Antdotos para emergncias toxicolgicas: Uma reviso prtica

Traduo do artigo Antidotes for toxicological emergencies: A practical review Jeanna M. Marraffa, Victor Cohen, and Mary Ann Howland Finalidade. Terapias apropriadas para intoxicaes comumente encontradas, overdoses de medicamentos e outras emergncias toxicolgicas foram revisadas, com a discusso do papel do farmacutico para assegurar a sua pronta disponibilidade e uso adequado. Resumo. Intoxicao a segunda principal causa de morbidade e mortalidade nos Estados Unidos, com mais de 2,4 milhes de exposies txicas a cada ano. Recentemente foram publicadas diretrizes nacionais que recomendam a hospitais com servio de emergncia serem providos rotineiramente em seu estoque com 24 antdotos para uma ampla gama de intoxicaes, incluindo intoxicao por lcool; exposio ao cianeto e outros agentes industriais; e overdoses intencionais e no intencionais de prescrio de medicamentos (por exemplo, bloqueadores de canais de clcio, beta-bloqueadores, digoxina, isoniazida). Os farmacuticos podem ajudar a reduzir a morbimortalidade devido a intoxicaes e overdoses ao (1) reconhecer os sinais e sintomas de vrios tipos de exposio a substncias txicas; (2) orientar pessoal da sala de emergncia sobre o uso adequado de antdotos e terapias de suporte; (3) ajudando a certificar o apropriado monitoramento da resposta de pacientes a antdotos e efeitos adversos; e (4) gerindo a aquisio e o armazenamento de antdotos para assegurar sua disponibilidade oportuna. Concluso. Os farmacuticos podem desempenhar um papel fundamental na reduo das injrias e mortes advindas de intoxicaes e overdose, auxiliando no reconhecimento precoce de exposies txicas e orientar o pessoal de emergncia sobre o adequado armazenamento, seleo e uso de terapias que envolvam antdotos.

Introduo
Intoxicao a principal causa de morbidade e mortalidade nos Estados Unidos. Na verdade, a segunda principal causa de mortalidade relacionada com leso, e sua incidncia est aumentando. A Associao Americana de Centros Nacionais de Controle de Intoxicao e Sistema de Dados (The American Association of Poison Control Centers National Poison Data System - AAPCC) recebe mais de 2,4 milhes de relatos de intoxicaes humana por exposio e cerca de 1300 casos de intoxicao relacionas a morte, anualmente. No entanto, provvel que a mortalidade associada muito mais elevada do que as estatsticas poderiam indicar, j que se estima que apenas cerca de 5% de mortes por intoxicao so relatadas nos centros de controle dos EUA. Os antdotos desempenham um papel fundamental no atendimento de pacientes intoxicados ou por overdose. Recentemente foram emitidos consensos nacionais que incluem uma lista recomendada e as quantidades

de antdotos que deveriam estar disponveis em hospitais que prestam atendimento de emergncia. Alguns dos antdotos devem estar disponveis para administrao imediata chegada de um paciente, que requer internao no departamento de emergncia (ED) na maioria dos hospitais; outros antdotos devem estar disponveis no prazo de 60 minutos e pode ser abastecido na farmcia do hospital, desde que a pronta entrega para o ED possa ser assegurada. recomendado manter uma lista de estoque de antdotos e seu inventrio, como pode ser encontrado na Figura 1 e Tabela 1 (Nota de traduo: o artigo no consta figuras e tabelas, pois o material suplementar s acessvel aos farmacuticos com cadastro na American Journal of Health-System Pharmacy, no site www.ajhp.org). Esta lista dever ser adaptada por cada unidade individual com base numa avaliao das necessidades. O que mais importante que essa lista deve ser decidida em consenso pelos farmacuticos, mdicos e outros profissionais de sade envolvidos na prestao de servios de emergncia e cuidados intensivos. Uma das muitas funes do farmacutico do ED estar participando da gesto de emergncias toxicolgicas. O objetivo desta reviso fornecer informaes essenciais para orientar o uso apropriado de antdotos. Os antdotos discutidos (em ordem alfabtica) so aqueles em que a utilizao implica provavelmente no maior envolvimento dos farmacuticos do ED. Como recomendaes podem mudar, os mdicos devem sempre consultar um centro de controle regional de intoxicaes (1-800-222-1222, nos EUA) para verificar as recomendaes mais atuais sobre o uso de antdoto e relatar exposies e intoxicaes.

Antdotos para envenenamento por Alcois Txicos

O uso de etanol ou, preferencialmente, fomepizol para inibio da lcool desidrogenase (ADH) o principal manejo da intoxicao devido a ingesto de metanol, etilenoglicol ou dietilenoglicol. A toxicidade do metanol e etilenoglicol est bem conhecida, e cada ano nos Estados Unidos acontecem cerca de 5000 exposies que necessitam de tratemento e de 20-30 mortes relatadas pelos centros de envenenamento. Metanol e etilenoglicol, assim como compostos semelhantes, so relativamente no txicos. Contudo, so metabolizados pela ADH a metablicos txicos que podem causar danos a rgos e morte. Metanol metabolizado a cido frmico, o qual resulta em acidose metablica por ligao aninica e toxicidade ocular. Toxicidade na retina secundria ao envenenamento por metanol comumente irreversvel. Etilenoglicol metabolizado via ADH a cido gliclico, o qual gera uma acidose metablica por ligao aninica, e cido oxlico, o qual ocasiona primariamente em toxicidade renal devido a formao de cristais de oxalato de clcio. Ambos podem produzir toxicidade irreversvel no SNC. Envenenamento por dietilenoglicol (historicamente e tragicamente usado como substituto a glicerina em produtos de construo como adesivo de papel de parede e combustvel para algumas marcas de aquecedores) menos mas associado com alta morbidade e mortalidade. Dietilenoglicol

metabolizado via ADH a cido hidroxi-etoxi-actico e cido digliclico e causa acidose metablica por ligao aninica, necrose cortical bilateral e polineuropatia sensomotora. Etanol. Por muitos anos, etanol tem sido utilizado para inibir a ADH e limitar o metabolismo do metanol e etilenoglicol aos seus respectivos metablitos. A dose de etanol necessria para inibir competitivamente a ADH depende da afinidade comparativa do lcool txico especfico a ADH. Muitas autoridades recomendam usar uma dose de etanol suficiente para atingir e manter a concentrao de etanol srica entre 100-150 mg/dL. Na presena de etanol, a meia-vida de etilenoglicol (em pacientes com funo renal normal) e metanol so aproximadamente 17,5 e 45 horas. O etanol pode ser administrado endovenosamente ou oralmente. Contudo uma preparao comercial E.V. de etanol no tem estabilidade longa e preparaes extemporneas so degradadas com o tempo para serem consideradas satisfatrias. Uma dose de ataque necessria para atingir uma concentrao srica de 100-150mg/dL; ento uma dose de manuteno administrada, usando concentraes sricas de etanol para manter o alvo desejado. Avaliaes repetidas da concentrao srica de etanol so requisitadas para garantir que o nvel alvo foi atingido e mantido. Diferenas individuais no metabolismo do etanol ocorrem devido a farmacogentica e se o paciente induzido ou torna-se induzido secundariamente a exposio crnica ao etanol. O risco associado a administrao de etanol incluem depresso de SNC, hipoglicemia (devido a diminuio da gliconeogenese), nusea e vmitos. Administrao endovenosa de etanol acrescenta um risco adicional de flebite e hipertonicidade com hiponatremia. Frequentemente avaliaes da concentrao srica de etanol e monitorao de glicose no sangue venoso so necessrias. Fomepizol. Fomepizol inibe competitivamente a ADH e um seguro e efetivo antdoto para intoxicaes tanto por metanol quanto por etilenoglicol. Na presena de fomepizol, a meia-vida de etilenoglicol (em pacientes com funo renal normal) e metanol so 14,5 e 40 horas respectivamente. O protocolo aprovado pelo FDA de utilizao endovenosa de fomepizol inicia com dose de 15mg/kg em 30 minutos seguido de uma dose de 10mg/kg a cada 12 horas, com uma frequncia de dose aumentada para a cada 4 horas durante a hemodilise. Fomepizol induz seu prprio metabolismo, provavelmente atravs do isoenzima do citocromo p-450 2E1 dessa forma aps 48 horas de administrao, a dose de fomepizol deve ser aumentada para 15mg/kg a cada 12 horas. Fomepizol geralmente bem tolerado. Eventos adversos relatados com o uso de fomepizol inclui irritao mdia no sitio de administrao endovenoso, dor de cabea, tontura, sonolncia e gosto metlico ou ruim na boca. Entretanto no He comparaes entre o fomepizol e o etanol para o manejo da intoxicao por alcois. A facilidade de administrao e os efeitos adversos gerados que vo decidir. As vantagens clnicas do fomepizol sobre o etanol so a potencia bem maior de inibir a ADH (K1= 0,1 micmol/L, 1000 vezes mais potente que o etanol) melhor manuteno da

concentrao srica e menos efeitos adversos alm de administrao menos trabalhosa. Terapia adicional e de suporte. Alm da administrao do antdoto, hemodilise poderia ser considerada em todas as exposies a alcois txicos com formao de metabolitos txicos j em formao, evidenciado por acidose metablica ou dano a rgos, e para pacientes com concentrao srica de metanol ou etilenoglicol cuja a eliminao de metabolitos txicos se espera ser muito prolongada (ex. casos envolvendo exposio a grandes quantidades em pacientes com insuficincia renal). Hemodilise emprica recomendada se a concentrao srica de metanol >25mg/dL ou concentrao srica de etilenoglicol >50mg/dL com insuficincia renal. Hemodilise tambm deve ser considerada em casos de envenenamento grave por lcool isoproplico em pacientes com instabilidade hemodinnica. Administrao de 50mg de cido flico a cada seis horas aumentam a eliminao do metanol e tem se mostrado prevenir toxicidade retinal em modelos animais. Alcalinizao urinria (urina com pH>8,0) com bicarbonado de sdio endovenoso aumenta a eliminao e pode reduzir a distribuio do cido frmico no olho. Teoricamente o uso endovenoso de tiamina 100mg e piridoxina 50mg a cada seis horas pode desviar a via metablica para a produo de cido oxlico para metabtitos menos txicos; contudo no h dados de estudos em humanos para apoiar essa prtica. Estes agentes so bem tolerados e os benefcios esperados superariam os riscos. Implicaes para o farmacutico. Toxicidade para o metanol ou etilenoglicol em pacientes com acidose metablica os quais apresentam baixos ou nenhum nvel srico de concentrao de etanol , sem cetonas e concentrao de cido ltico normal (os mdicos precisam estar conscientes alguns resultados podem ser mascarados pelo cido gliclico). Fomepizol e adjuvantes que atuam como cofatores podem ser usados logo que alcois txicos so includos no diagnostico diferencial. Fomepizol pode ser continuado at o paciente no est muito acidmico e a concentrao srica do lcool txico prevista ou confirmada ser <25mg/dL. A viabilidade de teste para alcois txicos so limitados.

Antdotos para toxicidade de Bloqueadores do Canal de Clcio e Beta-Bloqueadores

Tanto a toxicidade dos bloqueadores de canal de clcio (CCBs) ou dos b-bloqueadores resulta em morbidade e mortalidade significativas. As manifestaes de toxicidade so geralmente extenses dos efeitos farmacolgicos e teraputicos das drogas e muitas vezes incluem hipotenso, bradicardia, bloqueio de conduo, e depresso miocrdica. Dependendo da sade cardiovascular do paciente e da quantidade de droga ingerida, o paciente pode permanecer assintomtico ou progresso ao colapso cardiovascular. Detalhes em sintomas apresentados podem ajudar a diferenciar intoxicao causada por CCB da intoxicao causada por b-bloqueador. Os pacientes com uma overdose de CCB tendem a permanecer acordados e em

alerta, mesmo em caso de hipotenso profunda e bradicardia, enquanto que pacientes com intoxicao por b-bloqueador so mais propensos a ter um estado mental alterado e depresso respiratria. O mais grave da sobredosagem de CCbs a provvel hiperglicemia que o paciente ir apresentar, porque CCBs tambm inibem a libertao de insulina a partir das clulas beta do pncreas, atravs de uma via dependente de clcio. Crianas que sofrem uma intoxicao por b-bloqueadores podem desenvolver hipoglicemia, um sintoma incomum em adultos. CCBs da classe das diidropiridinas, tais como a nifedipina, so mais potentes vasodilatadores perifricos do que CCBs pertencentes s outras classes, tm efeitos limitados sobre o ritmo cardaco e so mais propensos a causar hipotenso com taquicardia reflexa. Propranolol, um bbloqueador com elevada lipofilia e efeito bloqueador sobre os canais de sdio, o mais provvel de todos os b-bloqueadores para causar uma convulso nos pacientes e fazer com que esses apresentem um alargamento do complexo QRS no eletrocardiograma. Toxicidade resultante da ingesto concomitante de b-bloqueadores e CCBs pode ser particularmente perigosa e trazer risco de vida ao paciente. Mesmo em doses teraputicas, a ingesto de CCB ou b-bloqueador em uma dose superior a da prescrio mdica pode trazer risco de vida ao paciente com uma tnue histria cardaca. Por causa da semelhana da fisiopatologia de uma intoxicao provocada por CCB e uma intoxicao provocada por b-bloqueador, o manejo semelhante para os dois casos. O tratamento de pacientes que apresentam hipotenso e bradicardia comea com a administrao de fluidos e atropina, porm pacientes que esto com uma intoxicao grave no tm uma resposta adequada a essas terapias. Outras modalidades de tratamento incluem clcio, glucagon, terapia euglicemia/hiperinsulinemia, vasopressores, estimulao cardaca (inotrpicos), IV 20% de emulso de cidos graxos, suporte circulatrio extracorpreo e terapia com bomba de balo intra-artico. Clcio. O clcio desempenha um integrante papel na funo do miocrdio e necessrio para automaticidade, conduo, contrao e tnus vascular. Na teoria, a administrao de clcio exgeno a pacientes com intoxicao por CCB deve competitivamente aumentar a entrada de clcio no miocrdio atravs de canais no bloqueados. O clcio tambm utilizado nas intoxicaes por b-bloqueadores. Juntamente com a atropina, o clcio considerado a terapia de primeira linha para intoxicao por CCBs e por b-bloqueadores. Pacientes com uma toxicidade leve parecem ter uma adequada resposta ao tratamento com o clcio; aqueles com uma toxicidade mais severa requerem uma terapia adicional. O clcio est disponvel como cloreto de clcio ou gluconato de clcio. Devido s diferenas nos pesos moleculares do cloreto e gluconato, 30 mL de gluconato de clcio a 10% equivalente a 10 mL de cloreto de clcio a 10%. O extravasamento de clcio deve ser evitado. Em particular, cloreto de clcio extremamente danoso para o tecido quando ocorre um extravasamento. Por essa razo, recomendando que o cloreto de clcio seja administrado atravs de uma acesso central ou apenas com um bom acesso venoso perifrico. Cuidados tambm devem ser tomados

para no ocorrer o extravasamento de gluconato de clcio, mesmo as consequncias sendo menos graves; sendo assim, a administrao de gluconato de clcio atravs de uma veia perifrica o mais apropriado. Uma dose de partida razovel em adultos de 30 mL de gluconato de clcio ou 10 mL de cloreto de clcio, com doses adicionais administradas em 15-20 minutos. Aps trs doses uma monitorizao cuidadosa de clcio ionizado necessria para uma hipercalcemia. O clcio administrado para melhorar a hemodinmica. A hipercalcemia pode conduzir a uma depresso do miocrdio, hiporreflexia e um estado mental alterado. A administrao de clcio para um paciente comintoxicao por glicosdio cardaco, como a digoxina, pode conduzir a assistolia e deve ser evitado. Implicaes para o farmacutico. Para evitar hipercalcemia e seus riscos associados, um acompanhamento rigoroso do nvel srico de clcio ionizado necessrio, especialmente em pacientes que receberam doses mltiplas de clcio exgeno. A utilizao de clcio deve ser evitada em um paciente com intoxicao, conhecida ou suspeita, por digoxina. Glucagon. O glucagon tem a capacidade de aumentar o AMPc (monofosfato de adenosina) cardaco, direta e independentemente do receptor b-adrenrgico. Sendo estabelecido seu papel no tratamento de intoxicaes por b-bloqueador. O aumento do AMPc cardaco melhora o inotropismo e cronotropismo e pode melhorar a conduo. Glucagon tambm pode ser utilizado no manejo de intoxicaes por CCBs, porque no s difcil distinguir uma overdose de um b-bloqueador de uma overdose de um CCB, como os dois tipos de medicamentos so frequentemente consumidos em conjunto, mas tambm porque o glucagon induzir o aumento de cAMP ocorre independentemente de o canal de clcio estar bloqueado. Em intoxicaes severas, o glucagon parece ser ineficaz e intervenes adicionais so necessrias. O glucagon provoca nusea e vmitos dose-dependente com o risco de aspirao; assim, antiemticos, tais como a metoclopramida e antagonistas da serotonina so frequentemente utilizados em pacientes que receberam a droga. Outros efeitos adversos do glucagon podem incluir hiperglicemia, seguido de hipoglicemia em casos raros; relaxamento do msculo liso gastrointestinal e diarria; hipocalemia e, raramente, reaes alrgicas. Taquifilaxia por conta da administrao continuada de glucagon uma preocupao terica. Glucagon tem um rpido incio e uma curta durao do efeito, raramente dura mais que 15 minutos. Tal como acontece com outras terapias usadas em Toxicologia, faltam recomendaes de dosagens definitivas para o glucagon; uma dosagem de 50 mg / kg ou 3-5 mg at uma dose cumulativa de 10 mg, razovel. Essa dose pode ser repetida se necessrio. Se houver uma resposta favorvel bolus de glucagon, uma infuso contnua pode ser utilizada. Implicaes para o farmacutico. As doses de glucagon necessrias para o tratamento de intoxicaes por bbloqueador ou CCB so muito mais elevadas do que as normalmente usadas para induzir efeitos hiperglicmico ou antiespasmdico. Os parmetros para a interrupo de infuses do glucagon no so claros, no

entanto, razovel que uma vez que um paciente hemodinamicamente estvel por um perodo mnimo de 6 horas, uma reduo lenta de um nico agente de cada vez pode ser empregue. A evidncia anedtica e a experincia clnica sugerem que uma vez que a terapia descontinuada, uma observao cuidadosa necessria por no mnimo 12 horas. HIET. O manejo e os resultados de pacientes gravemente intoxicados por CCBs ou b-bloqueadores melhoraram substancialmente desde o advento da HIET. H um tempo, vem sendo relatado que a insulina em alta dose atua como um inotrpico. Foi somente na dcada de 1990 que HIET demonstrou ser eficaz no tratamento de pacientes gravemente intoxicados com CCBs ou b-bloqueadores. O mecanismo da efetividade desse tratamento ainda no foi claramente delineado; os dados disponveis sugerem que h um aumento da utilizao de carboidratos e produo de energia pelas clulas do miocrdio, resultando em melhoria da contratilidade. Devido s alteraes no metabolismo celular do miocrdio, no surpreendente que os efeitos benficos da HIET, em pacientes intoxicados por CCB ou b-bloqueador, so retardados, geralmente ocorrendo aps 15-60 minutos. Portanto, a HIET deve ser iniciada no comeo do manejo do paciente. Se um paciente permanece com hipotenso e bradicardia aps receber fluidos, atropina, clcio e glucagon, a HIET pode ser administrada. Como HIET particularmente eficaz em melhorar a contratilidade do miocrdio, a administrao precoce de HIET pode evitar a necessidade de vasopressores ou permitir o uso de doses mais baixas, reduzindo assim potenciais consequncias de uma isquemia. Os principais efeitos adversos associados HIET so hipoglicemia e hipocalemia. Quanto em pior estado o paciente de uma intoxicao por CCB estiver, mais provvel que uma hiperglicemia ir desenvolver antes da HIET ser instituda; com a melhora do paciente, h uma necessidade do aumento de glicose suplementar. A insulina provoca um deslocamento intracelular de potssio srico e a suplementao de potssio deve ser considerada quando a concentrao de potssio srico < 3 meq/L. HIET deve iniciar com uma dose de carga de 1 unidade/kg de insulina regular, I.V. , seguido por uma infuso de 0,5-1 unidade/kg/hr. A dose de infuso pode ser aumentada a cada 20-30 minutos. Doses de 2,53 unidades/kg/hr tm sido usadas, dependendo da resposta. Estudos experimentais tm utilizado doses ainda mais elevadas. A glicemia deve ser mantida a uma concentrao de > 100mg/dL durante a HIET. Uma dose mxima de insulina ainda no foi estabelecida. Se a concentrao inicial de glicose no sangue < 400 mg/dL, uma dose de carga de 0,5 g/kg, IV, de dextrose deve ser administrada com a insulina e seguido por uma infuso de 0,5 g/kg/hr de dextrose, com monitorizao meticulosa e frequente da glicemia e das concentraes de potssio. Essa dose de dextrose pode ser administrada sob uma forma concentrada (por exemplo, um 20-25% concentrao) atravs de um acesso central, para evitar problemas com excesso de fluido e irritao venosa. O objetivo recomendado para manter uma concentrao de glicose no sangue de 100-250mg/dL. Um paciente com uma concentrao de glicose caindo deve ser tratado por aumento da quantidade de glicose suplementar (no atravs da diminuio da infuso de insulina), at que o paciente esteja hemodinamicamente estvel.

Implicaes para o farmacutico. O uso de HIET resultou em um declnio na mortalidade entre os pacientes com severa intoxicao por CCB ou b-bloqueador. H um atraso nos efeitos benficos da HIET, por isso deve ser iniciada precocemente. A regra geral iniciar HIET quando evidente que o clcio e glucagon so ineficazes ou quando se decide iniciar um vasopressor.

Antdotos para envenenamento por Cianeto

Nos EUA, existem atualmente dois tipos de antdotos para cianetos disponveis. O Kit da Lilly de antdoto para cianeto foi o primeiro e, por muitos anos, como o nico kit disponvel. Ele continha nitrito de amilo, nitrito de sdio e tiosulfato de sdio. Essa combinao de agentes atualmente disponvel como a marca Cianeto-Antdoto Package ou como o genrico Cianeto-Antdoto Kit, e os componentes so vendidos separadamente por vrios fabricantes. Nithidiote, recentemente aprovado pela FDA, contm nitrito de sdio e tiosulfato de sdio. Em 2006, FDA aprovou hidroxicobalamina, um novo antdoto para cianeto, disponvel na marca Cyanokit. Cianeto liga-se ao on frrico na citocromo oxidase e pra bruscamente a cadeia de transporte de eltrons e a respirao aerbica, produzindo profundos efeitos txicos. Cianeto tambm liga-se preferencialmente ao on frrico da metahemoglobina, entretanto as concentraes endgenas de metahemoglobina so muito baixas. Exposio ao cianeto pode ocorrer durante incndios em casa, acidentes industriais e tentativas de suicdio. Cianeto um potente agente da guerra qumica. Inalao de fumaa uma das mais comuns origens de exposio ao cianeto nos EUA. Tentativas de suicdio envolvendo a ingesto de sais de cianeto comercialmente disponveis tm sido relatados. Overdose por cianeto tem sido relatado entre os trabalhadores de ouro, jias e indstria txtil nas quais utilizam os sais frequentimente. Exposio ao cianeto causa rpida grave toxicidade sistmica e colapso cardiovascular. Apesar de no haver um teste rpido para diagnstico de envenenamento por cianeto, uma elevada concentrao de lactato (>8mmol/L ou 72mg/dL) e o sangue venoso com uma alta presso parcial de oxignio saturado so, em um apropriado contexto clnico, altamente sugestivo como intoxicao por cianeto e garantia emprica de terapia por antdoto. Nitrito de amilo e Nitrito sdico. O mecanismo de ao do nitrito de amilo e nitrito de sdio como antdoto para envenenamento por cianeto a produo de metahemoglobina e vasodilatao. Vasodilatao pode contribuir com seus efeitos teraputicos e adversos. Nitrito de sdio intravenoso produz metahemoglobinemia significativa. A ligao do cianeto ao citocromo oxidase preferecialmente ligado a metahemoglobina, formando a cianometahemoglobina. Rodanase, uma enzima endgena que facilita a formao do tiocianto que um metablito muito menos txico, excretado renalmente. A criao da metahemoglobina atravs do uso de nitrito para envenenamento por cianeto, implica algum risco e, em particular, pode ser prejudicial, ou mesmo letais para um paciente com inalao de fumaa e concomitantemente carboxihemoglobina ou leso pulmonar. Nem

carboxihemoglobina nem metahemoglobina capaz de carriar oxignio, ento tais pacientes podem desenvolver hipxia funcional. Portanto, a administrao do nitrito, componente da terapia para envenenamento por cianeto deve ser evitado em pacientes com inalao por fumaa, a menos que possa ser demonstrado que o level de carboxihemoglobina insignificante. A dosagem de nitrito deve no ser ajustado para alcanar uma concentrao de metahemoglobina predeterminada desde a formao da cianometahemoglobina que pode potencialmente ser interpretada por um oxmetro durante o monitoramento do paciente (Aconcentrao de metemoglobinaacima de 20% deve, ainda, interrompera administraode nitrito). No contexto do envenenamento por cianeto, as diferenas entre nitritos encontram-se na via de administrao e o grau de metahemoglobinemia que eles produzem. Nitrito de amilo que inalado, produz uma quantidade mnima de metahemoglobina, e designado para ser administrado na dependncia do estabelecimento do acesso i.v, como frequentemente no caso do ambiente pr-hospitalar. Nitrito de sdio administrado via venosa e resulta em uma concentrao de metahemoglobina de aproximadamente 15% em adultos sadios. Em outros cenrios de intoxicao por cianeto, nitrito de amilo pode ser dado a adultos com uma ampola (0,3mL) inalado at o i.v ser obtido, seguido por 300mg (10mL a 3%) de nitrito de sdio acima da dose do adulto, na mesma proporo. Essa estratgia de dose tem sida estabelecida como segura em crianas com uma concentrao de hemoglobina 7g/dL. Metade da dose recomendada pode ser administrada se a intoxicao por cianeto reaparecer, ou por profilaxia 2 horas depois da dosagem inciial. Tiossulfato de sdio. Como mencionado acima, cianeto metabolizado pela enzima rodanase para um metablito menos txico, tiocianato, que eliminado renalmente. Entretanto esse metablito tem sua capacidade de via limitada. Tiosulfato aumenta a atividade da rodanase doando um grupo enxofre, assim aumentando a quantidade de tiocianato que a rodanase pode produzir. Tiosulfato de sdio relativamente mais tolerado,mas tem um potencial para nausea e vmitos, assim como relacionado a hipotenso. Devido a esse efeito adverso relativamente favorvel, tiosulfato de sdio deve ser dado para todos os pacientes com suspeita de intoxicao por cianeto, incluindo aqueles por inalao de fumaa. A dose recomendada de tiosulfato de sdio para adultos 12,5g iv (50mL de a 25% de soluo) acima da dose do adulto. Metade da dose inicial pode ser administrada duas horas depois se a toxicidade reaparecer, ou para meio preventivo. Tiosulfato de sdio intravenoso deve ser administrado. Hidroxicobalamina, Vitamina B12a, destoxifica cianeto e forma cianobobalamina, que excretado renalmente. Hidroxicobalamina um antdoto de cianeto atraente, pois relativamente seguro. No compromete a capacidade de carreamento de oxignio pelo sangue,e no tem afinidade aos nitritos ou tiosulfato de sdio e no causa hipotenso. Essas caractersticas fazem da hidroxicobalamina um agente ideal para auso emprico em pacientes de inalao de fumaa, que so suspeitos de ter intoxicao por cianeto. Hidroxicobalamina tem sido efetiva no tratamento de envenenamento agudo por cianeto em animais; Em um estudo de labortrio cachorros foram expostos ao cianeto txico. Em cachorros que

foi dado a hidroxicobalamina, a mortalidade foi otimamente diminuda, em comparao com aqueles que foi dado o placebo (21% versus 82%, respectivamente). Em voluntrios saudveis, o uso de hidroxocobalaminatem sido associada acromatria, eritema dose-dependente, dor de cabea, angstia gastrointestinal, prurido, disfagia, eno reaes local da infuso. Reaes alrgicas so menos frequentes, mas ocasionalmente so severas o suficiente para requerir interveno. Em um estudo 25% dos vonluntrios que receberam hidroxicobalamina apresentaram um aumento substancial na presso sangunea diastlica e trs, tambm apresentaram um aumento na presso sangunea sistlica; essas mudanas no aumento na presso sangunea foram atribudas ao efeito da hidroxicobalamina na limpeza do xido ntrico. Uma erupo cutnea pustular apareceu em alguns participantes na face e no pescoo e esse estudo levou vrias semanas para resolver. Hidroxycobalamina conhecida como causa de colorao avermelhada da urina que tpicamente se resolve dentro de 48 horas. Uma vez que a hidroxicobalamina administrada, o uso dos testes laboratoriais que dependem de tcnicas colorimtricas no so mais vlidas, pois ambos, hidroxicobalamina e cianocobalamina so vermelhas claro e causar interferncia. Ensaios para a bilirrubina, creatinina, aspartame transaminase (AST), ferro, glicose, magnsio, hemoglobina e a maioria de ensaios de urina esto entre os testes afetados. Ocorreu um recente caso de mudana em hidroxicobalamina relatada em coloromtrico, resultando em problemas com hemodilise. A mquina interpretou a discolorao como vazamento de sangue e desligou-se automaticamente. Discolorao da urina por hidroxicobalamina tambm tem sido relatada na interferncia em ensaios espectroscpicos para tiocianato urinrio que frequentemente confirmado em exposio ao cianeto. O uso de hidroxicobalamina pode tambm interferir na determinao dos resultados do soro de carboxihemoglobina, falsamente aumentado ou falsamente diminudo a concentrao medida. Portanto, se possvel, amostras de sangue devem ser esboados enates da administrao de hidroxicobalamina. A dose adulta emprica de hidroxicobalamina de 5g, a qual pode ser infundida sobre um perodo de 15 minutos, com a infuso repetida, se necessrio; a dose peditrica de 70mg/kg, acima da dose mxima do adulto, administrada na mesma taxa da infuso. No existem dados publicados na compatiilidade da hidroxicobalamina com outras substncias, e a droga no deve ser administrada na mesma linha de outros agentes. Caso outra linha no esteja disponvel, tosulfato de sdio pode ser administrado atravs da mesma linha aps a que administrao da hidroxicobalamina seja completada, com o cuidado de evitar misturar e inativar a hidroxicobalamina com tiosulfato de sdio. Implicaes para o farmacutico. Intoxicao por cianeto deve ser considerado em pacientes com colapso vascular sbito, especialmente no contexto apropriado da exposio ocupacional (exemplo: laboratrio ou indstria) ou em vtimas de incndio com instabilidade hemodinmica,

elevado cido ltico ou coma. Antdotos para cianeto devem estar imediatamente disponveis no departamento de emergncia (ED).

Fragmentos de Anticorpo Digoxina-Especfico

Fragmentos de anticorpo digoxina-especfico (FAB) so agentes usados para salvar vidas em emergncias toxicolgicas associadas a ingesto de digoxina e outros esterides cadiotnicos, incluindo digitoxina e os derivados da espirradeira, Digitalis, lrio do vale e veneno de sapo. Eles so seguros e eficazes tanto em adultos como em crianas em caso de toxicidades aguda ou crnica. Digitalis, o esteroide cardiotnico mais amplamente usado tem um estreito ndice teraputico. Os esteroides cardiotnicos agem no corao aumentando a contratilidade e no sistema de conduo cardaca produzindo uma variedade de efeitos e tambm atuam sobre o sistema nervoso autnomo. A toxicidade desses agentes relacionada com uma exacerbao desses efeitos e muitas vezes envolve um aumento nos nveis de clcio intracelular. Alteraes eletrocardiogrficas secundrias decorrentes da toxicidade da digoxina podem ser marcadas e altamente variveis. Em pacientes com intoxicao aguda por digoxina, o tratamento emprico com Fragmentos de anticorpo digoxina-especfico deve ser considerado em qualquer paciente exibindo distrbios no ritmo ou na conduo cardaca, incluindo bradicardia sintomtica ou progressivo bloqueio cardaco no responsivo atropina; arritmias ventriculares como taquicardia ou fibrilao ventricular, ou uma concentrao de potssio no soro da > 5,0 meq / L, na ausncia de outra causa identificvel. Nuseas e vmitos significativos aps uma overdose aguda por digoxina podem tambm serem indicaes para o uso de Fragmentos de anticorpo digoxina-especfico desde que distrbios na conduo sejam susceptveis. Esta forma de terapia tambm deve ser considerada se houver firme evidncia de ingesto de > 4 mg de digoxina por uma criana ou > 10 mg por um adulto, como essas doses totais de digoxina quase certamente iro causar toxicidade cardaca significativa uma vez que a digoxina move-se do sangue para o corao. As indicaes para a utilizao de Fragmentos de anticorpo digoxinaespecfico em casos de intoxicao crnica por digoxina so menos claros mas semelhantes aos casos de intoxicao aguda. O tratamento com Fab deve ser considerado em qualquer paciente com risco de vida ou com disritmia potencialmente fatais, incluindo bradicardia sinusal grave ou bloqueio cardaco sem resposta a atropina, bem como ectopia ventricular, taquicardia ou fibrilao. Queixas gastrointestinais so menos comuns em um contexto de intoxicao crnica por digoxina, mas confuso e alterao do estado mental so mais freqentes em os idosos e sugerem a necessidade de FAB num paciente com uma concentrao de digoxina srica cronicamente elevados (> 2,5 ng / mL). Pacientes de risco para toxicidade crnica por digoxina incluem pacientes idosos com funo renal diminuda, pacientes que receberam doses inapropriadas de digoxina, pacientes com anormalidades eletrolticas e pacientes que utilizam frmacos que inibem a eliminao de digoxina.

Fragmentos de anticorpo digoxina-especfico so geralmente bem tolerados. O perfil de efeitos adversos incluem potencial hipocalemia, agravamento da insuficincia cardaca, uma taxa ventricular rapidamente conduzida e, raramente, reaes alrgicas. O clculo da dose de Fab pode ser feita de acordo com a dose conhecida de digoxina ingerida, de acordo com a concentrao de digoxina no soro, ou empiricamente. A dosagem emprica para casos de toxicidade aguda de 10-20 frascos (cada 38 ou 40 mg liga 0,5 mg de digoxina); a dosagem emprica para toxicidade crnica 3-5 frascos para adultos e 1-2 frascos para as crianas. Para calcular uma dose utilizando uma concentrao conhecida de digoxina no soro, a concentrao (em nanogramas por mililitro) multiplicada pelo peso do doente (em quilogramas) e dividido por 100; o resultado arredondado para o inteiro mais prximo chegando-se ao nmero necessrio de frascos. Implicaes para o farmacutico. O objetivo do tratamento com FAB reverter a cardiotoxicidade induzida pela digoxina. O monitoramento deve incluir eletrocardiografia e dosagem srica de potssio. Uma vez que os fragmentos de anticorpo digoxina-especfico forem administrados, as concentraes sricas de digoxina, no so mais teis no clculo de dosagem, como existe um aumento consequente na concentrao total de digoxina, dosagens repetidas no devem ser obtidas durante 24 horas.

Flumazenil
A ingesto intencional de benzodiazepnicos uma causa comum de overdoses. Flumazenil um antagonista competitivo no local do receptor de benzodiazepnicos, ligando-se no stio do cido g-aminobutrico (GABA). Normalmente, quando os benzodiazepnicos so ingeridos em caso de sobredosagem, o paciente apresenta uma toxdrome, ou sndrome txica, de depresso do SNC, com os sinais vitais relativamente normais. Mortes atribudas exclusivamente ingesto oral de benzodiazepnicos so raras. Enquanto a idia de usar o flumazenil para reverter a toxicidade benzodiazepnica possa ser tentadora, os riscos geralmente superam os benefcios. Em um paciente dependente de benzodiazepnico, flumazenil pode precipitar sintomas advindos da retirada de benzodiazepnicos, o que inclui convulses. Alm disso, nos casos da ingesto de mltiplas drogas, flumazenil pode remover o efeito protetor do benzodiazepnico e desencadear arritmias cardacas e convulses. Portanto, a utilizao de flumazenil em pacientes com overdose no recomendada, a menos que se tenha determinado com certeza que a ingesto foi apenas de benzodiazepnicos, que o paciente no dependente de benzodiazepnicos e que no se tenha qualquer histrico de convulso. Flumazenil tambm pode servir no tratamento de crianas que se apresentam com alterao do estado mental quando se suspeita da ingesto txica unicamente por benzodiazepnicos. Neste cenrio, podem ser evitadas tcnicas de diagnstico invasivas como a tomografia computadorizada da cabea e puno lombar. Nesses casos, a terapia com flumazenil no vai reduzir o tempo de observao necessrio no departamento de emergncia, mas se a criana melhora clinicamente, flumazenil pode ajudar a confirmar o diagnstico de toxicidade por benzodiazepnicos.

Flumazenil tambm pode ser utilizado para inverter depresso do SNC associados com a administrao de benzodiazepnicos durante a sedao, se o paciente no for dependente de benzodiazepnicos. A dosagem inicial de flumazenil de 0,2 mg/min administrado atravs e uma perfuso i.v. lenta. No contexto da sedao, muitos pacientes respondem a doses totais de 0,4 mg, enquanto que alguns pacientes podem necessitar de uma dose total de at 1mg. A inverso da toxicidade benzodiazepnica ocorre rapidamente aps a administrao de flumazenil. Se ocorrer ressedao, as doses podem ser repetidas em intervalos no menores que 20 minutos. Ressedao aps a terapia com flumazenil mais provvel de se desenvolver se for utilizada dose > 10mg de midazolam ou se for utilizado benzodiazepnicos de ao longa para sedao consciente. No mais que 3 mg de flumazenil deve ser administrado em uma hora. Em geral, se ressedao no observado no prazo de 2 horas da administrao de 1 dose de 1 mg de flumazenil, ressedao grave subsequente improvvel. Implicaes para o farmacutico. Devido relao de riscobenefcio associado, flumazenil raramente indicado no tratamento de pacientes agudamente envenenados. Esses pacientes muitas vezes tm uma histria obscura, o que torna a administrao de flumazenil potencialmente perigoso. Flumazenil no pode consistentemente inverter hipoventilao secundria ao uso de benzodiazepnicos. Nos casos raros em que o flumazenil pode ser considerado, importante assegurar que o paciente no usurio crnico de benzodiazepnicos, que tenha um eletrocardiograma normal e no tenha sido intoxicado devido a ingesto de vrias drogas. No contexto da reverso da sedao consciente, importante considerar que o paciente no tenha contra-indicaes para flumazenil.

N-Acetilcistena
N-acetilcistena (NAC) uma terapia salva-vidas em caso de administrao de doses txicas de acetaminofeno (paracetamol). Enquanto o acetaminofeno continua presente no plasma, NAC age como um antdoto, primeiramente pela reposio do estoque de glutationa. Secundariamente, atua como substituto da glutationa e repe sulfato. Estes mecanismos de ao servem tanto para limitar a formao de metablitos txicos ou para desintoxicar; e, desta forma, se NAC for administrado em tempo hbil, a intoxicao por acetaminofeno pode ser evitada. O nomograma de Rumack-Matthew utilizado para prever se os pacientes iro desenvolver hepatotoxicidade, que definida como uma concentrao srica de AST > 1000 unidades/L, com base em uma concentrao plasmtica inicial de acetaminofeno obtida aps quatro horas ou mais de uma ingesto aguda de acetaminofeno. A indicao para iniciar tratamento com NAC deve incluir: nvel srico de acetaminofeno na margem ou acima do que expresso no nomograma de Rumack-Matthew; situaes em que o nvel srico de acetaminofeno no se encontra disponvel decorridas oito horas de uma ingesto potencialmente txica; e hepatotoxicidade, quando definida por sintomas clnicos ou pela elevao acima do limite das enzimas do fgado.

Uma vez que uma insuficincia heptica fulminante tenha ocorrido, se relacionado ao acetaminofeno ou no, e mesmo quando todo o acetaminofeno tenha sido metabolizado, a terapia por NAC intravenosa ainda benfica e pode salvar vida. Em pacientes com insuficincia heptica fulminante induzida por acetaminofeno, NAC intravenosa diminuiu a mortalidade em 50%, quando comparada ao uso de placebo. Acredita-se que NAC tenha efeitos antioxidantes e antiinflamatrios, alguns relacionados com a formao de glutationa, para melhorar o fornecimento de oxignio e sua utilizao. NAC intravenosa melhora o fluxo sanguneo cerebral, cardaco e renal, resultando na melhoria da funo de rgos extra-hepticos. NAC pode tambm ser benfico na preveno ou tratamento da hepatotoxicidade associada com tetracloreto de carbono, Amanita phalloides e outras toxinas. Embora no haja estudos head-to-head que comparem NAC intravenosa e oral, alguns tm sido publicados. Acredita-se que ambas as vias so igualmente eficazes quando NAC administrado dentro de oito horas aps overdose de paracetamol; NAC eficaz e benfica quando administrada mais tarde, embora haja aumento da taxa de hepatoxicidade. No entanto, apenas NAC intravenosa demonstrada ser benfica em pacientes com insuficincia heptica fulminante. Teoricamente, a administrao oral deve proporcionar uma maior concentrao de NAC para o fgado devido elevada taxa de extrao, e a dosagem intravenosa deve fornecer um aumento na concentrao srica de NAC que pode ser mais benfica em stios extra-hepticos. A dose de NAC intravenosa aprovada pela FDA de 150 mg/kg como uma dose inicial de perfuso durante 1 hora, seguida de 50 mg/kg ao longo de 4 horas e 100 mg/kg durante 16 horas. Reaes anafilactides podem ocorrer, particularmente na dose inicial, que uma preocupao no departamento de emergncia. O fabricante recomenda que a dose inicial deve ser administrada durante 60 minutos para minimizar este risco. Em caso de reao anafiltica, o primeiro passo a descontinuao da infuso, seguido da terapia de suporte. Uma vez que a reao diminui, a terapia com NAC intravenosa pode ser reiniciada com uma taxa de infuso muito mais lenta ou NAC oral pode ser administrado. Em pacientes reativos com doena grave das vias areas, NAC oral (que raramente produz reao anafilactide) pode ser prefervel a NAC intravenosa. Diluio ou dosagem inadequada resultou em overdoses de NAC, levando hiponatremia, edema cerebral e morte. A dose de NAC oral aprovada pela FDA de 140 mg/kg como uma dose inicial, seguida de 70 mg/kg a cada 4 horas, para um total de 17 doses. A dose oral deve ser repetida se ocorrer mese dentro de 1 hora. Embora NAC oral esteja raramente associada a reaes anafilticas, ocorrem com frequncia nuseas e vmitos, o que pode atrasar o tempo para administrao de uma dose eficaz, da muitas vezes exigir uso de antiemtico. Os benefcios da NAC superam os riscos em pacientes grvidas intoxicadas por paracetamol que preenchem os critrios para administrao de NAC. Embora existam dados conflitantes, NAC intravenosa frequentemente recomendada com a crena de que NAC atravessa a placenta prontamente.

NAC no deve ser interrompida at que a concentrao de paracetamol seja indetectvel ou menor que o nvel de sensibilidade; a concentrao da AST esteja normal ou significantemente melhorada; a funo de sntese do fgado tenha aumentado, como evidenciado por uma Razo Normalizada Internacional (International de < 2; e quando houver evidncia de um estado mental alterado devido a encefalopatia heptica. Implicaes para o farmacutico. A deciso de tratar com NAC deve ser feita rapidamente e baseada em vrios fatores, incluindo a determinao do nvel txico de paracetamol e o tempo decorrido desde a overdose. NAC praticamente 100% hepatoprotetora se dada dentro das primeiras oito horas de uma overdose, e sua eficcia diminui a cada hora depois desse perodo. Embora seja mais eficaz se dada o incio, NAC tem um papel claro na terapia tardia e tem sido demonstrado reduo na mortalidade. O tratamento com NAC deve ser mantido at que o paracetamol seja indetectvel, a concentrao de AST esteja melhorando e quando no houver mais evidncia de insuficincia heptica. Se o tratamento for necessrio alm do regime padro posolgico de 21 horas para NAC intravenoso, um tero (1/3) da parte do protocolo (6,25 mg/kg/h) deve ser mantida. Se as concentraes sricas de paracetamol continuarem anormalmente elevadas ou prolongadas, pode-se exigir uma mudana no protocolo de NAC, sendo crtico consultar um centro de intoxicao.

Emulso lipdica
A emulso lipdica intravenosa (IFE) tem sido muito utilizada para fornecer calorias sob a forma de cidos graxos livres para pacientes que necessitam de nutrio parenteral. Recentemente, a emulso de cidos graxos tem sido utilizada como antdoto para colapso cardiovascular induzido por drogas; os primeiros estudos de suporte, por meio de exames laboratoriais, demonstram o sucesso do uso da emulso no aumento do limiar letal de toxicidade cardaca induzida por bupivacana em modelos animais. Uma vez que nos estudos animais iniciais haviam mltiplos relatos de casos de pacientes ressuscitados com sucesso aps o colapso cardiovascular devido toxicidade dos anestsicos locais. Esses resultados promissores levaram os investigadores hiptese de que IFE produziria resultados semelhantes em outros casos de toxicidade causada por drogas lipossolveis tais como: Bloqueadores de Canal de Clcio, -bloqueadores, e antidepressivos tricclicos. Um relato caso de Sirianni et al. demonstrou o papel da IFE na reverso dos efeitos de uma overdose intencional de bupropiona e lamotrigina. O mecanismo de ao ainda no foi precisamente elucidado, mas a teoria do "antro de lipdios" (ou seja, molculas lipoflicas de um anestsico local com alto coeficiente de partio em um plasma lipmico tornam-se indisponveis para o tecido) a principal atualmente; outras aes que podem contribuir para os efeitos benficos da IFE incluem a ativao direta de canais de clcio do miocrdio e a modulao da energia do miocrdio , fornecendo ao corao energia sob a forma de cidos graxos. Apesar dos relatos de casos promissores, pesquisa sobre os riscos e benefcios da IFE como um antdoto para colapso cardiovascular induzido por toxina lipoflica permanece na fase de descobertas. Dados relatados

recentemente de estudos em animais sugerem que IFE tem uso muito limitado por produzir efeitos adversos nas doses correntemente recomendadas. Eventos adversos potenciais relacionados IFE incluem o desenvolvimento de embolia gordurosa, bem como interferncia em certos exames laboratoriais devido ao sangue lipmico resultante; outros efeitos desconhecidos incluem o potencial de interaes medicamentosas com outras intervenes teraputicas tais como insulinoterapia. IFE deve ser considerada uma primeira linha antdoto para toxicidade induzida por bupivacaina, deveria tambm ser considerado em um paciente com suposto colapso cardiovascular induzido por toxina lipoflica aps o fracasso de medidas de apoio de sade, incluindo a utilizao de outro antdoto. Alm dos anestsicos locais, agentes txicos potenciais, devem ser considerados passveis de uso de terapia com IFE aqueles que so lipoflicos e cardiotxicos (por exemplo, antidepressivos tricclicos, bloqueadores de canal de clcio especialmente verapamil e diltiazem; bupropiona, propranolol). A utilizao de IFE para a reverso cardiotoxicidade no aprovado pela FDA, e a dosagem de IFE para este indicao no clara. Com base na publicados relatos de casos de sucesso da utilizao de IFE, uma estratgia de dose razovel em adultos de emulso lipdica 20%/100 mL (1,5 mL/kg) administrada ao longo 1-2 minutos por infuso venosa. A dose pode ser repetida se necessrio. Alguns relatos descreveram o uso de uma infuso contnua de IFE a uma taxa de 0,25-0,5 ml/kg/min para 30-60 minutos aps a dose de bolus lento. A dose mxima de IFE no foi estabelecida. Implicaes para o farmacutico: A terapia com IFE mudou o manejo da cardiotoxicidade induzida bupivacana. Antes da utilizao de IFE, os pacientes com parada cardaca secundria ao uso de bupivacana raramente foram ressuscitados. Hoje em dia, IFE deve ser utilizado em qualquer paciente com toxicidade cardaca induzida por bupivacana. O cenrio mais provvel para utilizao IFE no tratamento de emergncia um paciente que experimenta colapso cardiovascular relacionado a toxina que no melhora com padro agressivo medidas de reanimao e outros antdototerapias aceitas. Toxinas que so lipoflicas e podem causar toxicidade cardaca so mais propensas a responderem terapia com IFE mas dados de apoio tal uso de IFE so limitadas.

Naloxone
O antdoto mais comumente utilizado no cenrio do departamento de emergncia, naloxone um antagonista competitivo de todos os receptores de opiides, incluindo o receptor opiide-m. Este um antdoto bem estabelecido para depresso respiratria secundria toxicidade do opiide. A eficcia e segurana do naloxone so dose-dependente. Em um, anteriormente, livre de opiides, pacientes apresentando uma overdose de opiides, mesmo altas doses de naloxone podem ser administrados de forma segura. Entretanto, em um paciente dependente de opiide, uma dose inapropriada de naloxone tem o potencial de precipitar a abstinncia por opiceos e de produzir ou piorar a leso pulmonar aguda. Por isso, advertido comear com uma dose de 0,04 ou 0,05 mg em todos os pacientes e ajustar a dose para mais de 0,04-0,05 mg; essa aproximao

pode com segurana, reverter os efeitos da depresso respiratria dos opiides sem produzir desnecessrios e potencialmente perigosos, efeitos da abstinncia. Abstinncia opiide com inesperada liberao de catecolaminas, especialmente em pacientes apneicos, apropriada a induo de vmito e aspirao ou leso pulmonar aguda. Contudo, casos relatados tem sugerido que o naloxone pode ser utilizado para reverter a toxicidade devido a clonidina, ibuprofeno, cido valprico e captopril, os efeitos relatados so totalmente variveis, frequentemente inferiores e usualmente inadequados. Buprenorfina um agonista parcial-m cujos efeitos txicos no podem ser facilmente revertidos com o naloxone. Buprenorfina tem altssima afinidade pelo receptor-m e provavelmente afeta mais subtipos de receptores-m na dose-dependente e de maneiras variveis; isso faz a reverso com naloxone complicado, e uma curva dose-resposta em forma de sino tem sido descrita, indicando que doses muito baixas ou muito altas tem sido inefetivas. Em um modelo experimental, adultos receberam doses de naloxone i.v. de 2-3 mg seguidas de uma infuso contnua de 4 mg/h por 1 hora antes que os efeitos da depresso respiratria da buprenorfina foram revertidos; dosagens maiores que 4 mg/h foram na realidade inefetivas, consistente com a relao da dose-resposta em forma de sino. A administrao do naloxone i.v. prefervel devido a uma previsvel, rpida e incio titulvel da ao. A administrao oral ou sublingual resulta em pobre absoro e efeitos limitados. Entretanto, naloxone bem absorvido com outras vias de administrao parenterais (intralingual, endotraqueal, intranasal, subcutnea e intramuscular), o aparecimento tardio da ao ou dificuldade na titulao da dose faz dessas vias menos desejveis. Uma dose inicial de naloxone de 0,04-0,05 mg i.v. nos dois: pacientes adultos dependentes de opiide e livres de opiide recomendado. Aumento da dose at reverso da depresso respiratria maximiza os benefcios ao mesmo tempo minimizando o potencial por significante abstinncia ao opiide. A titulao pode ser conseguida dobrando cada dose em 2 minutos ou ascendendo a dose de 0,05 mg para 0,1 mg para 0,4 mg para 2 mg para 10 mg. Durante a titulao da dose, a bolsa-vlvula ventilao com mscara poderia ser usada se necessria. Entretanto, no existe um consenso de uma dose inicial, comeando com a menor dose do naloxone (0,04-0,05 mg) ao invs de dose padro de 2 mg considerada a melhor prtica. A falta de respostas de pacientes suficientes ao tratamento com 10 mg de naloxone deve por em questo o diagnstico de toxicidade opiide isolada. Pacientes que apresentam overdose de opiides sintticos (buprenorfina, fentanil, metadona) frequentemente requerem doses mais altas de naloxone, mas geralmente, respondem a doses de 10 mg. Devido relativa meia-vida curta do naloxone, a durao dos efeitos clnicos geralmente 30-90 minutos. Isso relativa curta durao crtica para os clinicos porque a durao dos efeitos do opiide so frequentemente muito maiores que a do naloxone e, devido a isso, a depresso respiratria pode ocorrer.

Doses repetidas e infuso contnua em uma hora dose igual a dois teros da dose inicial do naloxone podem ser necessria, um monitoramento bem prximo do paciente requerido no departamento de emergncia. recomendado que a infuso do naloxone seja iniciada em dois teros do horrio dose que era eficaz para a reverter a depresso respiratria. Isso baseado em estudos farmacocinticos feitos em 1980.

Octreotide
Um anlogo sinttico, de longa ao, da somatostatina o octreotide usado em toxicologia para neutralizar o excesso de insulina liberada por intoxicao por hipoglicemiantes orais. As sulfonilurias e meglitinidas estimulam a liberao de insulina por ligao a canais de potssio sensveis a adenosina trifosfato (ATP) nas clulas da ilhota do pncreas, aumentando a concentrao intracelular de ATP, o que aumenta as concentraes de clcio intracelular. O Octreotide inibe a liberao pancretica de insulina das clulas das ilhotas atravs de receptores acoplados a protena G, que inibem a produo de cAMP; isto diminui o influxo intracelular de clcio, causando assim uma diminuio na secreo de insulina . Octretide e dextrose so usados como adjuvantes para o manejo da hipoglicemia induzida por sulfonilureias e outras causas exgenas de hipersecreo de insulina. O Octreotide diminui os riscos de produo de hipoglicemia e a necessidade de complementar dextrose em tais casos. No existem dados publicados a partir de ensaios clnicos randomizados que confirmem os efeitos de monoterapia com octretide no pacientes com hipoglicemia induzida por sulfonilurias. Um estudo em humano voluntrios confirmou a capacidade de octreotide para reduzir as necessidades de dextrose em pacientes em jejum em uso de sulfonilurias. Relatos de casos descrevem a reverso hipoglicemia induzida por sulfonilurias com octreotide em adultos e crianas. Vallurupalli descreveu dois pacientes com hipoglicemia induzida por sulfoniluria e insuficincia cardaca congestiva que apresentaram concentraes de glicose no sangue de 31 e 36 mg/dl, respectivamente, devido ingesto oral inadequada de glicose e insuficincia renal subjacente. Apesar doses repetidas de dextrose, ambos pacientes permaneceram hipoglicmicos. Um desses pacientes receberam duas doses de octreotidw 50 mg 12 horas; aps a dose inicial, o primeiro valor de glicose no sangue foi de 62 mg / dL, e a concentrao subiu para 121 mg/dl aps a segunda dose. No segundo caso relatado por Vallurupalli, o paciente receberam inicialmente 25 mg de octreotide por via subcutnea, mas a hipoglicemia persistiu at mais dois doses de 50 mg administrada com 12 horas de intervalo. Os efeitos adversos associados com vrias doses de octreotide so mnimos e podem incluir diarreia e desconforto abdominal. Octreotide tem um perfil de efeito adverso com uso a curto prazo favoravl, e recomendado que octreotide ser considerado em qualquer paciente com hipoglicemia recorrente aps dose nica de dextrose i.v. hipertnica (0,5-1 g / kg) quando o diagnstico diferencial inclui toxicidade sulfoniluria. A utilizao de dextrose i.v. deve ser seguida por alimentao do paciente. A administrao subcutnea o mtodo mais frequentemente descrito de emprego do octretide na literatura cientfica. A dose habitual de adulto de 50 mg por via subcutnea, com doses repetidas de seis em seis horas, conforme necessrio.

Implicaes para o farmacutico. Octreotide diminui a liberao de insulina a partir do pncreas quando secundria um secretagogo. Em caso contrrio pacientes saudveis(sem diabetes) com um pncreas intacto, a administrao exgena de dextrose para inverter a hipoglicemia causada pela ingesto de um hipoglicemiante oral induz o pncreas a liberar mais insulina, o que pode exacerbar a hipoglicemia. Alguns clnicos defendem a utilizao de octretide aps o episdio inicial de hipoglicemia, embora a maioria sugira que deve ser iniciado aps o segundo evento hipoglicmico. A durao da hipoglicemia causada pelo xenobitico ingerido deve ajudar a determinar o nmero inicial de doses de octretide e a durao do acompanhamento aps a ltima dose.