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Captulo 14 E. Snchez, C. lvarez, A. Bermeo, P. Jimnez

14 Encefalitis virales
Las infecciones virales del sistema nervioso central (SNC) ocurren con frecuencia como complicacin de infecciones virales sistmicas. Los virus alcanzan el SNC por va hematgena o neuronal, siendo la va hematgena la ms comn resultando en alteraciones de la permeabilidad de la barrera hematoenceflica. La viremia produce conglomerados virales en el sistema retculo endotelial, con inflamacin capilar y endotelial de vasos corticales y de la unin crticosubcortical y alteracin difusa del parnquima cerebral. La infiltracin perivascular linfocitaria durante un episodio de viremia en el contexto de una enfermedad sistmica permite tambin el paso del virus por picnocitosis endotelial a travs de los plejos coroides y su replicacin activa en los capilares. Se presenta infiltracin e inflamacin leptomenngea focal o difusa. La neuroinvasividad, neurotropismo y neurovirulencia son caractersticas de los virus que determinan la patogenicidad del microorganismo. Neuroinvasividad se refiere a la habilidad del virus para penetrar al SNC, neurotropismo es la capacidad del virus para infectar clulas neurales y neurovirulencia se refiere a la capacidad del virus para causar enfermedad. La encefalitis viral es una enfermedad severa que implica el compromiso inflamatorio del parnquima cerebral, con una incidencia de 3.5-7.4 por 100.000 personas al ao. Ms de 100 virus se han descrito como agentes causales en el mundo; dentro

Erick Snchez, Carlos lvarez, Adriana Bermeo, Paola Jimnez

de los cuales el virus del Herpes Simplex tipo 1 (VHS1) es el agente causal ms frecuente de encefalitis no epidmica en todos los grupos poblacionales del mundo (figura 1). Los arbovirus son causa de encefalitis con presentacin epidmica. La tabla 1 muestra las familias de arbovirus causales de encefalitis en humanos, su vector y las zonas geogrficas en las que se presenta. En la presente revisin se har mencin a los agentes causales ms comunes en la actualidad y a los que son epidemiolgicamente ms relevantes en el mundo.

Aproximacin diagnstica
La triada clnica de cefalea, fiebre y alteracin del estado de conciencia es clsica de la enfermedad, sin embargo ante la presencia de otras condiciones como desorientacin, alteraciones del comportamiento, signos neurolgicos focales o difusos y convulsiones debe investigarse la presencia de esta enfermedad.

Figura 1. Estructura del virus Herpes Simplex tipo 1 (VHS1)

Captulo 14 Encefalitis virales Tabla 1. Arbovirus causantes de encefalitis en humanos Virus Togaviridae Alfavirus Equina del este Equina del oeste Equina venezolana Flaviviridae Complejo west nile St louis Japonesa Valle murray West nile Ilheus Rocio Complejo picadura garrapata Este lejano Europeo central Bosque kyasanur Louping III Powassan Negishi Bunyavirida Bunyavirus California La crosse Can jamestown Snowshoe hare Tahyna Inkoo Phlebovirus Valle rift Reoviridae Orbivirus Fiebre por garrapata Vector Mosquito (culiseta, Aedes) Mosquito (culiseta, Culex) Mosquito (Aedes, Culex) Localizacin Geogrfica

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EU, caribe y S. Amrica EU y Canad Sur y Centroamrica, sur de EU

Mosquito (Culex) Mosquito (Culex) Mosquito (Culex) Mosquito (Culex) Mosquito (Psorophora) Mosquito Garrapatas (Ixodes) Garrapatas (Ixodes) Garrapatas (Haemophysalis) Garrapatas (Ixodes) Garrapatas (Ixodes) Garrapatas (?)

EU Japn, china, Asia SE, india Australia, Nueva Guinea EU, frica, Europa, Oriente Sur y Centroamrica Brasil Rusia Europa central India Reino unido Canad, EU Japn

Mosquito (Aedes) Mosquito (Aedes) Mosquito (Culiseta) Mosquito (Culiseta) Mosquito (Aedes, Culiseta) Mosquito (?) Mosquito (Aedes, Culiseta)

EU oeste EU este EU Alaska Canad, EU norte y Alaska Balcanes, Francia Finlandia Este de frica

Garrapatas (Dermacentor)

Montaas rocosas EU

El estado de conciencia se correlaciona con la severidad del cuadro clnico, y puede fluctuar entre alerta, estupor o coma. El abordaje diagnstico de la enfermedad debe incluir un interrogatorio completo al paciente o a los familiares respecto a la exposicin epidemiolgica, geogrfica y estacional, en caso de haber estado en un pas con estaciones. Deben investigarse antecedentes de viajes recientes, picaduras, exposicin a animales, condicin inmunitaria del paciente e incluso actividades y ocupacin. Esta informacin es importante teniendo en cuenta la presentacin endmica y epidmica de algunos virus causantes de la enferme-

dad que han expandido su espectro de presentacin en la ltima dcada. As mismo debe explorarse la presencia de adenomegalias, lesiones de piel y mucosas y practicarse un examen neurolgico completo que busca establecer el estado de conciencia o la presencia de signos neurolgicos focales que sugieran compromiso cortical, de tallo o autonmico. El abordaje paraclnico incluye estudio hematolgico en busca de leucopenia y trombocitopenia, o trastornos txicos o metablicos que puedan presentarse con un cuadro clnico similar. A todos los pacientes que cursen con encefalitis

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Captulo 14 E. Snchez, C. lvarez, A. Bermeo, P. Jimnez

virales se les debe descartar la presencia de infeccin por VIH, teniendo en cuenta que la inmunosupresin que ste causa y la seroconversin tambin han sido asociados a un cuadro meningoenceflico ocasionado en forma directa por el VIH. La resonancia magntica cerebral (RM) es el examen de eleccin, para investigar de manera temprana la presencia de lesiones que se localizan principalmente en los lbulos temporales y regiones orbitofrontales con hiperintensidad de la seal en la secuencia de T2, hemorragia lmbica o realce menngeo con el medio de contraste paramagntico. En su defecto resulta til la realizacin de una escanografa cerebral simple y contrastada que puede mostrar lesiones de la misma localizacin de manera ms tarda, pero que resulta de gran ayuda para descartar lesiones estructurales que contraindiquen la realizacin de una puncin lumbar para el estudio del lquido cefalorraqudeo (LCR). Ante la sospecha de encefalitis viral, adems de realizar el estudio citoqumico y microbiolgico del LCR se puede solicitar la reaccin en cadena de polimerasa (PCR) para amplificacin del ADN viral en caso de sospecha de VHS1, virus de Varicella zoster (VZV), citomegalovirus (CMV) y virus de Epstein barr (VEB); esta tcnica ha permitido aumentar la sensibilidad y especificidad del diagnstico microbiolgico. En algunos casos especiales y en investigacin epidemiolgica se practica incluso cultivo celular para aislamiento de virus especficos como en el caso de los enterovirus. El LCR usualmente muestra pleocitosis linfocitaria, encontrndose en ms de 95% de los pacientes ms de 5 clulas por mm3 (10% tienen ms de 500); la glucorraquia suele ser normal. En caso de encontrarse hipoglucorraquia debe investigarse la presencia de tuberculosis (TBC), hongos, bacterias, parsitos o

infiltracin neoplsica. Las protenas suelen estar elevadas.

Encefalitis por virus de Herpes simplex (VHS)

Este virus es la causa de la mayora de las encefalitis fatales. Produce 2000 casos al ao en Estados Unidos, se ha estimado que afecta 1/250000 a 1/500000 habitantes al ao. Se presenta como una infeccin parenquimatosa necrotizante que tpicamente compromete los lbulos frontal y temporal. La encefalitis por Herpes simplex puede afectar a toda poblacin adulta pero se ha descrito una distribucin bimodal con un pico de presentacin en menores de 20 aos (25%-30%) y otro en mayores de 40 (50%-70%). La mayora de los casos en jvenes y adultos son debidos al VHS1 a diferencia de los neonatos quienes adquieren la infeccin por VHS2 a travs de su paso por el canal del parto. En la tabla 2 se muestra la clasificacin de los virus de la familia Herpesviridae. El virus Herpes simplex es un virus ADN de doble cadena con una gran envoltura; el virin tiene un ncleo central denso rodeado por una membrana que lo hace semejante a los ojos de una lechuza. La figura 1 muestra la estructura del VHS1. Un tercio de los casos se presentan como una primoinfeccin y dos tercios en el contexto de reactivacin de la infeccin viral. El VHS es transportado por va hematgena o por fibras nerviosas sensitivas del nervio olfatorio y del ganglio del trigmino produciendo encefalitis por diseminacin retrgrada. Cursa con vasculitis necrotizante focal, infiltracin linfocitaria perivascular y menngea. Produce hemorragias petequiales confluentes, necrosis tisular, edema e inclusiones intranucleares (inclusiones de Cowdry tipo A) en neuronas y clulas gliales. El compromiso ms frecuente involucra la regin orbitofrontal, el cngulo, la nsula y la

Captulo 14 Encefalitis virales Tabla 2. Clasificacin de los virus de la familia Herpesviridae. VIRUS ADN Familia Herpesviridae Gnero Alphaherpesvirinae Ejemplo virus Herpes simplex tipo 1 (aka HHV-1) Virus Herpes simplex tipo 2 (aka HHV-2) Virus Varicella zoster (aka HHV-3) Virus Epstein barr (aka HHV-4) Citomegalovirus Humano (aka HHV-5) Virus Herpesvirus Humano 6 Virus Herpesvirus Humano 7

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Comentario Encefalitis, estomatitis aguda, llaga labial del resfrado.

Herpes genital, encefalitis Varicela, Herpes Zster Mononucleosis hepatitis, tumores (BL, NPC) Mononucleosis, hepatitis, pneumonitis, congnitas Roseola (aka E. subitum), pneumonitis Algunos casos de roseola?

Gammaherpesvirinae Betaherpes-virinae

Sarcoma de Kaposi, asociado Probablemente: tumores Sarcoma al herpesvirus, KSHV (aka Human de Kaposi (KS) y algunos linfomas herpesvirus 8) de clulas B

porcin ms medial del lbulo temporal de manera usualmente asimtrica, aunque puede ser bilateral. El cuadro clnico clsico incluye la presencia de cefalea, fiebre y alteracin de la conciencia de rpida progresin; 89% presentan focalizacin neurolgica o crisis convulsivas focales. 52% presentan cefalea y confusin, 48% tiene prdromo viral, 65% meningismo y 33% hipertensin endocraneana. Los casos de presentacin atpica, de ms lenta progresin, constituyen 16%-25% de los casos de encefalitis por VHS. Estudios recientes con PCR han mostrado que estos casos se asocian a infeccin por VHS2 en una proporcin mayor a la descrita previamente en la literatura para jvenes y adultos. El LCR muestra pleocitosis mononuclear con glucorraquia normal y protenas elevadas, siendo normal nicamente en 3% a 5% de los casos. Teniendo en cuenta este porcentaje tan bajo de

encefalitis virales con LCR normal, la sla sospecha debe conducir al mdico a instaurar inmediatamente el tratamiento antiviral. Otro hallazgo frecuente es la presencia de hemates que se asocia a la presencia de encefalitis necrotizante con componente hemorrgico. Las lesiones tpicas de la encefalitis herptica en RM consisten en imgenes hiperintensas en las secuencias de T2 localizadas en los lbulos frontales y temporales las cuales pueden tener componente hemorrgico (figuras 2 y 3 ). La resonancia magntica funcional y la espectroscopa por resonancia muestran cambios metablicos en relacin con la muerte neuronal y disminucin de la seal de N-acetil-aspartato en lesiones agudas. La gliosis resultante del proceso inflamatorio se refleja en un aumento de inositol y la creatina en la resonancia. La restitucin del espectro normal en esta imagen funcional puede ser marcador

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Captulo 14 E. Snchez, C. lvarez, A. Bermeo, P. Jimnez

Figuras 2 y 3. Lesiones tpicas de encefalitis herptica en secuencias T2, frontales y temporales.

de recuperacin tras un tratamiento exitoso. El Electroencefalograma (EEG) de superficie tiene tambin alta sensibilidad (superior a 90%) para el diagnstico de encefalitis por Herpes simplex, registrando la presencia de ritmo lento focal de predominio frontotemporal, usualmente asimtrico, y descargas epileptiformes peridicas lateralizadas (PLEDS), (figura 4). La PCR es altamente sensible (ms de 95%) y especfica (100%), ms an cuando la muestra de LCR se obtiene entre el da 2 y el 7 de iniciada la sintomatologa o en los primeros das tras el inicio de aciclovir. La electroforesis en microchip de productos de PCR es una alternativa, no disponible en nuestro medio; con caractersticas similares operativas que la PCR convencional, pero se demora 110 segundos en su implementacin, es por lo tanto til en el diagnstico de casos atpicos. La mor talidad sin tratamiento es cercana a 70% y con tratamiento a 28%. Hasta 50% de los sobrevivientes persisten con secuelas neurolgicas

o neuropsiquitricas. El pronstico empeora si el paciente es anciano, si se demora el inicio del tratamiento, si existe estupor o coma o si se documenta la presencia de ms de 100 copias de DNA viral por microlitro de LCR. El tratamiento especfico es Aciclovir endovenoso en dosis de 10 mg/Kg cada 8 horas, por un tiempo no menor a 14 das. Algunos grupos sugieren repetir la PCR a los 12 das de tratamiento y mantener 28 das el aciclovir en caso de que la PCR permanezca positiva. El aciclovir es un anlogo de la 2 -deoxiguanosina que inhibe la replicacin viral. El primer paso en su metabolismo es la monofosforilacin, la cual es catalizada por una timidina cinasa viral que es inducida en las clulas infectadas. Las enzimas del husped lo fosforilan a aciclovir trifosfato que inhibe la sntesis viral de DNA porque compite con la deoxiguanosina como sustrato para la DNA polimerasa. La incorporacin del aciclovir a la DNA polimerasa viral es irreversible e inactiva a la enzima en forma permanente. Es ms efectivo cuando el tratamiento se instaura en forma temprana, antes

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Figura 4. EEG en la encefalitis herptica.

del deterioro de conciencia. En casos de resistencia al aciclovir se recomienda el uso de foscarnet. Como complicaciones de la encefalitis y de su tratamiento se puede presentar hipertensin endocraneana, infartos cerebrales, trombosis de senos venosos, sndrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica, neumona aspirativa, sangrado gastrointestinal, infeccin urinaria y coagulacin intravascular diseminada. Las secuelas tardas dependen de la severidad con que curse la enfermedad aguda y la edad del paciente. Estas incluyen dficit neurolgico focal como afasia, deterioro de la memoria, cambios de comportamiento, sndrome extrapiramidal y epilepsia focal sintomtica.

Encefalitis por virus del oeste del nilo

El virus del oeste del Nilo (West Nile Virus WNV) es un flavovirus similar al virus de la fiebre amarilla, encefalitis de

San Luis y de la encefalitis Japonesa. La infeccin en el hombre fue documentada desde 1937 en Uganda. El virus es transmitido por mosquitos, principalmente el Culex spp., su reservorio natural son los pjaros y el hombre es un husped incidental. La fiebre del oeste del Nilo es una enfermedad endmica en el Medio Oriente, Africa y Asia Sur Oriental, con infecciones espordicas en Australia y Europa. En Estados Unidos se identific desde 1999 en Nueva York y su presentacin tiende a extenderse geogrficamente. La mortalidad en la epidemia de Nueva York fue de 12%. La mayora de las infecciones en humanos cursan asintomticas, existiendo por cada caso de meningoencefalitis 3 casos con sntomas leves y 110 infecciones asintomticas. La muerte por esta encefalitis se presenta con mayor frecuencia en personas mayores de 75 aos y en diabticos. El virus es detectable en la sangre durante 10 das en los pacientes inmunocompetentes y hasta 28 das en los

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pacientes inmunosuprimidos. La viremia es mxima 4-8 das despus de la infeccin. Los factores de riesgo para adquirir la enfermedad incluyen la exposicin a mosquitos, la no utilizacin de repelente de insectos en zonas endmicas, transfusiones sanguneas y la transmisin por la leche materna. Se manifiesta clnicamente con sntomas gripales, fiebre moderada a alta, malestar general, anorexia, disfagia, odinofagia, mialgias, artralgias, cefalea, conjuntivitis, linfadenopatas y sntomas respiratorios o gastrointestinales. Menos de 15% de los pacientes infectados presentan meningismo y encefalitis. El 90%-98% de los pacientes cursa con fiebre, astenia (56%), cefalea (47%-77%) y cambios mentales (34%-46%). En algunos pacientes se puede presentar debilidad aguda que simula un Sndrome de Guillin-Barr. El LCR muestra pleocitosis moderada con hiperproteinorraquia, pudiendo existir aumento de polimorfonucleares, aunque tpicamente se presenta linfocitosis. La imagen por RM puede mostrar realce leptomenngeo y reas de edema periventricular. El diagnstico se establece con la identificacin de anticuerpos IgM contra el virus en LCR o en sangre o mediante cultivo de tejido. Se ha utilizado tambin PCR para amplificacin de ARN viral pero hay falsos positivos si el paciente ha sido vacunado contra otros flavovirus. Actualmente se estudia clnicamente el uso de ribavirina y de Interfern a2b. No hay vacuna disponible por el momento. Para prevenir la dispersin del virus se utilizan insecticidas y larvicidas, repelentes de insectos y eliminacin de reservorios de agua para controlar la poblacin de mosquitos.

Encefalitis equina venezolana

Es causada por un virus ARN de

cadena simple de la familia Togaviridae del cual existen 6 subtipos. El subtipo I es el que causa los cuadros epizoticos o brotes epidmicos. Los dems subtipos (II-VI) producen los cuadros enzoticos. En la naturaleza los cuadros enzoticos estn constituidos por un ciclo en el que roedores y pequeos mamferos de pantanos y bosques sirven como reservorios del virus, los mosquitos del gnero Culex actan como vectores, en un ciclo cerrado en el que ocasionalmente hombres y equinos pueden resultar infectados, desarrollando un cuadro de baja viremia y curso clnico leve que no permite el desarrollo de epidemias. Los cuadros epizoticos involucran diferentes especies de equinos actuando como reservorios y unas 20 especies de mosquitos vectores entre los que se incluyen los gneros Culex , Aedes y Mansoni resultando una infeccin para el humano con mayor grado de virulencia y curso clnico ms severo. Sin embargo, en este cuadro el hombre tampoco acta como vector, la epidemia se desarrolla debido a la picadura a animales y humanos por parte de los vectores. Entre uno y otro episodio de epidemia el virus se localiza en nichos ecolgicos restringidos de donde sale gracias a la picadura a un reservorio que penetre en este entorno. La fisiopatologa de esta encefalitis incluye la invasin directa al torrente sanguneo con reproduccin viral en el tejido linfoide, apareciendo en forma secundaria una viremia alta la cual desaparece hacia el quinto da con el desarrollo de anticuerpos de tipo IgM. El perodo de incubacin es de 1 a 6 das en los cuales se presenta un cuadro clnico con fiebre, cefalea, vmito, mialgias y malestar general muy semejante al dengue, el cual resuelve en forma espontnea hacia la primera semana de evolucin. En 4% de los nios y 1% de

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los adultos se puede presentar como complicacin el compromiso del SNC, que aparece hacia el quinto o sexto da de la enfermedad y comprende rigidez nucal, ataxia, convulsiones, dficit motor focal y alteracin de conciencia hasta el coma. La mortalidad de esta encefalitis es de 20%, sin mayores secuelas para los que sobreviven. El diagnstico se puede realizar a partir de ttulos de IgM o por pruebas de inhibicin de la hemaglutinacin que demuestren una elevacin de los ttulos en la fase de convalecencia con respecto a una muestra tomada durante la infeccin aguda. En el LCR se encuentra pleocitosis linfocitaria con elevacin de protenas y glucosa normal. El tratamiento consiste en medidas de soporte, dado que no se encuentra en la actualidad un tratamiento especfico antiviral. La enfermedad se sospecha en cualquier caso de brote epidmico con manifestaciones tipo dengue, en presencia o ausencia de casos de encefalitis, siempre que se hayan detectado muertes equinas en las 2 semanas previas.

Encefalitis por virus del dengue

El dengue es quiz la infeccin por arbovirus ms frecuente en el mundo, principalmente en la zona intertropical. Causa alrededor de 100 millones de casos al ao. Se transmite al hombre por intermedio del mosquito, Aedes aegypti que es el vector de la enfermedad. Su manifestacin clnica ms frecuente consiste en un cuadro gripal severo asociado a fiebre. Esta presentacin es altamente incapacitante pero su curso clnico es autolimitado. En algunos pacientes, especialmente en los nios se presenta adems aumento de la permeabilidad vascular con paso de

plasma a las serosas, trombocitopenia y manifestaciones hemorrgicas. Slo 1% de los pacientes que sufren esta enfermedad presentan compromiso neurolgico, aunque la cefalea se encuen tra dentro de los sntomas que ms frecuentemente acompaan la infeccin sistmica autolimitada. Las complicaciones neurolgicas incluyen neuropata, polineuropata y sndromes similares al Guillin-Barr. Se han descrito en la literatura casos de mielitis transversa asociada a la enfermedad. No es claro si esta entidad en s misma causa encefalitis en el hombre, sin existir datos de anatoma patolgica que lo confirmen. Se ha postulado que los pacientes que deterioran su estado de conciencia en el contexto de la infeccin viral sistmica, tienen complicaciones y condiciones de coomorbilidad que ocasionan encefalopata con hiponatremia, edema cerebral, hemorragia enceflica y falla heptica que acompaa la presentacin sistmica de la enfermedad. Sin embargo se describen casos de deterioro neurolgico focal y difuso sin que medie la presencia de hemorragia o desequilibrio metablico. Se propone que en estos pacientes la infeccin viral sea la causa de encefalitis por virus del dengue. El diagnstico etiolgico se establece por la prueba de ELISA para IgM antiviral.

Encefalitis por virus de la encefalitis japonesa (VEJ)

Es un virus de la familia Flaviviridae que es transmitido al hombre por mosquitos (Culex). Es el agente causal de 500.000 casos de encefalitis al ao y de 15.000 muertes, principalmente en China, el sureste Asitico e India, pero su distribucin geogrfica se ha ampliado, documentndose casos en Filipinas,

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Nueva Guinea y Australia. Clnicamente se manifiesta con un prdromo viral seguido de cefalea, nusea, vmito, cambios de comportamiento, compromiso extrapiramidal, deterioro de conciencia y convulsiones. En los nios se describe la presencia de debilidad asimtrica, paraparesia y lesin de astas anteriores de la mdula, produciendo un compromiso clnico similar a la poliomielitis. La mortalidad se acerca a 65% y 50% de los sobrevivientes quedan con secuelas neurolgicas o neuropsiquitricas. El diagnstico etiolgico se establece por PCR o por IgM anti VEJ con especificidad mayor a 95%. En el momento no hay disponible tratamiento especfico para la enfermedad, encontrndose en estudios clnicos la utilidad del Interfern alfa recombinante. Se investiga tambin en humanos la inmunizacin con anticuerpos monoclonales contra VEJ, mostrado proteccin que oscila entre 82% y 91% pero con variados efectos adversos.

presencia de antecedente de contacto positivo, un perodo de incubacin de 2 semanas y rpido deterioro de conciencia. El virus causa lesiones vasculticas mltiples en la sustancia blanca que comprometen arteriolas, capilares y vnulas con necrosis endotelial, y formacin de trombos. Las imgenes de RM muestran lesiones focales hiperintensas en las secuencias de T2, de distribucin dispersa, subcorticales y profundas. El LCR muestra pleocitosis linfocitaria e hiperproteinorraquia. La mortalidad es alta, llegando hasta 39% en la epidemia Malaya. El EEG muestra lentificacin del trazado de fondo y descargas focales de localizacin temporal. Se ha postulado la utilidad de la ribavirina en el tratamiento de esta enfermedad con una reduccin de la mortalidad cercana a 32%, logrando adems reducir la morbilidad y el desempeo de los sobrevivientes.

Encefalitis por virus B

Es un herpes virus cercopithecino que causa una infeccin zoontica en los macacos. No produce enfermedad en los monos pero causa una encefalitis fatal en el hombre cuando, ste se expone a la mordedura o el rasguo de un macaco infectado. La enfermedad se manifiesta con un prdromo viral con fiebre y malestar que puede acompaarse de vesculas en el sitio de la inoculacin. Estos sntomas se acompaan de un cuadro progresivo de encefalomielitis rpidamente ascendente. La mortalidad es de 50%-70%. No se sabe de portadores asintomticos. En caso de mordedura se debe descontaminar inmediatamente la herida. Por su alta mortalidad, ante la sospecha de infeccin se instaura tratamiento con aciclovir o gan-

Encefalitis por virus nipah

Es un paramixovirus, 90% homlogo al virus Hendra, que fue causante de la epidemia de encefalitis de granjeros porccolas en Malasia entre 1998-1999. Los murcilagos frutcolas son el reservorio natural del virus, que infecta al cerdo y al hombre de manera incidental y se constituye en una zoonosis que afecta a cerdos y hombres. No requiere vector y la transmisin se produce a travs de aerosoles de las secreciones respiratorias. La encefalitis se presenta con fiebre, cefalea, cambios mentales, arreflexia, signos de compromiso de tallo y cerebelo, hipotona, mioclonas segmentarias y disautonoma. El diagnstico se establece ante la

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ciclovir IV aunque no hay amplia experiencia clnica que respalde su utilidad.

Encefalitis por virus de la rabia

Es una zoonosis causada por un rabdovirus, siendo una de las pocas infecciones humanas que an tiene una mortalidad cercana a 100%. Puede prevenirse mediante la inmunizacin pasiva o activa, an cuando la inoculacin ya se haya instaurado. La enfermedad se adquiere por la mordedura de perros, murcilagos o animales salvajes. El perodo de incubacin en los humanos oscila entre 5 das a 6 meses, pero con mayor frecuencia entre 20 a 60 das. Se presenta con un prdromo viral caracterizado por fiebre, malestar, ansiedad y dolor en el sitio de la inoculacin, pudiendo progresar a mayor compromiso del SNC con deterioro de conciencia hasta el coma, falla respiratoria y muerte. El mejor mtodo de diagnstico es la confirmacin por PCR de la presencia de RNA viral en la saliva. Otros mtodos incluyen la confirmacin de antgenos virales en biopsia cerebral, crnea o piel. El tratamiento de la enfermedad se basa en la prevencin. Los individuos con alta exposicin, como los veterinarios, deben vacunarse antes de la exposicin. En el caso de un accidente rabico, se le debe suministrar al paciente inmunoglobulinas y el esquema de vacunacin post exposicin. Los autores recomiendan revisar las guas del Instituto Nacional de salud para complementar las indicaciones y el manejo.

va fecal-oral. Incluyen los virus coxsackie A y B, poliovirus , Echovirus y Enterovirus 68 y 71. Producen un espectro amplio de infecciones en los humanos que incluye miocarditis y pericarditis virales, exantemas, enantemas, conjuntivitis y la mayora de meningitis virales en los adultos. Cuando se asocian a encefalitis, stas tienen un curso clnico benigno y buen pronstico. De ellos solo el enterovirus 71 se asocia a alta mortalidad, especialmente algunas cepas como el NCKU9822 que en presentacin epidmica tiene una mortalidad cercana a 19.3% en la poblacin infantil afectada. Algunos pueden causar severas enfermedades neurolgicas como la poliomielitis. En los nios menores de 5 aos el compromiso enceflico se manifiesta como cerebelitis o romboencefalitis con temblor, ataxia, compromiso de pares craneanos, dificultad respiratoria, edema pulmonar neurognico y deterioro de conciencia hasta el coma. El diagnstico etiolgico puede hacerse por el cultivo del virus en heces o saliva o por PCR en LCR con una sensibilidad de 62% y especificidad de 75% en el curso de la infeccin aguda. Las imgenes de RM muestran lesiones hiperintensas en el tallo cerebral en las secuencias de T2. Para la meningitis y la encefalitis causadas por enterovirus. El nico tratamiento especfico disponible es el Pleconaril a una dosis de 200 mg cada ocho horas por seis das

Encefalitis por citomegalovirus (CMV)

Es un virus de la familia Herpesviridae que ocasionalmente causa encefalitis subaguda o encefalopata en pacientes inmunosuprimidos por infeccin con VIH, neonatos y pacientes transplantados.

Encefalitis por enterovirus

Son virus ARN que se adquieren por

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La encefalitis por CMV es pobremente reconocida debido a la dificultad para su diagnstico y por que su presentacin se asocia frecuentemente a demencia por VIH. El 12% de los pacientes con infeccin por VIH tienen encefalitis por CMV en estudios de autopsia. La infeccin se presenta en pacientes con conteos de CD4 menores de 50 clulas. En estudios anatomopatolgicos los hallazgos ms frecuentes incluyen encefalitis, ventriculitis, radiculomielitis, poliradiculopata y corioretinitis. Microscpicamente se observan ndulos microgliales difusos. Ocasionalmente se observan lesiones necrotizantes con efecto compresivo. Pueden coexistir otras infecciones oportunistas del SNC o linfoma. Los pacientes con encefalitis y compromiso ventricular presentan trastornos cognoscitivos, alteracin de la marcha, neuropatas craneales y trastornos hidroelectrolticos con hiponatremia. Los estudios de imgenes diagnsticas demuestran alteracin periventricular con hiperintensidad en la sustancia blanca en la proyeccin T2 de la RM y lesiones que captan el medio de contraste en las regiones subependimarias y corticales. En algunas oportunidades se aprecia dilatacin ventricular. La presencia de hiponatremia se asocia a un aumento de la mortalidad en los pacientes con infeccin por CMV. El anlisis del LCR no es diagnstico debido a que los cultivos son usualmente negativos. El LCR muestra pleocitosis linfocitaria y aumento de protenas. Se han demostrado niveles altos de anticuerpos contra CMV en pacientes con encefalitis pero su sensibilidad y especificidad an no est establecida. La PCR en LCR para CMV tiene sensibilidad de 79% y especificidad del 95%. El uso rutinario de cultivos sanguneos y urinario no ha sido recomendado ya

que nicamente 35% de los pacientes con viremia por CMV desarrollan una enfermedad en un rgano blanco y solamente 45% de los pacientes que desarrollan enfermedad orgnica tienen viremia, aunque la gran mayora de estos tienen virus presentes en orina (88%). Debido a que el compromiso neurolgico por CMV usualmente es multifocal el estudio histopatolgico puede ser falsamente negativo. El tratamiento de la encefalitis requiere el uso de ganciclovir 5 mg/Kg IV 2 veces al da por 2 semanas. En su defecto puede ser empleado foscarnet 60 mg/Kg cada 8 horas por 2 semanas, seguido por terapia de mantenimiento de 90 120 mg/Kg/da. Estos pacientes no se benefician del uso de esteroides. El pronstico es pobre, aunque en algunos casos est directamente relacionado con el grado de resistencia secundaria a una exposicin prolongada a los antivirales empleados previamente.

Encefalitis por virus de varicella zoster (VZV)

Es causada por un virus del grupo Herpes que puede producir compromiso al SNC tanto en la primoinfeccin (varicela) como en la reactivacin (herpes zoster). El compromiso al SNC es ms frecuente en pacientes inmunosuprimidos, pero se puede presentar hasta en 0.5% de los pacientes inmunocompetentes. Su presentacin clnica incluye encefalitis asociada a vasculitis de grande y pequeo vaso, meningitis, ventriculitis y mielitis. El compromiso vascultico se expresa como una enfermedad cerebro vascular en pacientes mayores de 60 aos y usualmente sigue a un episodio de herpes zoster. El diagnstico se establece por angiografa. La mortalidad de esta vasculitis puede ascender hasta 25%. El compromiso de pequeo vaso

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generalmente se presenta en pacientes inmunocomprometidos con un cuadro clnico de encefalitis crnica progresiva que sigue a un episodio de herpes zoster y se manifiesta con cefalea, fiebre, vmito, cambios mentales, convulsiones y focalizacin neurolgica. En los nios la encefalopata que sigue a la varicela puede manifestarse como un sndrome de Reye con inflamacin perivascular y desmielinizacin. En los nios se describe tambin la presencia de cerebelitis postvaricela o postvacunal que es de etiologa inflamatoria no infecciosa. El LCR muestra pleocitosis linfocitaria con protenas en niveles normales o elevados y glucorraquia normal o baja. Para confirmar el diagnstico etiolgico se practica PCR en LCR y anticuerpos anti VZV. Las imgenes de RM revelan la presencia de infartos hemorrgicos con predominio de lesiones profundas. El tratamiento se inicia de manera emprica con Aciclovir en dosis de 30 mg /KG al da por un mnimo 10 das en pacientes inmunocomprometidos. En los casos de compromiso vascular se recomienda el uso de prednisona en dosis de 1 mg/Kg al da por 3-5 das.

acompaar de un cuadro cerebeloso con disartria, ataxia y alteracin de los movimientos oculares, mielitis transversa y neuropata autonmica y sensorial. Hasta 40% de las encefalitis por VEB en nios se acompaan de secuelas globales o motoras persistentes y conductas autistas.

Encefalitis y encefalopatia por VIH

El virus del VIH, es un retrovirus que puede cruzar la barrera hemato enceflica invadiendo al sistema nervioso central de forma temprana, de manera concomitante con el inicio de la infeccin sistmica. La presencia del virus en el SNC no predice la presencia o el desarrollo de signos o sntomas neurolgicos. El desarrollo de las manifestaciones neurolgicas depende de algunos factores, como la historia de tratamiento antiretroviral, grado de inmunosupresin y la biologa molecular de la cepa viral, particularmente su neurovirulencia. El estadio inicial de la infeccin del sistema nervioso por el HIV 1 es usualmente asintomtica, aunque se puede presentar meningitis asptica, encefalitis y polineuropata inflamatoria. El trmino encefalitis por VIH ha sido controvertido por la ausencia de infiltrado inflamatorio, sin embargo ocurre con o sin leucoencefalopata en 15% - 40% de los pacientes con SIDA. En esta entidad patolgica, existen mltiples focos microgranulomatosos de microglia agregada y macrfagos, incluyendo clulas gigantes multinucleadas. Estos cambios tienen una distribucin perivascular y son ms prominentes en la sustancia blanca subcortical y los ganglios basales. La encefalopatia por VIH, puede dividirse en dos fases, una temprana y otra tarda, cada una con distinta presentacin

Encefalitis por virus Ebstein -Barr (VEB)

Hasta 50% de los pacientes que adquieren una infeccin sistmica por VEB presenta cefalea y rigidez nucal, pero las complicaciones neurolgicas severas son raras, menores de 0.5%, e incluyen meningitis, encefalitis, neuropata craneal, cerebelitis y enfermedad neuromuscular. Se ha documentado la presencia de poliradiculomielitis por VEB y linfoma del SNC en pacientes inmunosuprimidos por infeccin por VIH o post transplante. La mononucleosis infecciosa se puede

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Captulo 14 E. Snchez, C. lvarez, A. Bermeo, P. Jimnez

clnica. En la encefalopata temprana aparecen trastornos cognoscitivos con amnesia, apraxia y enlentecimiento mental. Tambin puede haber sntomas afectivos con apata, cambios de conducta y manifestaciones motoras. Los sntomas y signos del trastorno cognoscitivo motor pueden confundirse o ser parecidos a una hidrocefalia de presin normal. Es esencial la evaluacin con imgenes diagnsticas y de laboratorio para descartar la presencia de una infeccin oportunista, tumor u otras causas de cambios en el estado mental. En 70% - 90% de los pacientes la TAC muestra una atrofia generalizada que suele ser incompatible con la edad del paciente. Tambin las imgenes por RM pueden mostrar atrofia cerebral, a menudo con algunas anormalidades de la sustancia blanca subcortical. En el LCR se observa una ligera pleocitosis, en una minora de individuos, con niveles de glucosa normal y aumento de protenas. En algunas oportunidades se encuentran bandas oligoclonales en una pequea proporcin de los pacientes estudiados. Pueden ser positivos el aislamiento de VIH y los ensayos de deteccin de antgeno, aunque estas pruebas son inespecficas e insensibles para predecir y diagnosticar la encefalopata por VIH. La encefalopata tarda es un proceso ms fulminante. Los pacientes se presentan con anormalidades cognoscitivas marcadas, prdida de memoria, cambios de conducta y deterioro psicomotor significativo. Tambin pueden observarse debilidad profunda, indiferencia, temblor, convulsiones y psicosis. Con frecuencia se observa una anormalidad ms grave en la TAC y en la RM; son comunes la atrofia cortical marcada y los cambios en la sustancia blanca. Es importante realizar otros estudios diagnsticos complementarios para excluir infecciones oportunistas. El diagnstico de encefalo-

pata por VIH se realiza por exclusin de otras causas y documentacin de infeccin por VIH. Apoyan el diagnstico las observaciones caractersticas de los antecedentes y del examen, la observacin radiogrfica o de imgenes sugestivas y la ausencia de lesiones focales patgenas oportunistas o drogas txicas. No se recomienda en forma rutinaria la biopsia cerebral.

Leucoencefalopata multifocal progresiva (LMP)

La LMP se desarrolla tpicamente con un conteo de linfocitos CD4 menor de 200 en pacientes VIH positivos. Esta enfermedad es ahora observada en 2% 3% de los pacientes con VIH. Se ha sugerido que el papel de la inmunosupresin es crtico en la fisiopatologa y la presencia de agentes virales. Los viriones morfolgicamente identificados corresponden a papova virus, una clase de virus DNA de doble cadena sin envoltura; el virus responsable es denominado JC. Este virus es frecuentemente encontrado en la poblacin infantil, aunque usualmente es silente. A la edad de 6 aos, 50% de los nios han realizado seroconversin y ms de la mitad de los adultos (80% - 100%) han sido infectados. Se considera que el rin es el posible sitio de infeccin latente. El virus entra al sistema nervioso central y permanece en los oligodendrocitos y astrocitos. La reactivacin de los papova virus afecta predominantemente la sustancia blanca con focos de desmielinizacin, principalmente en las regiones occipitales y frontales. Los marcadores en el diagnstico histolgico son los cuerpos de inclusin en la oligodendroglia deformada, asociada a desmielinizacin y astrocitos gigantes. Las lesiones son frecuentemente inflamatorias, con reas de necrosis comunes.

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La microscopa electrnica demuestra conglomerados del virus siendo el primer foco el rea de unin de la sustancia blanca y la sustancia gris. Las reas subcorticales son usualmente los primeros sitios de compromiso, pero la sustancia gris o las reas periventriculares tambin pueden verse afectadas. Las lesiones de la LMP en SIDA son frecuentemente ms destructivas que la LMP que se presenta en pacientes sin infeccin por VIH. Los sntomas ms comunes en el momento del diagnstico son: 1. Anormalidades motoras (67%) 2. Cambios en el estado mental (66%) 3. Hemiparesia (39%) 4. Debilidad facial (38%) La LMP se presenta tpicamente con dficit focal neurolgico que progresa inexorablemente en semanas o meses hasta la muerte. Es rara en los nios. La debilidad en miembros inferiores es progresiva e insidiosa y los defectos visuales son comunes, as como tambin la afasia subcortical, ataxia y eventualmente demencia. Algunos casos son fluctuantes espontneamente o en respuesta a factores sistmicos, incluyendo la respuesta a la terapia antirretroviral. El diagnstico usualmente se realiza por el reconocimiento de un curso clnico indolente con imgenes que demuestran mltiples reas anormales en la sustancia blanca subcortical. El EEG muestra ondas lentas no especficas relacionadas con las lesiones en la sustancia blanca La RM es ms sensible para visualizar las reas de desmielinizacin con baja intensidad en la seal en T1 e hiperintensas en T2 las cuales se localizan principalmente en regiones parieto-occipitales. El lquido cefalorraqudeo revela cambios no especficos o puede ser

normal. La biopsia cerebral puede ser necesaria para realizar el diagnstico diferencial con toxoplasmosis, otras infecciones oportunistas o linfoma del SNC. El inmunoensayo con anticuerpos contra el papova virus SV40 o la identificacin por microscopa electrnica son necesarias para hacer el diagnstico definitivo. Las manifestaciones clnicas y las alteraciones radiolgicas son tan caractersticas que la biopsia no es necesaria en la mayora de los casos. No hay un tratamiento efectivo y el trastorno neurolgico usualmente progresa inexorablemente a la muerte en semanas o meses. El Interfern, particularmente alfa interfern, ha sido usado en el tratamiento. Recientemente se ha descrito la utilizacin de ara C (2 mg/Kg por 5 das cada 4 meses).

Lecturas recomendadas
Chaudhuri A, Kennedy PGE. Diagnosis and treatment of viral encephalitis. Posgraduate Medical Journal 2002; 78:575-583. Gilden DH, Kleinschmidt-DeMasters BK, LaGuarda JJ. Neurologic complications of the reactivation of varicella-zoster virus. NEJM 2000; 342(9): 635-645. Hinson VK, Tyor WR. Update on viral encephalitis. Curr Opin Neurol 2001; 14: 369-374. Johnson RT. Viral Infections of the nervous system. Johns Hopkins University. American Academy of Neurology 2003. Kleinschmidt-DeMasters BK, Gilden DH. The expanding spectrum of herpesvirus infection of the nervous system. Brain Pathology 2001; 11: 440-51. Redington JJ, Tyler KL. Viral infections of the nervous system, 2002. Arch Neurol 2002; 59: 712-18. Roos KL. Mosquito- Borne viral and Tick borne bacterial diseases. 55st Annual Meeting American Academy of Neurology (CD Rom) Honolulu,2003 Thomson RB, Bertram H . Laboratory diagnosis of central nervous system infections. Infect Dis Clin NA 2001; 15(4): 180-193. Whitley RJ, Gnann JW. Viral encephalitis: Familiar infections and emerging pathogens. The Lancet 2002; 359: 507-14. Zunt JR. Infections in international Travelers. 55st Annual Meeting American Academy of Neurology (CD Rom) Honolulu,2003