y las modalidades adicionales de administracin subconjuntival, tpica o sistmica de los antibiticos son ms controvertidas. La unin a protenas, que hace que un frmaco sea inactivo, es otra razn propuesta para que un antibitico no llegue al foco infeccioso. Sin embargo, la unin a las protenas es reversible, y es difcil predecir la importancia de este factor. La unin a las protenas puede ser tambin un factor en focos extravasculares, si existe una prdida significativa de albmina. De forma similar, la insuficiencia vascular puede impedir que un antibitico llegue a un rea infectada, una situacin que a veces mejora con la revascularizacin. Por ejemplo, esta insuficiencia vascular puede producirse en una extremidad con osteomielitis crnica. Algunos lugares protegidos son especficos de frmacos individuales, como la actividad inadecuada de la daptomicina en la infeccin pulmonar por inhibicin por el surfactante [10,11], y los bajos niveles de los aminoglucsidos en las secreciones bronquiales, que ha dado lugar al empleo de tratamiento antipseudomonas en aerosol en la fibrosis qustica. Por otro lado, los antibiticos tienen pocos problemas para llegar a la mayora de las cavidades corporales, de forma que la administracin sistmica es suficiente para infecciones que afectan a pleura, peritoneo, pericardio y articulaciones, haciendo innecesaria la instilacin directa de antibiticos para estas infecciones.

Actividad local inadecuada

Una vez el antibitico llega al foco infeccioso, an puede fallar si la actividad local es inadecuada. Esto puede deberse a una dosis insuficiente. Tambin puede deberse a la inactivacin de los antibiticos por pH bajo, como sucede con los aminoglucsidos en abscesos o hueso infectado. La alcalinizacin parece aumentar la actividad de eritromicina, azitromicina, claritromicina, clindamicina y aminoglucsidos. Las interacciones farmacolgicas tambin pueden hacer que la concentracin local de un antibitico sea inadecuada. Por ejemplo, el efecto de la rifampicina en el metabolismo del citocromo P450 puede reducir los niveles de muchos frmacos, como los antibiticos, y sigue siendo una importante consideracin en la interaccin de la rifampicina con los inhibidores de la proteasa para el tratamiento de la infeccin por VIH. Otro fenmeno local que altera la eficacia de los antibiticos es el fenmeno de Eagle, la tendencia de algunos microorganismos que alcanzan grandes poblaciones para conseguir una fase estacionaria de crecimiento, durante el que no se expresan protenas de unin a la penicilina; esto hace que sean menos sensibles a los antibiticos activos en la pared celular. sta es una de las razones por las que la clindamicina ha pasado a ser un complemento importante de la penicilina en el tratamiento de la fascitis necrosante, en la que puede acumularse una cifra enorme de microorganismos [4]. El embarazo favorece el rpido aclaramiento de muchos frmacos y un mayor volumen de distribucin, que puede diluir la concentracin de algunos antimicrobianos. En general, la concentracin de un antibitico en el foco infeccioso debe ser 8-10 veces la concentracin inhibitoria mnima para prevenir el sobrecrecimiento de poblaciones resistentes y evitar la presin selectiva para la aparicin de resistencia.

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Los principios farmacodinmicos tambin pueden determinar la actividad en el foco infeccioso [12-15]. Un grupo de antibiticos tiene actividad bactericida que depende del nivel de la concentracin srica y un efecto postantibitico prolongado. Los antibiticos de este grupo incluyen aminoglucsidos, fluoroquinolonas, metronidazol, azitromicina y ketlidos. Tericamente, los mejores resultados con estos frmacos se obtienen cuando el ndice entre el rea bajo la curva de 24 horas y la concentracin inhibitoria mnima (AUC/CIM) es igual a 100-125 en el caso de los aminoglucsidos y las fluoroquinolonas frente a bacilos gramnegativos, y un AUC/CIM > 25 a 35 para la azitromicina y las fluoroquinolonas frente a S. pneumoniae. Alternativamente, tambin se considera que un ndice entre la concentracin srica mxima y la CIM > 10 es un buen predictor del xito con estos frmacos. Un segundo grupo de antibiticos incluye los -lactmicos y la vancomicina. Estos frmacos tienen una accin bactericida dependiente del tiempo, y tienen un efecto postantibitico mnimo o corto. El objetivo del tratamiento con estos frmacos es mantener una concentracin srica mayor que la CIM durante el 40 al 50% del intervalo de dosis. A diferencia de los antibiticos que dependen de la concentracin, la destruccin es mxima a 4-5 veces la CIM en frmacos dependientes del tiempo, y las concentraciones superiores a ese nivel no destruyen las bacterias de forma ms eficiente. Un tercer grupo incluye bacteriostticos cuya eficacia depende de la AUC; tienen efectos postantibiticos moderados o prolongados, pero poca destruccin dependiente de la concentracin, con una eficacia resultante cuando su concentracin supera la CIM durante menos del 50% del intervalo de dosis. Son ejemplos los macrlidos (eritromicina, claritromicina), la clindamicina, el linezolid y las tetraciclinas. Sin embargo, estos principios farmacodinmicos tienen limitaciones, ya que no siempre es posible extrapolarlos de las observaciones in vitro. No es fcil conseguir algunas condiciones experimentales in vivo, como el tamao del inculo, el pH local, el tiempo de exposicin al antibitico, los efectos de la unin proteica y los efectos de la concentracin del frmaco en orina o bilis. Adems, las consideraciones anteriores se basan en las concentraciones sricas previstas, mientras que la cantidad de frmaco en el foco infeccioso puede no reflejar el nivel srico. La tcnica investigadora de la microdilisis intenta estudiar esta disparidad [16]. Adems, un nivel srico determinado no predice las concentraciones intracelulares de antibitico, que pueden ser fundamentales al tratar patgenos intracelulares, como M. tuberculosis, salmonela, listeria y legionela. Las fluoroquinolonas, clindamicina, azitromicina, claritromicina y otros macrlidos, alcanzan concentraciones en las clulas que, a veces, superan los niveles en el lquido extracelular. Sin embargo, incluso esto no siempre es una ventaja, dado que el antibitico con frecuencia se localiza en los lisosomas, que son cidos, de forma que macrlidos y aminoglucsidos tendrn una actividad reducida [17]. Las propiedades farmacodinmicas de algunos antibiticos varan con diferentes microorganismos, mientras que otros tienen una actividad dependiente del tiempo y de la concentracin. Por ltimo, a pesar de la importancia percibida de la CIM, con frecuencia las concentraciones subinhibidoras tienen efectos deseables sobre la fagocitosis, la adherencia y la destruccin intracelular. Por tanto, las observaciones in vitro no siempre predicen los efectos in vivo, y el indicador fundamental de la eficacia de un antibitico sigue siendo la respuesta clnica del paciente [8,12].

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Inmunodepresin
El tratamiento an puede fallar aunque todos los factores anteriores sean favorables, es decir, la concentracin del antibitico correcto llega al foco infeccioso y el antibitico conserva su actividad. En algunos pacientes, esto se produce por una inmunodepresin, ya sea iatrognica (p. ej., administracin de corticoides, leucopenia inducida por quimioterapia) o en estados patolgicos, como sida o neoplasia maligna.

Respuestas paradjicas y reaccin de Jarisch-Herxheimer

Un aparente fracaso al tratamiento antibitico tambin puede indicar una respuesta paradjica al tratamiento, que realmente no es un fracaso. Estas respuestas paradjicas se observan como un fenmeno de reconstitucin inmunitaria en el tratamiento de la tuberculosis, y se manifiestan por una aparente exacerbacin de un foco tuberculoso (p. ej., un ganglio linftico en expansin o un infiltrado pulmonar). Sin embargo, esta paradoja refleja una mejor respuesta inmunolgica, no un fracaso teraputico, y la exacerbacin temporal puede tratarse con antiinflamatorios. De forma similar, un tratamiento antirretrovrico muy activo puede asociarse con un empeoramiento paradjico de diversas infecciones latentes por oportunistas como Myobacterium avium, citomegalovirus, varicela-zster, hepatitis C, criptococo, Pneumocystis y virus JC, el virus que causa la leucoencefalopata multifocal progresiva. Se produce un empeoramiento similar durante el tratamiento con la reaccin de Jarisch-Herxheimer que se observa en la sfilis y en otras enfermedades por espiroquetas (enfermedad de Lyme, leptospirosis, fiebre por mordedura de rata, fiebre recurrente), la angiomatosis bacilar y la brucelosis. En este ltimo grupo, el empeoramiento se debe a la liberacin de endotoxina u otros pirgenos, que causan fiebre, escalofros, mialgias y, a veces, lesin tisular focal. A veces, esta reaccin es una clave diagnstica de la presencia de una infeccin no sospechada. Esta reaccin, por ejemplo, puede sugerir una sfilis concomitante en un paciente tratado de gonorrea.

Punto sin retorno

Por ltimo, el tratamiento antibitico puede fallar porque es demasiado tarde. Algunas infecciones se tratan al inicio, como la leptospirosis, que puede responder a las penicilinas o a las tetraciclinas en los primeros das de la enfermedad, o la fiebre maculosa de las Montaas Rocosas, que responde poco despus de 5 das. Otras enfermedades clsicamente fulminantes, como la meningococemia, deben tratarse muy rpidamente para modificar el pronstico. Si la evaluacin de un fracaso antibitico aparente no produce ninguna respuesta, el mdico debe repetir los pasos del algoritmo (v. fig. 1). Algunas explicaciones pueden evolucionar con el tiempo y evidenciarse slo despus durante la evolucin del paciente, de forma que la revisin de las causas posibles debera ser un proceso continuo. El diagnstico de una respuesta paradjica, la ausencia de respuesta inmunolgica o un punto sin retorno deben hacerse slo por exclusin. En otras palabras, no rendirse.

ABORDAJE CLNICO AL FRACASO DEL TRATAMIENTO ANTIBITICO

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