WPYW KSENOESTROGENW NA MSKI UKAD PCIOWY

317

POSTPY BIOLOGII KOMRKI

TOM 34 2007 NR 2 (317333)

WPYW KSENOESTROGENW NA MSKI UKAD PCIOWY

THE INFLUENCE OF XENOESTROGENS ON MALE REPRODUCTIVE SYSTEM Katarzyna CZUPRYSKA, Mariola MARCHLEWICZ, Barbara WISZNIEWSKA Katedra i Zakad Histologii i Embriologii Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie
Streszczenie: W zwizku z coraz czciej pojawiajcymi si doniesieniami dotyczcymi obnienia mskiej podnoci, wysunito szereg hipotez dotyczcych przyczyn opisywanych zmian. Zmiany te zaczto czy z obecnoci w naszym otoczeniu substancji o dziaaniu hormonalnym ksenoestrogenw. Podzielono je na grupy, ktre obejmuj zarwno zwizki wytworzone przez czowieka, jak i te naturalnie wystpujce w przyrodzie fitoestrogeny. Ze wzgldu na fakt, e hormony steroidowe maj wpyw nie tylko na ukad pciowy, lecz take na rozwj i prawidowe funkcjonowanie innych tkanek czowieka i zwierzt istnieje potrzeba poznania zwizkw hormonalnie czynnych, ich potencjau, drg ekspozycji, zdefiniowania dozwolonych dawek i poznania skutkw ich dugofalowego dziaania. Sowa kluczowe: ksenoestrogeny, mski ukad pciowy. Summary: There are many hypotheses on the increase of male infertility. The phenomenon is believed to be connected with the presence of substances with hormonal activity xenoestrogens in human environment. The substances are divided into two groups: man made substances and components occurring naturally phytoestrogens. Steroids influence not only male and female reproductive systems but also development and function of another tissue. Therefore, this is very important to list of substances with hormonal activity, their potency of acting, the way of expositions. Moreover, there exist the need to define safe doses for human and to recognize effects of chronic exposition. Key words: xenoestrogens, male reproductive system.

WSTP
W ostatnim dziesicioleciu pojawio si wiele doniesie dotyczcych obnienia potencjau rozrodczego mczyzn [66]. Opisywane przez autorw przypadki dotyczyy przede wszystkim obnionej liczby plemnikw w ejakulacie, zaburze w budowie

318

K. CZUPRYSKA, M. MARCHLEWICZ, B. WISZNIEWSKA

morfologicznej i zmniejszonej ich ywotnoci [32]. Uwag zwracaj take przypadki podobnych zaburze opisywane u wielu yjcych dziko gatunkw zwierzt (wie, ryby, ptaki, miczaki wodne i inne), wrd ktrych ju od ok. 30 lat obserwuje si rne nieprawidowoci zwizane z rozrodem: zahamowanie rozwoju embrionw, zaburzenia stosunku pci w populacjach, zmiany zachowa godowych, niepodno lub niedojrzao pciowa dorosych osobnikw [7,25], a take obojnactwo [32]. Opisane zjawiska zachodz przede wszystkim u osobnikw mskich i okrelane s przez wielu autorw jako feminizacja [66]. Wystpowanie zjawiska feminizacji dziko yjcych gatunkw i problemy rozrodcze czowieka zaczto wiza z wystpujcymi w rodowisku substancjami chemicznymi o dziaaniu sabych estrogenw.

DZIAANIE ESTROGENW NA ORGANIZM

Estrogeny s steroidowymi hormonami pciowymi wystpujcymi w duych steniach u kobiet w wieku rozrodczym. Rwnie u mczyzn obserwuje si wysoki poziom tych hormonw, szczeglnie w ukadzie pciowym mskim, relatywnie wyszy ni w surowicy krwi [18]. Prekursorem estrogenw zarwno u kobiet, jak i mczyzn s androgeny androstendion i testosteron, ktre przy udziale aromatazy cytochromu P450 zostaj przeksztacone do estrogenw. Oba typy hormonw wystpuj w rwnowadze przesunitej na korzy jednego z nich, zalenie od pci osobnika. Estrogeny, dziaajc na tkanki docelowe poprzez receptory estrogenowe, nie tylko reguluj funkcj mskiego ukadu pciowego, ale maj take wpyw na jego rozwj [74]. Obecnie znane s dwa typy tego receptora, ktre w zalenoci od kolejnoci ich odkrycia nazwano ER i ER [33]. Dystrybucja w tkankach i ich powinowactwo do endo- i egzogennych estrogenw s rne [59]. Wystpuj one zarwno w komrkach narzdw rozrodczych, jak i w innych m.in. w mzgu czy na osteoklastach. Receptory estrogenowe s zlokalizowane w jdrze komrek tkanek docelowych. ER skada si z fragmentw zwanych domenami [33,48]. Domena N-koca jest wysoce konserwatywna (90% identycznych sekwencji w ER i ) (ryc. 1) i odpowiada za przyczenie si ER do DNA oraz transaktywacj genw. Domena C-koca natomiast odpowiada za wizanie liganda. Pod wpywem liganda (estrogenu) w miejscu wizania tworzy si dimer receptorowy. Dimeryzacja ER pozwala na zblienie si miejsc wizania liganda, wskutek czego potrzebne jest mniejsze stenie liganda dla uzyskania efektu. W domenie C-koca znajduje si sekwencja odpowiadajca za tworzenie dimerw receptorowych (dimer ER) [50]. Utworzenie dimeru receptorowego pozwala na wizanie ER do specyficznej sekwencji DNA zwanej elementem odpowiedzi na estrogen (ERE), ktra jest zlokalizowana w czci promotora genu, co prowadzi do jego aktywacji i ekspresji. W wyniku dziaania ER dochodzi do aktywacji lub hamowania tych genw, ktrych ekspresja zalena jest od estrogenw [20,27]. Badania wpywu egzogennych hormonw na rozwj oraz funkcj narzdw organizmu przeprowadza si na zwierzcych modelach dowiadczalnych. Badania

WPYW KSENOESTROGENW NA MSKI UKAD PCIOWY

319

RYCINA 1. Porwnanie homologii domen receptorw ER i ER (wg [33] zmieniony)

prowadzone na samcach transgenicznych myszy -ERKO i -ERKO (z brakiem receptora estrogenowego) wykazuj, jak wany jest odpowiedni poziom estrogenw w czasie rozwoju tych zwierzt [48]. Do 7. tygodnia ycia podowego zawizek gonad pozostaje niezrnicowany. Obecno chromosomu Y, a w szczeglnoci zawarty w nim gen SRY (sex-determining Region Y chromosome) odpowiada za rnicowanie si zawizka w jdro. Komrki budujce jdro pochodz z rnych struktur zarodkowych: komrki Sertoliego wywodz si z mezodermy listewki pciowej, komrki prapciowe prekursory spermatogonii z entodermy ciany pcherzyka tkowego, a komrki Leydiga z mezenchymy. Rozwj gonady indukowany jest hormonami syntetyzowanymi przez gonad podow. W rozwoju mskiego ukadu pciowego bior udzia: hormon antymllerowski (AMH), testosteron (T) oraz dihydrotestosteron (DHT), powstajcy z testosteronu w wyniku dziaania 5-reduktazy. Pocztkowo dystrybucja hormonw zachodzi w drodze dyfuzji, rozprzestrzeniaj si one lokalnie w miejscu rozwoju ukadu pciowego. Hormon antymllerowski powoduje zanik przewodw Mllera, z ktrych u podw eskich powstaj eskie drogi pciowe: macica, jajowody i grna cz pochwy [53]. AMH syntetyzowany jest przez komrki Sertoliego, a jego produkcja rozpoczyna si ju w czasie powstawania listewek pciowych. AMH musi zadziaa, zanim przewody Mllera strac wraliwo na jego dziaanie, co w przypadku podw ludzkich nastpuje ok. 8. tygodnia ycia podowego. W tym czasie nastpuje szereg zmian na poziomie komrkowym i molekularnym. Procesy te obejmuj zmiany morfologiczne komrek mezenchymy otaczajcej przewody Mllera oraz zmiany destrukcyjne w obrbie bony podstawnej nabonka przewodw, prowadzce do zmiany pooenia niektrych komrek nabonka i wciskania ich pomidzy komrki mezenchymy. AMH dziaa parakrynowo na przewd Mllera, gdy receptory dla AMH AMHR II s rozmieszczone na komrkach mezenchymatycznych otaczajcych przewd. W pierwszym okresie dochodzi do regresji czci gowowej i progresji czci ogonowej, a nastpnie do apoptozy komrek caego przewodu [1].

320

K. CZUPRYSKA, M. MARCHLEWICZ, B. WISZNIEWSKA

Produkcja AMH jest utrzymana do osignicia dojrzaoci pciowej. W momencie urodzenia poziom hormonu jest niski, nastpnie ulega podwyszeniu w wieku kilku miesicy i pozostaje na wysokim poziomie a do uzyskania dojrzaoci pciowej [53]. Okoo 8. tygodnia ycia podowego pojawiaj si pierwsze komrki Leydiga i szybko proliferuj a do 18. tygodnia. Produkowany przez komrki Leydiga testosteron, w okresie pomidzy 9.13. tygodniem ycia podowego, indukuje rozwj przewodw Wolffa i ich rnicowanie si w najdrza, nasieniowody i pcherzyki nasienne. Dihydrotestosteron niezbdny jest do rnicowania zewntrznych narzdw pciowych. Jego dziaanie przypada na 9.14. tydzie ycia podowego. Dziaa podobnie jak testosteron poprzez receptory androgenowe (AR), do ktrych ma wiksze powinowactwo ni testosteron [74]. W gonadzie podowej mczyzn i zwierzt estrogeny s syntetyzowane w komrkach Sertoliego [9,66]. Estrogeny dziaaj jako hamujcy sygna zwrotny dla przysadki mzgowej, regulujc uwalnianie FSH. FSH z kolei stymuluje uwalnianie estrogenw i AMH, a take stymuluje proliferacj komrek Sertoliego [9,60]. Ekspozycja na estrogeny w wysokim steniu moe prowadzi do hamowania proliferacji komrek Sertoliego, poprzez zmniejszenie uwalniania FSH. Ma to znaczcy wpyw na spermatogenez w gonadzie dojrzaej. Komrki Sertoliego dziel si bowiem tylko w yciu podowym, zatem wytworzona ich liczba zapewnia odpowiednie rodowisko rozwoju tylko okrelonej liczbie komrek plemnikotwrczych [64]. Komrki plemnikotwrcze poczone s z komrkami Sertoliego przez cay okres spermatogenezy, dziki temu moliwe jest przekazywanie hormonw i substancji odywczych z naczy krwiononych przestrzeni interstycjalnych. Komrki Sertoliego synchronizuj rnicowanie komrek plemnikotwrczych i spermatogenez. Zmniejszenie liczby komrek podporowych, indukowane przez estrogeny, musi zatem prowadzi do ograniczenia liczby powstajcych plemnikw u dojrzaych osobnikw. Jdra powstaj na wysokoci 10. krgu piersiowego w bliskim ssiedztwie rdnercza. Proces ich zstpowania odbywa si midzy 7. tygodniem ycia podowego a urodzeniem. W 7. tygodniu, z czci otrzewnej pokrywajcej rozwijajce si jdro, rnicuje si jdrowd, a po 8. tygodniu wyrostek pochwowy otrzewnej. W nastpnym etapie rozwoju powstaje kana pachwinowy, ktry koczy si w mosznie. Midzy 7. a 12. tygodniem odbywa si pierwsza, brzuszna faza zstpowania jder. Jdrowd skraca si i pociga jdra w poblie kanau pachwinowego. Skrcenie jdrowodu zachodzi przez poszerzenie dolnej jego czci, co powoduje take powikszenie kanau pachwinowego. Jdra pozostaj w pobliu kanau pachwinowego do 7. miesica ycia podowego. W 7. miesicu zaczyna si pachwinowa faza zstpowania jder. W wyniku skracania jdrowodu gonady wchodz do kanau pachwinowego i w kocu do moszny. Skracanie jdrowodu zwizane jest z jego regresj, spowodowan utrat czci macierzy midzykomrkowej. Dodatkowo przemieszczanie si gonad w kanale pachwinowym jest spowodowane zwikszonym cinieniem w jamie brzusznej, co jest zwizane z rozrostem trzewi [36]. W przypadku podwyszonego stenia estrogenw dochodzi moe do zmniejszenia stenia AMH, co powodowa moe niecakowit regresj przewodw Mllera i

WPYW KSENOESTROGENW NA MSKI UKAD PCIOWY

321

pozostawienia ich fragmentw w jamie brzusznej [74]. Te stanowi mechaniczn przeszkod na drodze zstpowania jder. Statystyki kliniczne wskazuj, i u 97% noworodkw pci mskiej oba jdra znajduj si w mosznie. Estrogeny zmniejszaj rwnie proliferacj komrek Leydiga [9]. Zredukowana ilo komrek powoduje przede wszystkim mniejsze stenie testosteronu, co prowadzi do zaburze rozwoju przewodw wyprowadzajcych plemniki i narzdw pciowych zewntrznych (spodziectwo).

ESTROGENY W ORGANIZMIE MCZYZNY

Przez wiele lat uwaano, i gwnymi hormonami pciowymi u mczyzn s testosteron i dihydrotestosteron, jednake od czasu opisania przypadku mczyzny z opornoci na estrogeny [62] zrozumiano jak wany jest to hormon w utrzymaniu homeostazy tkanki kostnej, sprawnoci naczy wiecowych i dziaania osi przysadka jdro [18]. O rozlegoci dziaania estrogenw na organizm mczyzn moe wiadczy dystrybucja receptorw estrogenowych, ktrych obecno potwierdzono w wielu tkankach i narzdach. W ukadzie nerwowym wykazano obecno tych receptorw w komrkach zarwno nerwowych, jak i glejowych. W yciu podowym, gdy nastpuje rozwj tkanki nerwowej, estrogeny odpowiedzialne s za tworzenie neuronw i pocze midzy nimi, a take za rnicowanie zalenie od pci tych czci mzgu, ktre s odpowiedzialne za zachowania pciowe [23]. Dlatego znaczn ich ekspresj wykazuj komrki hipokampa, gdy ta wanie cz mzgowia odpowiedzialna jest midzy innymi za zachowania pciowe i spoeczne [16,58]. ER stwierdzono take w komrkach przysadki mzgowej i podwzgrza oraz szyszynki. Obecne s take w korze mzgu, a niektrzy autorzy wskazuj na ich rol w zwikszaniu plastycznoci tkanki mzgowej, co ma znaczenie w przypadkach niedotlenienia [43,52]. W wyniku niedotlenienia mzgu dochodzi nie tylko do natychmiastowej degeneracji tkanki mzgowej, ale take do tzw. opnionego obumierania neuronw, ktre odpowiedzialne jest za zwikszenie uszkodze mzgu ju w czasie ustabilizowanego dopywu tlenu. Zwizane jest to z podwyszon produkcj i niekorzystnym dziaaniem wolnych rodnikw tlenowych. Rau i wsp. [52] wskazuj, e estrogeny jako wymiatacze wolnych rodnikw hamuj degeneracj komrek nerwowych po niedotlenieniu, co zapobiega opnionemu obumieraniu tych komrek. Obecnie uwaa si, i estrogeny, dziaajc przez ER, s w stanie zapewni ochron zarwno przed udarami mzgu, jak i uszkodzeniami wynikajcymi z chorb degeneracyjnych, ale tylko w przypadkach wczesnych stadiw choroby. Nie mog natomiast zregenerowa ju powstaych uszkodze [58,72]. Odkrycie receptorw estrogenowych w korze kojarzeniowej moe wskazywa na udzia estrogenw w procesach kojarzenia i skupienia. Ich obecno w hipokampie sugeruje natomiast dziaanie estrogenw na procesy nauki i pamici dugotrwaej. Uwaa si, i estrogeny maj swj udzia take w odczuwaniu blu i innych stanach emocjonalnych [10,23].

322

K. CZUPRYSKA, M. MARCHLEWICZ, B. WISZNIEWSKA

Wykazano take immunoekspresj obu typw ER w pniu mzgu i rdzeniu krgowym [70], a take w komrkach Purkinjego mdku [51]. W ukadzie immunologicznym ER s rwnie szeroko rozpowszechnione. Udowodniono, i wystpuj one zarwno w limfocytach, jak i w komrkach dendrytycznych ledziony, a take w komrkach immunokompetentnych innych tkanek: limfocytach Th, limfocytach B, monocytach, makrofagach, komrkach Langerhansa skry [35,38,39,76]. W komrkach ukadu immunologicznego estrogeny wpywaj na wytwarzanie cytokin prozapalnych, proliferacj, rnicowanie i apoptoz komrek, rwnowag midzy subpopulacjami komrek, wpywaj take na ich funkcje [46,65]. Udowodniono hamujcy wpyw estrogenw na proliferacj limfocytw T w grasicy i B w szpiku kostnym [31]. W wtrobie estrogeny wpywaj na proliferacj cholangiocytw, co ma zasadnicze znaczenie w procesie regeneracji nabonka wycielajcego drogi wyprowadzajce [3]. Udowodniono korzystny wpyw estrogenw na serce i naczynia wiecowe. Dziaaj one nie tylko poprzez receptory estrogenowe, ale take wskutek obnienia poziomu cholesterolu. Wpywaj na cian naczy krwiononych, pytki krwi, koagulacj i produkcj czynnikw zapalnych [23]. Receptory estrogenowe znaleziono zarwno w kardiomiocytach, jak i w fibroblastach, gdzie stymuluj wzrost niedzielcych si komrek. W komrkach minia sercowego szybkie efekty dziaania estrogenw opieraj si na zmianie aktywnoci kanaw jonowych, natomiast efekty dugotrwae dziaania fizjologicznych ste estrogenw polegaj na zwikszeniu ekspresji syntazy tlenku azotu zarwno w kardiomiocytach, jak i w komrkach rdbonka naczy. Innym efektem jest dziaanie prozapalne i zwikszenie zagroenia arytmi [13]. Kolejnym ukadem, ktrego prawidowa morfologia i funkcja zalene s od estrogenw, jest ukad szkieletowy. Wykazano ekspresj mRNA dla obu typw ER zarwno w tkance kostnej, jak i w chrzstce. Poprzez ER w osteoblastach estrogeny wpywaj na mineralizacj tkanki kostnej, co zostao wykorzystane w zapobieganiu osteoporozie, gdy odpowiedni poziom estrogenw zapobiega utracie wapnia i w ten sposb powoduje utrzymanie waciwej gstoci koci [5]. Receptory estrogenowe znaleziono take w komrkach chrzstek nasadowych koci dugich. W czasie dojrzewania pciowego podwyszony poziom estrogenw powoduje zwikszenie stenia hormonu wzrostu (GH), co prowadzi do wystpienia tzw. skoku pokwitaniowego. Ten okres intensywnego wzrostu dziecka jest wczeniejszy u dziewczt ni u chopcw, co jest zwizane z szybszym osigniciem, przez dziewczta, odpowiedniego poziomu estrogenw potrzebnego do zainicjowania tego procesu. Wysoki poziom estrogenw stymuluje w tym samym czasie powstanie naczy krwiononych, ktre penetruj chrzstki nasadowe, dostarczajc do nich tlen, substancje nieorganiczne oraz przyczyniaj si do napywu komrek rnicujcych si w osteoblasty. Powoduje to mineralizacj macierzy chrzstnej, a w kocowym efekcie formowanie koci [19,26]. Kostnienie chrzstek nasadowych koci dugich koczy si w okresie osignicia dojrzaoci pciowej i jest to moment, w ktrym ustala si wzrost. Jak wykazay badania dowiadczalne przeprowadzone na myszach, estrogeny, dziaajc przez ER, stymuluj rozwj pcherzykw pucnych w czasie embriogenezy.

WPYW KSENOESTROGENW NA MSKI UKAD PCIOWY

323

Wpywaj nie tylko na wzrost liczby pcherzykw, a wic na wytworzenie odpowiedniej powierzchni oddechowej, ale take na regeneracj uszkodzonych pcherzykw [40,47]. Estrogeny uwaa si take za hormony odpowiedzialne za prawidowe funkcjonowanie mskiego ukadu pciowego i podno mczyzn. Reguluj one zarwno rozwj ukadu pciowego mskiego, jak i funkcj jder oraz innych narzdw pciowych u dojrzaych mczyzn, a take odpowiadaj za wytworzenie mskich zachowa pciowych [18]. Maj wpyw na przebieg spermatogenezy i resorpcj pynu kanalikowego w przewodzikach odprowadzajcych [11,77]. W sieci jdra szczura poziom estradiolu jest dwu trzykrotnie wyszy ni w surowicy krwi. Rwnie u innych zwierzt stenie estrogenw w tej czci jdra jest wysze ni w surowicy krwi i moe si rni u poszczeglnych gatunkw zwierzt [14,28]. Take synteza niektrych biaek w komrkach nabonka najdrza regulowana jest przez estrogeny. O rozlegoci ich dziaania w mskim ukadzie pciowym wiadczy dystrybucja receptorw estrogenowych (tab. 1) [11,14,29,49]. Jak przedstawiono powyej, estrogeny wykazuj szerokie spektrum dziaania w organizmie mczyzn, a kada ingerencja substancji obcych o dziaaniu podobnym do estrogenw moe zaburzy naturaln rwnowag hormonaln. Konsekwencj zwikszenia stenia estrogenw do poziomu ponadfizjologicznego moe by zmiana funkcji wielu ukadw, w tym mskiego ukadu pciowego.

TABELA 1 . Ro zmie szc ze nie ER i ER w uk a d zie p c io wym m sk im na r nyc h e ta p a c h ro zwo ju N a rz d m sk ie go uk a d u p c io we go K o m rk i Le yd iga K o m rk i S e rto lie go P rze wo d zik i o d p ro wa d za j c e K o m rk i p le mnik o tw rc ze K o m rk i na b o nk o we na j d rza N a sie nio w d P c he rzyk na sie nny P r o s ta ta P o d o we ER + -+++ ---? ? ER ++ ++ +++ +++ ++ ++ ? ? N o wo r o d k o we ER ++ -+++ ---+ + ER ++ ++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ Do jrza e ER + /-+++ ---+ + ER ++ ++ +++ +++ +++ +++ ++ +++

+ sa b a e k sp re sja , + + re d nia e k sp re sja , + + + silna e k sp re sja , - - b ra k e k sp re sji, + /- nie wszystk ie k o m rk i te go sa me go typ u s ER p o zytywne [11 , 2 8 ]

324

K. CZUPRYSKA, M. MARCHLEWICZ, B. WISZNIEWSKA

Ju w latach trzydziestych XX wieku znano substancje rodowiskowe, ktre w swoim dziaaniu przypominay naturalny estrogen 17-estradiol. Zwizki te okrela si jako ksenoestrogeny estrogeny obcego pochodzenia (gr. xeno obcy). Substancje o dziaaniu sabych estrogenw znaleziono zarwno wrd zwizkw wytworzonych przez czowieka, jak i wrd zwizkw naturalnie wystpujcych w przyrodzie. Obecnie moemy wyrni 4 kategorie substancji chemicznych, w ktrych wystpuj zwizki o dziaaniu sabych estrogenw [6]: produkty przemysowe (farby, polichlorowane fenole i inne); substancje stosowane w rolnictwie (rodki ochrony rolin, dodatki paszowe); farmaceutyki (rodki antykoncepcyjne, inne leki hormonalne); skadniki diety (miso, niektre roliny jadalne).

KSENOESTROGENY STOSOWANE W PRZEMYLE

Do zwizkw o dziaaniu sabych estrogenw nale przede wszystkim organochloryny (wrd nich fenole): nonylfenol, bisfenol A, oktylfenol [4,68] oraz ich pochodne. S one czsto stosowane w przemyle, gwnie do tworzenia zwizkw bardziej zoonych, ktre wchodz w skad farb, lakierw, substancji pokrywajcych wewntrz m.in. puszki z ywnoci, wielu rodzajw plastikw, a take wykorzystywane s w produkcji rodkw kosmetycznych perfum, dezodorantw, szamponw [6,61,69]. Opisuje si ju setki zastosowa dla tych zwizkw, a rozwj przemysu wci dostarcza nowych sposobw na ich wykorzystanie. Organochloryny dugo utrzymuj si w rodowisku i ulegaj kumulacji w tkance tuszczowej, co zwiksza potencja i czas dziaania tych zwizkw na organizm. Wykazano ich obecno w acuchach troficznych wielu biocenoz, rwnie w populacjach ludzkich, np. u Eskimosw [4], ktrych podstaw egzystencji jest owiectwo i rybowstwo. Organochloryny stwierdzono w misie ryb i fok.

KSENOESTROGENY STOSOWANE W ROLNICTWIE

Ksenoestrogeny stosowane w rolnictwie to w wikszoci pestycydy. Szczeglnie dobrze udokumentowane jest dziaanie DDT i jego metabolitu DDE. rodek ten by szeroko stosowany od lat czterdziestych XX wieku w rolnictwie, a take w lenictwie i do uytku domowego. Mimo i zakazano jego uywania ju w latach 70. minionego wieku, w krajach tropikalnych jest on nadal uywany, a resztki tego rodka nadal kr w rodowisku, stwarzajc tym samym realne zagroenie [54,55]. Udowodniono, i DDT wykazuje waciwoci estrogenowe, natomiast jego metabolit DDE waciwoci anty-androgenowe. Ekspozycja na ten zwizek powodowaa m.in. feminizacj zwierzt laboratoryjnych [67]. Opisano take wiele przypadkw nieprawidowoci u dziko yjcych zwierzt po ekspozycji na DDT, m.in. zaburzenia rozwoju pisklt ptakw oraz feminizacj lub obojnactwo ryb yjcych w wodach skaonych resztkami pestycydw. Wskazuje to, e zwizki te kr w acuchach pokarmowych [4,7]. Drug kategori wykorzystywanych w rolnictwie

WPYW KSENOESTROGENW NA MSKI UKAD PCIOWY

325

zwizkw stanowi hormony. Stosowane s przede wszystkim pochodne hormonw steroidowych. Do lat 90. ubiegego wieku, w Europie czsto stosowan praktyk w hodowli zwierzt misnych, w szczeglnoci byda, byo podawanie paszy z domieszk estrogenw [6]. Podaje si, i w Stanach Zjednoczonych farmaceutyki o dziaaniu estrogenw czy testosteronu nadal s stosowane w hodowli byda rzenego, a odsetek duych gospodarstw hodowlanych, ktre stosuj hormony do pobudzenia przyrostu masy miniowej zwierzt, okrela si na 99% [63]. Cz hormonw, ktre nie zostay zmetabolizowane w tkankach, przedostawaa si wraz z odchodami do gleby, a nastpnie take do rzek, powodujc zmiany hormonalne wrd yjcych tam organizmw, przede wszystkim ryb [7,12]. Z hodowl zwizane s te ksenoestrogeny zawarte w misie. Obecnie uwaa si, e substancje hormonalnie czynne zawarte w misie nie stanowi zagroenia po spoyciu, gdy karmienie zwierzt hormonami koczy si na kilka dni przed planowanym umierceniem [17]. Miso jednak zawiera estry estrogenowe kwasw tuszczowych, ktre s metabolitami estrogenw i mog stanowi rdo substancji czynnych hormonalnie, szczeglnie aktywnych po doustnym podaniu [63].

LEKI
Dobrze zbadan grup ksenoestrogenw stanowi leki. Najbardziej znanym jest diethylstilbestrol (DES). Odkryty w 1938 r. syntetyczny estrogen by tani w produkcji, stabilny i aktywny po doustnym podaniu. W medycynie stosowano go w ramach hormonalnej terapii zastpczej, hamowania laktacji, antykoncepcji, podtrzymaniu ciy, terapii raka prostaty. W hodowli podawany by do stymulacji wzrostu byda. Jest odporny na rozkad i ulega akumulacji [22]. Mimo i badania kliniczne przeprowadzone w latach 50. ubiegego wieku wykazay, i DES jest nieskuteczny w podtrzymywaniu ciy, stosowano go nadal a do wczesnych lat 70. Podaje si, i ok. 510 milionw mieszkacw Stanw Zjednoczonych Ameryki w rnym okresie ycia postnatalnego byo eksponowanych na dziaanie DES (matki DES) lub byo eksponowanych na ten rodek w okresie prenatalnym (dzieci DES) [22]. Bogata dokumentacja bada kobiet i ich nowo narodzonych dzieci ukazuje dziaanie leku na pd. U synw kobiet stosujcych DES w czasie ciy zaobserwowano wiele nieprawidowoci dotyczcych ukadu pciowego. Najczstsze z nich to: cysty najdrza, spodziectwo, hiperplazja jder [8,24]. Doniesienia na temat zmian ilociowych i jakociowych plemnikw u mczyzn (synw DES) s sprzeczne, co zwizane jest przypuszczalnie z niemoliwoci ustalenia, czy matki nie zayway take innych lekw. Nieprawidowoci ukadu pciowego obserwowano take u crek matek stosujcych DES w czasie ciy [22]. Oprcz tego istniej dane dotyczce zmian w ukadzie immunologicznym zwierzt laboratoryjnych. Najczstsze z nich to atrofia ledziony i grasicy oraz spadek populacji limfocytw Th. W badaniach populacji ludzkiej naraonej na DES nie zaobserwowano podobnych zmian, lecz mona spodziewa si zwikszonej liczby zachorowa na choroby autoimmunologiczne w wieku pniejszym [22].

326

K. CZUPRYSKA, M. MARCHLEWICZ, B. WISZNIEWSKA

Kolejnym rdem ksenoestrogenw mog by metabolity lekw stosowanych w doustnej terapii antykoncepcyjnej kobiet, ktre wraz ze ciekami komunalnymi mog przedostawa si do wd. Obecnie stosowane preparaty antykoncepcyjne zawieraj, co prawda niewielkie iloci E2 i progesteronu, lecz preparaty starszych generacji zawieray do znaczne iloci tych hormonw. To wanie resztki tych preparatw, krce jeszcze w rodowisku, mog stanowi zagroenie jako zwizki czynne hormonalnie. W pimiennictwie znale mona wiele publikacji dotyczcych zawartoci zwizkw czynnych hormonalnie w ciekach komunalnych, a take pochodzcych z farm hodowlanych oraz ich wpywu na biocenozy wodne [12,63]. W tej sytuacji istnieje realne zagroenie przedostania si tych substancji do wd gruntowych, a z nimi do wody pitnej.

ESTROGENY ZAWARTE W YWNOCI FITOESTROGENY

Kolejn kategori ksenoestrogenw s estrogeny pochodzce z ywnoci. Do tej grupy zaliczamy substancje zawarte w misie, o dziaaniu sabych estrogenw, resztki pestycydw na owocach i warzywach, a take tworzywa uywane do pakowania ywnoci oraz produkty zawierajce grzyby (mykoestrogeny) [6,45]. Najwiksz grup ksenoestrogenw pochodzcych z ywnoci stanowi jednake zwizki naturalnie wystpujce w rolinach fitoestrogeny, ktre mog naladowa dziaanie 17-estradiolu. Ju w latach 20. ubiegego wieku opisywano pierwsze roliny, ktrych skadniki wykazyway dziaanie podobne do estrogenw. Pochodne tych estrogenw zidentyfikowano w moczu czowieka w 1982 r. [45]. Wystpuj 3 gwne grupy fitoestrogenw: izoflawony, kumestany i lignany. Wszystkie te zwizki wystpuj w rolinach lub nasionach rolin (tab. 2) [34,45,59]. Zwizki te nie ulegaj biokumulacji w tkankach organizmu, a ich potencja hormonalny jest rny [37,44,75]. Z przeprowadzonych bada wynika, i jest on o kilka rzdw wielkoci niszy ni 17-estradiolu, jednake przy staej lub dugotrwaej ekspozycji wpyw tych zwizkw na zdrowie nie moe by lekcewaony. U osb eksponowanych na podwyszone dawki fitoestrogenw, ich stenie moe osign warto nawet 20 tysicy razy wysz ni endogennych estrogenw [59]. Dziaanie ksenoestrogenw polega przede wszystkim na interakcji z receptorem estrogenowym. Przyczenie izoflawonw do ER jest moliwe, gdy w przewodzie
TABELA 2 . Za wa rto fito e stro ge n w w ro lina c h i p ro d uk ta c h ro linnyc h Izo fla wo ny S o ja i p ro d uk ty so jo we (to fu, so s so jo wy, mle k o , m k a ), p sze nic a i k ie k i p sze nic y, ry, o wie s, p ro d uk ty p e no zia rniste , o rze c hy Ligna ny Winie , ja b k a , gruszk i, zia rno so ne c znik a , ma rc he w, c e b ula i c zo sne k , o le je ro linne , ta k e o liwa z o liwe k K ume sta ny K o nic zyna a lfa - a lfa , ruta so jo wa

WPYW KSENOESTROGENW NA MSKI UKAD PCIOWY

327

RYCINA 2. Porwnanie budowy chemicznej endogennych (A) i egzogennych estrogenw (B, C, D)

pokarmowym, w wyniku dziaania flory bakteryjnej, dochodzi do zmiany konformacji, std zwizek swoj budow przypomina estrogeny (pasuje do domeny receptorowej wicej ligand) (ryc. 2) [21,25,44,45,75]. Tak zmienione izoflawony przedostaj si do naczy krwiononych, gdzie mog osign stenie kilkakrotnie wysze ni endogenne estrogeny. Cz fitohormonw ulega glukuronizacji w wtrobie i jest eliminowana z organizmu m.in. z moczem [57,59]. Almstrup i wsp. [2] wykazali, i zwizki te mog wpywa na komrki drog inn ni przyczanie do ER. Opisali oni dziaanie izoflawonw na aromataz cytochromu P450, enzymu odpowiedzialnego za konwersj androgenw do estrogenw. Reakcja aromatyzacji testosteronu odpowiada za produkcj estrogenw w tkankach innych ni gruczoy pciowe i jest gwnym szlakiem wytwarzania estrogenw u mczyzn i kobiet po menopauzie. Fitoestrogeny w ladowych ilociach hamoway aktywno enzymu (dziaay jak antyestrogeny), natomiast w duych steniach dziaay jak typowe estrogeny [2]. Inn hipotez tumaczc dziaanie fitoestrogenw jest zaburzanie aktywnoci enzymw, biorcych udzia w syntezie hormonw steroidowych [25,60]. Pojawiy si take doniesienia mwice, i cz efektw obserwowanych w populacjach nie jest skutkiem estrogenowego dziaania ksenoestrogenw, ale wynika z ich dziaania jako sabych anty-androgenw, blokujcych powstawanie testosteronu [2]. Dostpna wiedza na temat ksenoestrogenw, a w szczeglnoci izoflawonw skonia wielu autorw do wysunicia tezy, i opisywane nieprawidowoci dotyczce zaburze funkcji rozrodczych zwizane s ze spoyciem izoflawonw [32,37].

328

K. CZUPRYSKA, M. MARCHLEWICZ, B. WISZNIEWSKA

Przeprowadzono wiele bada epidemiologicznych i klinicznych, take na modelach zwierzcych, ukazujcych wpyw izoflawonw na liczb plemnikw. Uzyskane dane s sprzeczne, albo wskazuj na brak powiza pomidzy spoyciem izoflawonw a liczb plemnikw. Zaobserwowano take spadek poziomu testosteronu i DHT po ekspozycji na izoflawony [55,71]. Oprcz tego, opisano zwikszony odsetek zachorowa na nowotwory jder, przypuszczalnie jako efekt ekspozycji na ksenoestrogeny [32,67]. Zauwaono natomiast hamujcy wpyw izoflawonw na proliferacj komrek raka prostaty [56]. Znacznie powaniejsze konsekwencje pociga za sob ekspozycja na fitoestrogeny podw pci mskiej w okresie prenatalnym. Obserwacje McLachlana [41] ukazuj, i substancje o sabym dziaaniu estrogenowym w okresie prenatalnym mog powodowa nieprawidowoci rozwojowe narzdw pciowych, takie jak: niezstpienie jder, cysty najdrza, pozostaoci przewodw Mllera. Dodatkowo mog wystpi powane zmiany w samej gonadzie: przeprogramowanie funkcji komrek Sertoliego i Leydiga, spadek wagi jder i iloci komrek plemnikotwrczych, zmiany w kanalikach nasiennych, a take podwyszona ilo komrek germinalnych apoptotycznych [41]. Zmiany te wystpuj z rnym nasileniem w zalenoci od dawki i czasu ekspozycji [8]. Jednake fitoestrogeny to nie tylko zaburzenia funkcji pciowych. Opublikowano szereg prac ukazujcych korzystny wpyw fitoestrogenw na organizm ludzki. Pozytywne dziaanie tych substancji zwizane jest przede wszystkim z ich waciwociami antyoksydacyjnymi, obnianiem poziomu cholesterolu, hamowaniem powstawania zakrzepw i zwikszeniem elastycznoci naczy oraz hamowaniem angiogenezy. To ostatnie zjawisko jest korzystne w przebiegu leczenia nowotworw [25,71]. W pimiennictwie mona znale wiele artykuw opisujcych dziaanie protekcyjne izoflawonw, ktre zaobserwowano u kobiet: przeciwdziaanie osteoporozie i zmniejszenie ryzyka raka piersi [25,45]. Produkty pochodzenia sojowego znalazy take zastosowanie w hormonalnej terapii zastpczej. Udowodniono, e redukuj czstotliwo uderze gorca i innych symptomw klimakterium [15,20]. Obecnie w Stanach Zjednoczonych rynek suplementw, zawierajcych zwizki estrogenowe pochodzenia rolinnego, szacuje si na 100 milionw dolarw rocznie [34]. Oprcz kobiet, spoywajcych znaczne iloci soi, niezalenie czy to w postaci gotowych suplementw, czy wskutek zmiany diety na wegetariask, due iloci potencjalnie estrogenowych substancji spoywaj dzieci w okresach najwikszej wraliwoci. Dotyczy to przede wszystkim odywek dla niemowlt z nietolerancj biaek zwierzcych, a take dzieci karmionych piersi, ktrych matki spoywaj znaczne iloci fitoestrogenw w diecie. Istniej eksperymenty na modelach zwierzcych mwice o niekorzystnym wpywie matczynego poziomu ksenoestrogenw na karmione niemowl [7,73]. Obecnie dostpnych jest wiele preparatw spoywczych, zawierajcych domieszki protein i innych substancji pochodzenia sojowego, przeznaczonych dla niemowlt. Szacuje si, i w Stanach Zjednoczonych ok. 36% dzieci (ok. 1,4 mln) rocznie spoywa odywki przez rny okres, do ukoczenia pierwszego roku ycia [42]. Podaje si, e u dzieci spoywajcych odywki na bazie izoflawonw obserwuje si ok. 1000 razy wysze stenie estrogenw ni u ich rwienikw karmionych mlekiem matek stosujcych diet sojow [69]. Oznacza to, e przekazywanie izoflawonw z mlekiem

WPYW KSENOESTROGENW NA MSKI UKAD PCIOWY

329

matki stanowi mniejsze ryzyko ni podawanie ich w odywkach. Ponadto, stenie izoflawonw w osoczu niemowlt karmionych odywkami byo 1322 tysicy razy wysze ni estradiolu. Nie opisano jednak adnych objaww klinicznych tego zjawiska [42], uznano bowiem, e brak objaww wie si z nieprzyswajalnoci tych zwizkw w ukadzie pokarmowym niemowlcia. Irvine i wsp. [30] obalili jednak t tez. W przeprowadzonym eksperymencie badali ilo wydalanych z moczem izoflawonw, pochodzcych z odywek. Wyniki ich bada wskazuj, e dzieci od 4. miesica ycia s w stanie trawi i przyswaja izoflawony, na poziomie podobnym jak osoby dorose [30]. Mimo e nie ma przekonujcych dowodw wpywu tej wczesnej ekspozycji na pniejszy rozwj dzieci, to biorc pod uwag, i okres niemowlctwa jest okresem podwyszonej wraliwoci na estrogeny, prawdopodobiestwo wystpienia zmian w okresie dojrzaym naley uzna za prawdopodobne.

PODSUMOWANIE
W zwizku z rozwojem cywilizacji, zmian stylu ycia i przyzwyczaje, zagroenie ekspozycj na substancje o sabym dziaaniu hormonalnym znacznie wzrasta. Opisano wiele zwizkw zarwno wytworzonych przez czowieka, jak i wystpujcych naturalnie, ktre mog naladowa, antagonizowa czy maskowa dziaanie hormonw. Zanotowano take wiele przypadkw nieprawidowoci, ktrych etiologii mona doszukiwa si w ekspozycji na zwizki czynne hormonalnie. Badania dowiadczalne na zwierztach wskazuj, jak powane skutki moe wywoa zakcenie rwnowagi hormonw steroidowych w organizmie. Nie znamy okresw, w ktrych ekspozycja na zwizki hormonalnie czynne byaby bezpieczna. Udowodniono, e zarwno ekspozycja w okresie podowym, dziecistwa, dojrzewania, jak i yciu dorosym moe doprowadzi do niepodanych zmian w organizmie. Zmiany te nie obejmuj tylko nieprawidowoci w ukadzie pciowym, prowadzcych do zaburze podnoci czy nowotworw gonad i drg pciowych, ale dziaanie ksenoestrogenw znacznie wykracza poza ukad pciowy. Ze wzgldu na szerokie rozpowszechnienie receptorw estrogenowych, ksenoestrogeny s w stanie wywoywa dziaania niepodane niemal we wszystkich tkankach i narzdach. Dlatego niekontrolowana ekspozycja na ksenoestrogeny moe by powanym zagroeniem dla zdrowia i ycia czowieka oraz zwierzt. Istnieje konieczno przeprowadzenia dalszych szczegowych bada, nad wpywem tych substancji na rodowisko. Badania powinny rwnie dotyczy poznania potencjau estrogenowego zwizkw chemicznych i okrelenia bezpiecznych dawek, ktrych pochonicie nie spowoduje niekorzystnych zmian w organizmie. Badaniom biologicznym i analizom chemicznym powinny take towarzyszy prace nad rozwizaniami prawnymi problemu zawartoci ksenoestrogenw i ksenoandrogenw w ywnoci. Istnieje pilna potrzeba zmiany midzynarodowych regulacji prawnych dotyczcych produkcji misa z udziaem pasz zawierajcych dodatki hormonalne, stosowania zwizkw chemicznych o udowodnionym potencjale hormonalnym w przemyle, a take przepisw prawnych dotyczcych obiegu ciekw.

330

K. CZUPRYSKA, M. MARCHLEWICZ, B. WISZNIEWSKA

PIMIENNICTWO
[1] ALLARD S, ADIN P, GOUEDARD L, DI CLEMENTE N, JOSSO N, OGREBIN-CRIST MC, PICRD JY, XAVIER F. Molecular mechanisms of hormone-mediated Mllerian duct regression: involvement of beta-catenin. Development 2000; 127: 33493360. [2] ALMSTRUP K, FERNANDEZ MF, PETERSEN JH, OLEA N, SKAKKEBEAK NE, LEFFERS H. Dual effects of phytoestrogens in U-shaped does-response curves. Environ Health Perspec 2002; 110: 743 748. [3] ALVARO D, MANCINO MG, ONORI P, FRANCHITTO A, ALPINI G, FRANCIS H, GLASER S, GAUDIO E. Estrogens and the pathophysiology of the biliary tree. World J Gastroenterol 2006; 12: 35373545. [4] ANAS MK, GUILLEMETTE C, AYOTTE P, PEREG D, GIGUERE F, BAILEY JL. In utero and lactational exposure to an environmentally relevant organochlorine mixture disrupts reproductive development and function in male rats. Biol Reprod 2005; 73: 414426. [5] ANDERSON JJB, CHEM X, BOASS A, SYMONS M, KOHLMEIER M, RENNER JB, GARNER SC. Soy isoflavones: no effects on Bone Mineral Content and Bone Mineral Density in healthy, menstruating young adult women after one year. J Am Coll Nutr 2002; 21: 388393. [6] ANDERSSON AM, SKAKKEBAEK NE. Exposure to exogenous estrogens in food: possible impact on human development and health. Eur J Endocrinol 1999; 140: 477485. [7] ARAVINDAKSHAN J, GREGORY M, MARCOGLIESE DJ, FOURNIER M, CYR DG. Consumption of xenoestrogen contaminated fish during lactation alters adult male reproductive function. Toxicol Sci 2004; 81: 179189. [8] ATANASSOWA N, MCKINNEL C, WALKER M, TURNER KJ, FISHER JS, MORLEY M, MILLAR MR, GROOME NP, SHARPE RM. Permanent effects of neonatal estrogen exposure in rats on reproductive hormone levels, Sertoli cell number, and the efficiency of spermatogenesis in adulthood. Endocrinology 1999; 140: 53645373. [9] BAKER PJ, OSHAUGHNESSY PJ. Role of gonadotrophins in regulating numbers of Leydig and Sertoli cells during fetal and postnatal development in mice. Reproduction 2001; 122: 227234. [10] BELCHER SM, ZSARNOVSZKY A. Estrogenic actions in the brain: estrogen, phytoestrogens, and rapid intracellular signaling mechanisms. J Pharmacol Exp Ther 2001; 299: 408414. [11] BILISKA B, WISZNIEWSKA B, KOSINIAK-KAMYSZ K, KOTULA-BALAK M, GANCARCZYK M, HEJMEJ A, SADOWSKA J, MARCHLEWICZ M, KOLASA A, WENDA-REWICKA L. Hormonal status of male reproductive system: androgens and estrogens in the testis and epididymis. In vivo and in vitro approaches. Reprod Biol 2006; 4, suppl 1: 4358. [12] BRIAN JV, HARRIS CA, SCHOLZE M, BACKHAUS T, BOOYP, LAMOREE M, POJANA G, JONKERS N, RUNNALLS T, BONFA A, MARCOMINI A, SUMPTER JP. Accurate prediction of response of freshwater fish to a mixture of estrogenic chemicals. Environ Health Perspec 2005; 113: 721728. [13] BROWN L, HOONG I, DOGGRELL SA. The heart as a target for oestrogens. Heart Lung Circ 2000; 9: 113125. [14] CARREAU S, LAMBARD S, DELALANDE C, DENIS-GALERAUD I, BILINSKA B, BOURGUIBA S. Aromatase expression and role of estrogens in male gonad: a review. Reprod Biol Endocrinol 2003; 11: 135. [15] CASSIDY A. Potential risks and benefits of phytoestrogen-rich diets. Int J Vitam Nutr Res 2003; 73: 120 126. [16] CUSHING BS, WYNNE-EDWARDS KE. Estrogen receptor-alpha distribution in male rodents is associated with social organization. J Comp Neurol 2006; 494: 595605. [17] DAXENBERGER A, IBARRETA D, MEYER HHD. Possible health impact of animal oestrogen in food. Hum Reprod Update 2001; 7: 340355. [18] DE RONDE W, POLS HAP, VAN LEEUWEN JPTM, DE JONG FH. The importance of oestrogens in males. Clin Endocrinol (oxf) 2003; 58: 529542. [19] FRANK GR. Role of estrogen and androgen in pubertal skeletal physiology. Med Pediatr Oncol 2003; 41: 217221. [20] GARDINER T, RAMBERG J. Plant estrogens: Importance in health and disease. GlycoScience 2001; 2: 112. [21] GILLESBY BE, ZACHAREWSKI TR. Exoestrogens: mechanisms of action and strategies for identification and assessment. Environ Toxicol Chem 1998; 17: 314.

WPYW KSENOESTROGENW NA MSKI UKAD PCIOWY

331

[22] GIUSTI RM, IWAMOTO K, HATCH EE. Diethylstilbestrol revisited: a review of the long-term health effects. Ann Inter Med 1995; 122: 778788. [23] GOOREN LJG, TOORIANS AWFT. Significance of oestrogens in male (pato)physiology. Ann Endocrinol 2003; 64: 126135. [24] GOYAL HO, ROBATEAU A, BRADEN TD, WILLIAMS CS, SRIVASTAVA KK, ALI K. Neonatal estrogen exposure of male rats alters reproductive functions at adulthood. Biol Reprod 2003; 68: 2081 2091. [25] GREIM HA. The endocrine and reproductive system; adverse effects of hormonally active substances? Pediatrics 2004; 113: 10701075. [26] GRUMBACH MM. Estrogen, bone, growth and sex: a sea change in conventional wisdom. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 14391455. [27] HARRIS HA, KATZENELLENBOGEN JA, KATZENELLENBOGEN BS. Characterization of the biological roles of the estrogen receptors, ERalpha and ERbeta, in estrogen target tissues in vivo through the use of an ERalpha-selective ligand. Endocrinology 2002; 143: 41724177. [28] HESS RA, CARNES K. The role of estrogen in testis and the male reproductive track: a review and species comparison. Anim Reprod Sci 2004; 1: 530. [29] IMAMOV O, SHIM GJ, WARNER M, GUSTAFSSON J. Estrogen receptor beta in health and disease. Biol Reprod 2005; 73: 866871. [30] IRVINE CH, SHAND N, FITZPATRICK MG, ALEXANDER SL. Daily intake and urinary excretion of genistein and daidzein by infants fed soy- or dairy-based infant formulas. Am J Clin Nutr 1998; 68 (suppl): 14621465. [31] ISLANDER U, HASSUS B, ERLANDSSON MC, JOCHEMS C, MOVRARE SKRITIC S, LINDBERG M et al. Estren promotes androgen phenotypes in primary lymphoid organs and submandibular glands. Immunology 2005; 6: 16. [32] JOFFE M. Are problems with male reproductive health caused by endocrine disruption? Occup Environ Med 2002; 58: 281290. [33] KUIPER GG, GUSTAFSSON J. The novel estrogen receptor- subtype: potential role in the cell- and promoter-specific actions of estrogens and antiandrogens. FEBS Lett 1997; 410: 6790. [34] KURZER M. Phytoestrogen supplement use by women. J Nutr 2003; 133: 1983S1986S. [35] LAMBERT KC, CURRAN EM, JUDY BM, MILLIGAN GN, LUBAHN DB, ESTES DM. Estrogen + receptor alpha (ERalpha) deficiency in macrophages results in increased stimulation of CD4 T cells + while 17beta-estradiol acts through ERalpha to increase IL-4 and GATA-3 expression in CD4 T cells independent of antigen presentation. J Immunol 2005; 175: 57165723. rd [36] LARSEN WJ. Development of the urogenital system. In: Human embryology. 3 ed. Churchil Livingstone. Philadelphia 2001: 265264. [37] LEFFERS H, NEASBY M, VANDELBO B, SKAKKEBEAK NE, JORGENSEN M. Oestrogenic potencies of zeranol, estradiol, diethylstilbestrol, bisfenol A, and genistein: implications for exposure assessment of potential endocrine disruptors. Hum Reprod 2001; 16: 10371045. [38] LIU HB, LOO KK, PALASZYNSKI K, ASHOURI J, LUBAHN DB, VOSKUHL RR. Estrogen receptor alpha mediates estrogens immune protection in autoimmune disease. J Immunol 2003; 171: 6936 6940. [39] MAO A, PAHARKOVA-VATCHKOVA V, HARDY J, MILLER MM, KOVATS S. Estrogen selectively promotes the differentiation of dendritic cells with characteristics of Langerhans cells. J Immunol 2005; 175: 51465151. [40] MASSARO D, DECARLO MASSARO G. Estrogen regulates pulmonary alveolar formation, loss and regulation in mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 287: 11541159. [41] MCLACHLAN JA. Environmental signaling: what embryos and evolution teach us about endocrine disrupting chemicals. Endocr Rev 2001; 22: 319341. [42] MERRITT RJ, JENKS BH. Safety of soy based infant formulas containing isoflavones: the clinical evidence. J Nutr 2004; 134: 12201224. [43] MILLER NR, JOVER T, COHEN HW, ZUKIN RS, ETGEN AM. Estrogen can act via estrogen receptor alpha and beta to protect hippocampal neurons against global ischemia-induced cell death. Endocrinology 2005; 146: 30703079. [44] MORITO K, AOMORI T, HIROSE T, KINJO J, HASEGAWA J, OGAWA S, INOUE S, MURAMATSU M, MASAMUNE Y. Interaction of phytoestrogens with estrogen receptors alpha and beta (II). Biol Pharm Bull 2002; 25: 4852.

332

K. CZUPRYSKA, M. MARCHLEWICZ, B. WISZNIEWSKA

[45] MURKIES AL, WILCOX G, DAVIS SR. Clinical review 92. Phytoestrogens. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 297303. [46] NALBANDIAN G, KOVATS S. Understanding sex biases in immunity: effects of estrogen on the differentiation and function of antigen-presenting cells. Immunol Res 2005; 1: 91106. [47] PATRONE C, CASSEL TN, PETTERSSON K, PIAO YS, CHENG G, CIANA P, MAGGI A, WARNER M, GUSTAFSSON J, NORD M. Regulation of postnatal lung development and homeostasis by estrogen receptor beta. Mol Cell Biol 2003; 23: 85428552. [48] PAZIEWSKA A, BILISKA B. Estrogeny i ich rola w regulacji spermatogenezy. Post Biol Kom 2003; 30: 461481. [49] PELLETIER G, EL-ALFY M. Immunocytochemical localization of estrogen receptors alpha and beta in the human reproductive organs. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 48354840. [50] PIKE AC, BRZOZOWSKI AM, HUBBARD RE. A structural biologists view of the oestrogen receptor. J Steroid Biochem Mol Biol 2000; 74: 261268. [51] PRICE RH JR, HANDA RJ. Expression of estrogen receptor-beta protein and mRNA in the cerebellum of the rat. Neurosci Lett 2000; 288: 115118. [52] RAU SW, DUBAL DB, BOTTNER M, GERHOLD LM, WISE PM. Estradiol attenuates programmed cell death after stroke-like injury. J Neurosci 2003; 23: 1142011426. [53] REY R, JOSSO N. Regulation of testicular anti Mllerian hormone secretion. Eur J Endocrinol 1996; 135: 144152. [54] RHOUMA KB, TBOURBI O, KRICHAH R, SAKLY M. Reproductive toxicity of DDT in adult male rats. Hum Exp Toxicol 2001; 20: 393397. [55] ROBERTSON KM, ODONNELL L, SIMPSON ER, JONES MEE. The phenotype of the aromatase knockout mouse reveals dietary phytoestrogens impact significantly on testis function. Endocrinology 2002; 143: 29132921. [56] ROCHIRA V, GRANATA ARM, MADEO B, ZIRILLI L, ROSSI G, CARANI C. Estrogens in males: what have we learned in the last 10 years? Asian J Androl 2005; 7: 320. [57] ROSSELLI M, REINHART K, IMTHURN B, KELLER PJ, DUBEY RK. Cellular and biochemical mechanisms by which environmental oestrogens influence reproductive function. Hum Reprod Update 2000; 6: 332350. [58] RUDZISKI W, KREJZA J. Oddziaywanie estrogenw na mzg ze szczeglnym uwzgldnieniem dziaania neuroprotekcyjnego. Neurol Neurochir Pol 2002; 36: 143156. [59] SETCHELL KDR. Soy isoflavons benefits and risks from natures Selective Estrogen Receptor Modulators ( SERMs). Am J Clin Nutr 2001; 20: 354362. [60] SHARPE RM. Hormones and testis development and possible adverse effects of environmental chemicals. Toxicol Lett 2001; 120: 221232. [61] SHARPE RM, IRVINE DS. Clinical review. How strong is the evidence of a link between environmental chemicals and adverse effects on human reproductive health? Br Med J 2001; 328: 447451. [62] SMITH EP, BOYD J. FRANK CR, TAKAHISHI H, COHEN R, SPECKER B, WILLIAMS TC, LUBAHN DB, KORACH KS. Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in a man. N Engl J Med 1994; 331: 327339. [63] SOTO AM, CALABRO JM, PRECHTL NV, YAU AY, ORLANDO EF, DAXENBERGER A, KOLOK AS, GUILLETTE LJ JR, LE BIZEC B, LANGE IG, SONNENSCHEIN C. Androgenic and estrogenic activity in water bodies receiving cattle feedlot effluent in eastern Nebraska USA. Environ Health Perspec 2004; 112: 346352. [64] SWEENEY T, NICOL L, ROCHE JF, BROOKS AN. Maternal exposure to octyphenol suppresses ovine fetal follicle-stimulating hormone secretion, testis size and Sertoli cell number. Endocrinology 2000; 141: 26672673. [65] THONGNGARM T, JENKINS JK, NDEBELE K, MCMURRAY RW. Estrogen and progesterone modulate monocyte cell cycle progression and apoptosis. Am J Reprod Immunol 2003; 49: 129138. [66] TOFT G, GUILLETTE LJ JR. Decrease sperm count and sexual behavior in mosquitofish exposed to water from a pesticide-contaminated lake. Ecotoxicol Environ Safety 2005; 60: 1520. [67] TOPPARI J, HAAVISTO AM, ALANEN M. Changes in male reproductive health and effects of endocrine disruptors in Scandinavian countries. Cad Saude Publica 2002; 18: 413420. [68] TOYAMAY, SUZUKI-TOYOTA F, MAEKAWA M, ITO C, TOSHIMORI K. Adverse effects of bisphenol A to spermiogenesis in mice and rats. Arch Histol Cytol 2004; 67: 373381. [69] TURNER KJ, SHARPE RM. Environmental oestrogens present understanding. Rev Reprod 1997; 2: 6973.

WPYW KSENOESTROGENW NA MSKI UKAD PCIOWY

333

[70] VANDERHORST VG, GUSTAFSSON J, ULFHAKE B. Estrogen receptor-alpha and -beta immunoreactive neurons in the brainstem and spinal cord of male and female mice: relationships to monoaminergic, cholinergic, and spinal projection systems. J Comp Neurol 2005; 488: 152179. [71] WEBER KS, SETCHELL KDR, STOCCO DM, LEPHARD ED. Dietary soy phytoestrogens decrease testosterone levels and prostate weight without altering LH, prostate 5-reductase or testicular steroidogenic acute regulatory peptide levels in adult male Sprague Downey rats. J Endocrin 2001; 170: 591 599. [72] WISE PM, DUBAL DB, RAU SW, BROWN CM, SUZUKI S. Are estrogens protective or risk factors in brain injury and neurodegeneration? Reevaluation after the Womens health initiative. Endocr Rev 2005; 26: 308312. [73] WISNIEWSKI AB, KLEIN SL, LAKSHAMANAN Y, GEARHART JP. Exposure to genistein during gestation and lactation demasculinizes the reproductive system in rats. J Urol 2003; 169: 15821586. [74] WISZNIEWSKA B, MARCHLEWICZ M, KOLASA A. Zaburzenia rozwojowe i dysfunkcja gonad spowodowane nieprawidowym dziaaniem hormonw warunkujcych rozwj mskiego ukadu pciowego. Post Biol Kom 2004; 31: 127141. [75] WITORCH RJ. Endocrine disruptors: can biological effects and environmental risks be predicted? Regul Toxicol Pharmacol 2002; 36: 118130. [76] YANG L, HU Y, HOU Y. Effects of 17beta-estradiol on the maturation, nuclear factor kappa B p65 and functions of murine spleen CD11c-positive dendritic cells. Mol Immunol 2006; 43: 357366. [77] ZHOU Q, CLARKE L, NIE R, CARNES K, LAI LW, LIEN YH, VERKMAN A, LUBAHN D, FISHER JS, KATZENELLENBOGEN BS, HESS RA. Estrogen action and male fertility: roles of the sodium/hydrogen exchanger-3 and fluid reabsorption in reproductive tract function. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 1413214137.

Redaktor prowadzcy Janusz Kubrakiewicz

Otrzymano: 05.02. 2007 r. Przyjto: 30.04. 2007 r. Al. Powstacw Wielkopolskich 72, 70-111 Szczecin e-mail: barbwisz@sci.pam.szczecin.pl