FRMACOS COAGULACIN:

TRASTORNO

DE

LA

ANTICOAGULANTES INHIBIDORES INDIRECTOS DE LA TROMBINA:

Su efecto anti-trombtico se ejerce a travs de su interaccin con la antitrombina, lo que incrementan la inactivacin de Xa. Los frmacos que componen este grupo son 3: HNF (heparina no fraccionada), HBPM (heparina de bajo peso molecular) y FONDAPARINUX. La HBP y en menor medida la HBPM aumentan la capacidad de la ATT (antitrombina) de inactivar a la trombina (IIa).

-HEPARINAQumica y mecanismo de accin : la heparina es un mucopolisacrido sulfatado. Se une a superficies endoteliales y a protenas plasmticas. Su actividad biolgica depende de la ANTITROMBINA, la cual inhibe a la trombina (IIa), IXa y Xa. En ausencia de heparina estas reacciones son 1000 ms lentas. Las molculas activas de la heparina se finan fuertemente a la ATT y produce un cambio conformacional, el cual expondr el sitio activo de este inhibidor para la interaccin ms rpida con las proteasas (es decir, los factores de la coagulacin activados). Una vez formado el completo ATT-proteasas, la heparina es liberada intacta para su fijacin a otras ATT. Se entiende entonces que la heparina funciona como plantilla catalizadora, es decir como un puente entre la ATT y los factores de la coagulacin acelerando 1000 este proceso. La HNF tiene gran afinidad para la ATT e inhibe marcadamente la coagulacin al inhibir los 3 factores, especialmente la trombina (IIa) y el factor Xa. La HBPM al tener una cadena ms corta inhibe al factor Xa, pero con menor efecto sobre la trombina (IIa). A pesar de esto, las heparinas de bajo peso molecular (Enoxaparina, Dalteparina y Tinzaparina), en contraste con las HNF, tienen igual eficacia, mayor biodisponibilidad a partir del sitio de aplicacin subcutnea y menor requerimiento de dosis. Debido a que la heparina comercial consiste en una familia de molculas de diferente PM, la correlacin que se da entre la concentracin de la preparacin y el efecto esperado en la coagulacin no suelen coincidir (la idea de esto es que saber la concentracin de heparina en una muestra no alcanza para saber qu efecto tendr, porque pueden haber diferentes tipos de heparina en esa muestra). Los preparados de heparina pueden venir como heparina sdica (uso ms frecuente), o como heparina clcica (igualmente eficaz). Es importante saber que la heparina se extrae de la mucosa intestinal del cerdo y del pulmn bovino, dado que pueden ser inmungenas.

Vigilancia de la Heparina: se realiza con el APTT (tiempo parcial de tromboplastina activada) que debe estar en un rango de 1,5 a 2,5 veces el rango normal. A la hora del tto, se mide la cantidad de heparina que se dar en unidades (unidades llamadas USP). HNF: dado que la relacin entre concentracin y efecto es impredecible, esta heparina debe ser dosificada (hay dos mtodos, el de protamina o unidades antiXa). HBPM: la dosificacin se puede preveer en base a la farmacocintica predecible y a las concentraciones plasmticas en pacientes con funcin renal normal. Solo se dosifica con unidades anti-Xa en caso de IRC, embarazo u obesidad.

Toxicidad: Hemorragia: efecto adverso principal. Es ms frecuente en mujeres de edad avanzada y pacientes con IRC. Trombocitopenia inducida por heparina (TIH): trastorno sistmico hipercoagulable en el 1 al 4% tratados con HNF por un mnimo de 7 das. El riesgo ms alto se da en tratados con HNF de origen bovino y es menor en los que son solo tratados con HBPM o HNF porcina. La morbi-mortalidad se relaciona con eventos trombticos. Estos casos se suspende la heparina y se administra un inhibidor directo de la trombina o fondaparinux. Alopecia reversible transitoria. Se debe dar con cuidado en pacientes con alergias dado que tiene origen animal. Osteoporosis y fracturas espontneas. Limpieza lipdica: la heparina acelera la depuracin de la lipemia post-prandial al estimular la liberacin de lipoprotein lipasa.

Contraindicaciones: TIH, hemorragia activa, hemofilia, trombocitopenia significativa de otro origen, prpura, HTA severa, hemorragia intracraneal, endocarditis, TBC activa, lceras TGI, amenaza de aborto, carcinoma visceral, enfermedad heptico-renal avanzada, cirugas recientes (cerebro, MO y ojos), o aquellos que recibirn PL o bloqueo anestsico regional.

Administracin y dosificacin: En pacientes con TEP, se deben dar dosis ms altas porque la heparina es esta patologa tiene mayor fijacin a algunas protenas de fase aguda (Fc VIII y von Willebrand) y depuracin incrementada. La HBPM se debe usar con precaucin con pacientes con IRC o con peso corporal mayor a 150 Kg. La determinacin de las concentraciones anti-Xa son de utilidad para dosificar a estos individuos.

La heparina JAMAS debe ser administrada de forma intramuscular por el peligro de formar un hematoma en el sitio de aplicacin. A continuacin se mencionan las vas de administracin: Administracin intravenosa o Continua: en la profilaxis de TEP (pacientes con TVP) se inicia con un bolo inicial de 80-100 U/Kg, luego se sigue con una administracin continua de 1522 U/Kg hora. Intermitente:

Administracin subcutnea: la profilaxis se hace con 5000 U cada 8 a 12 horas.

El enoxaparina se administra dos veces al da. La dalteparina y el fondaparinux (T= 15 horas) se administran una vez al da.

Reversin de la accin de la heparina : si ocurre una hemorragia se puede usar un antagonista especfico que es el Sulfato de Protamina. La protamina es un pptido bsico que se combina con la heparina como par inico para formar un complejo estable sin actividad anticoagulante. Por cada 100 U de heparina restantes en el enfermo, se administra 1mg de protamina IV. Debe evitarse el exceso de protamina, porque al parecer tambin tiene efecto anti-coagulante. La neutralizacin de la HBPM por la protamina es incompleta. Se debe saber que la protamina no revierte la actividad del fondaparinux.

ANTICOAGULANTES INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA (IDT):

Ejercen su efecto anti-coagulante a travs de una unin directa al sitio activo de la trombina, inhibiendo en consecuencia los efectos de la cascada de la trombina. Hirudina y Bivalirudina: son IDT bivalentes, porque se unen al sitio cataltico (o activo), y tambin al sitio de reconocimiento del sustrato. Argatrobn y Megalatrn: solo se unen al sitio activo.

Hirudina: inhibidor potente, especfico e irreversible de la trombina. Su forma recombinante se llama Lepirudina. Al no tener que actuar a travs de la ATT puede alcanzar e inactivar la trombina fija en el trombo, es importante destacar que no tiene efecto sobre plaquetas. Se da va parenteral y se vigila con el APTT. Se debe recordar que se excreta por el rin y a diferencia de la heparina NO tiene antdoto. Hasta en un 40% de los pacientes con uso a largo plazo se desarrollan anticuerpos contra el complejo Lipidurina-trombina, que no se eliminan por rin, y pueden aumentar el efecto anticoagulante. Tambin se han descripto casos de anafilxia. Bivalirudina: se da va intravenosa, su vida media es corta, tiene eliminacin renal (20%) y a travs del metabolismo. Inhibe la activacin plaquetaria y se usa en la angioplastia coronario percutnea.

Argatrobn: se usa en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina (TIH) y angioplastia coronaria. Se da en infusin intravenosa continua, se vigila con APTT y tiene vida media corta. Su eliminacin depende de la funcin heptica y no se ve alterada en la IR. Curiosamente tienen aumento del RIN, lo que hace difcil la transicin a warfarina. Megalatrn: se administra como la prodroga Ximegalatrn por va oral. Las ventajas es que tiene farmacocintica y biodisponibilidad predecible, lo que permite una dosificacin fija y respuesta esperable. Otra ventaja es que no interacciona con medicamentos que interactan con la P450. Tambin tiene un inicio y cese rpido de la accin. Se observ hepatotoxicidad en 5-10% de los pacientes con uso de ms de 1 mes. An no est aprobada por la FDA. La eleccin de cual IDT debe usarse en pacientes con TIH est dictada por la condicin del rgano daado. Si el paciente tiene IRC grave, se prefiere el uso de argatrobn. Si existe insuficiencia heptica grave, la lipirudina ser la mejor eleccin.

WARFARINA Y ANTI-COAGULANTES CUMARNICOS:

Qumica y farmacocintica: generalmente se la administra como sal sdica y tiene un 100% de biodisponibilidad. Se debe saber que ms del 99% se fija a la albmina plasmtica, lo que ocasiona: Pequeo volumen de distribucin, ya que solo se distribuye en el espacio de la albmina. Su vida media prolongada (36 horas) Falta de excrecin urinaria del medicamento sin cambios

Las preparaciones comerciales tienen dos enantimeros. S-levo rotatoria (4 veces ms potente) y la R-dextro rotatoria.

Mecanismo de accin: bloquean la -carboxilacin de varios residuos de glutamato en la protombina y los factores VII, IX y X, as como el anticoagulante endgeno protena C y S. El bloqueo genera molculas incompletas que son biolgicamente inactivas. Fisiolgicamente esta carboxilacin est acoplada a la oxidacin de la vitamina K, la cual luego debe ser reducida para reactivarse. El anti-coagulante previene el metabolismo reductivo de la vitamina K, de regreso a su forma hidroquinona activa. Dato: una mutacin en la enzima vitamina K epxido reductasa, puede dar lugar a resistencia gentica a la warfarina, que se define como evolucin o recurrencia de evento tromboemblico aun estando la anticoagulacin en rango teraputico. Esta resistencia se ve en pacientes con cncer avanzado, tpicamente gastro intestinales (sndrome de Trousseau), en los que funciona bien la HBPM. Existe un retraso de 8 a 12 horas en la accin de la warfarina. Su efecto anti-coagulante depende del equilibrio entre la sntesis parcialmente inhibida y la degradacin inalterada de los factores II, VII, IX y X. Entonces, la inhibicin depende de la velocidad de degradacin del factor (II=60 hr; VII= 6 hr; IX= 24hr; X= 40hr).

Toxicidad: la warfarina cruza la placenta fcilmente (hemorragia fetal); adems afecta a protenas fetales con residuos -carboxi glutamato, que se encuentra en huesos y sangre, dando malformaciones de hueso. Durante las primeras semanas de tratamiento se puede producir una necrosis cutnea (por actividad reducida de la protena C, lo que da de alguna forma un estado de hipercoagulabilidad activo). Rara vez el mismo proceso da infarto de mama, tejido graso, intestino y extremidades.

Administracin y dosificacin: se controla con el RIN (es la razn entre el tiempo de protrombina (TP) del paciente y el TP de laboratorio). El RIN recomendado para profilaxis y tratamiento de enfermedad tromboemblica es de 2 a 3. Los pacientes con vlvulas artificiales u otras condiciones con mayor riesgo de trombosis, el RIN debe ser de 2,5 a 3,5.

Interacciones farmacolgicas: son de 3 tipos. Frmacos sin efectos importantes en la anticoagulacin: benzodiacepinas, opiceos, indometacina y muchos de los ATB. Mecanismo farmacodinmicos: Sinergismo (hemostasia alterada, reduccin en sntesis de factores de coagulacinenfermedad. heptica). Antagonismo competitivo (vitamina K: aumenta la sntesis de factores de coagulacin) Resistencia hereditaria a anticoagulantes orales Hipotiroidismo (tiene una tasa disminuida de recambio de los factores) etanol, fenotiazidas,

Mecanismos farmacocinticos (los ms peligrosos) Induccin enzimtica Inhibicin enzimtica Fijacin a protenas plasmticas reducidas. FARMACOS
Pirazolona Fenilbutazona

EFECTOS Aumentan la hipoprotrombinemia ( factor II) Inhibe la funcin plaquetaria

Puede inducir lcera pptica.

Sulfinpirazona

El mecanismo para la hipoprotrombinemia es la inhibicin estereo-selectiva de la oxidacin de S-warfarina (la ms potente), y desplazamiento de la warfarina fijada a la albmina. Inhibe la oxidacin de la S-warfarina. Inhiben el metabolismo de ambos enntimeros. Potencian farmacodinmicamente a la warfarina (el AAS por el efecto en plaquetas y las otras por aumento en el recambio de factores de la coagulacin). Eliminan bacterias en el TGI que producen vitamina K. Tambin inhiben directamente la vitamina K epxido reductasa. Disminuyen el efecto anti-coagulante por induccin enzimtica heptica. Es una resina de intercambio aninico, utilizada para tratar la hipercolesterolemia. Se fija a la warfarina en el intestino y reduce su absorcin y biodisponibilidad.

Metronidazol - Fluconazol Trimetroprim-Sulfametoxazol Amiodarona, cimetidina. AAS, enfermedad heptica e hipertiroidismo Cefaslosporinas 3era generacin Barbitricos y Rifampicina

Colestiramina

Reversin de la accin de la warfarina: se debe suspender el frmaco y administrar vitamina K1 (fitonadiona), plasma fresco, concentrados con complejos de protrombina (Fc II), Fc VIIa recombinante (rFVIIa). La desaparicin del efecto excesivo no se correlaciona con las concentraciones plasmticas de warfarina, sino con el restablecimiento de la actividad normal de los factores de la coagulacin. Debe destacarse que debido a la vida media larga de la warfarina la administracin de una dosis de una vitamina K o rFVIIa puede no ser suficientes.

FIBRINOLTICOS:
Los fibrinolticos rpidamente lisan los trombos catalizando la formacin de plasmina (actan sobre el precursor cimgeno plasmingeno). Estos medicamente crean un estado ltico generalizado cuando se administran IV. Son particularmente tiles en el IAM.

Farmacologa: Estreptocinasa: protena (no enzima) sintetizada por el estreptococo que se combina con el pro-activador del plasmingeno, lo que ocasiona la conversin de plasmingeno en plasmina.

Urocinasa: enzima humana sintetizada en rin. Convierte directamente el plasmingeno en plasmina. La plasmina formada dentro de un trombo por estos activadores est protegida de las anti-plasminas plasmticas, lo que permite que genere una lisis dentro del trombo. La plasmina por s misma no se puede dar por la presencia de estos inhibidores. Anistreplasa: es un complejo de plasmingeno humano purificado y estrepcinasa que ha sido acilado para proteger el sitio activo de la enzima. Cuando se administra IV el grupo acilo se hidroliza espontneamente liberando el complejo. Tiene mayor selectividad del coagulo (es decir ms actividad en plasmingeno de los cogulos que en el que se encuentra en plasma). Tambin tiene mayor actividad tromboltica. Activador del plasmingeno hstico (rt-PA) : activa preferentemente el plasmingeno fijado a la fibrina, lo que debera confinar la fibrinlisis al trombo formado. Reteplasa: es un rt-PA humano recombinante al que se le ha quitado alguna secuencia de aminocidos. Como carece de dominios mayores de unin a la fibrina, es menos especfico para la misma. Tenecteplasa: vida media mayor, se da como bolo IV y es ms especfico para la fibrina. Indicaciones y dosificacin: usos TEP con inestabilidad hemodinmica TVP grave (ej. Sndrome vena cava inferior) Tromboflebitis ascendente (de la vena leo-femoral con edema severo de MMII) IAM.

Estreptocinasa: va IV. Pacientes con anticuerpos anti-estreptococo pueden tener fiebre, reaccin alrgica y resistencia al tto. Se ha aprobado el uso de rt-PA para la enfermedad vascular cerebral isqumica dentro de las 3 horas. El uso de estrptocinasa se asocia a mayor riesgo de sangrado en el infarto isqumico cuando se administra ms de 1.500.000 U.

ANTI-PLAQUETARIOS
Hay varias sustancias que regulan la f(x) plaquetaria y sobre las que existen frmacos que pueden actuar: AAS: inhibicin del metabolismo de las prostaglandinas. Clopidogrel y Ticlopidina: inhibicin de la agregacin plaquetaris inducida por ADP. Abcizimab-Tirofiban-Eptifibatina: bloqueo de los receptores de glucoprotenas IIb-IIIa. Dipiridamol-Cilostazol: antiplaquetarios adicionales.

AAS: La prostaglandina TX-A2 hacen que las plaquetas cambien de forma, liberen sus granulos y se agreguen. El AAS al inhibir la COX (acetilacin irreversible), impide estas funciones y en consecuencia, prolongan el tiempo de sangra. La profilaxis primaria IAM se hace con 325 mg/da. El AAS tambin se usa en la profilaxis secundaria de IAM.

CLOPIDOGREL Y TICLOPIDINA: reduce la agragacion plaquetaria al inhibir la va del ADP (bloqueo irreversible de la unin del ADP a su receptor sobre las plaquetas). Tienen eficacia en prevencin de eventos vasculares en pacientes con AIT, ACV y Angos inestable. Efectos adversos Ticlopidina: nauseas, vomitos, diarrea, hemorragia (5% ptes), leucopenia (debe buscarse con lab). Se asocia al desarrollo de purpura trombocitopenica trombtica (PTT). Efectos adversos Clopidogrel: tiene menos e.adversos que la anterior y no se asocia a neutropenia. Es un buen reemplazo para el AAS cuando no es tolerado. El efecto antitrombtico del clopidogrel depende de la dosis: 5 hrs despus de una dosis de 300 mg VO, se inhibe hasta el 80% de la actividad plaquetaria. La duracin del efecto anti-plaquetario es de 7-10 das. Resistencia al AAS y Clopidogrel: la incidencia varia desde el 5-75%. La resistencia se define como trombosis recurrente sobre la terapia antiplaquetaria comparada con la prueba in-vitro. BLOQUEADORES RECEPTORES IIB-IIIA: se usan en el sme. Coronario agudo. El IIb/IIIa sirve como receptor del fibringeno, vitronectina, fibronectina y von Willebrand. La activacin de este receptor es la va final comun para la agregacin plaquetaria. Las personas que carecen de este receptor tienen un trastorno conocido como Tromboastenia de Glanzmann. Los tres frmacos siguientes se administran va parenteral: Abciximab: anticuerpo monoclonal contra IIb/IIIa, incluyendo el receptor de vitronectina. Se usa en Sme coronario agudo e intervencin coronaria percutnea. Eptifibatina: anlogo de una secuencia de una de las cadenas del fibringeno (la parte que se encarga de mediar la unin del fibringeno al receptor). Tirofiban: inhiben la unin del ligando al receptor IIb/IIIa a travs de la ocupacin del receptor pero no bloquea el receptor de vitronectina.

MEDICAMENTOS ADICIONALES: dirigidos contra plaquetas. Dipiridamol: vasodilatador que inhibe la funcin plaquetaria al inhibir la captacin de adenosina y de la actividad de la fosfodiesterasa de GMP cclico. Por si mismo no tiene mucho efecto, se debe asociar a AAS para prevenir el ACV. Tambin se puede combinar con warfarina para profilaxis de tromboembolia en reemplazo valvular. Cilostazol: nuevo inhibidor de la fosfodiesterasa que promueve la vasodilatacin y la inhibicin de la agregacin plaquetaria. Se usa en claudicacin intermitente.

FARMACOLOGA CLNICA:
Trombosis venosa :
Factores de riesgo: hereditarios (trombofilias: deficiencias protena C, S y ATT; mutacin del factor V de Leyden; hiperhomocisteinemia). Adquiridos (FA, vlvulas mecnicas, reposo prolongado, ciruga alto riesgo, cncer, SAF, anticonceptivos orales). Tratamiento preventivo: heparina o warfarina (prevenir trombosis venosa). Tratamiento de enfermedad establecida: HNF o HBPM durante 5 a 7 das, con sobre posicin de warfarina. Una vez que los efectos teraputicos se han establecido, se contina con warfarina por un mnimo de 3 a 6 meses. En pacientes con enfermedad recurrente o FR no reversibles puede hacerse el tto indefinidamente. Se debe tener en cuenta que la warfarina atraviesa placenta, por lo que en el embarazo se da heparina.

Trombosis arterial :
La activacin plaquetaria es el principal problema, por lo que se dan inhibidores de plaquetas como el AAS o el clopidogrel (AIT, ACV, angina inestable e IAM).